MXPA02004474A - Agentes antibacterianos de acido carboxilico de naftiridina y quinolina. - Google Patents

Agentes antibacterianos de acido carboxilico de naftiridina y quinolina.

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Abstract

Los compuestos que tienen la formula (1) o sales farmaceuticamente aceptables o promedicamentos de las mismas, en donde A1 es nitrogeno o (11), en donde W es seleccionado de( grupo que consiste de (1) hidrogeno y (2) alquilo opcionalmente substituido; A7 es seleccionado del grupo que consiste de (1) -S-, (2) -O-, y (3) -N(R7)-, en donde R7 es hidrogeno o alquilo de C1-C6; y R5 y R6 juntos son un anillo carbociclico o heterociclico, son utiles como agentes antibacterianos.

Description

AGENTES ANTI BACTÉRIANOS DE ACI DO CARBQXI LI CO DE NAFTI RI DI NA Y QU I NOLI NA Cam po de técnica Esta invención se refiere a derivados de ácido carboxílico de naftiridina y quinolina teniendo propiedades antibacterianas, procesos para ia elaboración de los compuestos, métodos para tratamiento usando los compuestos y composiciones farmacéuticas conteniendo los compuestos. De manera específica, se refiere a derivados de ácido carboxílíco de naftiridina y quinolina teniendo un enlace carbono-carbono en la posición C-7 de la molécula.
Antecedentes de la invención M uchos compuestos que tienen el núcleo de ácido carboxílico de q uinolina son conocidos en la técnica por su actividad antibacteriana para curar enfermedades infecciosas. Algunos de los antibióticos conocidos en el mercado a la fecha incluyen, por ejemplo, ciprofloxacina (patente estadounidense 4,670,444), norfloxacina (patente estadounidense 4, 146,71 9) , enoxacina (patente estadounidense 4, 352,803) y tosufloxacina (patente estadounidense 4,704,459). Muchos de los compuestos antibacterianos de ácido carboxílico de quinolina conocidos tienen un enlace carbono-nitrógeno en la posición C-7 del núcleo de quinolina . Existe una necesidad continua de descubrir compuestos, los cuales sean más efectivos contra bacterias resistentes, que tengan absorción intestinal mejorada, estabilidad metabólica y exhiban menos fototoxicidad y ci-totoxicidad .
Breve descripción de la invención En una modalidad de la invención se describen compuestos de fórmula (I) (i), o sales farmacéuticamente aceptables o promedicamentos de las m ismas, en donde V A1 es nitrógeno o w , en donde W es seleccionada del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno y (2) alquilo opcionalmente substituido; A2 es seleccionado del grupo que consiste de ( 1 ) -S-, (2) -O-, y (3) -N(R7)-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6; R1 es seleccionado del grupo que consiste de ( 1 ) hidrógeno, (2) haluro, y (3) amino opcionalmente protegido; Z es nitrógeno o R ?2 , en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) haluro, (3) hidroxilo opcionalmente protegido, (4) -OR8, y (5) -S(O)nR8, en donde n es cero, uno o dos, y en donde R8 en (4) y (5) es seleccionado del grupo q ue consiste de (a) alq uenilo de C3-C6, (b) alquilo de C ,-C6, y (c) alq uinilo de C3-C6, en donde (a)-(c) pueden ser opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alcoxi, (ii) arilo, (iii) cicloalquilo de C3-C6, (iv) azido, (v) ciano, (vi) haluro, (vii) amino opcionalmente protegido, (viii) carboxilo opcionalmente protegido, y (?x) hidroxilo opcionalmente protegido; R3 es seleccionado del grupo que consiste de (1 ) alq uenilo de C3-C6, (2) alquilo de Ci -Cß, (3) alquinilo de C3-C6, en donde (1 )-(3) pueden ser opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo q ue consiste de (a) alcanoiloxi de C?-C6, (b) alcoxi de C^Ce, (c) arilo, (d) azido, (e) ciano, (f) cicloalquilo de C3-C6, (g) haluro, (h) amino opcionalmente protegido, (i) carboxilo opcionalmente protegido, (j) hidroxilo opcionalmente protegido, (k) oxo, (I) perfluoroalcoxi de Ci -Ce, y (m) tioxo, (4) arilo, (5) cicloalquilo de C3-C6, y (6) heterociclo, en donde (4)-(6) pueden ser opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (a) alcanoiloxi de C ,-C6, (b) alcoxi de C ,-C6, (c) alq uenilo de C2-C6, (d) alquilo de (e) alquinilo de C2-C6, (f) arilo, (g) azido, (h) ciano, (i) cicloalquilo de C2-C6, (j) haluro, (k) amino opcionalmente protegido, (I) carboxilo opcionalmente protegido, (m) hidroxilo opcionalmente protegido, (n) perfluoroalcoxi de C ,-C6, y (o) perfluorotioalcoxi de C?-C6; o R2 y R3 juntos son seleccionados del grupo que consiste de (5) (alquilo de d-Ce) R9 R10 y en donde uno de R9 o R10 en (1 )-(5) es hidrógeno y el otro es seleccionado del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de Ci -Cs, (3) haloalquilo de y (4) hidroxilo opcionalmente protegido, o en donde uno de R9 o R1 0 juntos son alquilideno o espiroalquilo de C3-C6; R4 es hidrógeno u -OR1 1 , en donde R1 1 es h idrógeno o un grupo protector de carboxilo; Y R5 y R6 juntos son un anillo carbocíclico o heterocícl ico, en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden ser opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1 ) arilo opcíonalmente substituido, (2) azido, (3) carboxaldeh ído, (4) ciano, (5) haluro, (6) nitro, (7) alquilo de C^Ce opcionalmente substituido, (8) alquenilo de C3-C6 opcionalmente substituido, (9) alquinilo de C3-C6 opcionalmente substituido, (10) amino opcionalmente protegido, (1 1 ) hidroxilo opcionalmente protegido, (12) carboxilo opcionalmente protegido, (1 3) alcanoiloxi de opcíonalmente protegido, (14) alcoxi de C^Ce, opcionalmente substituido, ( 1 5) arilo opcionalmente substituido, (16) cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente substituido, ( 17) heterociclo opcionalmente substituido, (1 8) oxo, (19) perfluoroalcoxi de C,-C6, (20) perfluorotioalcoxi de C^Ce, (21) tioalcoxi de C?-C6 opcionalmente substituido, (22) tioxo, (23) un grupo protector de nitrógeno, (24) heterociclo (25) -C(O)N(R12)2, (26) -C(O)SR12, (27) -N(R12)2, (28) =N-, (29) -OC(O)N(R12)2, (30) =N-N(R12)2, (31) = N(R12)-N(R12)2, (32) -N(R12)-C(=NR12)-N(R12)2, (33) =NOR12, (34) =NN(R12)C(O)N(R1 )2, (35) -N(R12)C(O)N(R12)2, (36) -C(O)R12, (37) -OC(O)R12, (38) -N(R12)C(O)R12, (39) -N(R12)S(O)nR12, (40) -OR12, (41) -S(O)nR12, (42) -SC(O)R12, (43) -OC(O)OR12, (44) =N(R12)OR12, (45) -OC(=N(R1 )) R1 2, (46) -N(R12)C( = N R1 2)R1 2, (47) -C(O)OC(O)R12, (48) =N-N(R1 2)-C(O)C(O)N(R1 2)2, (49) =N N(R12)C(S) N(R1 2)2, (50) =C(R12)OR1 2, (51 ) alq uilideno, (52) espiroheterociclo opcionalmente substituido, y (53) =N-N(R1 3)(R14), en donde R1 2 en (25)-(50) es seleccionado independientemente del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) arílo opcíonalmente substituido, (3) alquilo de C^Ce opcionalmente substituido, (4) alquenilo de C3-C6 opcionalmente substituido, (5) arilo opcionalmente substituido, y (6) heterociclo opcionalmente substituido, y en donde R13 y R14 en (53) junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos de un heterociclo seleccionado forman grupo que consiste de pirrolidínilo, piperidínilo, imídazolidínilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinílo y tiomorfolinilo, en donde el heterociclo definido por R1 3 y R 4 juntos pueden ser opcionalmente substituidos con alquilo opcionalmente substituido. En otra modalidad de la presente invención se describen com posiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Todavía en otra modalidad de la presente invención se describen métodos para inhibir el crecim iento de bacterias , el cual comprende contactar las bacterias con una cantidad efectiva de los compuestos. Todavía en otra modalidad de la presente invención , se describe un método para preparar los compuestos, comprendiendo el método (a) hacer reaccionar compuestos de fórmula (l a) da), en donde R1 , R3, R4 y Z son definidos antes, y Q1 es un primer precursor de unión covalente, con compuestos de fórmula (I b) (Ib), en donde A1 , A2 y R5 y R6 son definidos antes, y Q2 es un segundo precursor de unión covalente, en la presencia de un catalizador, para proporcionar un primer producto; y (b) hidrolizar opcionalmente el primer producto.
Descripción detallada de la invención Definición de términos El término "alcanoilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular padre a través de un grupo carbon ilo. Los grupos alcanoilo de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "alcanoiloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcanoilo unido al grupo molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcanoiloxi de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "alquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, monovalente, que tiene desde dos hasta seis átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "alquenileno", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada , divalente, que tiene desde cuatro hasta seis carbonos y al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alcoxí", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo conectado al grupo molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos.
El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, monovalente, que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "alquilidino", como se usa en la presente, se refiere a =CH2. El término "alquileno", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, divalente, que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono. Los grupos alq uileno de esta ¡nvención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "alquinilo" , como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, monovalente, que tiene desde dos hasta seis átomos de carbono y al menos un triple en lace carbono-carbono. Los grupos alquinilo de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "alquinileno" , como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada , monovalente, que tiene desde cuatro hasta seis átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los términos "amino" y "grupo amino" , como se usa en la presente, se refieren a -NH2 o a un derivado del mismo formado mediante reemplazo independiente de uno o ambos átomos de hidrógeno en el mismo con uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C^Ce opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, amínosulfonilo y heteroclclo. Los grupos amino de esta invención pueden ser opcionalmente protegidos con grupos amino protectores. El término "grupo amino protector" , como se usa en la presente, se refiere a grupos selectivamente removibles, los cuales protegen grupos amíno contra reacciones laterales indeseables durante procedim ientos sintéticos e ¡ncluye todos los grupos amíno protectores convencionales. Ejemplos de grupos am ino incluyen grupos acilo opcionalmente substituidos, tales como butoxicarbonilo, 4-clorobutoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, metoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo , trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ter-amiloxícarbonilo, ter-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3-4-dimetoxíbenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbon ilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1 , 1 -dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, glicilo, alanilo, D-alanilo, prolilo, D-prolilo, leucilo, D-leucilo, tirosilo, N-metilleucilo, N-metil-D-leucilo, norleucilo, D-norleucílo, D-tirosilo, O-metiltirosilo, O-metil-D-tirosilo, metionílo, D-metionilo, aspartilo, D-aspartilo, ß-O-metilaspartilo, ß-O-metil-D-aspartilo, 1 -adamantiloxicarbonilo y 8-quinoliloxicarbon ilo; grupos arilalquilo opcionalmente substituidos, tales como bencilo, difenilmetilo y trifenilmetilo; grupos ariltio opcionalmente substituidos, tales como 2-nitrofeniltio y 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquil sulfonilo opcionalmente substituido y aril sulfonilo opcionalmente substituido, tales como metanosulfonilo, y para-toluenosulfonílo; grupos dialquilaminoalq uilideno opcionalmente substituido, tales como, N , N-dimetilaminometileno; grupos arilalquilideno opcionalmente substituido, tal como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno y 2-hidroxi-1 -naftilmetileno; grupos alquílideno heterocíclico conteniendo nitrógeno, opcionalmente substituido, tales como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilídeno opcionalmente substituido , tales como ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentiiideno, 2-acetilciclohexilideno y 3, 3-dimetil-5-oxiciclohexilideno; grupos diarílalquilfosforilo opcionalmente substituido y diarilalquilfosforilo opcíonalmente substituido, tales como difenilfosforilo y dibencilfosforilo; g rupos alquilo heterocíclico conteniendo oxígeno, opcionalmente subsituido, tal como 5-metil-2-oxo-2H-1 , 3-dioxol-4-il-metilo; y grupos sililo opcionalmente substituido, tales como trímetilsililo, trieti Isi li lo y trifenilsililo. El término "aminosulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino opcíonalmente protegido conectado al g rupo molecular padre a través de un grupo sulfonilo. El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a fenilo, naftilo, 1 ,2-dihidronaftilo y 1 , 2, 3,4-tetrahídronaftilo. Los grupos arilo de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "arilsulfonifo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo opcionalmente substituido conectado al grupo molecular padre a través de un grupo sulfonilo. El término "azido", como se usa en la presente, se refiere a -N3.
El término "carboxaldeh ído", como se usa en la presente, se refiere a -CHO. El término "anillo carbocíclico", como se usa en la presente, se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático, de cinco a ocho miembros. Los anillos carbocíclicos de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "carboxilo", como se usa en la presente, se refiere a -CO2H . Los grupos carboxilo de esta invención pueden ser opcionalmente protegidos con grupos carboxilo protectores. El término "ciano", como se usa en la presente, se refiere a -CN . El término "grupo carboxilo protector" , como se usa en la presente, se refiere a grupos selectivamente removibles, los cuales protegen grupos hidroxilo contra reacciones laterales indeseables durante procedimientos sintéticos e incluye todos los grupos carboxilo protectores convencionales, Ejemplos de grupos carboxilo incluyen grupos alquilo opcionalmente substituidos, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1 , 1 -dímetilpropilo, n-butilo y ter-butilo; grupos arilo, tales como fenilo y naftilo; grupos arilalquilo opcionalmente substituidos, tales como bencilo, difenilmetilo, trifenílmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo y bis(para-metoxifenil)metiio;grupos acilalquilo opcionalmente substituido, tales como acetilmetilo, benzoílmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo y para-metanosulfonilbenzoilmetilo; grupos heterocíclicos conteniendo oxígeno opcionalmente substituido, tales como 2-tetrahidropíranilo y 2-tetrahidrofuranilo; grupos haloalquilo opcionalmente substituidos, tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsílilalquilo opcionalmente substituidos, tales como 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxialquilo opcionalmente substituidos , tales como acetoximetilo, propioniloximetílo y pivaloiloxlmetilo; grupos heterocíclicos conteniendo nitrógeno opcionalmente substituidos, tales como ftalimidometilo y succinímidometilo; grupos cicloalquilo opcionalmente substituidos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; grupos alcoxialquilo opcionalmente substituidos, tales como metoximetilo, metoxietoxímetilo, y 2-(trimetilsilil)etoximetiIo; grupos arilalcoxialquilo opcionalmente substituidos, tales como benciloximetilo; grupos alquiltioalquílo opcionalmente substituidos, tales como metiltiometilo y 2-metiltioetilo; grupos ariltioalquilo opcionalmente substituidos, tales como feniltiometilo; grupos alquenilo opcionalmente substituidos, tales como, 1 , 1 -dímetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo y alilo; y grupos sililo opcionalmente substituidos, tales como, trimetilsililo, trietilsililo, triísopropilsililo, dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsilílo, ter-but?ld ifenilsililo, difenilmetilsiiilo y ter-butilmetoxifenílsilílo. El término "cícloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo cíclico o bicíclico, saturado, monovalente, que tiene tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden ser opcíonalmente substituidos. Los términos "halo" o "haluro", como se usa en la presente, se refiere a F, Cl, Br o I . El término "haloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo al cual se une al menos un haluro. El término "haloalquilo" , como se usa en la presente, también se refiere a perfluoroalquilo o percloroalquilo. El término "heteroarilsulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclo opcionalmente substituido conectado al grupo molecular padre a través de un grupo sulfonilo. El térm ino "heterociclo" , como se usa en la presente, se refiere a azetidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, 2, 1 , 3-benzooxadiazol , 2, 1 , 3-benzotiadiazol, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolídinilo, ¡midazo[2, 1 -b]tiazol , isoquinolinilo, isoxazlilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, morfolino, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidínilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tienilo, tietanilo, tiomorfolino, tiomorfolino sulfona o tiomorfolino sulfóxido. Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "anillo heterocíclico", como se usa en la presente, se refiere a un anillo no aromático, de cinco a ocho miembros, que consiste de grupos hidrocarburo y uno o dos grupos seleccionados de -NR1 0-, -O-, -S(O)n-, o -NR10SO2-. Los anillos heterocíclicos de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "hidroxilo", como se usa en la presente, se refiere a -OH. Los grupos hidroxilo de esta invención pueden ser opcionalmente protegidos con grupos hidroxilo protectores. El término "grupo hidroxilo protector", como se usa en la presente, se refiere a grupos selectivamente introducibles y movibles, los cuales protegen grupos hidroxilo contra reacciones laterales indeseables durante procedimientos sintéticos. Ejemplos de grupos hidroxilo protectores incluyen grupos acilo opcionalmente substituidos, tales como benciloxícarbonilo, 4-nítrobenciloxícarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenci loxica rboni lo, 3, 4-d i metoxi benci loxica rboni lo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, 1 , 1 -dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbon ilo, 2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2, 2-tribromoetoxicarboni lo, 2- (tri metí Isi lil) etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1 -adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi- 1 -nafti loxica rboni lo, 8-quinol iloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo y benzoilo; grupos alquilo opcionalmente substituidos, tales como metilo, ter-butilo, 2 , 2, 2-tricloroetilo y 2-trimetilsililetilo; grupos alquenilo opcionalmente substituidos, tales como, 1 , 1 -dímetíl-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo y alilo; grupos arilalquilo opcíonalmente substituidos, tales como bencilo, para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo y trifenilmetilo; grupos heterocíclicos conteniendo oxígeno y conteniendo azufre, tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxi opcionalmente substituidos y alquiltioalquilo opcionalmente substituidos, tales como metoximetilo, metiltimetilo, benciloximetílo, 2-metoxietoximetilo, 2, 2, 2-tricloroetoximetilo, 2-(trímetilsíl¡l)etoximetilo y 1 -etoxietilo; alquilsulfonilo; grupos ariisulfonilo opcionalmente substituidos, tales como metanosulfonilo y para-toluenosulfonilo; y grupos sililo opcionalmente substituidos, tales El término "promedicamento" , como se usa en la presente, representa compuestos, los cuales son transformados rápidamente in vivo a los compuestos padres mediante hidrólisis en sangre. Los promedicamentos de la invención pueden incluir compuestos, en donde un nitrógeno en la molécula tiene unido a la misma un grupo aminoacilo ( 1 -mero) , diaminoacilo (2-mero) o tríaminoacilo (3-mero) opcionalmente tapado con un grupo carboxílo protector. El término "aminoacilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de aminoácido que ocurre de manera natural o no natural en la configuración racémica, D o L. los términos "bisaminoacilo" y "trisaminocilo", como se usa en la presente, se refieren a grupos di- y tri-amínoacilo, respectivamente. Otros promedicamentos de la ¡nvención incluyen compuestos, en donde un grupo de ácido carboxílico o amino de los compuestos tiene unido al mismo un grupo 2-oxo-1 , 3-dioxol-4-íl)metilo, tal como se reporta en Chem. Pharm. Bull. 1 985, 33(1 1 ) , 4870-4877. Todos los demás promedicamentos de la invención incluyen compuestos, en donde un grupo de am ina terciaria en los compuestos tiene unido al m ismo un grupo N-fosfonooximetilo, tal como se reporta en J. Med. Chem. 1 999, 42(1 6), 3094-31 00. El término "sal farmacéuticamente aceptable" , como se usa en la presente, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos, las cuales son solubles o dispersables en agua o aceite y son adecuadas para tratamiento de infecciones bacterianas sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas, las cuales son conmesuradas con una proporción razonable de riesgo/beneficio, y las cuales son efectivas para su uso pretendido. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o por separado al hacer reaccionar un grupo de base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanfosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, h idroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pívalato, prop?onato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos conteniendo nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con haluros de alquilo, tales como metil, etil, propil y butil cloruros, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos, tales como dimetil , dietíl , dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga, tales como decil , lauril, miristil y estearil cloruros, bromuros y yoduros; ari lalqui I haluros, tales como bencil y fenetil bromuros. Ejemplos de ácidos, los cuales pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como, clorh ídrico, brom h ídrico, sulfúrico y fosfórico y ácidos orgánicos, tales como, oxálico , maleico, succínico y cítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse durante el aislamiento y purificación final de los compuestos al hacer reaccionar un grupo conteniendo ácido carboxílico, tal como uno en la posición C-3 de la quinolina o naftiridina con una base adecuada, tal como el hidróxído, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amon íaco o una amina orgánica primaría, secundaría o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes basadas en metales alcalinos o metales alcalino tórreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y cationes no tóxicos de amina y amoniaco cuaternario, tales como, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamína, trimetilam ína, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciciohexilamina, procaína, dibencilamina, N-dibenzil-fenetilamina, 1 -efenamina y N , N'-dibenciletílendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiam ína, etanolamína, dietanolamina, piperidina y piperazína. El término "amino protegido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino derivado por reemplazo independiente de al menos un átomo de hidrógeno en el mismo mediante un grupo amino protector. El término "espiroalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquileno de tres a seis átomos de carbono, am bos extremos del cual están unidos al mismo átomo de carbono del grupo padre. El término "espiroheterociclo", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclo, en el cual uno de los átomos de carbono de anillo se comparte con uno de los átomos de carbono de anillo del grupo padre. Los grupos espiroheterociclo de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos.
El término "alcanoiloxi substituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcanoiloxi derivado por reemplazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el m ismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de azido, ciano, haluro, nitro, amino opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, alcoxi de d-C6 opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente substituido, heterociclo opcionalmente substituido, oxo, perfluoroalcoxi de C ,-C6, perfluorotioalcoxi de C^Ce y tioxo. El término "alquenilo substituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquenilo derivado por reemplazo independíente de uno, dos o tres hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de Ct-Ce, alcoxi de C^Ce, arilo, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de C^Ce, perfluorotioalcoxí de C T -CB y tioxo. El término "alcoxi substituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi derivado mediante reemplazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el m ismo con un su bstituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de Ct-Ce, alcoxi de C?-C6, arilo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de Ci-C6, perfluorotioalcoxi de C ,-C6 y tioxo.
El término "alquilo substituido" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo derivado mediante reemplazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de Ct-Ce, alcoxi de C^Ce, heterociclo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, dimetilamino, haluro, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcíonalmente protegido, hidroxílo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de C ,-C6, perfluorotioalcoxi de y tioxo. El término "alquinilo substituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquinilo derivado por reemplazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de Ci-Cß, alcoxi de C?-C6, arílo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, amino opcionalmente protegido, carboxílo opcíonalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de C,-C6, perfluorotioalcoxi de C^Ce y tioxo. El término "arilo substituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo derivado por reemplazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de C?-C6, alcoxi de C^Ce, alq uilo opcionalmente substituido, arilo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, amino opcíonalmente protegido, carboxilo opcíonalmente protegido, hidroxílo opcionalmente protegido, nitro, oxo, perfluoroaicoxi de C^Ce, perfluorotíoalcoxi de C^Ce y tioxo.
El término "anillo carbocíclico substituido" , como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbocíclico derivado por reemplazo independ íente de uno, dos, tres o cuatro hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de Ci -Ce, alcoxi de C^Ce, arilo, heterociclo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, alquilo opcionalmente substituido, amino protegido opcionalmente protegido, carboxilo opcíonalmente protegido, hidroxilo opcíonalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de y tioxo. El término "anillo heterocíclico substituido", como se usa en la presente, se refiere a un anillo heterocíclico derivado por reemplazo independíente de uno, dos, tres o cuatro hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de CrC6, alcoxi de C^Ce, arilo, heterociclo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, alquilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de perfluorotioalcoxi de C , -C6 y tioxo. El término "cicloalquilo substituido" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo cícloalquilo derivado por reemplazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el mismo con un substítuyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxí de C?-C6, alcoxi de C ,-C6, arilo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de Ci-C6, perfluorotioalcoxi de C? -C6 y tioxo. El término "heterociclo substituido", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclo derivado por reem plazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el m ismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxo de C i -Ce, alcoxi de alquilo opcionalmente substituido, arilo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, heterociclo, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, h idroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de Ct -Ce, perfluorotioalcoxi de C? -Ce y tioxo. El término "espiroheterociclo substituido" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo espiroheterociclo derivado por reem plazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados indpendíentemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de Ct-Cß, alcoxi de Ct -Cß, arilo, heterociclo, azido, ciano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, alquilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de Ci -C6, perfluorotíoalcoxi de C? -Cßy tioxo. El término "tioalcoxí substituido" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo tioalcoxi derivado por reemplazo independiente de uno, dos o tres hidrógenos en el mismo con un substituyente o substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanoiloxi de C t-Cß, alcoxi de Ct -C6, arilo, azido, cíano, cicloalquilo de C3-C6, haluro, amino opcionalmente protegido, carboxilo opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, oxo, perfluoroalcoxi de C?-C6, perfluorotioalcoxi de Ct-C6 y tioxo. El término "sulfhidrilo", como se usa en la presente, se refiere a -SH . El término "sulfónico", como se usa en la presente, se refiere a -SO3H . El término "sulfonilo" , como se usa en la presente, se refiere a -SO2- El término "tioalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular padre a través de un átomo de azufre. Los grupos tioalcoxi de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "tiolcarboxilo", como se usa en la presente, se refiere a -C(O)SH. El término "tioxo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo formado por el reemplazo de dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono con un solo átomo de azufre. Se pretende que la definición de cualquier substituyente o variable en una parte particular en una molécula sea independiente de su definición en cualquier otra parte en la molécula. De esta manera, por ejemplo, substituyentes, tales como -(CH2)aC(O)R5 representan -CH2C(O) H y -CH2C(O)CH3; y substituyentes, tales como -(CH2)aN(R5)C(O)N(R5)2 representan CH2CH2N (H)C(O)N(CH3)(C3H7) y -CH2N(CH3)C(O)N H(CH3) , y similares.
Los centros asimétricos pueden existir en los compuestos de la invención . La invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de compuestos son preparados por síntesis a partir de materiales de in icio conteniendo los centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantiomér?cos seguidos por separación, tales como conversión a una mezcla de diastereómeros seguido por separación o recristalización , técnicas cromatográficas, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de inicio de estereoqu ímica particular ya sea estén comercialmente disponibles o se hacen mediante los métodos descritos en la presente, y se resuelven mediante técnicas bien conocidas en la técnica. De acuerdo con los métodos de tratamiento de la invención , los compuestos pueden ser administrados solos, en combinación con , o en terapia concurrente con otros agentes antibacterianos. Cuando se usan los compuestos para terapia antibacteriana, el nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de factores, tales como el desorden siendo tratado y la severidad del desorden; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general , sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración ; la ruta de administración ; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y medicamentos usados en com binación con o coincidentalmente con el compuesto usado. Los compuestos pueden ser administrados de manera oral, parenteral , osmótica (atomizadores nasales), rectal , vaginal o tópica en formulaciones de dosificación por unidades conteniendo portadores, auxiliares, diluyentes , veh ículos o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión, as í como inyección subcutánea , intravenosa , intram uscular e intrasternal . Las suspensiones acuosas u oleosas admin istradas de manera parenteral de los compuestos, pueden form ularse con agentes dispersantes, humectantes o de suspensión . La preparación inyectable tam bién puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados se encuentran ag ua, solución salina, solución de Ringer, amortiguadores, ácidos o bases diluidas, soluciones de am inoácidos diluidas, monogiicéridos, diglicéridos, ácidos grasos, tales como ácido oleico y aceites fijos, tales como monoglícéridos o diglicéridos. Eí efecto antibacteriano de compuestos administrados de manera parenteral puede prolongarse al retardar su absorción . - Una manera de retardar la absorción de un compuesto particu lar es admi nistrar formas de depósito inyectables comprendiendo suspensiones de formas cristalinas , amorfas o de otra manera insolubles en agua del compuesto. La velocidad, de absorción del compuesto es dependiente de su velocidad de disolución la cual, a su vez, es dependiente de su estado físico. Otra manera de retardar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables comprendiendo el compuesto como una solución o suspensión oleosa. Todavía otra manera de retardar la absorción de un compuesto particular es adm inistrar formas de depósito inyectables com prendiendo matrices de microcápsulas del compuesto atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones o pol ímeros bíodegradables, tales como poliláctido-políg licólido, poliortoésteres o polianh ídridos. Dependiendo de la proporción de medicamento a pol ímero y la composición del pol ímero, puede controlarse la velocidad de liberación de medicamento. Los parches transdérm icos también proporcionan entrega controlada de los compuestos . La velocidad de absorción puede retardarse al usar membranas controladoras de velocidad o al atrapar el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. Por el contrario, pueden usarse intensificadores de absorción para aumentar la absorción . Las formas de dosificación sólida para adm inistración oral incluyen cápsu las, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes, tales como sacarosa, lactosa, almidón , talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes de tableteado y auxiliares de tableteado, tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas y pildoras también pueden contener excipientes, tales como talco, ácido sil ícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o mezclas de los mismos. Los atomizadores pueden contener, ad icionalmente, propulsores acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarburos o substitutos para lo mismo. Las formas de dosificación líquida para adm inistración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires que comprenden diluyentes inertes, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender auxiliares, tales como agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión , endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las formas de dosificación tópica incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizadores, inhalantes y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla bajo condiciones estériles con un portador y cualquier conservador o amortig uador necesario. Las formas de dosificación también pueden incluir excipientes , tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, ácido sil ícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para adm inistración rectal o vaginal pueden prepararse al mezclar los compuestos con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao o polietilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a temperatura ordinaria pero fluido en el recto o vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para ojos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, también se contemplan por estar dentro del panorama de esta invención . Una posibilidad adicional para entrega y utilización de los compuestos es la conjugación qu ímica de los compuestos con otros antibacterianos. Los conjugados de acción dual sim ilares se reportan en US 5,281 ,703. En la manera sugerida por estas referencias, puede formarse una unión covalente entre un grupo funcional en una lactama y un grupo amino en la posición C-6 o un grupo de ácido carboxíl ico en la posición C-3 de la quinolína o naftiridina.
La dosis diaria total de los compuestos administrada a un huésped e? dosis simple o divididas puede ser en cantidades desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o de preferencia desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal . Las composiciones de dosis sim ple pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las m ismas para hacer la dosis diaria. Las modalidades preferidas para la práctica de la invención incluyen Compuestos de fórmula (I), en donde A1 es metino, Compuestos de fórmula (I), en donde A2 es -S-. Compuestos de fórmula (I), en donde R1 es hidrógeno, Compuestos de fórm ula (I) , en donde R1 es fluoruro, A" Compuestos de fórmula (I), en donde Z es R , y R2 es metoxi o difluorometoxi, Compuestos de fórmula (I), en donde R3 es ciclopropilo, Compuestos de fórmula (I), en donde R5 y R6 juntos son un anillo carbocíclíco opcionalmente substituido, Compuestos de fórmula (I) , en donde R5 y R6 juntos son un anillo carbocíclico opcíonalmente substituido y el substituyente es am ino, y Compuestos de fórmula (I) , en donde R5 y R6 juntos son un anillo heterocíclico opcionalmente substituido. Compuestos específicos de la invención incluyen ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrot¡eno[3,2-c]piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropíl-6-fluoro-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pirídin-2-íl)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -cid opropil-8- (dif luoro metoxi ) -4-o xo-(7-(4, 5,6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]píridin-1-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]pirídín-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]p¡ridin-2-il)-1 ,4-d¡ hidro [1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftíridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropil -8-(d ¡fluorometoxi) -4-oxo-7-(4, 5,6, 7-tetrah?drotíeno[2,3-c]piridin-2-¡l)-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico, ácido 1 -ciclo propi l-7-(6-m eti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rot ien o[3, 2-c] pirid i n-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílíco, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro[ ,8]naftíridin-3-carboxíIico, ácido 1 -ciel opropil-7-(6-met i 1-4,5, d, 7-tetrah id rot ien o[3, 2-c] pirid i n -2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(6-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu ino I inca rbox ílico, ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pir¡d¡n-2-i I) -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-i I) -4-0X0-1 ,4-dihídro-3-quinolincarboxíl¡co, ácido 1 -cid o propi l-7-(4-met¡ 1-4,5, 6, 7-tetrah id rot ien o[3, 2-c] pirid i n-2-il) -4-0X0-1, 4-d i h id ro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]píridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco, ácido 1-ciclopropil-8-(difIuorometoxi)-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-íl)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-7-(7-metil-4, 5, 6, 7-tetrah idrotieno[2, 3-c]piridin-2- ¡I) -4-oxo-1 ,4-díhidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílíco, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]píridin-2-il)-4-oxo-1,4-d¡hidro[1,8]naftiridin-3-carboxílíco, ácido 1 -ciclopropil-8-m etoxi-7-(7-m eti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rot ien o[2, 3-c]p¡ridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico, ácido 1-ciciopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pirid-in-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -cíclopropil-7-(7,7-d i metil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotieno[3,2-c]pi ridin-2-il) -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclo propi l-7-(7,7-d i met i 1-4, 5, 6, 7-tetrah id rot ien o [3, 2-c] pirid i n-2-il)-8-met ox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxíl?co, ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-iI)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-díhidro[1 ,8]naftiridín-3-carboxíl¡co, ácido 1-ciclopropil-8-(d¡fiuorometoxi)-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotíeno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1, 4-di hidro-3-qui no lincarboxíl ico, ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]p¡ridin-2-iI)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolíncarboxíl¡co, ácido 1 -ciclopropil-8-m etoxi-7-(4-m eti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rot ien o [2,3-c]piridin-2-il)-4-xo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]pir¡din-2-¡l)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qui noli n carboxí I ico, ácido 1 -ciclopropil-7-(4-m etil-4, 5, 6, 7-tetrah id rot ieno{2, 3-c] pirid i n -2-il) -4-0X0-1 ,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahídrot¡eno[2,3-c]pirídin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropíl-7-(4,4-dimeti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rot ieno[2, 3-c] pirid i n-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihídro-3-quino lincarboxíl ico, ácido 1 -ciclo propi l-6-f I uoro-7-(4-hídroxi-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftíridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropíl-7-(4-hidrox¡-4,5-dihidro-4H-tieno[2,3-b]tiopirar.-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 7-(4-amino-5,6-dihídro-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-1, 4-d ihidro-3-qui noli n carboxí I ico, ácido 1 -ciclopropil-7-(4-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco, ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dih¡dro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(7-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot ¡en-2-il)-8-r etoxi-4-oxo-1 ,4-dihídro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(5-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(5-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(5-hidroximetil)-6,7-dih¡dro-1-benzotien-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metoxi-4,5-dihidro-4H-cíclopenta[b]tlen-2-ii)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoiincarboxíl¡co, ácido 1 -cid o propi l-7-(6-h id rox¡-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien -2-il) -8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quínolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-¡I)-1,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro(1 ,8)naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-q uinolíncarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-((4E/Z) 4-(h idroxi imino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot ien-2-i I) -8-m etoxi -4-OXO-1 ,4-dihidro-3-quinolincarbox íl ico; ácido 1 -ciclopropil-8-dífluorometoxi-7-(7-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno(2, 3-c)piridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-d i h id ro-3-qui no lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-7-(5-oxo-4, 5 ,6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-¡ I)- 1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[5-(azidometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il]-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropíl-7-((5E/Z)-5-(h idroxi imino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílíco; ácido 1 -cíclopropil-8-metoxi-7-((5É/Z)-5-(metoxiim íno)-4, 5, 6, 7-tetra h ¡dro-1 -be nzotien-2-i I) -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(5-metil-4, 5,6, 7-tetrahidrotieno[2, 3-c]piridin-2-il) -4-0X0-1 ,4-díhidro[1 , 8] naftirídín-3-ca rbox ílico; ácido 7-(5-bro m o-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -be nzotien-2-i I)- 1 -ciclo propil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qui no lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil -8-m etoxi-4-oxo-7-(6-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihídro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropíi-7-((6E/Z)-6-(h idroxi imi no)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarbox íl ico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dih id ro-3-quinolín carboxí lico; ácido 7-(5-azido-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1 -benzotien-2-ÍI)-1 -ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -cíclopropil-8-metoxi-7-((7E/Z)-7-(metoxiimino)-4,5,6,7-tetrah id ro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qu i no lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-((4É/Z)-4-(metoxiim ino)-4, 5,6, 7-tetrahídro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 , 4-d ihídro-3-qu ino lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-7-((4E/Z)-4-(etoxi¡mino)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzot ien -2-¡l)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-((6E/Z)-6-(metoxiímino)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(6,7-d ihidro- 1 -benzot ien -2-il) -8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-(4-morfol¡nil¡m¡no)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotíen-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4, 5-di hidroxi-4, 5,6, 7-tetra hidro- 1 - benzot ien -2- ¡I)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 7-(5-(a mino metil)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-i I)- 1 -ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihídro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(6-amino-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 7-((4E/Z)-4-(ter-butoxiimino)-4, 5,6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico ; ácido 7-((4E/Z)-4- ((benci loxi) imino)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot i en -2-¡l)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-quinolincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E/Z)-4-(1 -pirrol id ¡nil ¡m ino)-4,5,6,7-tetrahidro- 1-benzotien-2-¡ I)- 1, 4-di h id ro-3-qu i no lincarboxíl ico; ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-3-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-1-cicloprop¡l-8-metoxi -4-OXO-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-[4-(meti lamí no)-4, 5 ,6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il]-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoIincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-7-((5E/Z)-5-(etoxiim¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu i nol inca rbox ílico; ácido 7-((5E/Z)-5-((benciloxi)ímino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-((4 E/Z)-4-( (a mi noca rboni I) hidrazo no)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzotien-2-íl)1-cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; 1 -c¡clopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-((4-metil-1 -piperazin i l)im ino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-díhidro-3-qu i nol in carboxi lato de etilo; 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-(((2R)-2-(metoxímetil)p¡rrolidin¡l)imino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu¡nolincarboxilato de etilo; ácido 1 -cidoprop¡l-7-(4-(d imetil amino)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien -2-¡i)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-((4E/Z)-4-[(am inocarbotioil)h ¡drazono)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclo propi l-8-metoxi-7- ((4 E/Z)-4-(((metilam¡no)carbotioil)hidrazono)-4,5l6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(5-metilen-4-oxo-4, 5,6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-¡l)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; 1-c?clopropil-8-metox¡-7-(5-metilen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo; ácido 1-cíclopropil-8-metoxi-7-(4-((metilsulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qui nol inca rbox ílico; ácido 1-cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(1 H -pirro I- 1-il) -4, 5,6, 7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-((4E/Z)-4(((et¡lamino)carbotioíl)hidrazono)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metox¡-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxíiíco; ácido 7-((4 E/Z)-4-((a mi no (oxo) acet i I) hidrazo no)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-il)-1-cíclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1 -cid opropil-8-m etoxi-7-((4E/Z)-4-( (4-metil- 1 -piperazin ¡I) im i no)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((ter-butil(d¡metil)silil)oxi)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1-benzotien-2-ii)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3-p¡ ridin ilmetil)amin o)- 4, 5,6, 7-tetrahídro-1 -benzotien-2-il)-1 , 4-d ¡hidro-3-qui noli ncarbox ílico; 7-(4-((ter-butil(dimetil)s¡Iil)oxi)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropill-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxilato de etilo; ácido 7-((4E/Z)-4-(acetilh id razo no) -4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 - benzot ien-2-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ih id ro-3-qu ¡nol inca rbox i lico; ácido 7-(4-(benc¡ lam ino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 -cicIopropíl-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-(eti lamí no)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-iI)-8-metoxi-4-oxo- 1 ,4-d ihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -cíclopropi l-8-(dif luoro metoxi)-7-(4-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetra híd ro-1 -benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-((4E/Z)-4-(4, 5-dihidro-1 H -im idazo I-2-ilhidrazono)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzot¡en-2-il)-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílíco; ácido 7-(4-a m ino-4, 5, 6, 7-tetra híd ro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclo propi 1-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-hidroxi-2-metil-1 , 1 -díóx¡do-3,4-dihidro-2H-tieno[3, 2-e][1 ,2]tiazin-6-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; 1 -cicloprop i l-8-metoxi-7-(5-m eti l-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah id ro- 1 - • benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu i nol incarboxi lato de etilo; ácido 1 -cíclopropi l-7-(4-((3-fluorobencil)amino)-4, 5, 6 , 7-tetrah ¡dro- 1 -benzot ien-2-i I) -8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-((4E/Z)-4-[(aminocarboxtioil)(metil)hidrazono)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-íl)-1-cíclopropii-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -ciclo prop i l-8-metoxi-7- (5-met i l-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-cicloprop¡l-8-(difluorometoxi)-7-(4-(metilam¡no)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1-benzotien-2-¡l)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxíl¡co; ácido 7-(4-amino-2-metil-1,1-díóxido-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-e][1 ,2]tiazin-6-il)-1-ciclopropiI-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxíiico; ácido 1 -cid o propi l-7-(4-(h idroxi met i l)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-7-(4-(1-pirrolidinilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot¡en-2-¡l)-1,4-d¡h¡dro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-7-(4-((2-pirrolidinilmetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-(acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropiI-8-metoxí-4-oxo-1,4-d¡hidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(prop¡on¡lam¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-íl)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((metoxiacetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quino lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-8-m etoxi-4-oxo-7-(4-((tetra hidrof ura ni 1-2-carboniI)amíno)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotíen-2-il)-1 ,4,dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1-ciclopropíl-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((tetrahidrofuranil-3-carbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((4-morfolinilacetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((3-(4-morfolinil)propanoil)amíno)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 H-pirrol-2- ¡lcarboníl)am¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3-piridinilacetil)amino)-4,5,6,7-tetrahídro-1-benzotien-2-íl)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3-piridazin i Icarboni l)am ino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-((1 H-imidazol-2-ilcarboníl)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 ,3-tiazol-2-ílcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-iI)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(5-(metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot ien-2-i I) -4-OXO-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(4-morfolinilmetil)-4,5,6,7-tetrah id ro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1, 4-d i hidro-3-quino lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-((dimeti la mino) metil) -4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-(((dimetilamino)acetil)a ino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-piridnilacetil)amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 , 4-d ih id ro-3-qui nol inca rbox ílico; ácido 7-(4-(ami nometil)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-i l)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-pírid¡nilmetoxi)im¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((2-aminoetil)amíno)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1tbenzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-1,4-d¡hidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropíl-8-metoxi-7-(4-((1-metil-4-piperidiniI)amino)- 4, 5, 6, 7-tetra hidro-1 -benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropíl-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-5-metil-4,5,6,7-tet ra hidro- 1 -benzot ¡en-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di h id ro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1 -cíclopropi l-7-(4-hidroxi-7,7-dióxido-5, 6-di híd ro-4H-tieno[2, 3-b]tiopiran-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qu i no lincarboxíl ico; ácido 7-(4-(((5-cloro- 1,3-dimetil- 1 H-pirazol-4-il) sulf oni l)am ino)- 4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -be nzotien-2-í I)- 1-ciclopropil-8-m etoxi -4-OXO-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 7-(4-(((4-cianofenil)sulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -cíclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((fenilsulf oni l)amíno)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 7-(4-(((2-cianofenil)sulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílíco; ácido 1 -cíclopropi l-8-metoxi-7-(4-(((4-metoxifenil)sulfoníl)am i no)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(((3-nitrofenil)sulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-qu¡nolíncarboxílíco; ácido 1-ciclopropíl-8-metoxi-4-oxo-7-(5-((2-pirrol¡diníImetil)amino)-4,5,6,7-tetrahídro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-amino-7,7-dióxido-5,6-dihidro-4H-tíeno[2,3-b]tiop¡ran-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxíl¡co; ácido 1-cícloprop¡l-7-(4-(((3,5-d¡metil-4-isoxazolil)sulfoníl)amino)- 4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien -2-il) -8-m etoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 7-(4-((2,1 ,3-benzoxadiazol-4-ilsulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-cicIoprop¡l-7-(4-(((dimetilamino)sulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quino lincarboxíl ico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-tien i I sulfonil) amin o)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-qui noli ncarbox ílico; ácido 7-(4-(((3-cianofen i!)sulfonil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzot ¡en-2-ü)-1-ciclop rop ¡l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolipcarboxílico; ácido 7-(4-(((4-(acetilamino)f eni l)sulfonil)am ino)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1-benzot¡en-2-il)-1-ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((2,1 ,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-(((5-(3-isoxazolil)-2-tíenil)sulfonil)amino)- 4,5,6,7-tetrahídro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-7-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-4,5,6,7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-¡ I) -8-m etoxi-4-oxo-1, 4-d ¡h id ro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-(((6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil)amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((4-píridinilacetíl)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-qu i no lincarboxíl ico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-((2-hidroxietil)amíno)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico; ácido 7-(4-((g I icíl)am i no)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-íl)-1 -ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 7-(4-((D-alanil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-cicIopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxíl¡co; ácido 1-ciclopropíl-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((D-prolil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-qu ¡nol ¡ncarboxí lico; ácido 7-(4-(((2R)-2-amino-3-(1H-ímidazol-5-il)propanoil)amino)- 4,5,6,7-tetrah¡dro-1-benzotíen-2-il)-1-cicloprop¡l-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-quinol i n carboxílico; ácido 7-(4-((leucíl)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-cicIopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((D-tirosil)amíno)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((O-metíl-D-tirosii)amíno)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-1-cicloropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-quínol¡ncarboxíl¡co; ácido 7-(4-((D-metionil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-(((2R)-2-amino-3-(3-piridinil)propanoil)amino)-4,5,6,7-tetrahídro-1-benzotíen-2-il)-1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(((2R)-piperídini Icarboni l)amino)-4, 5, 6, 7-tetra híd ro-1 -be nzotien-2-i I)- 1 ,4-dihidro-3-quínolíncarboxílico; ácido 1-cíclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((4-pirimidinilcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihídro-3-quinolincarbox ílico; ácido 1-ciclopropíl-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 ,3-tiazol-2-ilcarboníl)am ino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-díhidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((f enilacetil) am i no) -4, 5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-(3-furoi lam ino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-piridinilcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahídro-1-benzot¡en-2-il)-1,4-d¡h¡dro-3-qu¡nolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 H-pirazol-4-ilcarboníl)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 7-(4-((D-aspartil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1-benzotien-2-il)-1-ciclopropíl-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((4R)-4-((N-metil-D-leucil)amino)- 4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1-benzotien-2-íl)-4-oxo-1,4-dih id ro-3-qu ¡nol in carboxí lico; ácido 7-((4R)-4-((D-norleucíl)am ino-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-¡l)-1-dcloprop¡l-8-metoxl-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; 1 -cid o pro pil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((4-pirím idin i Icarboni I) amin o)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílato de metilo; 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 , 3-tiazol-2-i Icarboni i)amino)-4,5 ,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; 1 -cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-pir¡dinilcarbonil)amino)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; ácido 7-(4-((ß-O-metil-D-asparti l)am ino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-íl)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E)-4-((3-píridnilmetoxi)im ino)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E)-4-((2-píridinilmetox¡)im¡no)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-íl)-1 ,4-dihidro-3-qu?nolincarboxílico; 7-(4-((ter-butil(dimetil)silil)oxi)-5-metil-4, 5, 6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropíl-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílato de etilo; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-h id roxi-5-met i 1-4, 5, 6, 7-tetra híd ro- 1 -benzotíen-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qu ¡noli ncarbox ílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxí-7-(4-(((metilanilino)carbonil)am ino)- 4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1-ciclopropíl-7-(4-(((dietilamino)carbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-(((diisopropi I ami no) carbo ni l)amino)-4, 5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropíl-8-metoxi-7-(4-((4-morfolinilcarbonil)amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxí-7-(4-((metoxícarbonil)amino)-4, 5,6,7-tetrahidro- 1-benzot¡en-2-¡!)-4-oxo- 1, 4-d ¡hidro-3-qu¡no I incarboxí lico; ácido 7-(4-(((benciloxi)carbonil)amíno)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-1-cíclopropil-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-cíciopropil-7-(4-((isobutoxicarbonil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzot¡en-2-il)-8-metox¡-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxíl¡co; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-((etoxicarbonil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-díhidro-3-qu ¡nol incarboxí I ico; ácido 7-(4-((butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot¡en-2 ¡I)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihídro-3-qu i no I incarboxí lico; ácido 7-(4-(((4-cl oro butoxi) carbo ni l)amino)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-il)-1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-d¡hidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1 -cid opropil-7-((5 E/Z)-5-(h idroxi metí le n)-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((3-pírid¡nilmetoxí)imino)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)- 1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-(3-h¡droxi-1 -azetid¡nil)-4, 5 ,6, 7-tetrah¡dro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxílico; ácido 7-(4-am ino-5-metil-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 -cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d¡h¡dro-3-quinol¡ncarboxílico; ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-4-oxo- 1 ,4-dihidro[1 ,8]naftir¡d¡n-3-carboxílico; ácido 7-(7-am in o-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzo tien-2-il)-1 -ci cloprop i 1-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(7-hídrox¡-4, 5, 6, 7-tetrah id rot ien o[3, 2-c] pirid i n-2-ií)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-qu¡nolincarboxílico; ácido 1 -ciclo pro píl-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinol incarboxí I ico; ácido 1 -cíclopropi l-7-(5, 5-d ifluoro-4-hidrox¡-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; 7-(4-azido-5-met i 1-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-í I )- 1 -ciclo prop i I-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo; ácido 7-(4-am ino-5, 5-dif luoro-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzot ien-2-i I) -1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qui noli ncarboxí lico; ácido 1 -cíclopropi l-7-(5-(h idroxí met i l)-5-m eti l-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 -benzotíen-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolíncarboxílico; ácido 7-(7-am ino-4, 5, 6, 7-tetrah idrotieno[3, 2-c]p¡ridin-2-il)- 1 -cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxíl¡co; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-hidrox¡-4,5,6,7-tetrah¡drotieno[2, 3-c]piridin-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i hidro-3-qui nol incarboxí I ico; hidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metox¡-7-(4- (metilam ¡no)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzotien-2-il)-4-oxo- 1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidrotieno[2, 3-c]piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[4-(3-am ino-1 -azetidin il)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il]-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-3-quinol¡ncarboxílico; ácido 1 -ciclopropíl-7-(4-hidrox¡-5,5-dimet¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-íl)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((ter-butoxi carbo ni l)am i no)-5-m eti 1-4, 5, 6, 7-tetra híd ro-1 -benzot ¡en-2-i I)- 1 -ciclo pro pil-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílíco; 7-[4-(acetiloxí)-4,5,6,7-tetrahídro-1 -benzotien-2-il]- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-14-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-(7-(metilamino)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -be nzotíen-2-i I) -4-OXO-1 ,4-díhidro-3-qu ¡no I incarboxí I ico; 1 -cíclopropi l-6-f luo ro-7-(4-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetra hídro- 1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxilato de metilo; ácido 1 -ciclopropil-7-(7-hidroxi-4,4-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot¡en-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-3-quinol incarboxí lico; 7-(4-azido-4, 5,6, 7-tetrah¡dro-1 -benzot¡en-2-¡l)-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-rnetox¡-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-3-quinolincarboxilato de metilo; 7-(4-((ter-butoxicarbonil)am ¡no)-4, 5,6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-iI)-1 -cicIopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolicarboxilato de metilo; ácido 7-(4-((ter-butoxicarbonil)amino)-4,5,6, 7-tetrahídro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 7-(7-amino-4,4-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro- 1 -benzot ¡en-2-il)-1 -cíclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-7-(4-oxo-5-espiro-3'-(N-bencil pirrolidin a) -4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílíco; ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-6-f!uoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-am ino-4, 5, 6, 7-tetrah idrotieno[2, 3-c] pi ri in-2-i I )- 1 -ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(7-azido-4, 5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]p¡r¡din — ¡l)-1 -ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihídro-3-qui no lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4,4-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(7-amino-4, 5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)- 1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-14,-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(5-acetil-7-amíno-4, 5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-íl)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(7-amino-5-(metilsulfonil)-4, 5 ,6, 7-tetrahidrotieno[3, 2-c]piridin-2-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu inolincarboxílico; ácido 7-(4-am ino-5, 5-d ifl uoro-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2il)-1 -ciclo propi I -8-m etoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-quino lincarboxíl ico; ácido 7-(4-am ino-3-metíl-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot ¡en-2-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihídro-3-qu¡nolíncarboxílico ; ácido 1 -ciclopropil-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 -benzot íen-2-il)-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-hidroxi-6,6-dimetiI-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzot ien -2-il) -8-m etoxi -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(6, 6-di met i 1-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il)- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-q u i nol incarboxí l ico; ácido 7-(7-amino-6-f luoro-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot ien-2-il)-1 -cicloprop¡I-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-díhidro-3-quinolincarboxíIico; ácido 7-(4-am ino-6, 6-dímetil-4, 5,6,7-tetrahídro-1 -benzot¡en-2-il)-1 -ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -cíclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 , 3-benzotíazol-2-il)-1 ,4-d¡hidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(6-fluoro-7-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil -7-(7-h id roxi-6, 6-di met i I-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i I )-8-metox¡ -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-((6S ,7S)-7-h id roxi-6-meti 1-4, 5 , 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-i I )-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzotie n- 2-il)- , 4-d ihidro-3-qui nol incarboxí Meo; ácido 7-(7-amino-6, 6-difluoro-4, 5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hídro-3-qui nol incarboxí l ico; ácido 7-(7-am i no-6, 6-di met il-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclo prop i l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ¡h¡dro-3-qu¡ noli ncarboxí lico, ácido 1 -cíclopropi l-6-f I uoro-8-metoxi-7-(7-meti lam i no)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinolíncarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(5-oxo-5, 6-di h id ro-4H -c?clopenta[b]tien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinoli ncarboxí lico; ácido 1 -cicloprop¡l-8-metoxi-7-((5E/Z)-5-(metoxiim ino)-5, 6-dihidro-4- H-ciclopenta[b]tien-2-il)-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-qu i nol ¡ncarbox ílico; ácido 7-(5-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-¡l)-1 -c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-quinol¡n carboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(5-((etoxicarbonil)amino)-5,6-dihidro-4H-ciclopen ta[b]tien-2-i I )-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-q u ino lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(5-((metoxícarbon ¡I) amin o)-5, 6-dih id ro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoIincarboxílico; ácido 7-(5-(acetila ino)-5,6-dihidro-4-H-ciclopenta[b]tien-2-il)- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i h id ro-3-qu i nol ¡ncarbox ílico; ácido 1 -cicloprop¡l-8-rnetox¡-7-(5-(((4-metilfenil)sulfonil)amino)-5, 6-díh¡dro-4H-c¡clopenta[b]tien-2-il)-4-oxo-14, -dihidro-3-quinol incarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-(5-((metilsulfonil)am ino)-5 ,6-dihídro-4H-cidopenta[b]tien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu ¡noli ncarbox ílico; ácido 7-((5E/Z)-5-((benciloxí)imino)-5, 6-dihidro-4-H-ciclopenta[b]tien- 2-¡l)- 1 -cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu i nol incarboxí I ico; ácido 1 -ciclopropil-7-((5E/Z)-5-(h idroxi i mino)-5 ,6-dih idro-4-H-cicIopenta[b]tien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i h id ro-3-qu ¡noli ncarboxí lico; ácido 7-(4-a mi no-4-met i 1-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i I)- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-qu¡ noli ncarbox ílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(5-dimetilam i no)-5,6-dih id ro-4H-ciclopenta{b]tien-2-i I) -8-m etoxi -4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-quinol incarboxí lico; ácido 7-(4-azido-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 -cíclopropíl-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(7-amino-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-3-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quii nol incarboxí I ico; ácido 7-(7-am ino-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzotien-2-il)-1 -ciclo propi I-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxíl¡co; ácido 1 -cíclopropi l-7-(7-h id roxi-5, 5-d i metil-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(7-amino-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-hídroxi-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 -benzof uran-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-quinolincarboxíl ico; y ácido 7-(4-amino-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzof uran-2-il)- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico.
Ensayo A. Determinación de actividad biológica Ensayo in vitro de actividad antibacteriana Se ensayaron in vitro compuestos representativos de la invención para actividad antibacteríana. Se prepararon doce cajas de petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de prueba mezclado con agar de infusión de cerebro corazón (BHI) esterilizado (Difco 041 8-01 -5) (1 0 ml). Cada placa se inoculó con diluciones 1 : 1 00 (o 1 : 1 0 para cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus)de hasta 32 microorganismos diferentes usando un bloque replicador de Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37°C durante aproximadamente 20 hasta aproximadamente 24 horas. Además, una placa de control con agar BH I y sin compuesto de prueba, se preparó e incubó al inicio y al final de cada prueba. También se preparó e incubó una placa adicional conteniendo un compuesto teniendo patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos siendo probados y pertenecientes a la misma clase de antibiótico que el compuesto de prueba, como un control adicional y para proporcionar comparabilidad de prueba a prueba. Se usó ciprofloxacina para este propósito. Después de la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibitoria m ínima (MIC) se definió como la concentración más baja de medicamento que no produce crecimiento, una ligera neblina o colonias escasamente aisladas en la mancha de inoculo como se compara con el control de crecim iento. Los resultados de este ensayo, mostrados en la Tabla 1 , demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.
Microorganismo Código Staphylococcus aureus ATCC 6538P A Enterococcus faecalis PI U 1 967 B Moraxella catarrhalis 2604 C Escherichia coli JUHL D Haemophilus influenzae DI LL AMP R E Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 F Tabla 1 Ensayo B. Determinación de actividad biológica Ensayo in vitro de actividad antibacteriana Los compuestos representativos de la ¡nvención fueron ensayados ¡n vitro para actividad antibacteriana. Las susceptibilidades de especies aeróbicas, no fastidiosas, fueron determinadas visualmente mediante microd ilución de caldo como se describe por el National Committee for Clinical Laboaratory Standards (NCCLS) (National Committee for Clinical Laboaratory Standards. 1 997. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A4 (Métodos para pruebas de susceptibilidad antim icrobiana por dilución para bacterias que crecen aeróbicamente. Estándar aprobado M7-A4) . National Committee for Clinical Laboaratory Standards. Wayne, PA). En breve, se hicieron diluciones seriales dos veces de compuestos de prueba en caldo de Mueller H inton de cationes ajustados a dos veces la concentración final. Se prepararon inóculos a partir de cu ltivos durante la noche de cepas de prueba. Las pruebas fueron inoculadas con una suspensión de bacterias en caldo de Mueller Hinton en aire ambiente durante 1 6 a 20 h. Se determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) como la concentración de medicamento más baja que inhibió completamente el crecimiento. Se incluyó ciprofloxacina como un control. Para probar S. pneumoniae, se complementó el caldo de Mueller Hinton de cationes ajustados con 3% de sangre de caballo lisada y el periodo de incubación se prolongó a 20 a 24 h . Para probar H. influenzae, el caldo de Mueller H ínton de cationes ajustados se complementó con 5 g/l de extracto de levadura, 0.3 mmol/l de hematina y 1 5 mg/l de NAD y se prolongó la incubación a 20 a 24 h. Los resultados de este ensayo, mostrados en la Tabla 2, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.
Microorganismo Código Staphylococcus aureus ATCC 6538P A Enterococcus faecalis PI U 1 967 B Escherichia coli J UHL D Haemophilus influenzae DI LL AMP R E Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 F Tabla 2 Actividad antibacteriana (M IC's) de compuestos seleccionados Abreviaturas Las abreviaturas que se han usado en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son : m-CPBA para ácido meta- cloroperbenzoico; dba para dibencilidin acetona; CDl para carbonildíimidazol; DMAP para 4-(N , N-d imetilamino)piridina; DME para dimetoxietano; DMF para N, N-dimetilformamida; DMS para dimetilsulfuro; DMSO para dimetiisulfóxido; EDCI para hidrocloruro de 1 -((3- (dimetilamino)propil-)-3-etiicarbodiimida ; TEA para trietílam ina; TFA para ácido trifluoroacético; y THF para tetrahidrofurano.
Métodos sintéticos Los compuestos y procesos de la invención serán mejor entendidos en relación con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos. Los compuestos pueden prepararse mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1 -6. Será fácilmente evidente que los compuestos pueden ser sintetizados mediante substitución de los reactivos y agentes apropiados en las síntesis mostradas más adelante. También será evidente que los pasos de protección selectiva y desproteccíón, así como el orden de los pasos por sí mismos, pueden realizarse en orden variable, dependiendo de la naturaleza de las reacciones. Una discusión profunda de grupos protectores es provista en Greene y Wuts, "Protectíve Groups in Organic Synthesis" (Grupos protectores en síntesis orgánica) , 2a ed. John Wiley & Son , Inc. , 1991 . Los compuestos precursores, intermediarios y reactivos están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles. Las transformaciones de grupos funcionales útiles para preparar compuestos de la invención se reportan en Larock, "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations" (Transformaciones orgánicas completas. Una guía para preparaciones de grupos funcionales) , VCH Publishers, Nueva York (1989) . Esquema 1 ) (la) Una síntesis de compuestos de fórmula (la) se muestra en ei Esquema 1 . La conversión de los compuestos de fórmula (i) a compuestos de fórmula (l a) puede lograrse por medios tales como aq uéllos que se reportan en la patente estadoun idense 5, 282, 703. Los materiales de inicio están comercialmente disponibles o pueden prepararse por medios bien conocido. Por ejemplo, ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (Alfa/Aesar, Ward Hill, MA) , 3-hidroxibenzoato de etilo y ácido 2, 6-dicloron icotínico (Aldrich Chem ical Company, Mílwaukee, Wl) comercialmente disponibles), proporcionan finalmente compuestos de fórmula (la). La síntesis de ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico, otro precursor para compuestos de fórmula (l a) , se reporta en Tetrahedron 39(24) , 41 89 (1 989) .
Esquema 2 (la) (») X (la) Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (la) pueden nitrarse con ácido n ítrico humeante en ácido sulfúrico para proporcionar compuestos de fórmula (I I). La conversión de compuestos de fórmula (I I) a compuestos de fórmula (la) puede lograrse con polvo metálico, tal como cinc, hierro o estaño en ácidos, tales como clorh ídrico, bromh ídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético o mezclas de los mismos.
Compuestos adicionales de fórmula (la) puede prepararse al alquilar el grupo amino en la posición C-6 de los compuestos de fórmula (la) con alquil cloruros, bromuros o yoduros en la presencia de una base, tal como carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, h idruro de sodio o hidruro de potasio.
Esquema 3 Una síntesis de compuestos de fórmula (la) , en donde R2 y R3 son tomados juntos, se muestra en el Esquema 3. La conversión de 3-aminobenzoato de etilo a 3-amino-2,4-dibromobenzoato de etilo puede lograrse por medios bien conocidos en la técnica. El 3-amino-2,4-dibromobenzoato de etilo puede convertirse entonces a 2,4-dibromo3-clorobenzoato de etilo mediante diazotización/cloración de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 37(8) 21 03 (1 989) o 3-amíno-2,4-dibromobenzoato de etilo convertido de manera alternativa mediante díazotización/reduccíón como se describe en J. Am. Chem. Soc. 72, 3013 81950) y J. Org. Chem. 42, 1469 (1977). Cada uno de esos ácidos benzoicos substituidos pueden ser elaborados entonces a compuestos de fórmulas (v), (vi) y (la) , como se describe en el Esquema 1 y en las patentes estadounidenses 4, 382, 892 y 4, 762, 831 . Las aminas funcionalizadas de fórmula (iv) pueden ser aminoácidos amino sulfhídrilos o amino alcoholes opcionalmente protegidos, pudiendo ser derivados los últimos dos a partir de am inoácidos de estereoquímica conocida mediante preparaciones, tales como aquéllas descritas en Tetrahedron Lett. 36(8) 1 223 (1 995) .
Esquema 4 (vii) (Ib) Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de fórmula (vii) , los cuales están comercialmente disponibles o pueden ser preparados por medios bien conocidos en la técnica, pueden convertirse a compuestos de fórmula (Ib) mediante tratamiento con una base, tal como bis(trimetilsilíl)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, bis(trimetilsilil)amída de potasio, n-butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio y diisopropílamida de litio, seguido por tratamiento del anión resultante con un precursor de Q2, tal como bromo, N-bromosuccinimida, un tríalcoxiborano y un haluro de trialquilestañílo. Para compuestos de fórmula (Ib), en donde Q2 es haluro, el haluro puede ser derivado adicionalmente por tratamiento con un metal, tal como magnesio o cinc, para proporcionar el haluro de magnesio o haluro de cinc correspondiente. Para compuestos de fórmula (I b), en donde Q2 es un éster borónico, el éster borónico puede ser hidrolizado al ácido boróníco con una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio o un ácido, tal como clorhídrico o bromh ídrico.
Esquema 5 da) (Ib) (I) Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (19 pueden prepararse a partir de compuestos precursores- de fórmula (la) y (I b) en la presencia de un catalizador. Ejemplos de catalizadores incluyen tetrakis(tr¡fenilfosfino)palad¡o(0), cloruro(dibencilidin acetona) de paladio(l l), cloruro de bis(trifenilfosfíno) de paladio(l l) . Si es necesario , estas reacciones pueden correrse en la presencia de base, tal como Na2CO3, Cs2CO3, CsF y K2H PO , aditivos, tales como LiCl , o ligandos tales como trifenilfosfíno, trifenílarsina y trialquilfosfoinos, tal como tributilfosfíno.
Esquema 6 Como se muestra en el Esquema 6, el grupo éster de compuestos de fórmula (I) pueden convertirse directamente a aldehidos medíante tratamiento del primero con agentes donadores de hídruro, tal como hídruro de díisobutilalumínio. Una conversión alternativa de grupos éster de compuestos de fórmula (I) a aldeh idos es la conversión del ácido correspondiente a una amida de Weínreb, ejemplificada por compuestos de fórmula (viii), en donde R12 es -N(CH3) (OCH3) , seguida por tratamiento con los agentes donadores de hidruro antes mencionados. Todavía otra conversión alternativa del grupo éster de compuestos de fórmula (I) a aldehidos, es la conversión del ácido correspondiente a un tioéster seguido por tratamiento del tioéster con una fuente e hidrógeno y un catalizador. Ejemplos de catalizadores son paladio en carbono o platino en carbono. Los compuestos y procesos de la presente invención serán entendidos mejor en relación con los siguientes ejemplos, los cuales pretenden ser ilustración , y no una limitación, del alcance de la invención .
Ejemplo 1 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- clpiridin-2-il)-1 ,4-d i hidro-3-quinoli ncarboxí I ico ' Eiemplo 1A N-metilen-2-(2-tienil)etanamina Una solución de 2-tiofenientilamina (10.0 g, 780 mmol) en formaldehído acuoso al 37% (2.81 g, 94.0 mmol) se calentó a 100°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 9.86 g (91%) del producto deseado como un aceite amarillo. MS (DCI/NH3) m/z 157 (M + H) + ; H NMR (300 MHz CDCI3) 7.11 (dd, 1H), 6.91 (m, 1H), 65.82 (dd, 1H), 3.47 (br s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.78 (t, 2H).
Eiemplo 1B 4, 5, 6, 7-tetra h id rot ¡en oí 3, 2-cl piri di na Una solución del Ejemplo 1A (17.7 g, 127 mmol) en HCl 5.5M (23 ml) se trató con HCl concentrado (3.1 mi), se agitó durante 3 horas y se concentró. El residuo se dividió entre NaOH 1M y acetato de etilo La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 20% de metanol en cloroformo para proporcionar 4.50 g (25%) del producto deseado como un aceite incoloro. MS (DCI/NH3) m/z 157 (M + 18; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 7.05 (d, 1H), 6.74 (d,1H), 3.93 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 28.81 (t, 2H).
Eiemplo 1C 5-triti 1-4,5, 6, 7-tetrah idrotienof 3, 2-c] piridina Una solución del Ejemplo 1B (1.3 g, 9.3 mmol) en THF (5 ml), se adicionó en forma de gotas a una suspensión de 60% de NaH oleoso (0.632 g, 15.8 mmol) en THF (30 ml) a 0°C, se agitó durante 30 minutos, se trató en forma de gotas con una solución de cloruro de trifen ilmetilo (2.95 g, 10.6 mmol) en THF (10 ml), se agitó 1 hora adicional, y se extinguió con agua. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 5%, entonces con 10% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 1.80 g (50%) del producto deseado como un sólido color tostado. MS (DCI/NH3) m/z 382 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 7.55 (d, 6H), 7.26 (m, 6H), 7.17 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.41 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.60 (br s, 2H).
Ejemplo 1D 2-(tributilestañ i l)-5-triti 1-4, 5, 6, 7-tetrah idrotienor3,2-c1 pirid ina Una solución del Ejemplo 1C (1.77 g, 4.60 mmol) en THF (50 ml) a -78°C se trató en forma de gotas con n-butillitio 2.5M en hexanos (2.5 ml, 6.40 mmol), se calentó a -10°C, se agitó durante 3 horas, se enfrió a -78°C, se trató en forma de gotas con una solución de clorotributilestañano (1.65 g, 5.1 mmol) en THF (5 ml), se calentó a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 1.50 g (87%) del producto deseado como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 671 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 7.55 (d, 6H), 7.25 (t, 7H), 7.16 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.57 (br s, 2H), 1.52-0.89 (m, 27H).
Ejemplo 1E Acido 1 -ciclo propi l-4-oxo-7-(5-triti 1-4,5, 6, 7-tetrah id roti eno f 3, 2-c] pirid i n-2- ¡0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 7-bromo-1-ciclopropíl-4-oxo-1,4-díhdiro-3-quinolina-3-carboxilato de etilo (0.104 g, 0.280 mmol), Ejemplo 1D (0.288g, 0.430 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (0.020 g, 0.028 mmol) se combinaron en tolueno (20 ml), se calentaron a 90-110°C durante 24 horas, se enfriaron, dividieron entre acetato de etilo y fluoruro de potasio al 15%, y se filtraron a través de tierras diatomáceas (Celite®). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con diclorometano, seguido por 2% y entonces 5% de metanol en díclorometano para proporcionar 0.099 g (58%) del producto deseado como un sólido blanquecino. MS (DCI/NH3) m/z 609 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 8.85 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76- 7.70 (m, 2H), 7.53 (d, 5H), 7.26 (m, 6H), 7.17 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.46 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.65 (br s, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.21 (m, 2H).
Ejemplo 1 F Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- clpiridin-2-il)-1 , 4-di hidro-3-qu¡ noli ncarboxí lico Una solución del Ejemplo 1E (0.046 g, 0.076 mmol) en etanol absoluto (10 ml) y una cantidad mínima de cloroformo a 0°C se trató con HCl 4M en dioxano (76 ml, 0.304 mmol), se agitó durante 30 minutos y se diluyó con etíl éter (10 ml). El precipitado que se formó se filtró y lavó con etil éter para proporcionar 0.015 g (49%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz DMSO-d6) 9.35 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotien??r3,2-clpiridin-2-il,-1 ,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxílico Eiemplo 2A 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(5-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-clpiridin- 2-ÍD-1.4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Se procesaron 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 1D como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 667 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.58 (m, 6H), 7.26 (m, 7H), 7.19 (m, 2H), 4.42 (q, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.65 (br s, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.96 (m, 2H).
Ejemplo 2B Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(5-tritil-4.5,6.7-tetrahidrotienof3,2- c1piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-qui noli ncarboxí I ico Una solución del Ejemplo 2A (0.590 g, 0.884 mmol) en 3:1/THF:agua (30 ml), se trató con LiOH H2O (0.337 g, 8.21 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a pH 3.5-4.0 con HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 0.553 g (80%) del producto deseado, el cual se usó sin purificación adicional.
MS (DCI/NH3) m/z 639 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 14.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (d, 6H), 7.25 (m, 7H), 7.20 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.66 (br s, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 2C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c1piridin-2-il)-1 ,4-dih id ro-3-quio I i ncarboxí I ico El Ejemplo 2B se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado, pf 180°C (descomp.); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 9.70 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.27-4.22 (br m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 3 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotienoí3,2- c1piridin-2-il)-1 ,4-d i hidrof 1.8lnaftiridin-3-carboxí lico Eiemplo 3A Acido 1 -ciclo pro pi l-4-oxo-7-(5-t riti I-4, 5 , 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-cl piridin -2- il)-1 ,4-dih id rof 1 ,81naftiridin-3-carboxílico 1 -ciclo prop i l-7-cloro-4-oxo-1 ,4-dih idro[1,8]naftirid i n-3-carboxi lato de etilo y el Ejemplo 1D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 610 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 14.6 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 6H), 7.26 (m, 8H), 7.18 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.66 (br s, 2H), 14.0 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 3B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7 (4,5,6,7-tetrahidrotienoí3,2- c,piridin-2-il)-1,4-dihidroí1,8]naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 3A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz CDCI3) 10.01 (s, 1H), 9.51 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de ácido 1-cid?propil-6-fluoro-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotienoí3,2-clpiridin-2-il)-1 , 4-d i h id rof 1 ,81naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 4A 1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(5-tritil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-clpiridin-2- ¡0-1 ,4-d¡hidrof1 ,81nftiridin-3-carboxilato de etilo 1-ciclopropíl-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dih id ro[1,8]nafti ridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 1D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 656 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz DMSO-d6) 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 7H), 7.35-7.14 (m, 9H), 4.40 (q, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.41(t, 3H), 1.36-1.15 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 4B Acido 1-c¡clopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(5-tritil-4,5.6,7-tetrahidrotienof3,2- cl pirid in-2-il)-1, 4-di hidroM ,81naftiridin-3-carboxí I ico El Ejemplo 4A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 386 (M + H) + ; H NMR (300 MHz DMSO-d6) 14.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 7H), 7.35-7.12 (m, 9H), 3.80 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).
Eiemplo 4C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrah id rotienof 3, 2-cl pirid in-2-il)-1 , 4-d i h id rof 1 ,8]naftiridin-3-carbox ílico El Ejemplo 4B se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. MS (APCI/NH3) m/z 386 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz DMSO-d6) 9.41 (br s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H).
Eiemplo 5 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotienof3.2-clpiridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 5A 1 -ciclo propi l-8-( (dif luorometil) peroxi)-4-oxo-7-(5-tritil-4.5,6,7- tetrahidrotienof3.2-c1piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarbox¡lato de etilo 1-ciclopropil-7-bromo-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dih id roquinolína-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 1D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 703 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 8H), 7.34-7.14 (m, 9H), 6.13 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.45-1.20 (m, 4H).
Ejemplo 5B Acido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-7-(5-tritil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-clpiridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilico El Ejemplo 5A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 675 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.93 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 7H), 7.35-7.10 (m, 9H), 6.17 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 2H).
Ejemplo 5C Hidrodoruro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)4-oxo-7-(4,5.6.7- tetrahidrotienof3,2-c]piridin-2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 5b se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 433 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.37 (br s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 6 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7(4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-qui no I incarboxí I ico Eiemplo 6A N-metilen-2-(3-tienil)etanamina 2-(3-tienil)etilamina se procesó de acuerdo con el Ejemplo 1A para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 140 (M + H)+ y 157 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.98 (dd, 2H), 2.78 (dd, 2H).
Ejemplo 6B 4, 5.6.7-tetrah idrotieno(2, 3-c) piridina El Ejemplo 6A se procesó como se describe en el Ejemplo 1b para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 140 (M + H)+ y 157 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.09 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (dd, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.64 (br s, 1H).
Ejemplo 6C 6-tritil-4,5.6,7-tetrahidrotieno(2.3-c)piridina El Ejemplo 6B se procesó como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 382 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.55 (d, 6H), 7.26 (m, 6H), 7.17 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.84 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H).
Eiemplo 6D 2-(tributilestañil)-6-tritil-4, 5.6.7-tetrah ¡drotieno(2, 3-c) pirid ina El Ejemplo 6C se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 575 (M + NH4)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.55 (d, 6H), 7.25 (m, 6H), 7.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.84 (dd, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.53-1.05 (m, 18H), 0.90 (t, 9H).
Eiemplo 6E Acido 1 -ciclopropi 1-4-0X0-7- (6-trit i 1-4, 5, 6, 7-tetrah id rot i eno (2, 3-c) pirid i n-2- il)-1 , 4-di hidro-3-quinoli ncarbox i lico 7-brom o-1 -ciclopropi l-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolina-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 6D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 609 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.60-7.20 (br m, 16H), 4.53 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.61 (dd, 2H), 3.12 (dd, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
Eiemplo 6F Hidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(4.5.6.7-tetrahidrotieno(2.3- c)piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 6E se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf > 300°C; MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.59 (dd, 2H), 3.10 (dd, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahÍdrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-1 ,4-dih id ro-3-qu ino I incarboxí I ico Eiemplo 7A Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(6-triti 1-4,5,6, 7-tetrah id rotieno(2, 3- c)piridin-2-il)-1 , 4-di hidro-3-qui noli ncarboxí lico 7-bromo-1-ciclopropíl-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoloncarboxilato de etilo y el Ejemplo 6D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 639 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 14.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.10 (br m, 16H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.90 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
Ejemplo 7B - Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotieno(2, 3-c) pirid in-2-i I )-1,4-dihidro-3-qu¡ nol incarbox ílico El Ejemplo 7A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf 188-189°C; MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.40 (br s, 2H), 9.25 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 2.96 (dd, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 8 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahídrotieno(2,3- c)piridin-2-il)-1 , 4-d i h id rof 1 ,81naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 8A Acido 1 -ciclopropi l-4-oxo-7-(6-tritil-4, 5, 6.7-tetrah idrotieno(2, 3-c) pirid in-2- il)-1,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico 1-cicloprop¡I-7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 6D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. " MS (DCI/NH3) m/z 610 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60-7.10 (m, 15H), 4.52 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.97 (dd, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Eiemplo 8B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno(2.3- c)pirídin-2-il)-1,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 8A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf 298-300°C; MS (DCI/NH3) m/z 368 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.65 (br s, 2H), 9.50 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.40 (dd, 2H), 2.95 (dd, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Eiemplo 9 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico Ejemplo 9A Acido 1-cicl?pro ¡l-6-fluoro-4-oxo-7-(6-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c) pirid in-2-il)-1, 4-di hidroH ,8,naftiridin-3-carboxí I ico 1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 6D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 628 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 14.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.60-7.10 (m, 15H), 3.83 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Eiemplo 9B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-1 , 4-d i h id rof 1 ,81naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 9A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf 290-291°C; MS (DCI/NH3) m/z 386 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.30 (br s, 2H), 9.10 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.91 (d, 1H),4.50 (br s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.45 (dd, 2H), 3.00 (dd, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Eiemplo 10 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-7-(4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolicarboxílico Eiemplo 10A 1-cicloprop¡l-8-(d¡fluorometoxi)-4-oxo-7(6-tritil-4.5.6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-il),1-4dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo 1-ciclopropil-7-bromo-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 6D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 703 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.10 (m, 16H), 6.18 (dd, 1H), 4,40 (q, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.90 (dd, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Eiemplo 10B Acido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-7-(6-tritil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2, 3-c) pirid in-2-i 0-1, 4-d ihidro-3-quinol inca rboxf lico El Ejemplo 10A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH3) m/z 675 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.48 (br s, 2H), 9.35 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.35 (dd, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.08 (dd, 2H), 1.20 (dd, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 11 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- c1piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 11A N-metilen-1-(2-tieníl)-2-propanamina 2-(2-aminopropil)-tiofeno (preparado mediante el método de Gilsdorf, et al. J. Org. Chem. 1950, 15, 807) se procesó como se describe en el Ejemplo 1A para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 154 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.13 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.05 (d, 3H).
Eiemplo 11B 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-clpiridina El Ejemplo 11A se procesó como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 154 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.06 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 1.06 (d, 3H).
Ejemplo 11C 6-m etil-6, 7-dih id rotienof 3, 2-c]piridin-5(4H)-carbox¡ lato de bencilo Una solución del Ejemplo 11B (2.60 g, 16.8 mmol) en THF (20 ml) a 0°C se trató con trietílamina (2.37 g, 23.5 mmol) y cloroformato de bencilo (3.16 g, 18.5 mmol), se agitó durante 4 horas y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 10% y entonces 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 1.50 g (34%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 7.37 (m, 5H), 7.1 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.94-4.90 (br s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.15 (d, 1H).
Ejemplo 11D 6-metil-2-(tributilestañil)-6,7-dihidrotienof3.2clpiridin-5(4H)-carboxilato de bencilo Una solución de diisopropilamina (0.47 ml, 3.36 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se trató en forma de gotas con n-butillitio 2.5 M en hexanos (1.3 mi, 3.36 mmol), se enfrió a -78°C y se agitó durante 1 hora. Esta solución se adicionó en forma de gotas vía cánula a una solución del Ejemplo 11C (0.80 g, 2.80 mmol) en THF (10 ml) a -78°C, se agitó durante 1 hora a -78°C, se trató con clorotributilestañano (0.96 g, 2.90 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 1.50 g (90%¡) del producto deseado como un aceite amarillo. MS (APCI/(+)) m/z 577 (M+H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.38 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.56-0.98 (m, 30H).
Ejemplo 11E 7-(5-((ben cHoxi) carbón i 0-6-m etil-4.5, 6, 7-tetrah id rot ien o r3,2-c1 pirid i n-2-iO- 1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridjn-3-carboxilato de etilo 1-ciciopropil-7-cloro-4-oxo-1 ,4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 11D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 544 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.93-4.88 (br s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.61 (br, s, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.98 (m, 2H).
Ejemplo 11F Acido 7-(5-((be ncil oxi) carbón i l)-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-cl iridi n- 2-ÍQ-1 -ciclopropi I-4-OXQ-1 ,4-dihidrof1 ,8lnaftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 11 E se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 516 (M + H) + ; *H NMR (300 MHz, CDCI3) 14.5 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.89 (m, 2H).
Ejemplo 11G Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- c1piridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-d i h id rof 1 ,81naftiridin-3-carboxílico Una solución del Ejemplo 11 F (0.038 g, 0.075 mmol) en ácido acético (10 mi) a 0°C, se trató con HBr al 30% (0.202 ml) en ácido acético, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se trituró en dietíl éter, se filtró y se lavó secuencialmente con dietil éter, hexanos y diclorometano para proporcionar 0.020 g (59%) del producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 445 (M + 2Na + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.22 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.35-4.32 (br s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.48-3.25 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Ejemplo 12 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(6-metil-4,5,6,7- tetrah id rotienof 3, 2-c] pirid i n-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-3- carboxílico Ejemplo 12A 7-(5-((benciloxi)carbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotienof3,2-clpiridin-2-il)- 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-3-carboxilato de etilo 1-ciclopropíl-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1 ,8]naftíridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 11D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 562 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.38 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.42 (q, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (m, 2H).
Eiemplo 12B Acido 7-(5-((benciloxicarboni0-6-metil-4,5,6.7-tetrahidrotienof3,2-c]pir¡din- 2-iO-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidrof1.81naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 12A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(-)) m/z 568 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 14.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.36 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.13 (m, 2H).
Eiemplo 12C Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(6-metil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1,81naftiridin-3- carboxílico El Ejemplo 12B se procesó como se describe en el Ejemplo 11G para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 400 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.39 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.43-4.32 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).
Ejemplo 13 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- clpiridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol incarboxí I ico Eiemplo 13A Acido 7-(5-((be ncil oxi) carbón i I )-6-m eti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-c] piri di n- 2-i 0-1 -cid o pro i I-4-OXO-1 ,4-d ihidro-3-qu ¡noli ncarboxí lico 1-cicloprop i l-7-brom o-4-oxo-1 ,4-dih idroquinolina-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 11D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(-)) m/z 549 (M+CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 15.0 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.39 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.91-4.85 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.18 (d, 3H).
Eiemplo 13B Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- clpiridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-3-quinol i ncarbox ílico El Ejemplo 13A se procesó como se describió en el Ejemplo 11G para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 381 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMOS-d6) 9.22 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.33-4.25 (br s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
Eiemplo 14 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(6-metil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 14A 7-(5-((benciloxi)carbonil)-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-clpirid in-2-il)- 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo 1-cíclopropil-7-bromo-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dih ¡droquinolina-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 11 D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(-)) m/z 643 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.34 (m, 6H), 6.14 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 14B Acido 7-(5-((benciloxi)carbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-clpiridin- 2-Í0-1 -ciclopropi l-8-(dif I uorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-qu i nol incarboxí lico El Ejemplo 14A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 581 (M+H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.94 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (m, 6H), 6.18 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.03-4.98 (br s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 14C Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(6-metil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-clpiridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-qui noli ncarboxí I ico El Ejemplo 14B se procesó como se describe en el Ejemplo 11G para proporcionar el producto deseado. Pf 210°C (descomp.); MS (APCI(-)) m/z 481 (M + Cl)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.25 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 83.0 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 15 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(6-met¡l-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c1piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 15A Acido 7-(5-( ( benci I oxi) carbo niQ-6-meti 1-4,5,6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-clpiridin- 2-iQ-1-ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinol inca rboxílico 1-ciclopropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihídroquinolona-3-carboxilato y el Ejemplo 11D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 545 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.0 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89-4.80 (m, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.15-1.12 (m, 5H), 0.86 (m, 2H).
Eiemplo 15B Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(6-metil-4,5,6,7- tetrahid rotienof 3.2-clpiridin-2-il)-4-oxo-1.4-di hidro-3-qu ino lincarboxíl ico El Ejemplo 15A se procesó como se describe en el Ejemplo 11G para proporcionar el producto deseado. MS (APCI( + )) m/z 411 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.35-4.26 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 16 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- c1piridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-d i hidro-3-quinol i ncarbox ílico Eiemplo 16A 4-metil-6,7-dihidrotienoí3,2-c1piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo 4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]p¡ridina (preparada mediante el método de Descamps, et al., Binon Bull. Soc. Chim. Belg. 1962, 71, 599) se procesó como se describe en el Ejemplo 11C para proporcionar el producto deseado. MS (APDCI(+)) m/z 288 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.38-7.26 (m, H), 7.10 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.72-2.32 (m, 4H), 1.41 (d, 3H).
Eiemplo 16B 4-metil-2-(tributilestañil)-6,7-dihidrotienof3.2-c1piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo El Ejemplo 16A se procesó de acuerdo con el Ejemplo 11D para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 577 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.38-7.26 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.20-2.70 (m, 4H), 1.66-0.87 (m, 30H).
Ejemplo 16C Acido 7-(5-( (be ncil oxi) carbo ni l)-4-m eti 1-4,5,6, 7-tetrah id rot ¡eno f 3, 2-c] pirid i n- 2-i 0-1 -cid o prop ¡I-4-QXO-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí I ico 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol¡na-3-carbox¡lato de etilo y el Ejemplo 16B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 609 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66-7.32 (m, 5H), 5.16 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 4H), 1.44 (d, 3H).
Eiemplo 16D Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- c,p¡ridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-quinol incarboxí I ico El Ejemplo 16C se procesó como se describe en el Ejemplo 11G para proporcionar el producto deseado. Pf 203-207°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 381 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.76 (s, 1H), 83.9 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.65 (d, 3H), 1.39-1.19 (m, 4H).
Eiemplo 17 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- c1piridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-d i h id rof 1.8]naftiridip-3-carboxílico Eiemplo 17A Acido 7-(5-((benciioxi)carbon¡l)-4-metíl-4,5,6,7-tetrahidrot¡enof3,2-c]piridin- 2-Í0-1 -ciclopropi I-4-QXQ-1 ,4-dihidrof1,8]naftiridin-3-carboxílico 1-ciclopropil-7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 16B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado como una mezcla de isómeros conformacionales que se ¡nterconvierten. MS (APCI(-)) m/z 550 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.93 (s, 0.2H), 8.92 (s, 0.8H), 8.72 (d, 0.2H), 8.70 (d, 0.8H), 7.77 (d, 1H), 7.70-7.35 (m, 6H), 5.20 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.54-1.12 (m, 4H).
Ejemplo 17B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- clpiridin-2-i0-4-oxo-1.4-dihidrof1 ,81naftiridin-3-carboxílico Una solución del Ejemplo 17A (0.170 g, 0.31 mmol) en ácido trifluoroacétíco (2 ml) se agitó durante 16 horas, se concentró, se trató con HCl 4M en dioxano (1 ml), se agitó durante 30 minutos, se concentró, se trituró en dietil éter, se filtró y se lavó con dietil éter para proporcionar 0.047 g (35%) del producto deseado como un sólido de color tostado. Pf 243-245°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 382 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 81.3 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.35-1.17 (m, 4H).
Eiemplo 18 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluro-7-(4-metil-4,5,6,7- tetra h id rotien o f3, 2-c] pirid i n-2-il) -4-OXQ-1 ,4-dihidrof1 , 81naftiridin-3- carboxílico Ejemplo 18A Acido 7-(5-((bencilox0carbonil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-c]piridin- 2-i 0-1 -ciclopropi l-6-fluoro-4-oxo-1 , 4-d i h id rof 1 ,81naftiridin-3-carboxílico 1 -ciclopropi l-7-cloro-6-f I uoro-4-oxo-1, 4-d i h id ro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 16B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 534 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.66-7.33 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.35-1.17 (m, 4H).
Ejemplo 18B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-c]piridn-2-il)-4-oxo-1,4-d¡hirof1,8lnaftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 18A se procesó como se describe en el Ejemplo 17B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 400 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.83 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.36-1.17 (m, 4H).
Eiemplo 19 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrah id rotienof 3, 2-cl pirid i n-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 19A Acido 7-(5-( (benci l oxpcarbon i 0-4-m etil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-c]piridi n- 2-¡0-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihídro-3-quinolincarboxílico 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 16B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado como una mezcla inseparable de isómeros rotacionales que se interconvierten.
MS (ESI(-)) m/z 543 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14.91 (s, 0.8H), 14.67 (s, 0.2), 8.81 (s, 0.8H), 8.79 (s, 0.2H), 8.12 (d, 0.8H), 8.06 (d, 0.2H), 8.02 (d, 0.8H), 7.82 (d, 0.2H), 7.76 (s, 1H), 7.6-7.31 (m, 5H), 5.16 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.16-1.03 (m, 4H).
Eiemplo 19B Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrah id rotienof 3, 2-c] pirid i n-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 19A se procesó como se describe en el Ejemplo 11G para proporcionar el producto deseado. Pf 202-205°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 411 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.03-1.16 (m, 4H).
Eiemplo 20 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotienoí3,2c1piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qui nol incarboxí I ico Eiemplo 20A Acido 7-(5-((be ncil oxpca rboni l-4-m eti 1-4,5,6, 7-tetrah id rot ien o f 3, 2-c] pirid i n-2-ÍQ-1 -ciclopropi l-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quino I incarboxí I ico 7-bromo-1-c¡clopropil-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 16B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado como una mezcla inseparable de isómeros rotacionales que se interconvierten.
MS (APCI(+ )) m/z 581 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14.63 (s, 0.8H), 14.39 (s, 0.2H), 8.85 (s, 0.8H), 8.80 (s, 0.2H), 8.26 (d, 0.8H), 8.21 (d, 0.2H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.71-7.31 (m, 5H), 6.95 (dd, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); 1.23-1.03 (m, 4H).
Ejemplo 20B Hídrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotienoí3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quionlincarboxílico El Ejemplo 20A se procesó como se describe en el Ejemplo 11G para proporcionar el producto deseado. Pf 176-180°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 447 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.20-1.03 (m, 4H).
Eiemplo 21 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-i0-4-oxo-1,4-dihidrof1.81naftiridin-3-carboxílico Ejemplo 21A N-(2-(3-tienil)et¡0 acetamida Una solución de 2-(3-tiofene)-etilamina (6.83 g, 53.7 mmol) en díclorometano (50 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de acetilo (4.20 ml, 59.1 mmol), carbonato de potasio (44.52 g, 322 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio catalítico, se agitó durante 5 horas y se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 6.85 g (75%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 170 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (dd, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.62 (m, 1H), 3.51 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 21B 7-m etil-4, 5.6, 7-tetrah id rot ie no (2, 3-c) piridina Una solución del Ejemplo 21A (1.0 g, 5.9 mmol) en oxicloruro fosforoso (6.0 ml, 6.4 mmol) a temperatura ambiente, se trató con pentacloruro fosforoso (2.58 g, 12.4 mmol y se agitó durante 4 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con etil éter. El sólido se suspendió en metanol (65 ml), se trató con trietilamina (8.42 ml, 6.1 mmol), se agitó durante 16 horas, se enfrió a 0°C, se trató con borohidruro de sodio (0.89 g, 23.5 mmol), se agitó durante 1 hora a 0°C y a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaOH al 10% y diclorometano, y la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 1.35 g del producto deseado crudo que se usó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 154 (M + H)+; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.10 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.45 (d, 3H).
Ejemplo 21C 7-metil-4,7-dihidrotieno(2, 3-c) piridin-6-(5H)-carbox¡ lato de bencilo El Ejemplo 21B se procesó como se describe en el Ejemplo 11C para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.48 (d, 3H).
Eiemplo 21D 7-metil-2-(tributilestañil)-4,7-dihidrotieno(2,3-c)piridin-6(5H)-carboxilato de bencilo El Ejemplo 21C se procesó como se describe en el Ejemplo 11C para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 5.17 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 1.68-0.85 (m, 30H).
Eiemplo 21E Acido 7-(6-((benc¡loxi)carbonil)-7-metil-4, 5, 6, 7-tetrah id rot ien o (2, 3-c) piridin- 2-il)-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidrof1,8]naftiridin-3-carboxílico 1-ciclopropil-7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 21D fueron procesados como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 544 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.92 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), .38 (m, 5H), 5.21 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).
Ejemplo 21F Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-¡l)-4-oxo-1,4-dihidrof1,8]naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 21E se procesó como se describe en el Ejemplo 17B para proporcionar el producto deseado. Pf 310-312°C; MS (DCI/NH3) m/z (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
Ejemplo 22 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(7-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-4-oxo-1.4-dihidrof1,81naftiridin-3- carboxílico Eiemplo 22A Acido 7-(6-((bencilox0carboni0-7-metil-4,5,6.7-tetrahidrotieno(2.3-c)piridin- 2-i0-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1.4-dihidrof1,8]naftiridin-3-carboxílico 1-ciclopropíl-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihídr?!1 ,8]naftirídin-3- carboxilato de etilo y el Ejemplo 21D fueron procesados como se describe 'en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 559 (M-2+.
Eiemplo 22B Hidrocloruro de ácido 1-cíclopropil-6-fluoro-7-(7-metí-4,5,6,7- tetrahidrot¡eno(2.3-c)piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1,8lnaftiridin-3- carboxílico El Ejemplo 22A se procesó como se describe en 17B para proporcionar el producto deseado. Pf 293-294°C; MS (DCI/NH3) m/z 400 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD d 8.98 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.78 (d, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
Eiemplo 23 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(7-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)pirid¡n-2-il)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarbox ílico Eiemplo 23A Acido 7-(6-((benciloxi)carbo nil)-7-metil-4, 5, 6, 7-tetrah idrotieno(2, 3-c) piridi n- 2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 7-brom o-1 -cíclopropil-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di hidro-3-quinolíncarboxilato de etilo y el Ejemplo 21D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 573 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 23B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(7-metil-4,5,6,7- tetrahldrotieno(2,3-c)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 23A se procesó como se describe en el Ejemplo 17B para proporcionar el producto deseado. Pf 225-227°C; MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + ; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 24 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c]pir¡dn-2-il)-4-oxo-14.-dih¡drof1 ,81naftiridin-3- carboxílico Eiemplo 24A 2-metil-2-(2-tienil)-1 -propanamina Una solución de 2-metil-2-(2-tienil)propanonitplo (7.55 g, 49.0 mmol) en THF (50 ml) a 0°C, se trató con hidruro de litio aluminio 1M en THF (100 ml, 100 mmol), se calentó a temperatura ambiente sobre 16 horas y se dividió entre agua helada y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró para proporcionar 5.32 g (70%) del producto deseado, el cual se usó sin purificación. MS (DCI/NH3) m/z 156 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.17 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
Eiemplo 24B N-metilen-N-(2-metil-2-(2-tienil)propil)amina El Ejemplo 24A se procesó como se describe en el Ejemplo 1A para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 168 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
Ejemplo 24C 7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-c]piridina El Ejemplo 24B se procesó como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 168 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.07 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
Ejemplo 24D 7,7-dimetil-6,7-dih¡drotienof3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de bencilo El Ejemplo 24C se procesó como se describe en el Ejemplo 11 C para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 302 (M + H)+; ? NMR (300 MHz, CDCI3) 7.38-7.30 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.53 (d, 2H), 1.31 (s, 6H).
Ejemplo 24E 7.7-dimeti[-2-(tributilestañ¡l)-617-dihidrotienof3,2-c1piridina-5(4H)- carboxilato de bencilo El Ejemplo 24D se procesó como se describe en el Ejemplo 11 D para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 591 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.56-7.33 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.63-0.87 (m, 33H).
Eiemplo 24F Acido 7-(5-( (ben cil oxi) carbo ni 0-7, 7-d i met i 1-4, 5, 6, 7-tetrah id rot ien of 3, 2- cl pirid ín-2-il)-1 -ciclopropi l-4-oxo- 1 ,4-d i hidro M ,8]naftiridin-3-carboxílico 1-cidopropil-7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 24E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 530 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.30-1.15 (m, 4H).
Ejemplo 24G Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4.5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c1piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1,81naftiridin-3- carboxílico El Ejemplo 24F se procesó como se describe en 11G para proporcionar el producto deseado. Pf >300°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 396 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 80°C) 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32-1.17 (m, 4H).
Ejemplo 25 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 25A Acido 7-(5-((benciloxi)carboni 0-7, 7-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2- c]piridin-2-il)-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qui nol i ncarbox ílico 1-ciclopropil-7-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 24E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(-)) m/z 563 (M+CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65-7.36 (m, 6H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 1.41-1.15 (m, 10H).
Eiemplo 25B Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-clpiridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 25A se procesó como se describe en 11G para proporcionar el producto deseado. Pf > 300°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 395 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.77 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.38-1.23 (m, 4H).
Ejemplo 26 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c]p?ridin-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih?dro-3- quinolíncarboxílico Eiemplo 26A Acido 7-(5-((benci loxi)carbonil)-7,7-d i metil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-c] pirid i n-2-i 0-1 -ciclo prop i l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 1-ciclopropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihídroquínolona-3-carboxílato de etilo y el Ejemplo 24E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(-)) m/z 593 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.66-7.33 (m, 6H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.25-1.00 (m, 4H).
Eiemplo 26B Hidrobromuro de ácido 1-cíclopropil-7-(7,7-dimetil-4.5,6.7- tetrah¡drotienof3,2-c]piridin-2-i0-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El Ejemplo 26A se procesó como se describe en 11G para proporcionar el producto deseado. Pf 212-217°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 425 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.10 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.17-1.04 (m, 4H).
Ejemplo 27 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahid rotienof 3.2-cl pirid in-2-¡l)-6-fluoro-4-oxo-1, 4-di hidrofl.81naftirid¡n-3- carboxílico Eiemplo 27A 7-(5-((benciloxi)carboni0-7,7-dimetil-4,5,6.7-tetrahidrotienof3,2-clpiridin-2- i0-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo 1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-d i h id ro [1 ,8] naf ti ridin -3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 24E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 576 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66-7.34 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.50-1.00 (m, 13H).
Eiemplo 27B Acido 7-(5-((be ncil oxi) carbo ni 0-7.7-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2- c]piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-3- carboxílico El Ejemplo 27A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(-)) m/z 582 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65-7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 1.50-1.00 (m, 10H).
Eiemplo 27C Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-clpiridin-2-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidrof1,8]naftiridin-3- carboxílico El Ejemplo 27B se procesó como se describe en el Ejemplo 11 G para proporcionar el producto deseado. Pf 258-262°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 414 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.14 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H); 8.58 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.33-1.178 (m, 4H).
Eiemplo 28 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(7,7-dimetil- 4.5,6.7-tetrahidrotienof3.2-clpiridin-2-i0-4-oxo-1.4-d¡hidro-3- quinolíncarboxílico Ejemplo 28A Acido 7-(5-((benciiox0carbonil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2- c]piridin-2-i0-1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxílico 1-ciciopropil-7-bromo-8-dífluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 24E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(-)) m/z 629 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.86 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.33 (m, 6H), 6.95 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.56 ¡m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25-1.00 (m, 4H).
Eiemplo 28B Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxQ-7-(7,7-dimetil- 4,5,6,7-tetrahidrotienof3.2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El Ejemplo 28A se procesó como se describe en el Ejemplo 11B para proporcionar el producto deseado. Pf 210-214°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 461 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.13 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.28-1.04 (m, 4H).
Ejemplo 29 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico Eiemplo 29A 2-(3-tienil)propanonitrilo Una solución de 3-tiofeneacetonitrilo (3.0 g, 24.4 mmol) en THF (15 ml) se adicionó en forma de gotas a una solución comprendiendo bis(tr¡metilsílil)amida de litio 1M (25.5 ml, 25.5 mmol) en THF (100 ml) a -70°C, se agitó durante 30 minutos, se calentó a -50°C, se agitó durante 2 horas, se trató en forma de gotas con yodometano (1.67 ml, 26.8 mol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre solución de NH Clal 10% y diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 1.53 g (46%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 138 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 3.99 (q, 1H), 1.66 (d, 3H).
Eiemplo 29B 2-(3-tienil)propanonitrilo Una solución del Ejemplo 29A (2.91 g, 21.2 mmol) en THF (10 ml) se adicionó en forma de gotas a una solución de borano-dimetiisulfuro 2M en THF (31.8 ml, 63.5 mmol) en THF (100 ml) a 0°C, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrió a 0°C, se trató en forma de gotas con metanol hasta que cesó la emisión de gas, se diluyó con HCl 6M, se calentó a 50°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua y se ajustó a pH 10 con hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 3.32 g del producto deseado crudo, el cual se usó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 142 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 1.27 (d, 3H).
Eiemplo 29C 4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridina El Ejemplo 29B se procesó como se describe en el Ejemplo 1A y 1B para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 154 (M+H)+.
Ejemplo 29D " 4-metil-6-tritil-4.5,6,7-tetrahidrotieno(2.3-c)piridina El Ejemplo 29C se procesó como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M + H) + .
Ejemplo 29E 4-metíl-2-(tributilestañil)-6-tritil-4,5,6.7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridina El Ejemplo 29D se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 29F Acido 1-ciclopro il-7-(4-metil-6-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2- ÍQ-4-OXQ-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 1-ciclopropíl-7-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolín-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 29E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 623 (M + H) + .
Eiemplo 29G Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6.7-tetrahidrotieno(2,3- c)pirídin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 29F se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf 295-298°C; MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (s, 1H), 8.309 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 30A Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metil-6-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-i0-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 1-cicIopropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquínolin-3-carboxílato de etilo y el Ejemplo 29E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 653 (M + H)+.
Ejemplo 30B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 30A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf 254-259°C; MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 31 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxp-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2, 3-c) piridin-2-il)-4-oxo-1, 4-di h id ro-3-quin olin carboxílico Ejemplo 31A Acido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(4-metil-6-tritil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-i0-4-oxo-1.4-dihidro-3-quinolincarboxílico 1 -ciclopropil-7-bromo-8-d ifl uorometoxi-4-oxo-1 ,4-dih idroquinolin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 29E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 689 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.93 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.20 (m, 5H), 6.66 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 31B Hidrocloruro de ácido 1-c¡cloprop¡l-8-(difluorometoxi)-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridín-2-i0-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxíl ico El Ejemplo 31 A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf 218-222°C; MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.00 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Ejemplo 32 Hidrodoruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 32A Acido 1 -ciclopropi I-7- (4-met i l-6-triti I-4, 5, 6, 7-tetrah id rot ¡en o (2, 3-c) pirid i n-2- Í0-4-QXQ-1 ,4-dihidrof 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico 1-ciclopropíl-7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 29E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 625 (M + H) + .
Eiemplo 32B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7(4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 32A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. Pf 284-286°C; MS (DCI/NH3) m/z 382 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
Eiemplo 33 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)pir¡din-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrof1 ,81naftiridin-3- carboxílico Eiemplo 33A Acido 1-ciclo ropil-6-fluoro-7-(4-metil-6-trítil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- c)pÍrídin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidroí1 , 8] naftiridin-3-ca rbox ílico Acido 1 -ciclopropi l-6-f I uoro-7-(4-m eti l-6-trit i 1-4,5,6, 7-tetrah id rotie no (2, 3- c) pirid n-2-i I ) -4-OXO-1 , 4-d i h id ro-3-nafterid inca rbox ílico 1-c?clopropil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-díhidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílato de etilo y el Ejemplo 29E se procesaron como se describe en ei Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 642 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.57 (m, 5H), 7.30 (m, 5H), 7.19 (m, 5H), 3.97 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.27 (d, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 33B Hídrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrof1,8lnaftiridin-3- carboxílico El Ejemplo 33A se procesó como se describe en el Ejemplo 1F par proporcionar el producto deseado. Pf 288-290°C; MS (DCI/NH3) m/z 400 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.98 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
Ejemplo 34 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-iQ-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinoiincarboxílico Eiemplo 34A 2-metil-2-(3-tienil)propanonitrilo Una solución de 3-tiofeneacetonítrilo (3.0 g, 24.4 mmol) en THF (59 ml) se trató con bis(trimetilsílil)am¡da de litio 1M en THF (51.2 ml, 51.2 mmol) a -50°C, se agitó durante 2 horas, se trató con yodometano (3.18 ml, 51.1 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se dividió entre cloruro de amonio al 10% y diclorometano. La fracción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 15% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2.40 g (65%) del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 152 (M + H) + ; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 1.72 (s, 6H).
Ejemplo 34B 2-metil-2-(3-tienil)-1 -propanamina El Ejemplo 34A se procesó como se describe en el Ejemplo 29B para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 156 (M + H) + .
Ejemplo 34C 4,4-dimetil-2-(tributilestañil)-6-tritil-4.5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridina El Ejemplo 34B se procesó como se describe en los Ejemplos 1A, 1B, 1C y 1D para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 34D Acido 1-cicl?propil-7-(4.4-dimetil-6-tr?til-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2.3- c)pir¡din-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 1 -cíclopropi I-7-bromo-8-m etoxi -4-0X0-1 ,4-dihidroquinol?na-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 34C se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 667 (M + H) + .
Ejemplo 34E Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4,4-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-iQ-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- uinolincarboxílico El Ejemplo 34D se procesó como se describe en el Ejemplo 1F para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.49 (s, 1H),4.54 (m, 2H), 4.10 (m, 1H),3.30 (m, 2H), 1.56 (s, 6H),1.30 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 35 Acido 1 -ciclopropil-6-f I uoro-7-(4-h id roxi-4.5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2- ¡0-4-QXO-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 35A ((2-bromo-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-4-¡l)oxi)(ter-buti0dimetilsilano Una solución de 2-bromo-4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (preparada mediante el método de Pinna, et al., Eur. J. Med. Chem. Chim.
Ther. 1994, 447-54) (0.50 g, 2.16 mmol) en metanol (20 ml) a 0°C, se trató en forma de gotas con una solución de borohidruro de sodio (0.082 g, 2.16 mmoi) en NaOH 2M (3 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se trató en forma de gotas con HCl al 5% hasta que cesó la emisión de hidrógeno y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, HCl al 5% y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 0.495 g (98%) del producto deseado como un aceite amarillo. Una solución del aceite amarillo en DMF (10 ml) se trató con imidazol (0.215 g, 3.15 mmol), ter-butildimetilclorosilano (0.412 g, 2.73 mmol) y varios cristales de DMAP, se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y se vació en cloruro de amonio saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 5% entonces 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.676 g (91%) del producto deseado como un aceite ámbar. MS (DCI/NH3) m/z 364 (M + NH4)+; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.84 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
Eiemplo 35B Acido 4-( 1-metil- 1-(trimetilsili 0etox¡)-4, 5,6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2- ilborónico Una solución del Ejemplo 35A (1.032 g, 2.97 mmol) en THF (60 ml) a -78°C se trató en forma de gotas con n-butillitio 1.6M en hexanos (1.4 ml, 3.56 mmol), se agitó durante 1.5 horas, se trató en forma de gotas con triisopropilborato (1.0 ml, 4.45 mmbl), se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción a 0°C, se trató en forma de gotas con HCl a 5% hasta pH 2, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 20% entonces 33% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.355 g (38%) del producto deseado como un sólido amarillo ligero. MS (APCI(-)) m/z 347 (M+ Cl)"; H NMR (300 MHz, DMS-d6) 8.04 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 2.83-2.58 (m, 2H), 1.97-157 (m, 4H), 0.89 (s, 9H),0.14 (s, 3H).
Eiemplo 35C 7-f4-((ter-butil(dimeti0sili0ox0-4,5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0-1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroM,8.naftiridin-3-carboxilato de etilo El Ejemplo 35b (0.102 g, 0.326 mmol), 1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-4-OXO-1, 4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.078 g, 0.251 mmol), carbonato de cesio (0.123 g, 0.377 mmol) y Pd(PPH3)2CI2 (0.018 g, 0.025 mmol) se combinaron en DMF (5 ml), se calentaron a 100°C durante 12 horas, se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado, se filtraron a través de tierra diatomácea (Celite®). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexanos par proporcionar 0.042 g (31%) del producto deseado como un sólido de color tostado. MS (APCI(+)) m/z 543 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.94-2.70 (m, 2H), 2.03-1.61 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.15 (s, 3H).
Ejemplo 35D Acido 7-(4-((ter-butil (dimetiPsiliP oxO-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-i0-1 - ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroí1,81naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 35C se procesó de acuerdo con el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 515 (M + H)+; MS (APCI(-)) m/z 549 (M+CI)-; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14.53 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.05-1.61 (m, 4H), 1.31-1.13 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
Ejemplo 35E Acido 1 -ciclopropi l-6-f I uoro-7-(4-h id roxi-4.5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2- il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico Una solución del Ejemplo 35D (0.038 g, 0.074 mmol) en THF (5 ml) a 0°C se trató con fluoruro de tetrabutílamonio 1M en THF (0.30 ml, 0.30 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se trituró con 5% de etil éter en pentano, se filtró y se lavó con pentano para proporcionar 0.020 g (67%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (APCI(+)) m/z 401 (M + H) + ; MS (APCI(-)) m/z 435 (M+CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14.55 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H).
Ejemplo 36 Acido 1-ciclopropil-7-(4-hidrox¡-5,6-dih¡dro-4H-tienof2.3-b]tienof2,3- b1tiopiran-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinolincarboxíl ico Ejemplo 36A 2-bromo-5,6-dihidro-4H-tienof2,3-bltiopiran-4-ona Una solución de 5,6-dihídro-4-H-tieno[2,3-b]tiopiran-4-ona (0.74 g, 4.35 mmol) (preparada mediante el método de Jones et al., J. Org. Chem. 1991, .56, 763) en ácido acético acuoso al 50% (10 ml) a 0°C se trató en forma de gotas con una solución de bromo (0.76 g, 4I78 mmol) en ácido acético (5 ml), se agitó durante 30 minutos y se trató en forma de gotas con solución acuosa de acetato de sodio saturada hasta que se completó la precipitación. El concentrado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 0.56 g (52%) del producto deseado como un sólido verde-amarillo. MS (APCI(+)) m/z 249 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.41 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.84 (m, 2H).
Eiemplo 36B ((2-bromo-5,6-dihidro-4-H-tienoí2,3-b]tiopiran-4-il)ox0(ter- butiOdimetilsilano El Ejemplo 36A se procesó como se describe en el Ejemplo 35A para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.80 (s, 1H), 4.71 (dd, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 2.91 (ddd, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
Ejemplo 36C ter-butil(dimetil)((2-(tributilestañi0-5.6-dihidro-4-H-tienof2,3-b]tiopiran-4- ¡OoxQsilano Una solución del Ejemplo 36B (0.71 g, 1.94 mmol) enTHF (0 ml) a - 78°C se trató en forma de gotas con n-butíllitio 1.6M en hexanos (1.3 ml, 2.14 mmol), se agitó durante 1 hora, se calentó a -30°C durante 30 minutos, se volvió a enfriar a -78°C y se trató en forma de gotas con clorobutilestañano (0.70 g, 2.14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente sobre 12 horas, se dividió entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron para proporcionar 1.12 g (100%) del producto deseado como un aceite ámbar, el cual se usó sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.97 (s, 1H), 4.89 (dd, 1H), 3.27 (ddd, 1H), 2.92 (ddd, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.71-1.46 (m, 6H), 1.40-1.24 (m, 6H), 1.13-1.01 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (t, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
Eiemplo 36D 7-(4-(rter-butil(dimetil)sili0ox0-5,6-dihidro-4H-t¡enof2.3-bltiopiran-2-i0-1- c?clopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo 1-ciclopropil-7-bromo-8-metoxí-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilto de etilo y el Ejemplo 36C se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.34 (ddd, 1H), 3.00 (ddd, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.17 (s, 3H).
Eiemplo 36E Acido 7-.4-((ter-butiDdimetiDsili0oxi)-5,6-dihidro-4H-tienof2,3-b1tiopiran-2- ¡0-1 -ciclo prop i l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolicarboxílico El Ejemplo 36D se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 544 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.69 (s, 1h), 4.96 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.35-3.11 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.89 (s, 09H), 0.19 (s, 3H), 0.17 (s, 3H).
Eiemplo 36F Acido 1-ciclopropil-7-(4-hidroxi-5,6-dihidro-4H-tienof2,3-b]tiopiran-2-i0-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol incarboxí lico El Ejemplo 36E se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 444 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.72 (q, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30-3.08 (m, 2H), 324-2.09 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 37 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-5,6-dihidro-4H-tienoí2,3-b]t¡opiran-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-qui noli ncarboxí I ico Eiemplo 37A 1 -ciclo propil-7-(4-h id roxí-5,6-idihidro-4H-tienoí2,3-b]tiopiran-2-¡Q-8-metoxi- 40X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo El Ejemplo 36D se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/z 458 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.36 (dt, 1H), 2.99 (ddd, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Ejemplo 37B 7-(4-azido-5, 6-di hidro-4-H-tienof 2, 3-b]tiopiran-2-i 0-1 -ciclopropi l-8-metoxi- 4-0X0-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución del Ejemplo 37A (0.110 g, 0.240 mmol) en 1:1 tolueno:diclorometano (7 ml) se trató con DPPA secuencialmente (0.104 ml, 0.481 mmol) y DBU (83 ml, 0.553 mmol), se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó'mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 3% de metanol en diclorometano para proporcionar 0.096 g (83%) del producto deseado como un sólido blanquecino. MS (APCI(+ )) m/z 483 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.22 (m, 1H), 3.03 (ddd, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.97 (m, 2H).
Ejemplo 37C Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-5,6-dihidro-4-H-tienof2,3-b1tiopiran-2-¡P- 1 -ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu¡ noli ncarboxí I ico Una solución del Ejemplo 37B (0.095 g, 0.197 mmol) y trifenilfosfino (0.155 g, 0.591 mmol) en 10:1 THF:agua (10 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con metanol (0.5 ml) y di-(ter-butil)dicarbonato (0.065 g, 0.296 mmol) y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 33% de acetona en hexanos para proporcionar el producto deseado como una mezcla inseparable con óxido de trifenilfosfino. La mezcla se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar un ácido carboxílico que se usó sin purificación adicional. Una solución del ácido carboxílico en diclorometano (3 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (3 ml), se calentó a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se trató con hexanos (1 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con hexanos y se secó para proporcionar 0.035 g (38% sobre tres pasos) del producto deseado como un sólido de color tostado. MS (APCI(-)) m/z 463 (M+CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.80 (s, 1H), 8.60 (br s, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1'.04 (m, 2H).
Ejemplo 38 Acido 1 -cid o prop i 1-7- (4-h id roxi-4.5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i 0-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol incarboxí lico Eiemplo 38A ter-butil(dimetil)(4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-4-iloxi)silano 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno se procesó como se describe en el Ejemplo 35A para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
Eiemplo 38B ter-butil(dimeti0((2-(tributilestañ0-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- ¡OoxQsilano El Ejemplo 38A se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.02 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 1.33 (m, 6H), 1.05 (m, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.89 (t, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.15 (2, 3H).
Eiemplo 38C Acido 7-(4-((ter-butil(dimetil)silil)oxi)-4.5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ciclo propil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3'-quinolincarboxílico 7-bromo-1-cíclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 38B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 526 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.78 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
Eiemplo 38D Acido 1 -ciclo prop i l-7-(4-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i 0-8- metoxi-4-Qxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ei Ejemplo 38B se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. Pf 237-239°C; MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 39 Acido 7-(4-azido-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro-1-benzotien-2-i0-1-ciclopropil-8-metoxi- 4-QX0-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 39A 7-(4-((ter-but¡l(dimetil)siliDoxO-4, 5.6, 7-tetrah ídro-1 -benzotien-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dhidro-3-quinolincarboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 38C (2.15 g, 4.10 mmol) en 1:1 metanol:THF (50 ml) a 0°C se trató con trimetilsilildiazometano 2M en hexanos (9.70 ml, 19.4 mmol), se calentó a temperatura ambiente sobre 5 horas, se trató con ácido acético (15 gotas) y se vació en agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1% de metanol en diclorometano para proporcionar 1.68 g (75%) del producto deseado como un sólido de color tostado. MS (DCI/NH3) m/z 540 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (s, ^1H), 4.83 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
Eiemplo 39B 1 -ci o prop i l-7-(4-h id roxi-4, 5.6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il)-8-m etoxi-4- oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo El Ejemplo 39A se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.96-2.72 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 39C 7-(4-zad io-4, 5.6.7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)- 1-ci clopropil-8-metoxi-4-oxo- 1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo El Ejemplo 39B se procesó como se describe en el Ejemplo 37B para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 451 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.01-2.72 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.20 (m, 2H), 0.97 (m, 2H).
Eiemplo 39D Acido 7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 -ciclopropi l-8-metox¡- 4-OXQ-1 ,4-d i hidro-3-quinol incarboxí I ico El Ejemplo 39C se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. Pf 134-136°C; MS (DCI/NH3) m/z 437 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.96 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02-2.77 (m, 2H), 2.23-1.94 (m, 4H), 1.29 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
Ejemplo 40 .Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qui noli ncarboxí l ico Eiemplo 40A 7-(4-( (ter-butoxi carboni I) amino)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1-benzotien-2-i 0-1 - ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 39C (0.30 g, 0.7 mmol) en 10:1 THF:agua (33 ml) se trató con trífenilfosfino (0.70 g, 2.7 mmol), se calentó a 60°C durante 17 horas, se enfrió, se trató secuencialmente con bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mmol) y di-(ter-butil)dicarbonato (0.26 g, 1.2 mmol), se agitó durante 6 horas y se vació en agua. Las capas se separaron y ia fase acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1% de metanol en diclorometano para proporcionar 0.090 g (26%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z 526 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.13-1.72 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 40B Acido 7-(4-((ter-butoxicarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-iQ- 1 -ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ih id ro-3-qui noli ncarboxí I ico El Ejemplo 40A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 511 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
Eiemplo 40C Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-qui noli ncarboxí I ico Una solución del Ejemplo 40B (0.087 g, 0.20 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente, se trató con HCl 4M en díoxano (6 ml, 24.0 mmol), se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se trituró con dietil éter y se filtró. El sólido se enjuagó con dietil éter y se secó para proporcionar 0.059 g (76%) del producto deseado como un sólido amarillo. Pf 219-222°C; MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.33-1.94 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 41 Acido 1 -cíclopropi l-7-(7-h id roxi-4, 5, 6.7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i 0-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinolincarboxíl ico Ejemplo 41A ter-butil(dimetl)(4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-7-ilox?)silano 7-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotienanafteno (preparado mediante el método de MacDowell, et al., J. Heterocycl. Chem. 1965, 44-48) se procesó como se describe en el Ejemplo 35A para proporcionar el producto deseado. MS (APCI)+)) m/z 267 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.34 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 2.57-2.51 (br m, 2H), 1.98-1.88 (br m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
Eiemplo 41B te r-b util (di metil) ((2-(tri but i lestañ i 0-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-7- iPoxpsilano El Ejemplo 41 A se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 427 (M-C6Ht5SiO) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.78 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.10-1.99 (br m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.54-0.94 (m, 36H), 0.18 (s, 3H), 0.15 (s, 3H).
Eiemplo 41C 7-(7-((ter-butil(dimetilsilil)oxp-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihiro-3-quinolincarboxilato de etilo 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 41A se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 554 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.63 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.66-264 (br m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.42 (q, 3H), 0.97 (s, 39H), 0.22 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
Ejemplo 41 D 4-ciclopropil-6-(7-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotie n-2-i l)-5-metoxi-1- oxo-1,4-dihidro-2-naftalencarboxilato de etilo El Ejemplo 41C se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. Pf 183-185°C; MS (APCI(+)) m/z 440 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.56 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (br s, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).
Ejemplo 41E Acido 1-ciclopropil-7-(7-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il)-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí l ico El Ejemplo 41 D se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. Pf 238-240°C; MS (APCI(+)) m/z 412 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.47 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.60 (br s, 2H), 2.05-1.95 (br s, 2H), 1.72-1.68 (br m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 3H).
Eiemplo 42 Acido 1 -ciclo prop i l-7-(5-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i 0-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinol ¡ncarboxí l ico Eiemplo 42A ter-butil(d¡metiD(4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-5-iloxi)silano 5-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotiananfteno (preparado por el método de Padwa, et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 299-308) se procesó como se describe en el Ejemplo 35A para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 286 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.06 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
Ejemplo 42B ter-butilid ¡metí l((2-(tributilestañi 0-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -be nzotien-5- iPoxOsilano El Ejemplo 42A se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para prpporcíonar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 558 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.77 (s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65-0.95 (m, 36), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
Eiemplo 42C Acido 7-(5-((ter-butil(dimetil)silil)oxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-iP-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-qui noli ncarbox ílico 7-bromo-1-ciclpropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihdiro-3-quinolonacarbolato de etilo y el Ejemplo 42B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 526 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 17.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 3.67 '(s, 3H), 3.05-2.80 (m,3H), 2.63 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.91 (m, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).
Eiemplo 42D Acido 1 -ciclopropi l-7-(5-h id roxi-4, 5.6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il) -8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 42C se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. Pf 232-233°C; MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.20-1.00 (m, 4H).
Eiemplo 43 Acido 1 -ciclopropi l-7-(5-( hidroxi metil) -4, 5, 6.7-tetra hidro- 1- benzot ien -2-iO - 8-m toxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarbox ílico Ejemplo 43A y Eiemplo 44A ter-butil (dimeti 0(4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1-benzotien-5-¡lmetoxi)silano y ter-butil (6, 7-d I hidro-1-benzotien-5-ilmetoxi)dimet ilsilano Una solución de 6,7-dihidrobenzotíeofen-5-carboxilato de metilo (5.0 g, 25.77 mmol) (preparado mediante el método de Amemiya, et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1265-72) y 10% de Pd/C (3.5 g) en etanol absoluto (200 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno duranted.5 horas y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 3.5 g (69%) de un primer aceite comprendiendo una parte de 4,5,6,7-tetrahidrobenzotíofen-5-carboxilato de metilo y dos partes de 6,7-dihidrobenzotiofen-5-carboxilato de metilo. Una solución del primer aceite (3.5 g, 17.86 mmol) en dietil éter 838 ml) a 5°C, se trató con polvo de hidruro de litio aluminio (0.68 g, 17.86 mol), se agitó durante 10 minutos a 5°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente y se extinguió con Na2SO4.10 H2O (6.56 g) y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 3.0 g (100%) de un segundo aceite comprendiendo 5-hidroximetil 4,5,6,7-tetrahidrobenzotíofeno y 5-hidroximetil 6,7-dihidrobenzotiofeno. Una solución del segundo aceite (3.0 g, 17.86 mmol), ter-butildietilclorosilano (10.7 g, 71.44 mmol) e imidazol (4.9 g, 71.44 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 17 horas y se destiló a 34°C bajo alto vacío para remover el exceso de ter-butíldimeitlclorosilano. El residuo se dividió entre dietíl éter y agua y la fase acuosa se extrajo con díetil éter. Los extractos combinados se lavaron con HCl 1M y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexanos, entonces con 2% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar los siguientes productos deseados como aceites: Ejemplo 43 A: ter-but i I (d imetil) (4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-5-ilmetoxi)silano, 1.0 g, (20%). MS (DCI/IMH3) m/z 283 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.04 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.58 (dd, 2H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). y Ejemplo 44A: ter-butil(6,7-díhídro-1-benzotien-5-ilmetoxi)dimetílsilano, 2.3 g (46%). MS (DCI/NH3) m/z 298 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.01 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
Eiemplo 43B ter-butil(dimetiQ((2-(tributilestañi 0-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-5- iOmetoxQsilano El Ejemplo 43A se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 573 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.81 (s, 1H), 3.59 (dd, 2H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.62-0.90 (m, 36H), 0.05 (s, 6H).
Eiemplo 43C 7-(5-(((ter-butil(dimeti0silil)oxi)met¡0-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo 7-brom o-1 -ciclopropi I -8-m etoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 43B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 568 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.63 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (d, 2H), 2.96-2.75 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Ejemplo 43D 1 -ciclo propil-7-(5-( hidroxi met i 0-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien -2-il) -8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo El Ejemplo 43C se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.63 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 43E Acido 1-ciclopropil-7-(5-(hidroximeti 0-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-iQ- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 43C se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. Pf 218-219°C; MS (ESI(+)) m/z 412 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.92-2.71 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 44 Acido 1 -ciel o prop i 1-7- (5-( hidroxi metil)-6,7-dihidro-1-benzotien-2-il) -8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol i ncarboxí lico Eiemplo 44B ter-butil(dimetil)((2-(tributilestañil)-6,7-dihidro-1-benzotien-5- il)metoxi)silano El Ejemplo 44A se procesó como se describe en el Ejemplo 1d para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 571 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.88 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.55-0.90 (m, 36H), 0.10 (s, 6H).
Ejemplo 44C 7-(5-(((ter-but¡l(dimetiDsiliPoxi)meti 0-6, 7-di hidro- 1-benzotien-2-i 0-1- ciclopropi!-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo 7-brom o-1 -ciclo pro píl-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 44B se procesaron como se describe en el Ejemplo 314729E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 566 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.63 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (s, 3H),2.97 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Ejemplo 44D 1 -ciclo propi l-7-(5-(h idroxi met i 0-6, 7-d i hidro- 1 -benzot ien -2-il)-8-m etox¡-4- oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo El Ejemplo 44C se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 452 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.63 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 44E Acido 1-ciclopropil-7-(5-(hidroximetil)-6.7-dihidro-1-benzotien-2-il)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 44D se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. Pf 205-206°C; MS (ESI(+)) m/z 424 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.90 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 74.2 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 45 Acido 1-cicloproopil-7-(5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciclopentafb1tien-2-il)-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 45A 1-diazo-3-(2-tienil)acetona Una solución de ácido 2-(2-tiofenil)-acético (13.56 g, 84.4 mmol) y 3 gotas de DMF en 1:1 diclorometano-hexanos (340 ml) se trató en forma de gotas sobre 20 minutos con cloruro de oxalilo (9.20 ml, 105.5 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró para proporcionar 4.2 g (ca. 100%) del cloruro ácido como un aceite café. Una solución del cloruro ácido en dietíl éter (200 ml) se trató con una solución de diazometano (ca.240 mmol) en éter (500 ml) (generada de acuerdo con el método de Hudlicky, J. Org. Chem. 1980, 45, 5377 de Diazald (51.7 g, 241.1 mmol) y KOH (20 g, 314 mmol)). La solución saturada con agitación ocasional durante 30 minutos, se trató entonces con varías gotas de ácido acético para descomponer el exceso de diazometano, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexanos, entonces con 10% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 11.0 g (78%9 del producto deseado como un sólido blanquecino. MS (ESI(+)) m/z 167 (M + H)+ y 184 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.24 (dd, 1H), 6.99 (1H), 6.92 (m, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.81 (br s, 2H).
Ejemplo 45B 4,6-dihidro-5H-ciclopentafb1tiofen-5-ona Una solución del Ejemplo 45A (11.0 g, 66.21 mmol) en diclorometano (1.55 ml) a temperatura ambiente, se trató con tetraacetato de dirrodio (125 mg), se agitó durante 3 horas y se concentró. El residuo se purificó medíante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexanos, entonces con 5% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 2.83 g (31%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.2 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (s, 2H).
Eiemplo 45C 5.6-d¡hidro-4H-ciclopentafb]tiofen-5-ol Una solución del Ejemplo 45B (1.69 g, 12.23 mmol) en THF (61 ml) a 0°C se trató en forma de gotas sobre 10 minutos con solución 1M de hidruro de litio aluminio en THF (6.1 ml, 6.1 mmol), se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se re-enfrió a 0°C, se trató secuencíalmente con acetato de etilo (50 ml), tartrato de sodio potasio saturado (75 ml) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron para proporcionar 1.61 g (94%) del producto deseado como un sólido de color tostado. MS (DCI/NH3) m/z 141 (M + H)+ y 158 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.19 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.86 (ddd, 1H), 2.71 (dd, 1H).
Ejemplo 45D ter-butil(5,6-dihidro-4H-ciclopentafb]tien-5-iloxi)dimetilsilano Una solución del Ejemplo 45C (2.15 g, 15.34 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3.97 g, 30.68 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridína (0.469 g, 3.83 mmol) en diclorometano (51 mi) a temperatura ambiente, se trató con ter-butildimetilclorosilano (2.78 g, 18.40 mmol), agitando durante 24 horas, se diluyó con diclorometano, se extrajo con agua, solución saturada de cloruro de amonio y solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexanos, entonces con acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3.8 g (97%) del producto deseado como un aceite incoloro. MS (ESI(+)) m/z 252 (M + H)+ y 272 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.14 (dt, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.04 (ddd, 1H), 2.72 (dddd, 1H), 2.67 (dddd, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
Eiemplo 45E ter-butil (dimetil)((2-(tributilestañiQ-5,6-dihidro-4H-ciclopentafbltien-5- iOoxQsilano El Ejemplo 45D se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.84 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.83 (dddd, 1H), 2.68 (dddd, 1H), 1.58 (m, 6H), 1.37 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 0.92 (m, 18H), 0.10 (s, 6H).
Ejemplo 45F 7-(5-((ter-butil(dimetil)si I i Doxi)-5,6-dihidro-4H -ciclopenta fbltien-2-i 1)1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu¡nolincarboxilato de etilo 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 45E se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 540 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.18 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.95 (?t?, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 10.10 (s, 6H).
Eiemplo 45G 1-ciclopropil-7-(5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciclopentafb]t¡en-2-il)-8-metoxi-4- oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución del Ejemplo 45F (0.777 g, 1.43 mmol) en THF (30 ml) a 0°C se trató con hídrofluoruro de piridinio (15 ml) en forma de porciones sobre 1 hora, se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El Residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexanos, entonces con acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 472 mg (77%) del producto deseado como un sólido blanquecino.
Pf 161-163°C; MS (ESI(+)) m/z 426 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.63 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.10 (br d, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 45H Acido 1-ciclopropil-7-(5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciclopentafb]tien-2-il)-8- metoxi-4-oxo1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Ejemplo 45G se procesó como se describe en el Ejemplo 2B para proporcionar el producto deseado. Pf 254-255°C; MS (ESI(+)) m/z 398 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 14.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Ejemplo 46 Acido 1-ciclQpropil-8-metoxi-7-(4-metoxi-5,6-dihidro-4H-ciclopentafb]tien-2- Í0-4-QXQ-1.4-d i h id ro-3-qu i no lincarboxíl ico Eiemplo 46A 4-metoxi-5,6-dihidro-4H-ciclopentafb]tiofeno Una solución de 5,6-dihidrociclopenta[b]t¡onfeno-4-ona (1.25 g, 9.06 mmol, preparada medíante el método de Balenkova, E.S, et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4199) en metanol a 0°C, se trató en forma de porciones con NaBH4, se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se extinguió con HCl 1M y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite, el cual fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.84 g (60%) del producto deseado como un aceite claro. MS (DCI/NH3) m/z 172 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.38 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05-2.85 (br m, 1H), 2.82-2.60 (br m, 2H), 2.35-2.22 (br m, 1H).
Ejemplo 46B metil 2-(tr¡butilestañil)-5,6-dihidro-4H-ciclopentafb]tine-4-il éter El Ejemplo 46A se procesó como se describe en ei Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M-CH3OH)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.99 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.33 (m, 6H), 1.07 (m, 6H), 0.89 (t, 9H).
Ejemplo 46C Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(4-metoxi-5, 6-di h id ro-4H -ci o pen taf blti en-2- Í0-4-QXQ-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxílato de etilo y el Ejemplo 46B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.92 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.20-1.00 (br m, 4H).
Ejemplo 47 Acido 1 -ciclo propi l-7-(6-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien -2-i 0-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí I ico Ejemplo 47A ter-butil (dimeti 0(4, 5.6, 7-tetrah id ro-1-benzotien-6-iloxi)silano 4,5-dihídrobenzo[b]tiofen-6(7H)-ona (preparada mediante el método de Padwa, A., et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 299), se procesó de acuerdo con el Ejemplo 35A para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.13 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.67-2.43 (m, 3H), 1.81-1.54 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).
Ejemplo 47B Ter-butíl(dimetil)((2-(tributilestañi0-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-6- iOoxOsilano El Ejemplo 47A se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.79 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.80-3.53 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.10-0.97 (m, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 18H), 0.10 (s, 3H).
Eiemplo 47C Acido 7-(6-((ter-butil(dimetil)silil)oxi)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2il)-1 - ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico 7-brom o-1 -ciclopropi I -8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolonacarboxílato de etilo y el Ejemplo 47B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 526 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.70-2.53 (m, 5H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.10-0.86 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.77 (S, 9H), 0.10 (s, 3H).
Ejemplo 47D Acido 1 -ciclopropi l-7-(6-hidroxi-4, 5.6, 7-tetrahidro-1-benzotien-2-iQ-8- metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quinol i ncarboxí I ico El Ejemplo 47C se procesó como se describe en el Ejemplo 35E para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.85-2.55 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.20-1.00 (m, 4H).
Eiemplo 48 Acido 1 -ciclopropi l-6-f luo ro-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5, 6.7-tetra hidro- 1 -be nzoti en- 2-il)-1,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 48A ter-butil(6,7-dihidro-1-benzotien-4-ilox0dimetilsilano Una solución de litio bis(trimetilsilil)amida 1.0 M en THF (26.4 ml, 26.4 mmol) a -40°C, se trató en forma de gotas con a una solución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahídrotianafteno (3.64 g, 24.0 mmol) en THF (30 ml), se agitó durante 2 horas y se trató en forma de gotas con una solución de cloruro de t-butildimetilsílilo (3.72 g, 24.8 mmol) en THF (30 ml). Después de 1 hora a -40°C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se vació en NH4CI acuoso al 10% frío. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y concentraron para proporcionar 6.07 g (95%) del producto deseado como un aceite.
MS (APCI(+)) m/z 267 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 2.80 (dd, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
Eiemplo 48B ter-butil(dimetil)((2-(tribut¡lestañil)-6,7-dih¡dro-1-benzotien-4-il)oxi)silano El Ejemplo 48B se procesó como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 556 (M + H) + ; 1H NMR (CDCI3) 7.20 (s, 1H),5.83 (dd, 1H), 2.82 (dd, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.50-1.02 (m, 18H), 1.00 (s, 9H),0.90 (t, 9H), 02.0 (s, 6H).
Eiemplo 48C 1 -ciclo propil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-iO- 1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-3-carboxilato 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1 ,8]naftíridin-3-carboxilato de etilo y el Ejemplo 48B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 426 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.68 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (dd, 2H), 2.63 (dd, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
Ejemplo 48D Acido 1 -ciclopropi l-6-fluoro-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien- 2-10-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftifidin-3-carboxílico Una solución del Ejemplo 48C (0.155 g, 0.37 mmol) en etanol (3 ml) se trató con HCl 1M (3.7 ml, 3.7 mmol), se calentó a 90°C durante 5 horas y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró para proporcionar 0.065 g (44%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. Pf 298-299°C (descomp.); MS (APCI(+)) m/z 399 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.90 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 3.82 (dt, 1H), 3.13 (dd, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.30 (dt, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Eiemplo 49 Acido 1 -ciclopropil-6-f I uoro-7-((4E)-(h idroxi imin o) -4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 - benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico El Ejemplo 48D (0.250 g, 0.62 mml) se suspendió en 2:1 etanol/THF (8 mi) y se trató con hidrocloruro de hidroxilamína (0.161 g, 2.50 mmol) y bicarbonato de sodio (0.218 g, 2.60 mmol) en agua (3 ml), se calentó a 75°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con para formar un precipitado. El precipitado se recolectó por filtración, se trituró en iso-propanol, se filtró y se secó para proporcionar 0.220 g (85%) del producto deseado como un sólido blanquecino. Pf >300°C; MS (APCI(-)) m/z 412 (M-H)"; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13.5 (br s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 83.5 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.93 (dd, 2H), 2.67 (dd, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 50 Acido 1 -ciclo prop i l-8-metoxi-4-oxo-7- (4-0X0-4, 5, 6.7-tetra hidro- 1 -benzot ien- 2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 50A 11 -cid o propi l-8-metoxi-4-oxo-7- (4-OXO-4, 5.6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-iQ- 1,4-dihidro-3-quionolincarboxilato de etilo 7-bro m o-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di h id ro-3-quinolonacarboxilato de etilo y el Ejemplo 48B se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/z 438 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (s, 1H).7.63 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.10 (dd, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 50B Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5.6, 7-tetra hidro- 1-benzotie n- 2-il)-1,4-dihidro-3-quinol incarboxí lico El Ejemplo 50A se procesó como se describe en el Ejemplo 48D para proporcionar el producto deseado. pf 266-267°C; MS (APCI(+)) m/z 410 (M + H)+; MS (APCI(-)) 408 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 14.65 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (dd, 2H), 2.63 (dd, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 51 Acido 1-ciclopropil-7-((4E)-4-(h idroxi imino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot ien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quino lincarboxíl ico El Ejemplo 50B se procesó como se describe en el Ejemplo 49 para proporcionar el producto deseado. Pf 296-297°C; MS (APCI(+)) m/z 425 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.25 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.90 (dd, 2H), 2.67 (dd, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 52 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(7-metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-2-iQ-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qui noli ncarboxí I ico 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílato de etilo y el Ejemplo 21D se procesaron como se describe en el Ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado, pf 222-225°C; MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.01 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (s-, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 53 Acido 1 -cid o prop i l-8-metoxi-4-oxo-7-( 5-QXQ-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien- 2-ÍQ-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 53A Una solución de 5-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotíanafteno (preparado mediante el método de Padwa, et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 299-308) (3.00 g, 197.7 mmol), etilenglicol (2.50 g, 40.0 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0.380 g, 2.00 mmol) en tolueno se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (3.44 g, 89%) como un aceite amarillo.
Ejemplo 53B El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 53A por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D.
Eiemplo 53C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 53B y 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-qu¡nolincarbox¡lato de etilo, por el Ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropíl-4-oxo-1 ,4-dihídro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente en el Ejemeplo 1E.
Eiemplo 53D Acido 1 -ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo-7-(5-oxo-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ie n- 2-Í0-1, 4-d ihidro-3-quinolincarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 53C por el Ejemplo 48C en el Ejemplo 48D. MS (APCl) m/z 410 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.68 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
Ejemplo 54 Acido 7-f 5-(azidometil)-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-il]-1 -cid opropil-8- metoxi-4-oxo-1.4-dihidro-3-qu¡nol i ncarboxí lico Una solución de 70A (0.040 g, 0.084 mmol) e hidróxido de sodio acuoso (1 ml de una solución 1 M) en etanol (1 ml) se calentó a 40°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl 6 N (0.2 ml), se extrajo entonces con acetato de etilo, se secó (MgSO4) y se concentró. El ácido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 70% de acetona en hexano con 0.5% de ácido acético, entonces 85% de acetona en hexano con 0.5% de ácido acético para proporcionar el producto deseado (0.015 g, 40% de rendimiento). MS (ESI) m/z 449 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.90 (s, 1H), 82.3 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.11 (m, 2H),1.66 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 55 Acido 1-ciclopropil-7-((5E/Z)-5-(hidroxiimino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-iP-8-metoxi-4-oxo-1.4-dihidro-quinol¡ncarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 53D por el Ejemplo 48D en el Ejemplo 49. MS (ESI) m/z 425 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.08 (m, 1H).
Ejemplo 56 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((5E/Z)-5-(metoxiimino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-iP-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol ¡ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 53D por el Ejemplo 48D e hidrocloruro de metoxíamina por hidrocloruro de hidroxilamina en el Ejemplo 49. MS (ESI) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.81 (s, 3H mayor), 3.79 (s, 3H menor), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 57 Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof2,3- c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 57A N-metilien-1-(3-tienil)-2-propanamina El producto deseado se preparó al substituir 3-(2-aminopropil)-tiofeno (preparado mediante el método de Anne-Archard, et al., solicitud de patente europea 82-401132) por 2-tiofenetilamina en el ejemplo 1-A.
Ejemplo 57B El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 57A por ei Ejemplo 1A en el Ejemplo 1 B.
Ejemplo 57C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 57B por ei ejemplo 1 1 B en el ejemplo 1 1 C.
Ejemplo 57D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 57C por el ejemplo 21 8B en el ejemplo 218C.
Eiemplo 57E 7-(6-f (benci loxi) carbo ni l]-5-m eti 1-4,5, 6, 7-tetrah idrotienof 2, 3-cl pirid i n-2-il , - 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 57D y 7-bro m o-1 -ciel o propi l-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i hidro-3-qu ¡noli n carboxil ato de etilo y un tiempo de reacción de 4 horas por el ejemplo 1 D y 7-bromo-1 - ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolicarboxilato y un tiempo de reacción de 24 horas, respectivamente en el ejemplo 1E.
Eiemplo 57F Acido 7-(6-f (benciloxi9carbon i 11-5-meti 1-4,5, 6, 7-tetrah idrotienof2, 3-cl pirid in- 2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di hidro-3-quinol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 57E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 57G Hidrobromuro de ácido 1-ciclopropil-7-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotienof2,3- c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 57F por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. Pf 156-157°C; MS (APCl) m/z 367 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (br s, 2H), 9.10 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 867 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 58 Acido 7-(5-brom 0-4-0X0-4.5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinol incarboxí I ico Ejemplo 58A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 48B y 7-bromo-1-cíclopropil-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu ino lo nacarboxilato de etilo por ei ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo en el ejemplo 1E.
Ejemplo 58B Una solución del ejemplo 58A (1.64 g, 3.0 mmol) en diclorometano (40 ml) se trató con tribromuro de 4-(dimetilamíno)piridinio (1.45 g, 4.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, se secó (Na2SO4) y se concentró. La mezcla resultante se separó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 1% de metanol en diclorometano para dar el ejemplo 58B (0.11 g, 8%) y el ejemplo 62A. Para el ejemplo 58B: MS (DCI/NH3) m/z (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), (m, 2H).
Ejemplo 59 Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(6-oxo-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien- 2-ÍQ-1 ,4-d ihidro-3-qui no I incarboxí lico Eiemplo 59A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 47B y 7-bromo-1 -cicloprop¡I-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo por el ejemplo 1 D y 7-bromo-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoIÍncarboxilato de etilo, respectivamente en el ejemplo 1 E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 20% de acetato de etilo en hexanos.
Eiemplo 59B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 59A por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 50% de acetato de etilo en hexano Ejemplo 59C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 59B por el ejemplo 41C en el ejemplo 324511A y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 59D Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(6-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien- 2-ÍD-1 ,4-dih id ro-3-quinol ¡carboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 59C y THF como solvente de reacción por el ejemplo 59C y EtOH como solvente de reacción, respectivamente en el ejemplo 59D. MS (DCI/NHa) m/z 425 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, d3-DMSO) d 8.79 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.03 (dd, 2H), 2.64 (dd, 2H), 1.2-1.05 (m, 4H).
Eiemplo 60 Acido 1 -ciclopropil-7-((6E/Z)-6-(h idroxi imino)-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 - benzotien-2-¡P-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol ¡ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 59D por el ejemplo 59D en el ejemplo 49 y el producto aislado al dividir la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó (Na2SO4) y el residuo concentrado se trituró con hexanos para dar un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 14.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.5 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.3-1.00 (m, 4H).
Ejemplo 61 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien- 2-JP-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 61A Una solución del ejemplo 41C (0.05 g, 0.11 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se enfrió a 0°C, se trató con periodinano de Dess-Martin =.06 g, 0.14 mol), se permitió que entrara a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, la fase orgánica se lavó con Na2S2O6 sat., 10% de K2C03, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración dio un aceite obscuro que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con hexano:acetona:metanol (55:45:5) a hexano:acetona:metanol (40:50:10) para proporcionar el producto deseado (0.028 g, 53% de rendimiento) como un sólido de color tostado.
Ejemplo 61B Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7- (7-0X0-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ie n- 2-¡l)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 61A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B MS (APCl) m/z 410 (M + H+) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.17 (s, 2H), 1.06 (s, 2H).
Ejemplo 62 Acido 7-(5-azido-4-oxo-4, 5, 6.7-tetrah idro-1-benzotien-2-i 0-1 -ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 62A Una solución del Ejemplo 58A (1.64 g, 3.0 mmol) en diclorometano (40 ml) se trató con tribromuro de 4-(dimetilamino)piridinio (1.45 g, 4.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, se secó (Na2SO4)y se concentró. La mezcla resultante se separó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 1% de metanol en diclorometano para dar el ejemplo 58B (0.11 g, 8%) y el ejemplo 62A. Para el ejemplo 58: MS (DCI/NH3) m/z (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), (m, 2H).
Una solución del ejemplo 62A (0.10 g, 0.19 mmol) en DMSO (5 ml) se trató con azida de sodio (0.015 g, 0.23 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, la capa acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentraron para producir el producto deseado (0.054 g, 58%).
Eiemplo 62C Acido 7-(5-azido-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1-benzotien-2-il)-1 -ciclopropi I-8- metoxi-4-oxo-1,4-dih id ro-3-qui nol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 62B por el ejemplo 48C en el ejemplo 48D. MS (DCI/NH3) m/z 451 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 63 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((7E/Z)-7-(metoxiimino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 61B por el ejemplo 48D en el ejemplo 49. MS (ESI) m/z 408 (M+-OCH3 + H)"; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.14 (d, 2H), 0.95 (s, 2H).
Ejemplo 64 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-(metoxi¡mino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 - benzQtien-2-¡l)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu ¡noli ncarboxí I ico Una solución del ejemplo 50 (0.120 g, 0.3 mmol) se suspendió en 4 ml de MeOH y se trató con NaOAc (.125 g, 1.5 mml) e hídrocloruro de metoxilamina (0.218 g, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 18 horas. El solvente se removió y se adicionaron 20 ml de NH4CI al 10%). El producto se aisló medíante filtración por succión y se secó bajo vacío dando el producto deseado como un sólido blanco (0.100 g, 76%). Pf 232-233°C; MS (APCl) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 0.85H); 8.41 (s, 0.15H), 8.13 (d, 0.15H), 8.11 (d, 0.85H), 8.02 (d, 0.85H), 7.98 (d, 0.15H), 7.89 (d, 0.15H), 7.89 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.92 (s, 0.45H), 3.90 (s, 2.55H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.01 (dd, 0.3H), 2.91 (dd, 1.70H), 2.81 (dd, 0.3H), 2.68 (dd, 1.70H), 2.01 (, 0.3H), 1.97 (m, 1.7H), 1.18 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 65 Acido 1-ciclopropil-7-((4E/Z)-4-(etoxiimino)-4, 5, 6.7-tetrah ¡dro- 1-benzotien- 2-iD-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilico El producto deseado se preparó al substituir hidrocloruro de O-etilhidroxilamina por hidrocloruro de hidroxilamina en el ejemplo 49. Pf 208-21°C; MS (APCl) m/z 453 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.90 (dd, 2H), 2.67 (dd, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 66 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((6E/Z)-6-(metoxiimino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 - benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxíl ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 59D y O-metilhidroxilamína por el ejemplo 59D e hidrocloruro de hidroxilamína, respectivamente en el ejemplo 49 y el producto aislado al dividir la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó (Na2S04) y el residuo concentrado se trituró con hexanos para dar un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/z 439 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 21.30 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 67 Acido 1-ciclopropil-7-(6,7-dihidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4- dih idro-3-qu ¡nol incarboxílico Ejemplo 67A Una solución de anhídrido p-toluenosulfónico (13.7 g, 42.0 mml) en CH2CI2 (70 ml) se adicionó en forma de gotas a una solución del ejemplo 198A (5.33 g, 35.0 mmol) y 4-dimetilaminopíridina (5.50 g, 45.5 mmoi) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (3.25 g, 68%) como un aceite amarillo pálido.
Eiemplo 67B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 67A por el ejemplo 1C en el ejemplo 1D.
Ejemplo 67C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 67B y 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu¡nolincarbxilato de etilo por el ejemplo 1D y 7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente en el ejemplo 1E.
Ejemplo 67D Acido 1-ciclopropil-7-(6,7-dihidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4- dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 67C por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 394 (M + 1) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.54 (dt, 1H), 5.92 (dt, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.17-1.03 (m, 4H).
Ejemplo 68 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-(4-morfolinimino)-4,5.6,7- tetrahidro-1 -benzot ien-2-il)-4-oxo-1, 4-d ihidro-3-quinli ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir N-aminomorfolina y un tiempo de reacción de 48 horas por hidrocloruro de 1-aminopirrolidina y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo 74. Pf 118-120°C; MS (APCl) m/z 494 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.70 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 69 Acido 1 -ciclopropi l-7-(4, 5-di h id roxi-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien -2-i 0-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 69A Una solución del ejemplo 67C (0.13 g, 0.30 mmol) en 1:1:1 t-butanol:acetona:H2O se trató con N-óxido de 4-metil morfolina (0.060 g, 0.51 mol) y tetraóxido de osmio (0.005 g, 0.02 mmol). La mezcla se agitó a 0°c durante 7 h. Se adicionó sulfíto de sodio (0.400 g), la reacción se calentó a 25°C, se agitó durante 1 h y se dividió entre CH2CI2 y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 3 veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con CH2CI2, entonces 5% de MeOH en CH2CI2 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (0.85 g, 62%).
Eiemplo 69B Acido 1 -ciclopropil-7-(4,5-dihidroxi-4, 5, 6.7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-il)-8- metoxi-4-oxo1, 4-di hidro-3-quinolincarboxíl ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 69A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 428 (M + 1) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 2H), 1.20-1.03 (m, 4H).
Ejemplo 70 Hidrocloruro de ácido 7-(5-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- ¡0-1 -ciclo prop i l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 70A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 43D por el ejemplo 37A y DMF a 65°C por tolueno:diclorometano a temperatura ambiente en el ejemplo 37B.
Eiemplo 70B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 70A por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D.
Ejemplo 70C Una solución del ejemplo 70B (0.660 g , 1 .2 mmol) en etanol (3 ml) se trató con hidróxido de sodio acuoso (3 ml de una solución 1 M) durante 1 7 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con ácido acético (8 ml) y entonces se concentró. El ácido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 30% de acetona en hexano con 0.5% de ácido acético, entonces 40% de acetona en hexano con 0.5% de ácido acético, para proporcionar el producto deseado (0.590 g, 94%) como un sólido blanquecino.
Eiemplo 70D Hidrocloruro de ácido 7-(5-(aminometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1-benzotien-2- ¡0-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol i ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 70C por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (ESI) m/z 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.93-2.74 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 71 Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-(6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzot ien-2-i 0-1 -ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Eiemplo 71A Una solución del ejemplo 59C (0.061 g, 0.139 mmol) en MeOH (6 ml) se trató con tamices moleculares 3 A, acetato de amonio (0.107 g, 1.39 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.009 g, 0.139 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con 2 gotas de AcOH, seguido por di-ter-butildicarbonato (0.303 g , 1 .39 mmol) , se agitó durante 2 horas adicionales y se dividió entre N H4CI acuoso saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas com binadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice levigando con 97:3 / CH2CI2: MeOH para dar el producto deseado (0.069 g, 93%) .
Eiemplo 71 B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 71 A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B Ejemplo 71 C Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-(6-am ino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 - benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 71 B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (APCl) m/z 41 1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (br s, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1 15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 72 Acido 7-((4E/Z)-4-(ter-butoxiimino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 - ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir hidrocloruro de O-t-butilhidroxilamina por hidroxilamina en el ejemplo 49. Pf 238-240°C; MS (APCl) m/z 480 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.73 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, 1H),4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.90 (dd, 2H), 2.74 (dd, 2H), 2.00 (dd, 2H), 1.35 (s, 9H),1.28 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 73 Acido 7-((4E/Z)-4-((benciloxi) imino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 - c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol¡ ncarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir hidrocloruro de O-bencílhidroxílamína y un tiempo de reacción de 9 horas por hidrocloruro de hídroxilamina y un tiempo de reacción de 5 horas, respectivamente en el ejemplo 49. Pf 105-107°C; MS (APCl) m/z 515 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.70 (s, 0.7H), 14.60 (s, 03H), 8.90 (s, 0.7H), 8.88 (s, 0.3H), 8.25 (d, 0.7H), 8.20 (d, 0.3H), 7.94 (s, 0.3H), 7.88 (s, 0.7H), 7.82 (d, 0.7H), 7.38 (m, 5H), .28 (d, 0.3H), 5.22 (s, 1.4H), 5.17 (s, 0.6H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (s, 2.1H), 3.57 (s, 0.9H), 3.11 (dd, 0.6H), 3.00 (dd, 0.6H), 2.90 (dd, 1.4H), 2.80 (dd, 1.4H), 2.10 (dd, 0.6H), 2.00 (dd, 1.4H), 1.30 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 74 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E/Z)-4-(1-pirrolidinilimino)-4, 5,6.7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí lico Una solución del ejemplo 48C (0.180 g, 0.41 mmol) en EtOH absoluto (6 ml) bajo una atmósfera de N2 positiva, se trató con hidrocloruro de 1-aminopirrolidina (0.151 g, 1.23 mmol) y Et3N (210 µl, 1.50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 24 horas, el solvente se removió y el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. Una solución del sólido resultante (0.180 g, 0.35 mmol) en THF 85 ml) se trató con LiOH-H2O(0.147 g, 3.5 mmol) en agua (7.0 ml) a 25°C durante 4 horas. La solución se ajustó a pH 7 con 10% de NH4CI y H3PO 1M, se extrajo con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto deseado como un sólido (0.130 g, 77%). Pf 90-91°C; MS (APCl) m/z 478 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.75 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.90 (dd, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (mt 4H), 1.35 (m, 2H),1.07 (m, 2H).
Ejemplo 75 Acido 7-(4-am¡no-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-3-íl)-1-ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 75A Una solución del ejemplo 260C (2.98 g, 8.6 mmol) en dietil éter (18 ml) a -65°C se trató en forma de gotas con n-butillitio (3.96 ml de una solución 2.5 M en hexano, 9.89 mmol) y se agitó a -65°C durante 30 min.
La mezcla se trató en forma de gotas con cloroterbutilestañano (2.33 ml, 8.6 mmol), entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el producto deseado como un aceite naranja (4.78 g, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 75B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 75A, y 7-bromo- 1 -ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo por el ejemplo 1 d y 7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolina-3-carboxilato de etilo respectivamente, en el ejemplo 1 e y el éster de etilo resultante fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 1 0% de acetona en hexano.
Ejemplo 75C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 75B por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el alcohol resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 30% de acetona en hexano.
Ejemplo 75D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 75C por el ejemplo 37A e el ejemplo 37B y la azida resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 20% de acetona en hexano.
Ejemplo 75E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 75D por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D y el alcohol resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 20% de acetona en hexano.
Ejemplo 75F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 75E y un tiempo de reacción de 4 h por el ejemplo 2A y un tiempo de reacción de 2 h en el ejemplo 2B. El ácido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 30% de acetona en hexano.
Eiemplo 75G Acido 7-(4-am ino-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-3-i 0-1 -ciclo prop i I-8- metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quinol incarboxí I ¡co El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 75F por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (ESI) m/z 41 1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
Ejemplo 76 Hidrocloruro de ácido 7-(5-amino-4,5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡0-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-quinolincarboxí lico Eiemplo 76A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 42B, 7-bromo-1-cicloprop¡l-8-metox¡-4-oxo-1,4-dihidro-3-qu ¡nol incarboxi lato de etilo y un tiempo de reacción de 4 h por el ejemplo 1D, 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 h en ei ejemplo 1E.
Eiemplo 76B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76A por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el alcohol resultante fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con CH2CI2 entonces con 3% de MeOH en CH2CI2.
Eiemplo 76C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76B por el ejemplo 45G en el ejemplo 249A.
Eiemplo 76D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76C por el ejemplo 249A en el ejemplo 249B.
Ejemplo 76E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76D por el ejemplo 201 A en el ejemplo 201 B.
' Eiemplo 76F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 76G Hidrocloruro de ácido 7-(5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76F por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + 1)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.95 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H).
Ejemplo 77 Hidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-f4-(metilamino)-4,5.6,7- tetrahidro-1 -be nzotien-2-¡ 11-4-QXQ-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 77A Una solución del ejemplo 40A (0.44 g, 0.82 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se adicionó en forma de gotas a una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio 1 .0 M (1 .48 mi, 1 .47 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -70°C. Esta mezcla se agitó durante 2 horas, entonces se trató con yodometano (0.20 ml, 3.28 mmol) y se agitó a 10°C durante 16 horas, La mezcla de reacción se dividió entre 10% NH CI y diclorometano, se secó (Na2SO4), se concentró y purificó mediante columna en gel de sílice, levigando con 10% de hexano en acetato de etilo para producir el producto deseado (0.28 g, 48%) .
Ejemplo 77B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 77A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 77C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-f4-(metilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-ip-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 77B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.01-2.29 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 78 Acido 1-ciclopropil-7-((5E/Z)-5-(etoxiimino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien- 2-iP-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 78A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76B por el ejemplo 41C en el ejemplo 61A.
Eiemplo 78B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 78A por el ejemplo 48D, hidrocloruro de etoxiamina por hidrocloruro de hidroxilamina, y un tiempo de reacción de 17 h a temperatura ambiente durante 24 h a 75°C en el ejemplo 61A.
Eiemplo 78C Acido 1 -ciclopropi l-7-((5E/Z)-5-(etoxiimino)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qu ¡noli ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 78B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. MS (ESI) m/z 453 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
Eiemplo 79 Acido 7-((5E/Z)-5-((benciloxi)imino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 - ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1.4-dihidro-3-qu ¡noli ncarboxí l ico Ejemplo 79A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 78A por el ejemplo 48D, hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina por hidrocloruro de hidroxilamina y un tiempo de reacción de 17 h a temperatura ambiente durante 24 h a 75°C en el ejemplo 61A.
Eiemplo 79B Acido 7-((5E/Z)-5-((benciloxi)imino)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzotien-2-¡l)-1 - ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-qui no I i ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 79A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. MS (ESI) m/z 515 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 80 Acido 7-((4E/Z)-4-((aminocarbon il)hidrazono)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 - be nzotien-2-i 1)1 -ciclo propil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir hidrocloruro de sem?carbazida y un tiempo de reacción de 48 horas por hidrocloruro de 1-aminopirrolidina y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo 74. Pf 243-244°C; MS (APCl) m/z 467 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.30 (br s, 2H), 6.60 (br s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.89 (dd, 2H), 2.57 (dd, 2H), 1.95 (m, 2H), 1 20 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 83 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(dimetjjamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzot¡en-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxíl ico Eiemplo 83A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 40A por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C y la mezcla de reacción cruda se dividió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró para dar un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 83B Una solución del Ejemplo 83A (0.24 g, 0.55 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se adicionó a una solución enfriada (-70°C) de bis(trimetilsilil)amida de sodio 1.0M (1.37 ml, 1.38 mmol) y se agitó durante 2 horas. Se adicionó yodometano (0.14 g, 2.20 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre 10% NH4Cly diclorometano, se secó (Na2SO4), se concentró y purificó mediante columna en gel de sílice, levigando con un gradiente de 1% a 6% de metanol en díclorometano para producir (0.055 g, 22%) del producto deseado.
Eiemplo 83C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(dimetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quinol ¡ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 83B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B, seguido por tratamiento con HCl 4M en dioxano y filtración, proporcionan el producto sólido. MS (DCI/NH3) m/z 439 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 897 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (d, 1H),7.81 (, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.99 (m, 2H),1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Eiemplo 84 Acido 7-((4E/Z)-4-f(aminocarbotioiPhidrazono)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir tiosemicarbazida y un por hidrocloruro de 1-aminopirrolidina y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo 331536 y se purificó mediante cromatogafía en gel de sílice, le ígando con 3.5% de MeOH en diclorometano. Pf 235-236°C; MS (APCl) m/z 481 (M-H)", 483(M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 81.2 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 2.91 (dd, 2H), 2.69 (dd, 2H), 1.96 (dd, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 85 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4- (((metilam ino)carbotioiPhidrazono)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-¡P-4- oxo-1.4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ei producto deseado se preparó al substituir 4-metil-3-tiosemicarbazida, un tiempo de reacción de 48 horas y una temperatura de reacción de 100°C por hidrocloruro de 1-aminopirrolidina, un tiempo de reacción de 24 horas y una temperatura de reacción de 75°C en el ejemplo 331536. Pf 727-273°C; MS (APCl) m/z 495 (M-H)", 497 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 3.08 (d, 3H), 2.90 (dd, 2H), 2.68 (dd, 2H), 1.97 (dd, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 86 Acido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-(5-metilen-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 - benzotien-2-iQ-4-oxo-1 , 4-d ih idro-3-quinolí ncarbox ílico Eiemplo 86A 1 -ciclo propi l-8-metoxi-7-(5-met i len -4-QXQ-4.5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2- Í0-4-QXO-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución mecánicamente agitada de hidrocloruro de dimetilamina (3.70 g , 0.045 mol), para formaldehído (1 .30 g, 0.045 mol) y 10 ml de HCl conc. en (4: 1 ) DME:dícloroetano (125 ml), se calentó a 90°C durante 10 minutos, se trató en forma de gotas con una solución del ejemplo 50A (1 .0 g, 0.0023 mol) en DM E (35 m l) y se calentó a 1 1 0-1 25°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró.
El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaHC03 sat. , salmuera y se secó (Na2SO4). El residuo concentrado se trituró en etil éter y se filtró para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.72 g, 70%) .
Eiemplo 86B Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(5-met i len-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 - benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quino I ¡ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 86A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. MS (APCl) m/z 421 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.6 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.30 (d, 2H), 1.06 (s, 2H).
Ejemplo 88 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((metilsulf onil) amino)-4, 5.6.7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinol incarboxí I ico Una solución del ejemplo 83A (0.065 g, 0.148 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se enfrió a 0°C, se trató con diisopropiletilamina (0.029 g, 0.222 mmol), seguida por cloruro de metanosulfonilo (0.022 g, 0.192 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera y CH2CI2, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en 4:1 THF:agua (5 ml), se trató con LÍOH-H2O (0.031 g, 0.740 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con NH4CI acuoso saturado, se llevó a pH 5-6 con 10% de H3PO4 y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y el residuo se trituró en 25% de acetona en hexanos. La filtración dio el producto deseado como un sólido de color tostado (0.031 g, 43%). MS (DCI/NH3) m/z 489 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 89 Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(1H -pirro 1-1 -i 0-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 - benzotien-2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una solución del ejemplo 40 (0.07 g, 0.16 mmol), acetato de sodio (0.07 g, 0.94 mmol) y 2,5-dímetoxitetrahidrofurano (0.22 ml, 1.56 mmol) en ácido acético (1 ml), se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), se filtró y se secó en horno para producir (0.07 g, 97%) del compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 461 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.09 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.24 (m, 2H),1.05 (m, 2H).
Eiemplo 90 Acido 1-c¡clopropil-7-((4E/Z)-4-(((etilamino)carbotio¡l)hidrazono)-4,5,6,7- tetrahidro-1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir 4-etil-3-tiocarbazida, un tiempo de reacción de 48 horas y una temperatura de reacción de 100°C por hídrocloruro de 1-amínopirrolidina, un tiempo de reacción de 24 horas y una temperatura de reacción de 75°C en el ejemplo 74. Pf 265-266°C; MS (APCl) m/z 511 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.90 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.90 (dd, 2H), 2.70 (dd, 2H), 2.03 (dd, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 91 Acido 7-((4E/Z)-4-((amino(oxo)acetil)hidrazono)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3- quínolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir hidrazida oxámica, un tiempo de reacción de 18 horas y una temperatura de reacción de 100°C, en la ausencia de Et3N, por hídrocloruro de 1-aminopirroIidína, un tiempo de reacción de 24 horas y una temperatura de reacción de 75°C en el ejemplo 74. Pf 298-300°C; MS (APCl) m/z 493 (M-H)", 495 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (br s, 2H), 4.26 (m, 1H),3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.00 (dd, 2H), 2.71 (dd, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 92 Acido 1 -ciclo propi l-8-metoxi-7-( (4 E/Z)-4-((4-m eti 1-1 -piperazin i I) imi no)- 4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-djh¡dro-3-quin olin carboxí lico Ejemplo 92A Una solución dei ejemplo 50A (0.65 g, 0.15 mml) y 1-amino-4-metílpiperazína (0.13 g, 1.2 mmol) en etanol absoluto (15 ml) se sometió sobre reflujo sobre tamices moleculares 4A durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de CH2CI2:CH3OH (98:2) a CH2CI2:CH3OH (88:12) para proporcionar el producto deseado (0.05 g, 63%).
Ejemplo 92B Acido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-((4-meti 1-1 -pi erazin i 0 imino)- 4.5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-i0-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico Una solución del ejemplo 92A (0.20 g, 0.35 mmol) en 3:1 THF:H2O (10 ml) se trató con LiOH-H2O (0.028 g, 0.070 mol)y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a pH ~ 5 con 10% de HCl, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto deseado (0.013 g, 68%). MS (APCl) m/z 507 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.85 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 5H), 2.74-2.60 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.21 (d, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.02 (s, 2H).
Ejemplo 94 Dihidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3- p¡r¡dinilmetil)amino)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 , 4-dihidro-3- quínolincarboxílico Eiemplo 94A Una solución del ejemplo 83A (0.1 2 g, 0.27 mml) en diclorometano (5 ml) se trató con ácido acético (1 gota), 3-piridina carboxaldehído (0.039 ml, 0.41 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.021 g, 0.32 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre 10% de solución de bicarbonato de sodio y diclorometano, se secó (Na2SO4), se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 1 % a 4% de metanol en diclorometano para producción (0.09g, 62%) del compuesto deseado.
Eiemplo 94B Dihidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3- piridinilmetil)amino)-4, 5.6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dih idro-3- quínolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 94A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B, seguido por tratamiento con HCl 4M en díoxano y filtración del producto sólido.
MS (DCI/NH3) m/z 502 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.90 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 96 Acido 7-((4E/Z)-4-(acetil hidrazo no)-4.5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-il)-1 - ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quino I incarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir hidrazída acética, un tiempo de reacción de 60 horas y una temperatura de reacción de 100°C en la ausencia de Et3N por hidrocloruro de 1-amínopírrolidína, un tiempo de reacción de 24 horas y una temperatura de reacción de 75°C en el ejemplo 74. Pf 281-282°C; MS (APCl) m/z 466 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Ejemplo 97 Hidrocloruro de ácido 7-(4-(bencilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- i0-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 97A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 83A y benzaldehído por el ejemplo 83A y 3-píridin carboxaldehído, respectivamente en el ejemplo 94A.
Eiemplo 97B Hidrocloruro de ácido 7-(4-(bencilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo1 ,4-dih ¡dro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 97A por el ejemplo 94A en el ejemplo 94B. MS (DCI/NH3) m/z 501 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 98 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(etilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí lico Ejemplo 98A El producto deseado se preparó al substituir yodoetano por yodometano en el ejemplo 77A.
Ejemplo 98B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 98A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 98C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(etilam¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 98B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.00-2.24 (m, 4H), 1.40 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Eiemplo 99 Acido 1 -ciclopropi l-8-(dif luorometoxi )-7-(4-h id roxi-4.5.6.7-tetra hidro- 1 - benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxí I ico Eiemplo 99A Una solución de 1 -ciclopropil-7-bromo-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-díhidroquinolín-3-carboxilato de etilo (1 .50 g , 3.73 mml) y el ejemplo 38B (3. 1 2 g, 5.59 mmol) en tolueno (40 ml), se trató con PdCI2 (PPh3)2 (0.261 g, 0.373 mmol) y se calentó a 90°C durante 1 0 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, se vació hacia una mezcla de 200 ml de acetato de etilo y 300 mi de solución KF saturada y se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla bifásica se filtró a través de celita, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) . La concentración dio un residuo que se pasó a través de un tapón de gel de sílice, levigando con 25% de acetona en hexanos y el filtrado se concentró para dar una mezcla de carboxilato ácido y etil éster. Una solución de esta mezcla en 1 : 1 MeOH :THF (30 ml) se trató con trimetilsilildiazometano (9.3 ml de una solución 2M en hexanos, 1 8.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de N H4CI saturada, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar el metíl éster crudo como un sólido amarillo (1 .80 g). Una solución del producto crudo en THF (50 ml) se enfrió a 0°C, se trató con TBAF (1 1 . 1 ml de una solución 1 M en THF, 1 1 .1 mmol) y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de NH4CI saturada, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 30% a 50% de acetona en hexanos para dar el producto deseado (0.83 g, 48%) como una espuma amarilla.
Eiemplo 99B Acido 1 -cid o propi l-8-(d ifl u oro metoxi)-7-(4-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 - benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-q'uinolincarboxí lico El producto deseado fue preparado al substituir el ejemplo 99A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. El residuo crudo se trituró en 33% de acetona en hexanos, se filtró y se lavó con hexanos para dar un sólido amarillo. MS (APCl) m/z (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.67 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 100 Acido 1 -ciclopropi l-7-( (4 E/Z)-4-(4, 5-d i hidro- 1 H-imidazo l-2-i I h id razono)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir hidrobromuro de 2-hidroazino-2-imidazolina, NaOAc y un tiempo de reacción de 48 horas por hidrocloruro de 1-aminopírrolidina, Et3N y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo 74. Pf 237-238°C; MS (APCl) m/z 492 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (br s, 1H), 8.81 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, 0.5H), 8.10 (d, 0.5H), 8.07 (d, 0.5H), 8.02 (d, 0.5H), 4.27 (m, 1H), 3.70 (d, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 101 Hidrocloruro de 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qu i no I i ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 99A por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gei de sílice, levigando con un gradiente de 25% a 50% de acetona en hexanos.
Ejemplo 101 B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 101A por el ejemplo 201C en el ejemplo 201C y el producto crudo se trituró en 25% de acetona caliente en hexanos y se filtró.
Eiemplo 101C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 101B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 101D Hidrocloruro de ácido 7-(4-am¡no-4,5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-8-(difluorometox0-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 101C por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (APCl) m/z 481 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (s, 1H), 8.52 (br s, 3H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 102 Acido 1-ciclopropil-7-(4-hidroxi-2-metil-1 ,3-dióxido-3,4-dihidro-2H-tienof3,2-elf1,21tiazin-6-i0-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 1 02A El producto deseado se preparó al substituir 1 , 1 -dióxido de 4-hidrox¡-3,4-dihidro-2-metil-2H-t¡eno[3,2-e] 1 , 2-tiazina (preparado mediante el método de DuPriest, et al. J. Org. Chem. 1 997, 62, 9372-75) por el alcohol intermedio en el ejemplo 21 8B.
Ejemplo 1 02B Una solución de diisopropíl amina (0.41 2 g , 4.08 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a 0°C, se trató en forma de gotas con n-BuLi ( 1 .5 m l de una solución2.5 M en hexanos, 3.75 mmol) , se agitó durante 30 minutos y se enfrió a -50°C. Esta solución se trató en forma de gotas con una solución del ejemplo 1 02A (0.543 g , 1 .63 mmol) en THF (1 0 ml) , se agitó durante 1 hora a 0°C, se volvió a enfriar a -50°C, se trató con clorotributilestañano (0.584 g, 1 .79 mmol) y se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación .
Ejemplo 1 02C Una solución del ejemplo 1 02B (0.37 g , 0.60 mmol) , 7-bromo-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoli?carboxilato de etilo (0.220 g , 0.60 mmol) y PdCI2 (PPh3)2 (0.042 g , 0.06 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 85°C durante 6 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 20% de acetona en hexanos para dar el producto deseado (0.173 g , 47%) como un sólido incoloro.
Eiemplo 1 02D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 102c por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 30%, entonces con 50%) de acetona en hexanos.
Eiemplo 102E Acido 1 -ciclopropil-7-(4-hidroxi-2-metil-1 -1 dióxido-3,4-dihidro-2H- tienof3, 2e1f 1 ,2]tiazin-6-i0-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu ino lin carboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 102D por el ejemplo 48C en el ejemplo 48D. MS (DCI/NH3) m/z 477 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.97 (s, 3H),1.18 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 104 Hidrocloruro de ácido 1-cidopropil-7-(4-((3-fluorobenciQamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3- uinolincarboxílico Ejemplo 104A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 3-fluorobenzaldehído por 3-piridin carboxaldehído en el ejemplo 94.
Eiemplo 104B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-((3-fluorobencil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 104A por ejemplo 94A en el ejemplo 94B. MS (DCI/NH3) m/z 519 (M + H)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.43 ( 2H), 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.00-2.32 (m, 4H), 1.28 ( 2H), 1.08 (m, 2H).
Eiemplo 105 Acido 7 -((4E/Z -4-f (amin ocarbotioi Ometil) hidrazo no) -4,5,6, 7-tetrahidro-1 - benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-di idro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir 2-metiltiocarbazida, u tiempo de reacción de 60 horas y un tiempo de reacción de 100°C par hidrocloruro de 1-aminopirrolidina, un tiempo de reacción de 24 horas una temperatura de reacción de 75°C en el ejemplo 74. Pf 176-178°C; MS (APCl) m/z 497 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.90 (s, 1H 7.62 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.0 (dd, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.03 ( 2H).
Eiemplo 106 r^2 V Ejemplo 107 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(4-(metilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-3-qu ino lincarboxíl ico Ejemplo 107A El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 210B y 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 3 horas por el ejemplo 1 D, 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo 1E.
Eiemplo 107B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 107A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 107C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(4-(metilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 107B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 461 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 787 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.00-2.27 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 108 Hídrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(metilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,8]naftiridin-3-carboxílíco Ejemplo 108A El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 210B, 1-cidopropil-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 3 horas por el ejemplo 1D, 7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo 1E.
Eiemplo 108B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 108A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 108C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(metilamino)-4,5.6.7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-d¡hidrof1,8]naftiridin-3-carboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 108B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 414 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98-2.30 (m, 4H = 9, 1.41 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
Ejemplo 109 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-2-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H- tienof3,2-e1í1,2ltiaz¡n-6-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Ejemplo 109A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 102D por el ejemplo 206E en el ejemplo 206F y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 30%, entonces 50% de acetona en hexanos.
Ejemplo 109B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 109A por el ejemplo 201C en el ejemplo 201C y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 30% de acetona en hexanos.
Eiemplo 109C Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-2-metil-1 ,1-dióxido-3,4-dihidro-2H- tienof3,2-e]f1 ,2ltiazin-6-il)-1-cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 109B por el ejemplo 48C en el ejemplo 48D MS (DCI/NH3) m/z 476 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 110 Acido 1-ciclopropil-7-(4-(hidroximetil)-4,5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol i ncarboxí I ico Ejemplo 1 1 0A A una suspensión en agitación de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (26.1 05 g , 76.1 5 mmol) en dietil éter a 0°C se adicionó fenil litio (76. 1 5 mmol) en forma de gotas desde un embudo de adición sobre 1 5 minutos. La suspensión naranja resultante se agitó a 0°C durante 1 hora antes de enfriarse a -78°C y adicionar una solución de 4-ceto-4, 5,6,7-ttrahídrotianafteno (1 1 .04 g , 72.53 mmol) en dietil éter en forma de gotas sobre 35 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, mientras que se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se extrajo en 3x CH2Cl2, las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) , se concentraron para dar un aceite incoloro (1 2.36 g , 95% de rendimiento) como una mezcla de isómeros geométricos.
Una solución del ejemplo 1 1 0A (6.02 g , 33.40 mml) en ácido fórmico (1 00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre NaHC03 sat. , se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sólido, se dividió con CH2CI2 y la fase orgánica se secó (MgSO ). La concentración dio un aceite que se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 110C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 110B por el ejemplo 218A en el ejemplo 218B y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano a 5% de éter en héxano en gradiente en pasos.
Ejemplo 110D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 110C por el ejemplo 218B en el ejemplo 218C.
Ejemplo 1 1 0E 1 H), El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 1 0D y 7- 3.49 bromo- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinolincarboxil ato de etilo por el ejemplo 1 D y 7-bromo-1 -ciclopropil-7-oxo-1 ,4-dihidro-3-quiolincarboxilato, respectivamente en el ejemplo 1 E.
Eiemplo 1 1 0F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 10E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. sr el Eiemplo 1 10G Acido 1 -ciclo propi l-7-(4-(h idroxi metil)-4, 5,6, 7-tetrah id ro- 1 -benzotien-2-il)- 8-metoxÍ-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-quinolincarboxíI ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 1 0F por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatog rafía en gel de s ílice, levigando con 20%-50% de acetona en hexanos. El sólido amarillo resultante se disolvió en un m ínimo de CH2CI2, se trituró con Et2O, r el se filtró, se lavó con Et20 y se secó bajo vacío para dar un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M + H)+; Acido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(1 -pirrolidinil metil, -4, 5,6, 7- tetrahidro-1 -benzotien-2-iQ-1 ,4-dihidro-3-quinolin carboxi lico Una solución del ejemplo 1 B (0.050 g, 0.094 mmol), pirrolidina ul, 0.94 mmol) en THF (2 ml), se calentó a 50°C durante la noche en frasco sellado. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etil HCl 1 N y la fase orgánica se removió. La fase acuosa se ajustó a pH= con NaOH 1N, se extrajo con acetato de etilo, las fases orgáni combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentró para dar el é intermedio como un sólido incoloro (0.039 g, 82% de rendimiento). Una solución del éster anterior en HCl 1 N (5 ml), se calentó a 8 durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. residuo se trituró en metanol y con dietil éter, se filtró y el producto só se lavó con dietil éter y se secó bajo vacío para dar el producto dese (0.023 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (DCl/NHa) m/z 479 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.35 (br s, 1H), 8.79 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 7.97 (d, 1 H), 7.70 (s, 1h), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50-3.00 ( , 1 2.80 (m, 1 H), 2.20-1 .70 (m, 6H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 112 Dihidrocloruro de ácido 1-ciclopropii-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2- pirrolidinilmetU,amino ,-4,5,6,7-tetrahidro-1 -be zotien-2-il)-1 ,4-dihidro- quinolincarboxilico Ejemplo 112A El producto deseado se preparó al substituir N-(ter-butoxicarbonil)-prolinal por 3-piridin carboxaidehído en el ejemplo 94A.
Eiemplo 112B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 112A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 112C Dihidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2- pirroIidinilmetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 112B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 494 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Ejemplo 113 Acido 7-(4-(aceti lam ino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-¡ 0-1 -ciclopropi I-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Un sintetizador Argonaut Quest 210 fue equipado con tubos de reacción de 5 ml. Un tubo se cargó con 1 ml de 1:1 diclorometano: dimetil acetamida, N-cidohexilcarbodiimida, N '-met i I poliestireno HL (NovaBiochem, malla 200-400, 2% DVB, carga de 1.52 mmol/g) (0.151 g, 0.23 mmol), hidrato de 1-bhidroxibenzotriazol (0.003 g, 0.019 mmol) y ácido acético (0.01 ml, 0.17 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se adicionó una solución del Ejemplo 83A (0.050 g, 0.114 mmol) en 1 ml de 1:1 díclorometano:dimetilacetamída y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Se adicionó resina PS-Trisamíne (Argonaut, malla 100-200, 1% DVB, carga de 4.06 mmol/g) (0.135 g, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró a través del tubo de reacción Quest y la resina residual se lavó con diclorometano (2 x 2 ml). Los filtrados combinados se concentraron y levigaron a través de un tubo de sílice Extract-Clean (Alltech, 2 g, 12 ml) con 2% de metanol en diclorometano. La fracción de producto se recolectó, se concentró a un volumen de ca. 2 ml y se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1 x 2 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se evaporó a sequedad. El residuo se redisolvió en 1:1 tetrahidrofurano:metanol (2 ml), se adicionó solución acuosa de hídróxido de sodio 2N (0.83 ml, 1.66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 4M en dioxano y se concentró a sequedad. El residuo se tomó en 1:1 diclorometano:mtanol (2 ml), se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparadora (columna Water Prep Nova-Pak HR C18, 25 x 100 mm, 6 µm, 60 Á, 0.01% de ácido trifluoroacético en agua:acetonitrilo) para dar el producto deseado (0.045 g, 89%) como un sólido blanquecino. MS (DCI/NH3) m/z 453 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
Eiemplo 114 Acido 1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(propionilamino)-4,5,6.7-tetrahidro- 1-benzotien-2-il)-1 ,4-d i hidro-3-quinol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir ácido propiónico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 467 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.16 (q, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.05 (t, 2H), 1.04 (m, 3H).
Eiemplo 115 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((metoxiacetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro- 1-benzotien-2-i0-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quinol i ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir ácido 2-metoxiacético por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 483 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.71-2.30 (m, 4H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 116 Acido 1 -cid o prop i l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-( (tetra hidrof uran i I-2- carbonil)amino)-4.5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido 2-tetrahidrofuroico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 509 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (q, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.22-4.43 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.25-2.03 (m, 6H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 117 Acido 1 -cid o propi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-( (tetra hidrof ura ni I-3- carbonil)amino-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-i 0-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido 3-tetrahidrofuroico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 509 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.61-3.91 (m, 7H), 2.81 (m, 2H), 1.90-2.13 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (m, 2H). (346829) Eiemplo 118 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((4-morfolin¡lacetil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-qui nol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir ácido 2-morfolinoacético por el ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 538 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.86-3.98 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 119 Acido 1 -cicloprop¡l-8-metoxi-7-(4-((3-(4-morf olinil) propanoiQam ino)-4, 5,6, 7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-qui nol incarboxí l ico El producto deseado se preparó al substituir ácido 3-morfolinopropióníco por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 552 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.41 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.78-3.99 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.94 (m.2H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 120 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 H-pirrol-2-ilcarbon¡l)am¡no)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-qui noli ncarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir ácido pirrol-2-carboxílico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 504 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.49 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.75-2.10 (m, 4H), 1.15 (m, 2H),1.02 (m, 2H).
Eiemplo 121 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3-piridinilacetil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido 3-piridíl-acético por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 530 (M + H) + ; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 122 Acido 1 -ciclo propil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3-pirid azi ni Icarboni Qam i no)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-iQ1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido piridazin-3-carboxílico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 517 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.43 (dd, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.83-2.14 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 123 Acido 1-ciclopropil-7-(4-((1 H-imidazol-2-ilcarbonil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido imidazol-2-carboxílíco por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 505 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.80 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.70 (s, 1H, 5.70 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.84-2.16 (m, 4H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 124 Acido 1-ciclop ropil-8-m etoxi -4-oxo-7-(4-((1, 3-t iazol-3-ilcarb oniQamino)- 4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1- benzot ien-2-i 0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido tiazol-2-carbílico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 522 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.96-8.08 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 1.80-2.15 (m, 4H), 1.17 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Ejemplo 125 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(5-(metilamino)-4,5,6,7- tetrah¡dro-1-benzotien-2-íl)-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-qui no lincarboxíl ico Eiemplo 125A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76E por el ejemplo 40A en el ejemplo 77A.
Ejemplo 125B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 125A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 125C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(5-(metilamino)-4,5,6,7- tet rah i dro- 1 -benzot ien-2-il) -4-OXO-1 ,4-d i h id ro-3-qu i no I incarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 125B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.31-1.03 (m, 4H).
Eiemplo 126 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(4-morf olin ilmeti 0-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 - benzot ien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir morfolina por pirolidina en- el ejemplo 111C. MS (DCI/NH3) m/z 495 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.95 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.65 (m, 7H), 2.9 (m, 1H), 2.76 (m,2H), 2.60-2.38 (m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 127 Acido 1-ciclopropil-7-(4-((dimetilamino)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir N, N-dimetilamina por pirolidina en el ejemplo 111C. MS (DCI/NH3) m/z 453 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 792 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 275 (m, 2H), 2.47 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.13 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
Eiemplo 128 Acido 1-ciclopropil-7-(4-(((d ¡metí lam ino)acetil)amino)-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 - benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qui noli ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir ácido N,N-dimetilaminoacético por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 496 (M + H)+.
Ejemplo 1 29 Acido 1 -c¡cIopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-piridin ¡lacetil)am ino)-4, 5,6,7- tetrahidro-1 -benzotíen-2-il)-1 ,4-dih id ro-3-qu i noli ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir ácido 2-piridil-acétíco por ácido acético en el Ejemplo 1 1 3. MS (DCI/NH3) m/z 530 (M + H) + .
Eiemplo 1 30 Acido 7-(4-(aminometi0-4, 5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-i0-1 -ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolinca rbox ílico Ejemplo 1 30A Una solución del ejemplo 1 1 1 A (0.300 g , 0.564 mmol) y azida de sodio (0. 1 1 0 g , 1 .695 mmol) en DM F (4 ml) , se calentó durante 6 horas a 60°c, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 205 de acetona en hexanos, seguido por 2% de metanol en diclorometano para dar el producto deseado (0.232 g , 86% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 130B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 30A por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levígando con un gradiente de 20-50% de acetona en hexanos.
Eiemplo 1 30C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 30B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 130D Acido 7-(4-(aminometi0-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 130C por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D. MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (br s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 131 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-piridinilmetoxi)imino)- 4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1-benzotien-2-il)-1.4-dihidro-3-qui nol i ncarbox ílico Eiemplo 131A El producto deseado se obtuvo al substituir el ejemplo 48C por el ejemplo 50 en el ejemplo 61A.
Eiemplo 131 B Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-piridinilmetoxi)imino)- 4,5,6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-i -1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una solución del ejemplo 131A (0.150 g, 0.33 mmol) en THF (6 ml) bajo atmósfera de N2 positiva y se trató con Et3N (183 µl, 1.32 mmol) e hidrocloruro de 4-picolilcloruro (0.054 g, 0.33 mmol) y se calentó a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vacío en 30 ml de 10% NH4CI y se extrajo con CH2CI2, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el intermediario de etil éster. El producto deseado se obtuvo al substituir el intermediario de etil éster anterior por el ejemplo 2A en el ejempio 2B. Pf 108-110°C; MS (APCl) m/z 516 (M + H) + ; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H, 7.82 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.90 (dd, 2H), 2.80 (dd, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 132 Dihidrocloruro de ácido 7-(4-((2-aminoeti0amino)-4,5.6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-i0-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Eiemplo 132A El producto deseado se preparó al substituir N-(2-oxoetil)carbamato de ter-butilo por 3-piridin carboxaldehído en el ejemplo 94A.
Ejemplo 132B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 132A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 132C Dihidrocloruro de ácido 7-(4-((2-aminoeti0amino)-4.5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 132B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.02-2.28 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 133 Dihidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((1-metil-4- piperidini0amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Ejem plo 1 33A El producto deseado se preparó al substituir 1 -metil-4-piperidona y un tiempo de reacción de 24 horas por 3-piridin carboxaldehído y un tiempo de reacción de 2 horas en el ejemplo 94A.
Eiemplo 1 33B Una solución del ejemplo 1 33A (0.1 8 g , 0.35 mol) en acetonitrilo (1 2 ml) se trató con dicarbonato de di-ter-butilo y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtro, se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 1 % de metanol en diclorometano para producir 0.1 5 g (71 %) del compuesto deseado.
Ejemplo 1 33C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 33B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 133D Dihidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((1-metil-4- pirperidinil)amino)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 133C por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 508 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1H); 8.22 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.02-2.85 (m, 6H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Eiemplo 134 Acido 1-cidQpropil-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-5-metil-4.5,6,7-tetrahidro-1- benzQt¡en-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 134A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 106A e hidrocloruro de hidroxilamina por el ejemplo 50 y hidrocloruro de metoxílamina en el ejemplo 64.
Ejemplo 134B Acido 1-ciclQPropil-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-i0-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 134A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. Pf 239-240°C; MS (APCl) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 0.15H), 8.80 (s, 0.85H), 8.20 (d, 0.15H), 8.13 (d, 0.85H), 8.00 (d, 0.85H), 7.95 (d, 0.15H), 7.89 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (s, 0.45H), 3.70 (s, 2.55H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.70 (m, 2H0, 1.90 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 135 Acido de 1-ciclopropil-7-(4-hidroxi-7,7-dióxido-5,6-dihidro-4H-tienof2,3- b1tiopiran-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una solución del ejemplo 36C (1 .00 g, 1 .75 mmol) y 7-bromo-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo (0.581 g , 1 .58 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a 85°C durante 2 horas, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró. El aceite café resultante se disolvió en MeOH (20 ml), se enfrió a 0°C y se trató con trimetlsilildiazometano (2.61 ml de una solución 2M en hexanos, 5.22 mmol) . Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, se agitó durante 72 horas y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 15% de acetona en hexanos para dar el producto deseado (0.530 g , 68%) como una espuma amarilla.
Ejemplo 1 35B Una solución del ejemplo 1 35B (0.480 g, 0.72 mmol) en CH2CI2 ( 1 5 ml) se enfrió a 0°C y se trató en forma de porciones con ácido m-cloroperbenzoico (0.355 g, 1 .43 mmol) y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado y CH2CI2, la capa orgánica se lavó con 1 0% Na2S2O3, NaHCO3 saturado, salmuera y se secó (MgSO4). El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, ievigando con 35% de acetona en hexanos para dar el producto deseado (0.275 g , 65%) como una espuma amarilla.
Eiemplo 135C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 135B por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 3% de MeOH en CH2CI2.
Eiemplo 135d Acido 1-ciclopropil-7-(4-hidroxi-7,7-dióxido-5,6-dihidro-4H-tienof2.3- b]tiopiran-2-i0-8-metox¡-4-oxo-1.4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 135C por el ejemplo 48C en el ejemplo 48D para dar el producto deseado. MS (APCl) m/z 496 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (s, 1H), 8.19 (d, ..H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.19 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 136 Sal de ácido bisftriflüoroacético, de ácido 7-(4-(((5-cloro-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il)sulfon¡l)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico \ El sintetizador Argonaut Quest 210 se equipó con tubos de reacción de 5 ml. Un tubo se cargó con resina PS-DIEA (Argonaut, malla 22-165, 1% DVB, carga de 3.75 mmol/g) (0.060 g, 0.225 mmol). Una solución del Ejemplo 83A (0.05 g, 0.114 mmol) y se adicionó 4-(dimetilamino)piridina (0.01 g, 0.08 mmol) en 3 ml de 5:1 diclorometano:dimetilacetamida. Entonces se agregó cloruro de 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonílo (0.031 g, 0.137 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó resina PS-Trisamine (Argonaut, malla 100-200, 1% DVB, carga de 4.06 mmol/g) (0.135 g, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró a través del tubo de reacción de Quest y la resina residual se lavó con diclorometano (2 x 2 ml). Los filtrados combinados se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en 3 ml de 1:1 tetrahidrofurano:metanoi, se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1 ml, 2.0 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 4M en dioxano y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en 1:1 diclorometano. metanol (2 ml) y se filtró para remover cualquier inorgánico. La solución clara resultante se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa preparatoria (columna Waters Prep Nova-Pak HR C18, 25 x 100 mm, 6 µm, 60 Á, 0.01% de ácido trifluoroacético en agua:acetonitrilo) para dar el producto deseado (0.008 g, 12%) como un sólido blanquecino. MS (DCI/NH3) m/z 604 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 83.4 (d, 1H), 81.6 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.62-2.02 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 137 Acido 7-(4-(((4-cian ofeniOsulf onil)amino)-4.5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2- i 0-1 -ciclo prop i l-8-m eto XÍ-4-0X0-1.4-d ihidro-3-quinolincarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 4-cíanofenilsulfonilo por cloruro de 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 576 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.17 (t, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.63 (d, 1H, 6.97 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.58-1.96 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 138 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((fenilsulfonil)amino)-4,5.6,7- tetrahidro-1-benzoien-2-il)-1 , 4-d i h id ro-3-qui nol i ncarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de fenilsulfonilo por cloruro de 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 551 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 139 Acido 7-(4-(((2-cianofenil)sulfoni0amino)-4,5,6.7-tetrahidro-1-benzotien-2- il)-1 -ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu ¡nol i ncarbox i l ico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 2-cianofenilsulfonilo por cloruro de 5-cloro-1 ,3-dimetiI-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 576 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.13-8.24 (m, 2H), 7.86-7.99 (m, 2H), 7.66 (d, H), 4.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 140 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(((4-metoxifenil)sulfonil)amino)-4.5,6.7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo por cloruro de 5-cloro-1 ,3-dimeti!-1H-pirazol-4-sulfonio en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 581 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H, 7.19 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.62-193 (m, 4H), 1.14 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 141 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(((3-nitrofeni0sulfonil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benztoein-2-il)-4-oxo-1, 4-d ihidro-3-qui noli ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 5-cloro-1.3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 596 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.60-1.93 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 142 Dihidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(5-((2- pirrolidinilmetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1.4-dihidro-3- quinolincarboxílicQ Ejemplo 142A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 76E por el ejemplo 40A en el ejemplo 83A.
Ejemplo 142B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 142A y N-(ter-butoxícarbonil)-prolinal por el ejemplo 83A y 3-piridina carboxaldehído en el ejemplo 94A.
Eiemplo 142C Dihidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7(5-((2- pírrolidin ilmetil) amino)-4, 5.6.7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dih idro-3- uinolincarboxílicQ El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 124B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2b, seguido por tratamiento con HCl 4.0 N en dioxano. MS (APCI/NH3) m/z 494 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3^93 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2.40-1.70 (m, 8H), 1.20-1.00 (m, 4H).
Eiemplo 143 Hidrodoruro de ácido 7-(4-amino-7,7-dióxido-5,6-dihidro-4H-tienof2,3- ]tiopiran-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí lico Eiemplo 143A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 135C por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 50% de acetona en hexanos.
Eiemplo 143B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 143A por el ejemplo 201C en el ejemplo 201C y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 40% de acetona en hexanos.
Eiemplo 143C Hidrodoruro de ácido 7-(4-amino-7,7-dióxido-5,6-dihidro-4H-tienof2,3- b]tiopiran-2-il)-1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1.4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 143B por el ejemplo 48C en el ejemplo 48D. MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 144 Sal de ácido trifluoroacético. de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(((3,5-dimetil-4- iSQxazoliQsulfoniOam ino)-4, 5.6.7-tetrah idro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4- oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol incarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 3,5-dimetílisoxazol-4-sulfonilo por cloruro de 5-cloro-1.3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 570 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.14 (d, d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.64-1.98 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 145 Sal de ácido bis(trifluoroacético), de ácido 7-(4-((2.1,3-benzoxadiazol-4-ilsulf o nil)amino)-4, 5.6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2-il)-ci do propi l-8-metoxi-4- oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo por cloruro de 5-cloro-1.3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 593 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.86 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.63-1.98 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 146 Acido 1-c¡clQpropil-7-(4-(((dimetilamino)sulfonil)amino)-4.5,6.7-tetrahidro- 1-benzQtien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo por cloruro de 5-cloro-1.3-dimetíl-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 518 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 147 Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-tien ilsulf oni 0 ami no)-4, 5,6, 7- tetrahi ro-1 -be nzotien-2-il)-1, 4-d ihidro-3-quinolin carboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de tiofeno-2-sulfonilo por cloruro de 5-cloro-1.3-dimetil-1H-pírazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 557 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.79 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.03-1.96 (m, 4H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 148 Acido 7-(4-(((3-cianofenil)su If onil) amin o)-4.5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien-2- il)-1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 3-cianofenilsulfonilo por cloruro de 1.3-dímetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 576 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.60-1.94 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 149 Acido 7-(4-(((4-(acet¡lamino)feni0sulfonil)amino)-4,5.6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-i 0-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di h id ro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo por cloruro de 1-cloro-1.3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 608 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.43 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (t, 2H), 7.86 (s, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.35 (m,1H), 4.22 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H), 1.12 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
Ejemplo 150 Sal de ácido bis(trifluoroacético de ácido 7-(4-((2,1 ,3-benzotiadiazol-4-¡I sulf onil) amin o)-4.5, 6.7-tetra hidro- 1 -benzot ien -2-i 0-1 -ciclo prop i l-8-metoxi- 4-0X0-1 ,4-dihidro-3-qinolincarboxílico El producto deseado se preparó ai substituir cloruro de 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo por cloruro de 5-c!oro-1.3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 609 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.48 (dd, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.59-1.97 (m,4H), 1.24 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
Eiemplo 151 Sal de ácido trifluoroacético. de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(((5-(3-isoxazoliQ-2-tienil)sulfonil)amino)-4.5.6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-iQ-8-metoxi-4-oxo- 1.4-di hidro-3-qui no lin carboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 5-¡soxazol-3-iltiofen-2-sulfonilo por cloruro de 5-cloro-1.3-dímetil-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 624 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.62-1.98 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Ejemplo 152 Acido 1 -ciclopropil-7-(4-(((4-fluorofen?l)sulf oni l)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 - benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihídro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo por cloruro de 5-cloro-1 3-dimetíl-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NHj) m/z 569 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.57-1.94 (m, 4H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 153 Sal de ácido bis(trifluoroacético) de ácido 7-(4-(((6-cloroimidazof2.1- blf1.3ltiazol-5-il)sulfonil)amino)-4.5.6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0-1- ciclQPropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo por cloruro de 5-cloro-1.3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo en el Ejemplo 136. MS (DCI/NH3) m/z 632 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.14 (d, 1H),8.03 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.68-1.96 (m, 4H), 1.14 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 1 54 Acido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((4-piridinilacetil)amino)-4.5.6,7- tetrahidro-1 -benzotien-2-il)- 1 .4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido 4-piridil-acético por ácido acético en el Ejemplo 1 1 3. MS (DC I/NH3) m/z 530 (M + H) + .
Eiemplo 155 Hidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-7-(4-((2-hidroxietil)amino)-4, 5.6,7- tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il) -8-m etoxi-4-oxo-1 , 4-di h id ro-3- quinolincarboxílico Ejemplo 1 55A El producto deseado se preparó al substituir (ter-butildímetilsililoxi)-acetaldehído y una temperatura de reacción de 0°C por 3-piridin carboxaldehído y una temperatura de reacción ambiente, respectivamente en el ejemplo 94A.
Ejemplo 155B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 155A por el eemplo 133A en el ejemplo 133B Eiemplo 155C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 155B por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E.
Eiemplo 155D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 155C por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 155E Hidrodoruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-((2-hidroxieti0amino)-4,5.6,7- tetrahidro-1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di h id ro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 155D por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 455 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.94-2.27 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 1 56 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-i0-1 - ci opropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidrof 1 , 81naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 1 56A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 35C por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 1 56B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 50% de acetato de etilo en hexanos.
Eiemplo 1 56C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 56B por 201 C en el ejemplo 201 C y el producto crudo se recristalízó a partir de acetato de etilo.
Eiemplo 156D Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4.5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- cicÍQPropil-6-fluoro-4-oxo-1.4-d i h id rof 1 ,81naftiridin-3-carboxíl¡co Una solución del ejemplo 156C (0.134 g, 0.247 mmol) en THF (10 ml), se trató con HCl 1N (10 ml) y se calentó a 80°C durante 14 horas. La mezcla heterogénea resultante se filtró y el sólido blanco obtenido se suspensión en CH2CI2 (5 ml) y se trató con HCl (5 ml de una solución 4N en dioxano). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se filtró para dar el producto deseado (0.079 g, 80%) como un sólido amarillo. MS (APCl) m/z 383 (M-NH2)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (br s, 3H), 8.28 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), -2.20-1.97 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).
Eiemplo 157 Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-(4-((qlicil)amino)-4.5,6,7- tetrahidro-l -benzot ien-S-i 0-1 -ciclopropi l-8-métoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3- quinolincarboxílicQ El sintetizador Argonaut Quest 210 se equipó con tubos de reacción de 5 ml. Un tubo se cargó con 1 ml 1:1 diclorometano:dimetilacetamida, N-ciclohexilcarbodiimída, N'-metil poliestireno HL (NovaBiochem, malla 200-400, 2% DVB, carga de 1.52 mmol/g) (0.151 g, 0.23 mmol), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (0.003 g , 0.019 mmol) y N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicina (0.051 g , 0.1 71 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min antes de agregar una solución del Ejemplo 83A (0.05 g, 0.1 14 mmoi) en 1 ml de 1 : 1 diclorometano:dimetilacetam ida. La mezcla se agitó 48 h a temperatura ambiente. Se adicionó una resina de PS-Trisamine (Argonatu, malla 100-200, | % DVB, carga de 4.06 mmol/g) (0. 1 35 g, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se agregó una resina de pipepdinometil poliestireno HL (NovaBiochem, malla 200-400, 2% DVB, carga de 3.5 mmoi/g) (0.244 g , 0.855 mmol) y la mezcla se agitó durante 7 días. La mezcla se filtró a través del tubo de reacción de Quest y la resina residual se lavó con diclorometano (2 x 2 ml). El filtrado se encentró a sequedad y el residuo se volvió a disolver en 3 ml de 1 : 1 tetreahidrofurano: metanol. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó con ácido clorh ídrico 4M en dioxano y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en 1 : 1 diclorometano:metanol (2 ml) y se filtró para remover cualquier inorgánico. La solución ciara resultante se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa preparadora (columna Waters Prep Nova-Pak HR C 18, 25 x 100 mm, 6 µm, 60 A, 0.01 % de ácido trifluoroacético en agua:acetonitrilo) para dar el producto deseado (0.005 g, 12%) como un sólido blanquecino. MS (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 14.97 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H) , 8.72 (d, 1 H), 8. 12 (d, 1 H) , 7.96 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 5.01 (m , 2H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 158 Sal de ácido trifluoroacético, de ácido 7-(4-((D-alanil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1 -benzotien-2-i 0-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-alanina por N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicina en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (d, 3H), 2.83 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.40 (dd, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 159 Sal de ácido trifluoroacético. de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4- ((D-proli0amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-prolina por N-(9-fluorenilmetoxicarbon¡l)-gl¡dna en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH3) m/z 508 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.70 (br s, 1H), 951 (br s, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (d, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.32 (m, 1H),1.95 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 160 Sal de ácido bis(trifluoroacético), de ácido 7-(4-(((2R)-2-amino3-(1H- iidazol-5-il)propanoil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir N-a-(9-fIuorenilmetoxicarbonil)-N-trítil-L-histidina por N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicina en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH3) m/z 548 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.90 (br s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.81 (dt, 1H), 879 (D, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (d, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 161 Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-(4-((leucil)amino)-4, 5,6,7- tetrahidro-1 -benzotien-2-i 0-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir N-(9-fiuorenilmetoxicarbon¡l)-D-leucina por N-(9-fluorenilmetoxicarboníl)-glicina en el Ejemplo 157 MS (DCI/NH3) m/z 524 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.14 (dd, 1h), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (d, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.55-2.04 (m, 7H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 162 Trifluroacetato de ácido 7-(4-((D-tirosil)amino)-4,5.6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-i 0-1 -ciclo pro pil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir N-(9-fluoreniimetoxicarbonil)-4-(dietilfosfono)-L-tirosina por N-(9-f[uorenilmetox¡carbonil)-glic¡na en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH3) m/z 574 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.89 (br s, 1H), 879 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.00-7.24 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.67 (d, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 163 Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-(4-((O-metil-D-tirosil)amino)- 4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-i D-1 -ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo- 1,4- dihidro-3-quinol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-O-metil-L-tirosina por N-(9-fluorenilmetoxicarboil)-glicina en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH3) m/z 588 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (d, 1H), 8.66 (dt, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.17 (dt, 2H), 6.87 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (d, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.66-2.00 (m, 4H), 1.17 (m, 2H),1.02 (m, 2H).
Eiemplo 164 Trifluoroacetato de ácido 7-(4-((D-metioni0amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- be nzQtien-2-i 0-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-metionina por N-(9-fluoren i I metoxicarbonil)-glicina en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH.) m/z 542 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.70-3.89 (m, 4H), 3.69 (d, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 3H), 1.94-2.10 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 165 Sal de ácido bis(trifluoroacético) de ácido 7-(4-(((2R)-2-amino-3-(3- pirid ¡nil) propanoil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-i 0-1 -ciclopropil- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-3-pirid¡lalanina por N-(9-fluorenilmetoxícarbonil)-glícina en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH3) m/z 558 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (dt, 1H), 8.59 (dt, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.16 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (d, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.66-2.00 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 166 Sal de ácido trifluoroacético de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4- (((2R)-piperidinilcarboniOamino)-4.5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-iO-1,4- dihidro-3-gui nol inca rbox ílico El producto deseado se preparó al substituir ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-pipecolínico por N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicina en el Ejemplo 157. MS (DCI/NH3) m/z 522 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1h), 7.52 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.68 (d, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.42-1.81 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 167 Sal de ácido bis(trifluoroacético), de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7- (4-((4-pirimidin i Icarboni I) amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-il)- 1,4- dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido pirimidin-4-carboxílico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 517 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.90 (br s, 1H), 9.31 (d, 1H), 9.08 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.72-2.10 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 169 Acido 1-dclQPropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((fenilacetil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1.4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido fenilacético por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 529 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.92 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.47 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 170 Acido 1-ciclopropil-7-(4-(3-furoilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0- 8-metoxi-4-oxo-1, 4-d i hidro-3-quinol incarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir ácido 3-furoico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 505 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.02 (m, H).
Eiemplo 171 Sal de ácido trifluoroacético. de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4- ((2-piridinilcarboni0amino)-4, 5.6, 7-tetrah idro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro- 3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido piridin-2-carboxílico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 516 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.83-2.08 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.92 (m, 2H).
Eiemplo 172 Sal de ácido bis(trifluoroacético), de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7- (4-((1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1,4- dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ácido pirazol-4-carboxílico por ácido acético en el Ejemplo 113. MS (DCI/NH3) m/z 505 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.66-2.10 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 173 Sal de ácido trifluoroacético, de ácido 7-(4-((D-aspartil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se obtuvo como un sub-producto del Ejemplo 180. MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H)", 8.18 (d, 1H), 7.98 (m 1H), 7.44 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
Eiemplo 174 Sal de ácido trifluoroacético, de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((N-metil- D-leucil)amino)-4,5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Los productos deseados se prepararon al substituir N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-N-metil-L-leucina por N-(9-fluoren?lmetoxicarbonil)-glicina en el Ejemplo 157. Isómero 4R: MS (DCI/NH3) m/z 538 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.98 (br s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 1.54-2.07 (m, 8H), 1.18 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.92 (m, 6H). Isómero 4S: MS (DCI/NH3) m/z 538 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.97 (br s, 1H), 9.09 (d,' 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.92 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.91 (m, 6H).
Ejemplo 175 Sal de ácido trifluoroacético, de ácido 7-(4-((D-norleucil)amino)-4,5,6,7- tet rahidro-1 -benzot ien-2-il)-1-cicloprop i l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Los productos deseados se prepararon al substituir N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-norleucina por N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicína en el Ejemplo 157. Isómero 4R: MS (DCI/NH3) m/z 524 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.98 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, H), 1.32 (m, 4H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.82 (m, 3H). Isómero 4S: MS (DCI/NH3) m/z 540 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.098 (br s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.71 (m, 3H),1.32 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.88 (m, 3H).
Eiemplo 180 Sal de ácido trifluoroacético, de ácido 7-(4-((ß-O-metil-D-aspartil)amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1.4- dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir ß-metil éster de ácido N -(9-f I uoren i I metoxi carbo ni I)- L-aspártico por N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicina en el Ejemplo 157. El ejemplo 173 se aisló como un subproducto. MS (DCI/NH3) m/z 540 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1498 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.98 (m, 1H)¡ 4.26 (m, 1H), 4.12 (m, 1), 3.68 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
Eiemplo 182 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E)-4-((3-pir¡dinilmetoxi)imino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-iQ-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se obtuvo al substituir hidrocloruro de 3-picolilcloruro, una temperatura de reacción de 70°C y un tiempo de reacción de 7 horas por hidrocloruro de 4-picolilcloruro, una temperatura de reacción de 50°C y un tiempo de reacción de 12 horas, respectivamente en el ejemplo 131B. Pf 181-183°C; MS (APCl) m/z 516 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 2H),1.15 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 183 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-((4E)-4-((2-piridinilmetoxi)imino)- 4.5.6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se obtuvo al substituir hidrocloruro de 2-pícolilcloruro y un tiempo de reacción de 8 horas por hidrocloruro de 4- picolilcloruro y un tiempo de reacción de 12 horas, respectivamente en el ejemplo 131 B. Pf 178-179°C; MS (APCl) m/z 516 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.92 (dd, 2H), 2.80 (dd, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 185 Acido 1-ciclopropil-7-(4-hidroxi-5-metil-4,5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0- 8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-qui nol i n carboxílico Eiemplo 185A Una solución mecánicamente agitada de 2-acetiltiofeno (20.0 g, 0.160 moi) en 9:1 CH2CI2:CH3OH (400 ml) se trató con 4.0 ml de HCl conc., seguido por adición en forma de porciones de tribromuro de 4-dimetilaminopiridinio (20.0 g, 0.170 mol). La solución de color rojo-naranja resultante se agitó 4 horas, se concentró, el residuo se hizo pasta en dietil éter y se filtró. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración dio el producto deseado (20 g, 63%) como un aceite.
Eiemplo 185B Una suspensión mecánicamente agitada de NaH (6.88 g de una suspensión de aceite mineral al 60% , 0.170 mol) en THF (70 ml) se enfrió a 0°C, se trató en forma de gotas con metilmalonato de dietilo (30.0 g, 0.170 mol) , se agitó durante 20 minutos y se trató en forma de gotas co una solución del ejemplo 185A (33.7 g, 0.160 mol) en THF (1 10 ml). S permitió que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente, agito durante 2 horas, se trató con agua (20 ml) , se concentró se divid entre agua y etil éter. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y secó (N Uan2aSO so)lu. ción del producto crudo anterior en 10% de KOH (400 m EtOH (200 ml), se calentó a reflujo durante 1 hora y se permitió qu 5 calentara durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reacción se vació en HCl 6N helado, el pH se ajustó a 4.0 con HCl c se extrajo varias veces con éter. Las capas orgánicas combinad lavaron con agua, salmuera, y se secaron (Na2SO4). Después 20 concentración, el producto deseado se obtuvo mediante cristaliza partir de éter de petróleo y etil éter 815.0 g, 40% como un sólid claro. 25 Ejem plo 1 85C Una solución del ejemplo 1 85B (28.0 g , 0. 1 1 5 mol) en dietilenglicol (1 00 mí) se calentó a 175-1 80°C durante 20 min utos, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se vació en hielo/agua conteniendo 5 ml de ácido acético. Se recolectó un precipitado de color café tostado mediante filtración y se recristalizó a partir de agua caliente y etanol para dar el producto deseado (1 7.0 g , 75%) como cristales blancos.
Ejemplo 185D Una solución de hidróxido de potasio (16.4 g , 0.300 mol) en dietilenglicol (90 ml) se trató en forma de porciones con el ejemplo 1 85C (16. 1 g, 0.081 mol) seguido por monohidrato de hídrazina (8.20 g, 0. 160 mol) y la mezcla resultante se calentó a 200°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y etil éter. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo oleoso se destiló bajo presión reducida (1 35-145°C, 26.6 Pa) para dar el producto deseado (1 3.8 g , 92%).
Ejemplo 1 85E Acido polifosfórico puro ( 1 00 g) se agitó mecánicamente, se calentó a 70°C y se trató en forma de gotas con una solución del ejemplo 1 85D (9.70 g , 0.052 mol) en etil éter ( 1 0 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 1 20°C durante 3 horas y se vació en una mezcla de hielo y HCl conc. (40 ml) . La mezcla resultante se extrajo con etil éter y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre (Na2SO ) y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano/acetato de etilo (4: 1 ) para dar el producto deseado (3.0 g,34%) como un aceite claro.
Eiemplo 185F Una solución del ejemplo 1 85E (4.1 0 g, 0.025 mol) en EtOH (40 ml) se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4 (2.50 g, 0.067 mol) y se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre 2% de ácido acético y cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. , salmuera, se secó (Na2SO ) y se concentró para dar el producto deseado como un aceite amarillo (3.75 g, 90%), el cual se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 1 85G Una solución del ejemplo 1 85F (3.75 g , 0.022 mol) , ¡midazol (3.0 g, 0.044 moi) y 0.020 g de N, N-dimetilaminopiridina en DMF (40 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ter-butidimetilclorosilano (6.7 g , 0.45 mol), se calentó a temperatura ambiente, se agito durante 20 horas, se vació en 1 0% de N H4CI y se extrajo 2X con etil éter. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de s ílice, levigando con hexano . acetato de etilo (7: 1 ) para dar el compuesto deseado (6. 1 g, 96%) como un aceite amarillo.
Eiemplo 1 85H El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1 85G por el ejemplo 218B en el ejemplo 21 8C y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 1 851 7-(4- ((ter-butil (di m eti Osi l i l)oxi)-5-meti I-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-i I )- 1 -ciclQpropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilat de etilo El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 185H y etil- 7-bromo-1 -ciclopropi l-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoiincarboxilato por etil-7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolipcarboxilato y el ejemplo 1 D, respectivamente en el ejemplo 1 E y se purificó por cromatografía en gel de sílice, levigando con cloruro de metileno y entonces con un gradiente 3:97 de metanohcloruro de metileno para dar una espuma amarilla.
Ejemplo 185J El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 1851 por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 185K Acido 1 -cid o propi l-7-(4-h id roxi-5-meti I-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-iO- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 185J por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano:acetona:metanol (50:45:5) para dar sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 426 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 14.9 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (t, 1H, maj, min), 7.73 (s, 1H, maj), 7.69 (s, 1H, min), 5.22 (d, 1H, maj), 4.87 (d, 1H, min), 4.46 (m, 1H, min), 4.25 (m, 2H, maj, min), 4.14 (t, 1H, maj), 3.60 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 2H, maj, min), 1.96-1.92 (m, 1H, min), 1.70-1.58 (m, 2H, maj, min), 1.14 (d, 3H, min), 1.06 (d, 3H, maj), 1.02 (s, 2H, maj, min), 0.87 (t, 2H, maj, min).
Eiemplo 186 Acido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(((metilanilino)carbonil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 , 4-dihidro-3-qui nol i n carboxílico El sintetizador Argonaut Quest 210 fue equipado con tubos de reacción de 5 ml. Un tubo se cargó con resina PS-DIEA (Argonaut, malla 22-165, 1 % DVB, carga de 3.75 mmol/g) (0.072 g , 0.27 mmol) y una solución dei Ejemplo 83A (0.04 g , 0.09 mmol) y 4-(dimetílamíno)p¡ridina (0.010 g , 0.08 mmol) en 3 ml de 1 : 1 diclorometano:dimetilacetamida se adicionó. Se agregó cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo (0.018 mg, 0.108 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó resina de PS-Trisamine (Argonaut, malla 1 00-200, 1 % DVB, carga de 4.06 mmol/g) (0.1 35 g, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano (2 x 2 ml). La solución resultante se concentró a sequedad y el residuo se redisolvió en 3 ml de 1 : 1 tetrahidrofurano:metanol. La solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1 ml , 2.0 mmol) se adicionó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó entonces con ácido clorhídrico 4M en dioxano y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en 1 : 1 diclorometano:metanoi (2 ml) y se filtró para remover cualquier inorgánico. La solución clara resultante se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa preparatoria (columna Waters Prep Nova-Pak HR C18, 25 x 100 mm, 6 µm, 60 A, 0.01 % de ácido trifluoroacético en agua. acetonitrilo) para dar el producto deseado (0.014 g, 28%) como un sólido blanquecino. MS (DCI/NHj) m/z 544 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.f9 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (d, 1H 7.63 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.26 (m, 1H, 3.78 ( 3H), 3.26 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.18 (m, 2H 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 187 Acido 1-ciclopropil-7-(4-(((dietÍlamino)carbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qui nol i ncarbox Mico El producto deseado se preparó al substituir cloruro N, dietilcarbamoilo por cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo en el Ejemp 186. MS (DCI/NH3) m/z 510 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H 7.56 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.24 (m 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28 ( 4H), 2.80 (m, 2H), 1.63-2.06 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.05 (m, 8H).
Eiemplo 188 Ac 1 -ciclopropi l-7-(4-(( (diisopropil ami no)ca rbonil) ami no)-4, 5, 6, 7-tetrah id r 1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de N, diisopropilcarbamoilo por cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo en Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 538 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (d, 1H 7.58 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3. (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.22 (t, 6H), 1.14 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 189 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((4-morfolinilcarboni0amino)-4,5,6,7- tetrah id ro-1 -benzot ien -2-Í0-4-OXQ-1 ,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloruro de morfolin-4-carbamoílo por cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo en el Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 524 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 469 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.65-2.03 (m, 4H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 190 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((metoxicarbonil)amino)-4,5,6,7- tetrahidro-1 -benzotien-2-i I ) -4-OXQ-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloroformato de metilo por cloruro de N-metil-N-fenílcarbamoiio en el Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 469 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.64-2.02 (m, 4H), 1.17 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 191 Acido 7-(4-(((benciloxi)carbonil)amino)-4.5.6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0- 1 -ciclo propil-8-metoxi-4-oxo-1, 4-d ihidro-3-qui nol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir cloroformato de bencilo por cloruro de N-mtil-N-fenilcarbamoilo en el Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 545 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 5.11 (dd, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 1.64-2.02 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 192 Acido 1-ciclopropil-7-(4-((isobutoxicarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloroformato de isobutilo por cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo en el Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 511 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.63-2.04 (m, 5H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.91 (d, 6H).
Eiemplo 193 Acido 1-ciclopropil-7-(4-((etoxicarbonil)amino)-4.5.6,7-t4trahidro-1- benzotien-2-i0-8-metoxi-4-oxo-,14-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloroformato de etilo po.r cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo en el Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 483 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 194 Acido 7-(4-((butoxicarbonil)amino)-4,5,6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-i0-1- ciclQPropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloroformato de n-butilo por cloruro de N-metil-N-feniicarbamoilo en el Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 511 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.92 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Eiemplo 195 Acido 7-(4-(( (4-clorobutoxi)ca rboni 0 amin o)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzoti en- 2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir cloroformato de 4-clorobutilo por cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo en el Ejemplo 186. MS (DCI/NH3) m/z 546 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 81.2 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 1 64-2.06 (m, 4Ho, 1.18 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 196 Acido 1 -ciclo propi l-7-(( 5 E/Z) -5-( hidroximet i len) -4-QXQ-4.5, 6, 7-tetra hidro- 1 - benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quinol incarboxí lico Una solución de metóxido de sodio (0.30 g, 5.6 mmol) y formato de etilo (0.45 ml, 5.6 mmol) en tolueno (10 ml) a 0°C se trató con el ejemplo 50A (0.82 g, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agito a 0°c durante 3 horas, entonces a temperatura ambiente durante 2horas y se dividió entre hidróxido de sodio 1M y diclorometao. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1M y el producto se extrajo en diclorometano, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para producir (0.10 g, 12%) del compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.93 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Eiemplo 198 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4,5,6.7- tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Eiem plo 1 98A Una solución de 4-ceto-4, 5,6, 7-tetrahidrotianafteno (5.0 g, 32.85 mmol) en metanol (100 ml) a 0°C se trató con borohidruro de sodio (2.3 g, 60.80 mmol) y se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua, la capa acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir el compuesto deseado (5.06 g , 1 00%) .
Ejemplo 1 98B El producto deseado se preparó al substituir el' ejemplo 198A y diclorometano como ei solvente de reacción por el ejemplo 37A y 1 : 1 tolueno:diclorometano como solvente de reacción , respectivamente, en el ejemplo 37B y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 1 98C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 198B por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D.
Ejemplo 1 98D Una solución del ejemplo 1 98C (2.64 g , 1 0.4 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (5.2 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado resultante se filtró, enjuagó con dietil éter, se suspendió en una mezcla 1 : 1 de diclorometano y metanol (50 ml) y se trató con resina de intercambio iónico Amberlite I RA-400 (OH) a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se filtró y el filtrado se concentró para producir el producto deseado (0.72 g , 45) .
Eiemplo 198E Una solución del ejemplo 1 98D (0.72 g , 4.7 mmol) en isopropanol (20 ml) se trató con epiclorohidrina (0.48 ml, 6.1 mmol) y se calentó a75°C durante 26 horas. La mezcla de reacción se dividió entre 5% de solución de bicarbonato de sodio y diclorometano, la fase orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró para producir el compuesto deseado (0.47 g, 48%).
Ejemplo 1 98F Una solución del ejemplo 1 98E (0.47 g , 2.2 mmol) en diclorometano (30 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloruro de ter-butildimetilsililo (2.5 ml de una solución 1 .0M en diclorometano, 2.5 mmol) e imidazol (0.28 g , 4.0 m mol) y se agitó durante 3 horas a esta temperatura, seguido por 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, se secó (Na2SO4) y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 2% de metanol en diclorometano para producir el compuesto deseado (0.58 g , 80%).
Eiemplo 1 98G El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 198F por el ejemplo 218B en el ejemplo 218C.
Eiemplo 198H El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 198G, 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-3-qu ¡nol incarboxi lato de etilo y un tiempo de reacción de 3 horas por el ejemplo 1D, 7-bromo-1-cicloprop¡l-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas, respectivamente en el ejemplo 1E.
Eiemplo 1981 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(4-(3-h¡droxi-1-azetidiil)-4,5,6,7- tetrahidro- 1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di h id ro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 198H por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el producto crudo se trató con HCl 4M en dioxano. MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.97 (m,2H), 2.03 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 199 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- iO-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i hidro-3-qu i no I incarboxí I ico Ejemplo 199A El producto deseado se preparó al substituir ei ejemplo 185J por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con CH2CI2:CH3OH para dar un sólido amarillo.
Ejemplo 199B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 199A por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con CH2CI2:CH3OH (96:4) para dar un aceite amarillo.
Eiemplo 199C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 199B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B Eiemplo 199D Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-5-metil-4.5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2- iQ-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qu i noli ncarboxí lico -4^ El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 199C por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (ESI) m/z 425 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.5 (br s, 2H, maj, min), 8.49 (br s, 1H, maj, min), 8.17 (d, 1H, maj, min), 8.11 (s, 1H, maj), 7.96 (s, 1H, min), 7.91 (d, 1H, maj, min), 4.40 (br s, 1H, min), 4.26 (m, 2H, maj, min), 4.09 (t, 1H, maj), 3.74 (s, 3H, min), 3.70 (s, 3H, maj), 2.92-2.84 (m, 2H, maj, mín), 2.10-2.08 (m, 2H, maj, min), 1.86-1.84 (m, 1H, min), 1.72-168 (m, 1H, maj), 1.14 (d, 3H, maj, mm), 1.08 (d, 2H, maj, min), 1.02 (br s, 2H). 10 Eiemplo 200 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4,5,6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidrof1 ,81naftiridin-3-carboxílico Eiemplo 200A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 38B y 1- ciclopropii-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo por 20 el ejemplo 1D y 1-ciclopropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3- carboxilato de etilo, respectivamente, en el ejemplo 1E y el material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 2:1 hexano:acetona. 25 Ejemplo 200B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 200A por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E para dar un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 200C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 200B y 1 : 10 THF/diclorometano como solvente de reacción por el ejemplo 37A por 1 : 1 tolueno/diciorometano como solvente de reacción, respectivamente, en el ejemplo 37B.
Eiemplo 200D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 200C por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D y el producto crudo se trituró en 3: 1 hexano/acetona y se filtró para proporcionar un sólido de color crema.
Eiemplo 200E Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4, 5,6.7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 - ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidrof 1 ,81naftiridin-3-carboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 200D por el ejemplo 48C y THF por EtOH en el ejemplo 48D y la mezcla de reacción se filtró para proporcionar un sólido amarillo. MS () m/z 382 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.75 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.64 (s, 3H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 4.41 ( , 1H), 3.82 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.31 (m, 2H),1.15 (m, 2H).
Eiemplo 201 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-4,5,6,7-atetrahidro-1 -benzotien-2-¡0-1- Ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 201A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 41 B y 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo por el ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente en el ejemplo 1E, seguido por substituir el producto crudo resultante por el ejemplo 38C en el ejemplo 39A.
Ejem plo 201 B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 201 A por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexanos, entonces 50% de acetona en hexano, para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 201 C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 201 B por el ejemplo 73A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano entonces 50% de acetona en hexano, para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 201 D Una solución del ejemplo 201 C (0.751 g, 1 .70 mmol) , hídróxido de paladio (0.075 g) , y dicarbonato de di-t-butilo ( 1 .85 g , 8.50 mmoL) en etanol (20 ml) se trató con trietil silano (1 .1 ml, 6.80 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se dividió entre CH2CI2 y agua. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de hexano a 50% de acetona en hexano para proporcionar el producto deseado (0.540 g , 1 .00 mmol) como un sólido amarillo.
Eiemplo 201 E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 201 D por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 201 F Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 - eiclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 201 E por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. Pf 1 74-178°C; MS (DCI/N H3) m/z 41 1 (M + 1 ) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.86 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.46 (br s, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.14-1.82 (m, 4H), 1.16-1.04 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 165.6, 151.7, 1470, 139.6, 136.3, 136.0, 134.5, 132.8, 128.7, 126.5, 125.8, 121.6, 107.8, 66.4, 62.9, 45.1, 27.8, 24.8, 18.3, 9.2, 9.1; IR (míe) 3420 (COOH), 1730 (C=O) ern"1; Anal, caled para 022H23N2O4SCI 0.5 H2O: C, 57.95; H, 5.30; N, 61.4; encontrado: C, 57.95; H, 5.25; N, 6.25.
Eiemplo 202 Acido 1-ciclopropil-7-(7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-c]piridin-2-il)-8- metQXi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinol ¡ncarboxí I ico Ejemplo 202A Una solución de 7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrot¡eno(3,2-c)pirid¡na (preparada mediante el método de Maffrand, et al.; J. Heterocycl. Chem. 13: 1976; 1374-1394) (2.10 g, 1350 mmol) en CH2CI2 (20 ml) y di-ter-butildicarbonato (3.54 g, 16.2 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacío sobre agua, se extrajo con dietil éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el producto crudo se purificó medíante cromatografía en gel de sílice, levigando con 15% de Et2O en hexanos para dar el producto deseado (1.03 g, 31% de rendimiento) como un aceite claro.
Ejemplo 202B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 202A por el ejemplo 185F en el ejemplo 185G.
Ejemplo 202C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 202B por el ejemplo 11 C en el ejemplo 11D.
Eiemplo 202D El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 202C y 7-bromo-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i hidro-3-quinol incarboxi I ato de etilo por el ejemplo 1 D y 7-bromo- 1 -cicloprop?l-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato, respectivamente, en ei ejemplo 1 E y se purificó mediante cromatog rafía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 20-50% de acetona en hexanos.
Eiemplo 202E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 202D por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 25% de acetona en hexanos, seguido por 4% de metanol en CH2CI2.
Eiemplo 202F Acido 1 -ciclopropi l-7-(7-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-cl pirid i n-2-i I (-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 202E por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D para dar el producto como un sólido incoloro. MS (DCI/N H3) m/z 41 3 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60-3.20 (br m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Ejemplo 203 Hídrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c]piridin-2-il)-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 203A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 202D por el ejemplo 41C en el ejemplo 324511A y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 20-30% de acetona en hexano en etapas.
Eiemplo 203B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c]piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 203A por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (br s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Eiemplo 204 Acido 1 -ciel o prop i l-7-(5, 5-d ifl uoro-4-h idroxi -4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-3-quínol¡ncarboxíl¡co El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 206E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B y el producto crudo resultante se trituró en 33% de acetona caliente en hexanos y se filtró para dar un sólido de color ante. MS (APCl) m/z 448 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.50-2.21 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 206 Acido 7-(4-amino-5, 5-dif luoro-4, 5.6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 • ciclo propil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 206A Una solución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotíanafteno (3.16 g, 20.8 mmol) en THF (150 ml) se trató con N-fiuorobencenosulfonamida (15.06 g, 47.8 mmol), se enfrió a -78°C, se trató en forma de gotas con litio bis(trimetilsilil)amida (52.0 ml de una solución de THF 1 M, 51 .9 mmol), se agitó 1 hora a esta temperatura, y se perm itió q ue llegara a temperatura ambiente y se agito durante 1 4 horas. La mezcla de reacción resultante se trató con agua (2 ml) y se divid ió entre cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera y se secó (MgSO4) . Después de la concentración , el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, levigando con 1 0% , entonces 20% de acetato de etilo en hexanos para dar el producto deseado (2.96 g , 76%) como un aceite ámbar.
Eiemplo 206B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 206A por el ejemplo 21 8A en el ejemplo 21 8B y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 1 0% de acetato de etilo en hexanos.
Ejemplo 206C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 206B por el ejemplo 21 8B en ei ejemplo 21 8C y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 206D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 206C y 7-bro m o-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxiIato de etilo por el ejemplo 1 D y 7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato, respectivamente en el ejemplo 1 E y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexanos, 20% de acetona en hexanos, 25% de acetona en hexanos, entonces 33% de acetona en hexanos.
Eiemplo 206E El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 206D por el ejemplo 35D en ei ejemplo 35E y el alcohol crudo se usó sin purificación.
Eiemplo 206F Una solución del ejemplo 204E ( 1 .41 g , 2.97 mml) en CH2CI2 (50 ml) se trató con difenilfosforilazida (2.45 g , 8.91 mmol) , seguido por DBU (1 .36 g , 8.91 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y NH4CI acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 0% de H3P04, agua, salmuera y se secaron (MgSO4) . La concentración dio el fosfonato como un aceite ámbar espeso que se usó sin purificación . Una solución del fosfonato anterior en DMSO (50 ml) se trató con azida de sodio (1 .93 g , 29.7 mmol) y se calentó a 85°C durante 14 h. La mezcla de reacción se vació en 700 ml de agua, se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se adicionó NaCI lentamente a la mezcla agitada hasta que las capas se resolvieron. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (MgSO4). El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 25% a 33% de acetona en hexanos para dar el producto deseado (0.527 g, 36%) como una espuma de color tostado.
Eiemplo 206G El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 206F por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 C y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gei de sílice, levigando con 33% de acetona en hexanos.
Ejemplo 206H El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 206G por el ejemplo 2A en el ejemplo 2b y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 3% de metanol en CH2CI2.
Eiemplo 2061 Acido 7-(4-amino-5, 5-dif I uoro-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-il)-1- cidopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu i noli ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 206H por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C MS (ESI) m/z 447 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (br s, 3H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 2H), 1.16 (m,2 H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 207 Acido 1 -ciclopropi l-7-(5-( hidroxi met i 0-5-meti I-4-OXO-4.5, 6, 7-tetrah id ro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinolincarboxíl ico Ejemplo 207A El producto deseado se preparó al substituir 4-ceto-4, 5,6,7-tetrahidrotianafteno por el ejemplo 50A en el ejemplo 196A.
Ejemplo 207B Una solución del ejemplo 207A (1.73 g, 9.6 mmol) en acetona 8100 mi) se trató con carbonato de potasio (3.97 g, 28.8 mmol) y yoduro de metilo (0.78 ml, 12.5 mmol) a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 1% de metanol en diclorometano para producir 1.05 g (56%) del compuesto deseado.
Ejemplo 207C Una solución del ejemplo 207B (1.03 g, 5.3 mmol) en diclorometano (40 ml) se trató con ácido acético (2 gotas) y cianoborohidruro de sodio (0.30 g, 6.1 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua, se secó (Na2S04), se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 1% a 4% de metanol en diclorometano para producir (0.26 g, 13%) del compuesto deseado.
Ejemplo 207D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 207C por el ejemplo 1 98E en el ejemplo 1 98F.
Ejemplo 207E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 207D por el ejemplo 218B en el ejemplo 218C.
Eiemplo 207F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 207E, 7-bromo-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 4 horas por el ejemplo 1 E, 7-bromo-1 -ciclopropii-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxiiato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo 1 E.
Eiemplo 207G Acido 1 -ciclopropil-7-(5-(hidroximetil)-5-meti 1-4-0X0-4, 5, 6.7 -tetrahidro- 1 - benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 207F por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el producto crudo se trituró con 1 : 1 dietil éteretanol.
MS (ESI+) m/z 454 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.17"(m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.81 (s, 3H).
Eiemplo 208 Acido 7-(7-amino-4,5.6,7-tetrahidrotienof3,2-c1piridin-2-il)-1-ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-quinol incarboxí lico Eiemplo 208A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 202E por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 20% de acetona en hexanos.
Eiemplo ¿ >08B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 208A por el ejemplo 353365C en el ejemplo 353365D y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 29% de acetona en hexanos.
Ejemplo 208C Acido 7-(7-amino-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3.2-c] pirid in-2-i 0-1 -ci do propi 1-8- metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qui nol incarboxí l ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 208B por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D y se purificó mediante trituración en metanol/Et2O y se filtró para dar el producto sólido. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (br s, 1H), 9.07 (br s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.78 (s, 1H),~5.00 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 5H), 1.20-1.00 (m, 4H).
Ejemplo 209 Acido 1-cid?Propil-7-(4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotienof2,3-clpiridin-2-i0-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 209A El producto deseado se preparó al substituir 4-hidrox¡-4, 5,6,7-tetrahídrotieno(2,3-c)piridina (preparada mediante el método de Maffrand, et al.; Heterocycles; 1980, 14; 321-324) por 7-hidroxi-4, 5,6,7-tetrahidrotieno(3,2c)piridina en el ejemplo 202A.
Ejemplo 209B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 209A por el ejemplo 202A en el ejemplo 202B.
Eiemplo 209C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 209B por el ejemplo 202B en el ejemplo 202C.
Eiemplo 209D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 209C y 7-brom o- 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo por el ejemplo 1 D y 7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxiiato, respectivamente en el ejemplo 1 E.
Eiemplo 209E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 209D por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E.
Ejemplo 209F Acido 1 -ciclopropi l-7-(4-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetrah id rot ien o f 2, 3-cl pirid i n-2-i 0-8- metQxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinol incarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 209E por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D. MS (DCI/NH3) m/z 413 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.55-4.30 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 210 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-(metilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 21 0A El producto deseado se preparó al substituir 4-ceto4, 5,6, 7-tetrahidrotianafteno por 7-ceto4, 5,6, 7-tetrah¡drotianafteno en el ejemplo 216A.
Ejemplo 210B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 21 0A por el ejemplo 21 8B en el ejemplo 21 8C.
Eiemplo 21 0C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 21 0B, etil-7-bromo- 1 -ciclopropii-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quiolincarboxilato y un tiempo de reacción de 3 horas por el ejemplo 1 D y etil-7-bromo-1 -cídopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxiiato y un tiempo de reacción de 24 horas en el ejemplo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 1 % HOAc en acetato de etilo.
Ejemplo 210D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 210C por ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 210E Hidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-(metilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilic El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 210D por ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (ESI) m/z 443 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (br, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 4.43 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.65 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2. (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 3H), 1 .86 (m, 1 H), 1 .15 (m, 2H), 1 .10 (m, 2H).
Eiemplo 21 1 Hidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-8-tnetoxi-4-oxo7-(4-oxo-4, 5,6,7- tetrahidrotienof2,3-c1piridin-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilico Ejemplo 211A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 209E por el ejemplo 41C en el ejemplo 324511 A y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 20-30% de acetona en hexanos.
Eiemplo 211 B Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c]piridin-2-il)-1 ,4-d i hidro-3-qu i no lincarboxíl ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 211 A por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D. MS (DCI/NHj) m/z 411 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1 15 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 212 Dihidrocloruro de ácido 7-f4-(3-amino-1-azetidinil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 benzotien-2-ill-1-ciclopropil-8-m etoxi -4-OXO-1 ,4-di id ro-3- quinolincarboxílico Eiemplo 212A Una solución del ejemplo 83A ( 1 .26 g , 2.9 mmol) en isopropanol (25 ml) se trató con epiclorohidrina (0.27 ml , 3.7 mmol) a 75°C durante 65 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, se secó (Na2SO4) y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levígando con un gradiente de 1 % a 6% de metanol en diclorometano para producir (0.34 g , 26%) del compuesto deseado.
Eiemplo 212B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 21 2A por el ejemplo 358696E en el ejemplo 358696F y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 212C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 212B por el ejemplo 201 C en el ejemplo 21 0D y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 1 % a 3% de metanol en diclorometano.
Eiemplo 212D Dihidrocloruro de ácido 7-f4-(3-amino-1-azetidinil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot ie n-2-i 11-1 -ciel prop i l-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-qu¡ no I incarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 212C y tetrahidrofurano como el solvente de reacción por el ejemplo 48C y etanol como el solvente de reacción en el ejemplo 48D. MS (ESI+) m/z 466 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.48-4.74 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 42.8 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.86-3.14 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H),1.28 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Ejemplo 213 Acido 1-c¡clopropil-7-(4-h id roxi-5, 5-d ¡metil-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzotien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 213A Un sistema secado en horno bajo atmósfera de N2 positiva, se cargó con 60% de NaH/aceite mineral (2.20 g, 56.2 mmol), el cual se lavó dos veces con hexano para remover el aceite mineral. Se adicionaron 40 ml de DMF seco y se enfrió en un baño de hielo. A esto se adicionó 4-ceto- 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (3.37 g, 22.0 mmol) en 40 mf de DMF seco en forma de gotas con agitación. Después de 30 minutos, se agregó Mel (5.75 ml, 92.5 mmol) en forma de gotas con agitación. Después de 30 minutos, la reacción se calentó a 25°C y se agitó durante 22 horas. La 25 Ejemplo 213D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 213C y 7-bro m o- 1 -ciclopropi I -8-m etoxi -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilatode etilo y un tiempo de reacción de 6 horas por el ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato y un tiempo de reacción de 24 horas, respectivamente en el ejemplo 1E.
Ejemplo 213E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 213D por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E.
Eiemplo 213F Acido 1 -ciclopropi l-7-(4-h id roxi-5, 5-d i metil-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 213E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. Pf 93-94°C; MS (APCl) m/z 440 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.94 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 418 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
Ejemplo 216 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(7-(metilamino)-4,5,6,7- tetra h id ro-1 -benzot ien -2-il) -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 216A Una solución de 7-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotienanfteno (preparado mediante el método de Caubere, et al. Eur. J. Med. Chem. 1998, 867-77) (1.819 g, 12.0 mmol) y acetato de N-metil amonio (14.32 g, 157 mmol) en metanol (25 ml) se enfrió a 0°C y se trató con cianoborohidruro de sodio (0.530 g, 8.40 mmol). Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante siete días. Se adicionó agua (5 ml), la mezcla se dividió entre 10%) de HCl y acetato de etilo. La fase acuosa se hizo básica con NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de hexano a 25% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (1.753 g, 54%) como un aceite naranja.
Eiemplo 216B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 216A por el ejemplo 218B en el ejemplo 218C.
Eiemplo' 216C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 216B y 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolipcaboxilato de etilo por el ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxilato de etilo, respectivamente en el ejemplo 1E.
Ejemplo 216D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 216C por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 216E Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(7-(metilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzot¡en-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 216D por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87-2.67 (m, 5H), 2.20-1.75 (m, 4H), 1.17-1.05 (m, 4H).
Eiemplo 218 Acido 1 -ciclopropil-7-(7-h id rox¡-4, 4-d i metil-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotie n- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu? noli ncarboxí I ico Eiemplo 218A Una solución de 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno (7.7 g, 46.3 mmol, preparado mediante el método de Reetz, et al. Chem. Ver. 1 985, 1 1 8, 1 050-1 057). en 250 ml de 1 : 1 ácido acético/agua a -1 5°C, se trató en forma de goas con una solución de Ce(S04)2 (74 g , 400 mmol) disuelta en 400 ml de agua. La mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con 500 ml de agua y se extrajo 3 x 200 m l con Et2O. Los extractos se combinaron, se lavaron consecutivamente con NaOH 1 N, agua, salm uera, se secaron (MgSO4) , se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, levigando con 1 0% de EtOAc en hexano, para dar el compuesto deseado (3.6 g , 43%) como un aceite amarillo.
ETempló 2 8B Una solución del ejemplo 21 8A (4.1 7 g, 23.2 mmol) en EtOH (75 ml) se trató con NaBH4 (880 mg, 23.2 mmol) , se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió, se vació en 200 ml de agua helada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar el alcohol crudo, el cual se usó sin purificación . Una solución del alcohol crudo (4.2 g, 23.2 mmol) e ¡midazol ( 1 .9 g , 28 mmol) en cloruro de metileno 850 ml a 0°C se trató con ter-butildimetilclorosilano (3.85 g , 25.5 mmol) , se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 6 horas y se dividió entre agua y diclorometano. La capa diclorometano se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo resultante se purificó medíante cromatografía instantánea en gel de s ílice, levigapdo con 1 0% de EtOAc en hexano para dar el com puesto deseado (6.3 g , 92%) como un aceite amarillo.
Ejemplo 218C Una solución de diisopropil amina (3.6 ml, 25.5 mmol) en TH F (50 ml) se enfrió a 0°C, se trató en forma de gotas con n-BuLi (1 1 . 1 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 27.7 m mol) , se agitó durante 30 minutos y se enfrió a -50°C. Esta solución se trató en forma de gotas con una solución del ejemplo 21 8b (6.3 g , 21 .3 mmoi) en THF (1 0 ml), se agitó durante 1 hora a 0°C, se volvió a enfriar a -50°C, se trató con clorotributilestañano (9.0 g , 27.7 mmol) se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas com binadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 21 8D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 21 8C y 1 -c?c!opropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo por el ejemplo 1D y 1-ciclopropil-7-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílato de etilo, respectivamente en el Ejemplo 1 E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 2:1 hexano:acetona.
Ejemplo 218E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 218D por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 218F Acido 1 -ciclopropi l-7-(7-hidroxi-4, 4-d i met il-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ¡en - 2-i0-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxíl¡co El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 218E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B y el producto crudo se purificó medíante cromatografía en gel de sílice, levígando con 97:3 cloruro de metileno/metanol. MS (APCl) m/z 440 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 81.0 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Ejemplo 222 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-4,4-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro-1 - benzotien-2-iQ-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo- 1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Ejemplo 222A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 218E por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de s ílice, levigando con 2: 1 hexano. acetona.
Ejemplo 222B El producto deseado se preparó al substituir 222A por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D y separar los componentes por cromatografía en gel de s ílice, levigando con 3: 1 hexano. acetona. El ejemplo 227A también se aisló como un sub-producto.
Eiemplo 222C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 222B por el ejemplo 2A en el Ejemplo 2B.
Eiemplo 222D Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzQtien-2-i 0-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4. oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 222C por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (APCl) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.82 (s, 1H), 8.52 (bs, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.20-1.60 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.15-1.00 (m, 4H).
Eiemplo 224 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qu i no I inca rbox ílico Eiemplo 224A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 38B y etil-7-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quínolincarboxilato por el ejemplo 1D y etil-7-bromo-1-cicloprop?l-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolíncarboxilato 1E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 1% de HOAc en acetato de etilo.
Ejem plo 224B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 224A por el ejemplo 38C en el ejemplo 39A.
Ejemplo 224C Ef producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 224B por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E.
Ejemplo 224E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 224D por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D.
Ejemplo 224F El producto deseado se preparó al substituir ei ejemplo 224E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 224G Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quino I incarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 22F por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (ESI) m/z 429 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.53 (br, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Ejemplo 225 Acido 7-(4-am i n o-4,5, 6, 7-tetrah id rotienof 2.3-c] pirid i n -2-il )-1 -cid o propi 1-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol incarboxí l ico Ejemplo 225A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 209E por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 20% de acetona en hexanos.
Eiemplo 225B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 225A por el ejemplo 353365C en el ejemplo 353365D y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 20% de acetona en hexanos.
Eiemplo 225C Acido 7-(4-amino-4, 5, 6, 7-tetrah idrotienof2,3-c]piridin-2-i 0-1 -ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 225B por el ejemplo 48C en el ejemplo 48D y el producto sólido crudo se trituró en metanol/Et2O, se filtró y se secó bajo vacío. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (br s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.52 (dd, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80-3.58 (m, 1H), 3.40 (br m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 226 Acido 7-(7-azido-4.5, 6, 7-tetrah idrotienof 3, 2-c]piridin-2-i0-1 -ciclopropi I-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 208A por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D. MS (DCI/NH3) m/z 438 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (br s, 1H),9.50 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.72-3.50 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Ejemplo 227 Acido 1-ciclopropil-7-(4,4-dim etil-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-il)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 227A El producto deseado se obtuvo como un sub-producto del Ejemplo 222B y se separó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con 3:1 hexano:acetona.
Eiemplo 227B Acido 1-ciclopropil-7-(4,4-dim etil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 227A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B y se usó sin purificación adicional. MS (APCl) m/z 424 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
Eiemplo 228 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-4.5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu ino I incarboxí lico Eiemplo 228A Ei producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 41B y 7-bro m o-1 -ciclopropi l-6-f I uoro-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di h id ro-3-quinolincarboxilato de etilo por el ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente en el ejemplo 1 E.
Eiemplo 228B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 228A por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano entonces 50% de acetona en hexano para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 228C El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 228B por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B.
Ejemplo 228D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 228C por el ejem plo 201 C en el ejemplo 201 D.
Ejemplo 228E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 228D por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 228F Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-iO-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qu ¡nol incarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 228E por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. Pf 148-153°C (dec); MS (APCl) m/z 429 (M + 1) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 795 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.16-1.82 (m, 4H), 1.20-1 06 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 176.3 (d), 165.5, 156.7 (d), 151.5, 150.2 (d), 139.5, 134.6, 133.1, 131.28 (d), 128.9, 126.9 (d), 123.1 (d), 107.2, 106.5 (d), 66.4, 63.0, 45.1, 27.9, 24.8, 18.3, 9.1, 9.0; IR (mic) 3420 (COOH), 1740 (C = 0), cm"1; Anal, caled para C22H22N2O4SFCI 0.25 H2O: C, 56.28; H, 4.83; N, 5.96; encontrado: C, 56.29; H, 4.55; N, 5.62.
Ejemplo 229 Acido 7-(5-acetíl-7-amino-4, 5, 6, 7-tetrah idrotienoí3, 2-c]piridin-2-il )-1 • ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-~3-quinolincarboxílico Ejemplo 229A A una solución de 208A (0. 1 00 mg, 0. 1 77 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se adicionó TFA (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se trituró con Et20. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con Et2O y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado (0 078 g , 95% de rendimiento) .
A una solución del ejemplo 229A (250 mg, 0.537 mmol) en CH2CI2 se adicionó anhídrido acético (101 ul, 1 .074 mmol) y trietilamina (262 ul, 1 .88 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 y se lavó secuencialmente con HCl 1 N , NaHCO3 sat. , salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto deseado (0.264 g, 97% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional .
Eiemplo 229C El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 229B por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D.
Ejemplo 229C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 229B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 229D Acido 7-(5-acetil-7-amino-4,5,6,7-tetrahídrotienof3,2-c]piridin-2-iO-1- c?clopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 229C por el ejemplo 59C en el ejemplo 59D. MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, 90°, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), .860 (br s, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.95 (m, 2H),4.68 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 230 Acido 7-(7-am ino-5-( metilsulf onil)-4, 5, 6, 7-tetrah id rotienof 3, 2-c]p¡ ridin-2-iQ- 1 -ciclo prop ¡I -8-m etoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 230A U na solución del ejemplo 229A (250 mg , 0.537 mmol) en CH2CI2 (1 0 ml) se trató con trietilamina (224 ul, 1 .61 1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (62 ul , 0.806 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a tem peratura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 y HCl 1 N , la capa orgánica se lavó con NaHC03 sat. , salmuera y se secó (Na2SO4). El producto residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 2% de MeOH en CH2CI2 para dar el producto deseado (0.277 g , 95% de rendimiento) .
Eiemplo 230B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 230A por el ejemplo 353365C en el ejemplo 353365D.
Ejemplo 230C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 230B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 230D Acido 7-(7-amino-5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrah¡drotienof3,2-c]p¡ridin-2-iD- 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qui noli ncarboxí lico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 230C por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C MS (DCI/NH3) m/z 490 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.70 (br s, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.20-1.00 (m, 4H).
Eiemplo 232 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- ¡0-1 -ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu ino I incarboxí lico Eiemplo 232A Una solución del ejemplo 260C (2.00 g, 5.78 mmol) en Et2O (20 ml) se trató con bromuro de metil magnesio (2 ml de una solución 3.0 M en dietil éter, 6.00 mmol) y [1 , 3-bis(difenilfosfino)-propano]dicloroníquel (0.050 g , 0. 1 0 mmol) y se agitó a 35°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ag ua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de hexano a 2% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el producto deseado (0.701 g , 43%>) como un aceite naranja.
Eiemplo 232B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 232A por el ejemplo 21 8B en el ejemplo 21 8C.
Eiemplo 232C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 232B y 7-bromo-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo por ei ejemplo 1 D y 7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo- 1 ,4-díhidro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente en ei ejemplo 1 E.
Eiemplo 232C El producto deseado se preparó al substitu ir el ejemplo 232B por el ejemplo 38C en el ejemplo 39A.
Ejemplo 232D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 232C por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano, entonces 50% de acetona en hexano, para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 232E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 232D por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de s ílice, levigando con hexano, entonces con 50% de acetona en hexano para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 232F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 2332E por el ejemplo 201C en el ejemplo 201D.
Eiemplo 232G El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 232F por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 232H Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- iQ-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoli ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 232G por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (APCl) m/z 408 (M-18 + 1) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.82 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.03-2.70 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.18-1.09 (m, 4H).
Ejemplo 233 Acido 1 -ciclopro il-7-((4 E/Z)-4-( hidroxi imin o) -5 , 5-d i metí 1-4, 5, 6 , 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il) -8-m etoxi -4-OXO-1 ,4-dih id ro-3-qu i nol i ncarboxí lico Eiemplo 233A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 21 3E por el ejemplo 41 C en el ejem plo 61 A.
Eiemplo 233B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 233A, una temperatura de reacción de 60°C y un tiempo de reacción de 48 hpras por el ejemplo 50, una temperatura de reacción de 90°C y un tiempo de reacción de 18 horas, respectivamente, en el ejemplo 64.
Eiem plo 233C Acido 1-c¡clopropil-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-5,5-dimetil-4.5,6,7-tetrahidro- 1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ih id ro-3-quino I i ncarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 233B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. Pf 135-138°C; MS (APCl) m/z 453 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.03 (dd, 2H), 1.95 (dd, 2H), 1.60 (br s, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.18 (s, 6H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 234 Acido 1 -ciclo prop i l-7-(4-h i dro xi-6, 6-di metí I -4, 5.6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qui noli ncarbox ílico Eiemplo 234A El producto deseado se preparó al substituir 6,7-dihidro-6,6-dimetilbenzo[b]tiofen-4-ona (preparada mediante el método de Sen, et al. Iridian J. Chem., 1999, 38B, 648-656) y una temperatura de reacción de 0°C por el ejemplo 218A y una temperatura de reacción de 50°C en el ejemplo 218B.
Ejemplo 234B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 234A por el ejemplo 218B en el ejemplo 218C.
Eiemplo 234C Eiemplo 238A Los productos deseados se prepararon al substituir el ejemplo 234B, 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 4 horas por el ejemplo 1D, 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quínolincarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas, respectivamente, en el ejemplo 1E y la mezcla resultante se separó mediante cromatografía en gel de sílice. El ejemplo 238a se aisló como un sub-producto.
Ejemplo 234D Acido 1 -ciclopropi l-7-(4-h id roxi-6, 6-di metil-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ie n- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 234C por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el producto crudo se trituró en 11 dietil étepetanol y se filtró para dar el sólido deseado. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.94 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H).
Ejemplo 235 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- t -benzotien-2- iQ- 1 -ciclo prop i l-8-metoxi-4-oxo- 1 .4-d ihídro-3-qu ino I ¡ncarboxí lico Ejemplo 235A Una solución de 7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tíofeno (8.0 g, 52.6 mmol, preparado medíante el método de Cagniant, et al. Tet. Lett. 1995, 2885) en THF anhidro (200 ml) a -78°C se trató en forma de gotas con litio bis(trimetilsilil)amida (58 ml de una solución 1 M en hexanos, 58 mmol), se agitó durante 1 hora, se trató con yoduro de metilo (22.4 g , 1 58 m mol), se calentó a temperatura ambiente y se dividió entre cloruro de amonio saturado y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera , se secó (MgSO4), se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, levigando con 1 0% de EtOAc en hexano, para dar el compuesto deseado (5.9 g, 68%) como un aceite incoloro.
OTOBS Ejemplo 242A Eiemplo 235B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 235A por el ejemplo 21 8A en el ejemplo 218b y separando los diastereómeros mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexanos: [Ejemplo 242A (cis) Rf = 0.55; Ejemplo 235 B (trans) Rf = 0.42] .
Eiemplo 235C El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 235B por el ejemplo 21 8B en el ejemplo 21 8C y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 235D El producto deseado se preparó ai substituir el ejem plo 235C, 1 -ciclopropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo- 1 ,4-dih id roquinolin-3-carboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 5 horas por el ejemplo 1 D, 1 -ciclopropil-7-bromo-4-oxo- 1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas, respectivamente, en el Ejemplo 1 e y purificando mediante cromatografía en s ílice, levigando con 2: 1 hexano/acetona.
Eiemplo 235E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 235D por el ejem plo 35D en el ejemplo 35E y se usó sin purificación adicional .
Ejemplo 235F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 235E por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en s ílice, levigando con 2: 1 hexano/acetona para dar una mezcla inseparable de diastereómeros.
Eiemplo 235G El producto deseado se preparó al substitu ir el ejemplo 235F por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D.
Eiemplo 235H Ei producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 235G por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiem plo 235I Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzotien-2- iD-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d?hidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó como una mezcla 2.1 (trans/cis) de diastereómeros al substituir el ejemplo 235H por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (APCl) m/z 425 (M + H) + ; Mayor (trans): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.49 (bs, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.20-0.98 (m, 4H), 1 05 (s, 3H). Menor (cis): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.32 (bs, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.22 (m, 1 H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.20-0.98 (m, 4H), 1.10 (s, 3H).
Eiemplo 238 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-6,6-dimétil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzQtien-2-i 0-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1.4-di hidro-3- quinolincarboxílico Ejemplo 238B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 238A en el ejemplo 234C por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se usó sin purificación.
Eiemplo 238C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 238B y diclorometano como un solvente de reacción por el ejemplo 37A y 1 : 1 tolueno:diclorometano como un solvente de reacción en el ejemplo 37B.
Ejemplo 238D Ejemplo 236A Los productos deseados se prepararon al substituir el ejemplo 238C por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D y la mezcla resultante se separó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de 0% a 2% de metanol en diclorometano. El ejemplo 236A se aisló como un subproducto.
Eiemplo 238E Los productos deseados se prepararon al substituir el ejemplo 238D por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 238F Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3- quinolincarboxílico Los productos deseados se prepararon al substituir el ejemplo 238E por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.09 (dd, 1H), 1.68 (dd, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).
Ejemplo 236 Acido 1-ciclo ropil-7-(6,6-dimeti 1-4,5,6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzotien-2-il)-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu ¡noli ncarboxí l ico Los productos deseados se prepararon al substituir el ejemplo 236A en el ejemplo 238D por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 424 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 272 (t, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.64 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
Eiemplo 237 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6-fluoro-4.5.6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- il)-1-ciciopropil-8-metox¡-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 237A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 240E por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano, entonces con 50% de acetona en hexano, para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 237B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 237A por el ejem plo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de s ílice, levigando con hexano, entonces con 50% de acetona en hexano para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 237C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 237B por el ejemplo 201C en el ejemplo 201D.
Eiemplo 237D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 237C por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 237E Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6-fluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2- " iQ-1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu¡nolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 237D por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C y se obtuvo como una mezcla 4:1 (trans:cis) de diastereómeros. MS (DCI/NH3) m/z 429 (M + 1) + ; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.43-5.18 (m, 1H), 5.86 (dd, 0.2H), 5.71 (dd, 0.8H), 5.25 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.57-1.98 (m, 2H), 1 19-0.95 (m, 4H).
Eiemplo 239 Acido 1 -cid oprop i l-8-m etoxi -4-0X0-7- (7-oxo -4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 ,3- benzotiazol-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 239A Una mezcla de 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolin-3-carboxilato de etilo (5.0 g, 13.66 mmol), cianuro cuproso (1.6 g, 17.8 mol) y dimetilformamida, se calentó a 140°C durante 8 horas. La mezcla de reacción caliente se vació en una mezcla de agua helada (100 ml) y NH4OH (15 ml) y el sólido blanquecino resultante en una solución de color azul obscuro es filtrado. El sólido se lavó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se evaporó a vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar 2.03 g (48%) del producto deseado como un sólido blanco. Pf.200-201°C MS (APCI+) m/z 313 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.24 (q, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Ejemplo 239B Se pasó sulfuro de hidrógeno a través de una suspensión del ejemplo 239A (1.5 g, 4.8 mmol), trietüamina (2 ml, 15 mmol) y piridina (30 mi) durante 0.5 h. A esta suspensión obscura se adicionó cloruro de metileno (10 ml) y la solución verde obscuro resultante es calentada a 50°C durante 12 horas en un tubo sellado. Después de remover los solventes a vacío, el residuo es lavado con agua, éter y etanol para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (0.61 g, 36%). Pf.224-225°C MS (APC+) m/z 347 (M + 1) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
Ejemplo 239C Una mezcla del ejemplo 239B (0.347 g, 1mmol) y 2-bromo-3-hídroxiciclohex-2-en-1-ona (0.286 g, 1.5 mmol) (preparada mediante el método descrito por Shepard y White JCS Perkin 1987, 1, 2153-2155) en DMF (2 ml), se calentó a 50°C durante 3 horas en un tubo sellado. La solución resultante se diluyó con agua, la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice, levígando con 2% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar el producto deseado (0.106 g, 24% de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS ((APCI+)) m/z 439 (M + H) + ; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1 29 (t, 3H), 1.12 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
Eiemplo 239D Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3- benzotiazol-2-il)-1 ,4-dih id ro-3-quinolincarbox ílico Una solución del ejemplo 239C (0.043 g, 0.1 mmol) se suspendió en THF (0.5 ml) y HCl 1M (0.5 ml) y se calentó a 100°C durante 10 horas en un tubo sellado. El solvente se concentró a vacío y el precipitado resultante que se formó se filtró y lavó con acetato de etilo para dar el producto deseado (0.019 g, 46%) como un sólido de color tostado. MS (APCI+) m/z 411 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
Eiemplo 240 Acido 1 -ciclopropil-7-(6-fluoro-7-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzotien-2- i0-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoli ncarbox ílico Ejemplo 240A U na solución de 7-ceto-4, 5,6, 7-tetrahidrotienanfeteno (2.81 2 g , 1 8.5 mmol , preparado mediante ei método de Caubere, et al . Eur. J. Med. Chem. 1 998, 867-77) y N-fluorosulfonimida ( 10.21 g, 32.4 mml) en THF (35 ml) se enfrió a -78°C, litio (bistrimetilsilil)am ida (32.4 ml de una solución 1 .0 M en THF, 32.4 mmol) se adicionó en forma de gotas y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de hexano a 20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (2.21 8 g , 70%) como un sólido blanco.
Eiemplo 240B El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 240A por el ejemplo 21 8A en el ejemplo 21 8B para dar una mezcla 3: 1 (cis:trans) de diastereómeros.
Ejemplo 240C El producto deseado se preparó al substitu ir el ejemplo 240B por el ejemplo 21 8B en el ejemplo 21 8C.
Eiemplo 240D Eiem plo 240E Los productos deseados se prepararon al substituir el ejemplo 240C y 7-bromo-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol i n carboxi lato de etilo por el ejemplo 1 D y 7-bromo-1 -ciclopropii-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente en el ejemplo 1 E y el producto crudo se substituyó por el ejemplo 38C en el ejemplo 39A. La mezcla resultante de los metil y etil esteres, se " separó mediante cromatografía en gel de sílice, levígando con un gradiente de hexano a 50% de acetona en hexano.
Ejemplo 240F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 240d por el ejemplo 35d en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levígando con hexano, entonces con 50% de acetona en hexano.
Eiemplo 240G Acido 1-ciclopropil-7-(6-fluoro-7-hidroxi-4, 5.6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ¡en-2- il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i hidro-3-qui nol i ncarbox ílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 240F por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M + 1) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.8 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.58 (s, 0.75H), 7.56 (s, 0.25 H), 5.05-4.70 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 364 (s, 3H), 2.8-2.64 (m, 2H), 2.31-1.90 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 4H).
Ejemplo 241 Acido 1-ciclopropil-7-(7-hidroxi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo"241A Una solución del ejemplo 235A (2.0 g, 12.0 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -78°C se trató en forma de gotas con litio bis(trimetilsilil)amida (13.2 ml de una solución 1M en hexanos, 13.2 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató con yoduro de metilo (3.4 g, 24.0 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se dividió entre cloruro de amonio saturado y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar el compuesto deseado (2.1 g, 97%) como un aceite amarillo.
OTBS Ejemplo 241B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 241A por el ejemplo 218A en el ejemplo 218B.
Ejemplo 241C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 241B por el ejemplo 218B en el ejemplo 218C.
Eiemplo 241D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 241C, 1-cicIopropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolín-3-carboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 4 horas por el ejemplo 1D, 1-cíclopropil-7-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquínolin-3-carbox¡lato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas, respectivamente, en el ejemplo 1 E y se purificó mediante cromatografía en -gel de sílice, levigando con 2:1 hexano:acetona para proporcionar un sólido blanquecino.
Ejemplo 214E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 241 D por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en sílice, levigando con 95:5 diclorometano:metanol.
Ejemplo 241F Acido 1-ciclopropil-7-(7-hidroxi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qui noli ncarboxí I ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 241E por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B y el material crudo se trituró con 4:1 Et2O:hexano (25 ml) y el sólido se recolectó mediante filtración. MS (APCl) m/z 440 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.94 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
Eiemplo 242 Acido 1-c¡clopropil-7-((6S.7S)-7-hidroxi-6-metil-4.5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 242B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 242A en el ejem plo 235B por el ejemplo 21 8B en el ejemplo 21 8C.
Ejemplo 242C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 242B, 1 -ciclopropil-7-bromo-8-metoxi-4-oxo-14-dihidroquinolinc-3-carboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 2 horas, por el ejemplo 1 D, 1 -ciclopropil-7-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 horas, respectivamente, en el ejemplo 1 E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 2: 1 hexano/acetona.
Eiemplo 242D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 242C por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 242E Acido 1-ciclopropil-7-((6S,7S)-7-hidroxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 242D por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B y el material crudo purificado al triturar con 4:1 Et2O:hexanos (25 ml) y recolectar el producto sólido mediante filtración. MS (APCl) m/z 426 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 {s, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.74-2.55 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 1.01 (d, 3H).
Eiemplo 243 Acido 1 -cid o propi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4, 5, 6, 7-tetra hidro- Aben zotien-2-il) - 1, 4-dih id ro-3-qu i noli n carboxílico Eiemplo 243A El producto deseado se preparó al substituir 4,5,6,7-tetrahidrotienanafteno (preparado mediante el método de Caubere, et al. Eur. J. Med. Chem. 1998, 867-77) por el ejemplo 218B en el ejemplo 218C.
Eiemplo 243B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 243A y 7-brom o-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol inca rboxi lato de etilo por el ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-7-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílato de etilo, respectivamente en el ejemplo 1E.
Eiemplo 243C Acido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4, 5.6.7-tetrah id ro-1 -be nzotien-2-iQ- 1 ,4-dih id ro-3-quinolincarboxíl ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 243A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. MS (DCI/NH3) m/z 396 (M + 1) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H),756 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.17-1.03 (m, 4H).
Eiemplo 244 Hidrodoruro de ácido 7-(7-amino-6,6-difluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1- ben zoti e n -2-i 0- 1 -c i do prop i l-8-m etoxi -4-OXQ-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Ejemplo 244A El producto deseado se preparó al substituir 7-ceto-4, 5,6,7-tetrahidrotienanafteno (preparado mediante el método de Caubere, et al., Eur. J. Med. Chem. 1998, 867-77) por 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotienanafteno en el ejemplo 358696A.
Eiemplo 244B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 244A por el ejemplo 218A y temperatura ambiente por calentamiento a 50°C en el ejemplo 218B.
Eiemplo 244C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 244B por el ejemplo 1C en el ejemplo 1D.
Ejemplo 244D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 244C, 7-b rom o-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-q uinol incarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 1 0 h por el ejemplo 1 D , 7-bromo-1 -cidopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolin-3-carboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 24 h , respectivamente en el ejem plo 1 E .
Ejemplo 244E El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 244B por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y el alcohol resultante se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 244F El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 244E por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y la azida resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levígando con 1 0% de acetona en hexano , entonces 20% de acetona en hexano.
Ejemplo 244G El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 244F por el ejemplo 201C en el ejemplo 201D.
Eiemplo 244H El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 244g por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 2441 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6,6-difluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 244H por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (ESI) m/z 447 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 920 (br s, 2H), 882 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 1 10 (m, 4H).
Eiemplo 245 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-i 0-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3- quinolincarboxílico Ejemplo 245A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 241E por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en sílice, levigando con 2:1 hexanos:acetona.
Eiemplo 245B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 245A por el ejemplo 201C en el ejemplo 201D.
Ejemplo 245C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 245B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Ejemplo 245D Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzot¡en-2-il)-1-cicloprop?l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-di ?dro-3- uinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 245C por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (APCl) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.42 (bs, 3H), 8.15 (d, 1H). 8.04 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.68 ( , 2H), 1.87 (m, 1H), 1 63 (m, 1H), 1.20-095 (m, 4H), 1 08 (s, 6H) Ejemplo 246 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metox?-7-(7-(met?lam?no)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot¡en-2-il)-4-oxo-1,4-d?h?dro-3-quinolincarboxíl?co Ejemplo 246A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 216B y 7-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílato de etilo por el ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente, en el ejemplo 1 E.
Ejemplo 246B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 246A por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 246C Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(7-(metilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíen-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 246B por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 443 (M + 1)*; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.95 (s, 1H), A98 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95-2.74 ( , 5H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.52-1.10 (m, 4H).
Eiemplo 247 Acido 1-cidopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(5-oxo-5,6-dihidro-4H- ciclopentafb|tien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 247A Una solución del Ejemplo 45G (0.500 g, 1.18 mmol) en diclorometano (12 mi) se trató con el periodínano de Dess-Martin (798 mg, 1.88 mmol), seguido por agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con diclorometano y se adicionó a una solución de tiosulfato de sodio (3.50 g, 14.10 mmol) en solución saturada de bicarbonato de sodio (60 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La concentración a vacío proporcionó un sólido de color beige, el cual fue purificado por cromatografía en gel de sílice, levigando con cloroformo y entonces con metanol en cloroformo para proporcionar el material deseado (0.399 g, 80%) como un sólido blanco.
Eiemplo 247B Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(5-oxo-5.6-dihidro-4H- cíclopentafb]tien-2-il)-1 , 4-d ihidro-3-quinoli ncarbox ílico Una solución del Ejemplo 247A (0.129 g, 0.30 mmol) en 3 ml de THF y 1 ml de etanol, se trató con 0.91 ml de solución de HCl 1.0 N, seguido por calentar a reflujo durante 5h. La solución se enfrió y se concentró a vacío con etanol para remover agua. El sólido morado se trituró con 2:1 etanol-agua, se recolectó por filtración y se lavó con éter. El sólido se secó en un horno de vacío (50°C/10 mm Hg) durante 18 h para dar el producto deseado (0.086 g, 72%) como un sólido morado. MS (ESI) m/z 396 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.80 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 1.16 (m, 2H, 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 248 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-((5E/Z)-5-(metoxiimino)-5,6-dihidro-4H- ciclopentafbltien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-qui noli ncarbox ílico El compuesto deseado se preparó ai substituir el Ejemplo 247B por el Ejemplo 50 en el Ejemplo 325004 para dar un sólido morado. MS (ESI) m/z 425 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 14.82 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73, 7.71 (s, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.69 (s", 3H), 3.61 (d, 2H), 1.16 (m, 2H),1.04 (m, 2H).
Eiemplo 249 Hidrocloruro de ácido 7-(5-amino-5.6-dihidro-4H-ciclopentafb]tien-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di hidro-3-qui noli ncarboxí l ico Ejemplo 249A Una solución del Ejemplo 45G (0.504 g, 1.30 mmol) y tríetilamino (0.9 mt, 6.50 mmol) en diclormetano (6.5 ml) a 0°C se trató en forma de gotas con cloruro de metanosulfonilo (0.25 ml, 2.20 mmol), seguido por agitación durante 30 min. La solución se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (30 ml) y se extrajo con agua (2x), ácido cítrico 1.0 M y bicarbonato de sodio saturado. El secado (Na2SO4) y la concentración a vacío proporcionó el producto deseado (0.666 g, 100%) como una espuma blanquecina.
Eiemplo 249B Una solución del Ejemplo 249A (0.655 g, 1.30 mmol) y azida de sodio (0.846 g, 13.0 mmol) en DMF (16 ml) se calentó a 60°C durante 45 min, se siguió medíante enfriamiento a temperatura ambiente durante 18 h.
La solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (5 x 20 ml) y entonces con una solución saturada de NaCl. El secado (Na2SO ) y la concentración a vacío proporcionó el producto deseado (0.530 g, 90%) como un sólido de color ante. - «i P e p ,p o 3 ¿2í41 '24B d0 se p epa al substitu, el Eje El compuesto desea emplo 201D. el Ejempl ,o o 2n0i1 C o en el el proporcionaron el P 25 2H).
Ejemplo 250 Acido 1-ciclopropil-7-(5-( (etoxi carbo nil) amino) -5, 6-dihidro-4- c.clopental'blt'.en-2-il, -8-p.etox.-4-oxo- ,4-dihidro-3-quinol?ncarb El producto deseado se preparó al substituir el cloroformato por cloroformato de metilo en el Ejemplo 251 . MS (ESI) m/z 469 (M+H)+; X NMR (300 MHz, CDCl3) d 14.73 (s, 1H),8.91 (s, 1H),8.23 (d, 1 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.80 (br m, 1H), 4.12 (om, 3H), 3.67 (s, 3H), 10 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1 H), 2.70 (dd, 1H), 1 .26 (om, 5H), 2H).
Eiemplo 251 Acido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(5-((metoxlcarbonil)amino)-5,6-dih, 15 ciclopenta, bltien-2-il. -4-oxo- , 4-dihidro-3-qu,nolincarboxUic Una solución del Ejemplo 249 (0.041 mg, 0.10 mmol) en acetona y 1 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, se cloroformato de metilo (12 µl, 0.16 mmol), seguido por agi temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se ajustó a pH 2 20 adición de solución de HCl 1.0 N. La mezcla se adsorbió cartucho Varian Chem-elut CE1010 y después de equihbración min, el producto se levigó con metanol en diclorometano. El m purificó mediante HPLC de fase inversa. Estos proce proporcionaron el producto deseado (21 mg, 45%) como un sólido 25 claro.
MS (ESI) m/z 455 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7. (d, 1H), 4.89 (br m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.71 (br s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3. (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1h), 1.28 (m, 2H), 1.06 2H).
Eiemplo 252 Acido 7-(5-(acetilamino)-5,6-dihidro-4H-ciclopentafbltien-2-il)-1-icloprop 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una solución del Ejemplo 249 (0.015 g, 0.04 mmol), 1 ml trietilamina y 3 mg de N,N-dimetilaminopiridina en diclorometano (2 ml) trató con anhídrido acético (250 µl). La solución se agitó a temperat ambiente durante 2 h. La solución se diluyó con diclorometano y se filtr través de un Varian Chem-Elut CE1010 (el cual había sido pretratado co ml de agua y 2 ml de solución de HCl 1N), levigando con diclorometa El filtrado se concentró a vacío para dar un sólido amarillo, el cual purificó mediante HPLC preparatoria para dar ei producto deseado (0. g, 64%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 439 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7 (s, 1H), 5.98 (br d, 1H), 511 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45 ( 1H), 3.28 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.28 (m, 2 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 253 Acido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-(5-(((4-metilfenil)sulfonil)am1no)-5,6-dihidr 4-H-cicl ope ntafbltien-2-il) -4-0x6-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilico Una solución del Ejemplo 249 (0.041 g , 0.10 mml) y trietilamina ( µl, 0.26 mml) en 3 ml de diclorometano, se trató con cloruro de toluenosulfonilo (0.03 g, 0.16 mmol), seguido por agitación a temperatu ambiente durante 2 h. La solución se diluyó con diclorometano y se filtr través de un cartucho Varian Chem-elut CE1 010 (el cual había si pretratado con 2 ml de agua y 2 ml de solución de HCl 1 N) , levigando c metanol en diclorometano. El filtrado se concentró a vacío para dar sólido amarillo, el cual se purificó mediante HPLC preparatoria para dar compuesto deseado (0.0081 g , 14%) como un sólido blanquecino . MS (ESI) m/z 551 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.72 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H) , 8.20 (d, 1 H), 7. (d, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.34 (d, 2H), 5.04 (br d, 1 H), 4.51 (m, 1 H) , 4.08 ( 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.25 (dd, 1 H), 3.09 (dd. ' l H), 2.83 (dd, 1 H) , 2.65 ( 1 H), 2.47 (s, 3H), 1 .27 (m, 2H), 1 .03 (m, 2H).
Ejemplo 254' Acido 1 -ciclopropil-8-metoxi-7-(5-((metilsulfoniQamino)-5,6-dihidro-4H- ciclopentafb1tien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoli ncarboxí lico Una solución del Ejemplo 249 (0.039 g, 0. 10 mmol) y trietilamina ( µl, 0.25 mmol) en 3 ml de diclorometano se trató con cloruro metanosulfonilo (12 µl, 0.15 mmol), seguido por agitación a temperat ambiente durante 2 h. La solución se diluyó con diclorometano y se filtr través de un cartucho Varian Chem-Elut CE1010 (el cual se ha pretratado con 2 ml de agua y 2 ml de solución de HCl 1N), levigando con diclorometano. El filtrado se concentró a vacío para dar un sólido amarillo, el cual se purificó mediante HPLC preparatoria para dar el producto deseado (0.013 g, 27%) como un sólido de color beige. MS (ESI) m/z 475 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.72 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.83 (br d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.09 ( , 1H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 255 Acido 7-((5E/Z)-5-( (benciloxi) imÍno)-5,6-dihidro-4H -cid opentaf bltien-2-il)-1 - ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-qunolincarboxílico El compuesto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 247B e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina por el Ejemplo 50 e hidrocloruro de metoxilamina, respectivamente, en el Ejemplo 64. MS (ESI) m/z 501 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.91 (s, 1H),'8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.73, 7.71 (s, 1H, 7.35 (om, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (d, 2H, 1.15 (m, 2H), 1.05 ( , 2H).
Eiemplo 256 Acido 1-ciclopropil-7-((5E/Z)-5-(hidroxiimino)-5,6-dihidro-4H- ciclo pent afbjtien-2-i 0-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolin carboxilico El compuesto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 247B e hidrocloruro de hidroxilamina por el Ejemplo 50 e hidrocloruro de metoxilamina, respectivamente, en el Ejemplo 325004. MS (ESI) m/z 411 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.91 (s, 1H), 10.82, 10.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74, 7.73 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 369 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
Eiemplo 257 Acido 7-(4-amino-4-m eti 1-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-il )- 1 -ciclopropil- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-quinolincarboxíl ico Ejemplo 257A Una solución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (8.0 g, 52.58 mmol) y 2,6-di-ter-butil-4-metilpiridina (11.87 g, 57.83 mmol) en diclorometano (2'10 ml) a 0°C se trató en forma de gotas con anhídrido tríflico (10.7 ml, 63.62 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se hizo pasta en 1:1 acetato de etilo-hexano. La mezcla se filtró a través de un cojín de celita y el filtrado se concentró a vacío. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano y entonces con acetato, de etilo en hexano, para dar el producto deseado (10.9 g, 73%) como un aceite de color rojo obscuro.
Una solución del Ejemplo 257A (10.86 g, 38.21 mmol), trietil amina (10.9 ml), metanol (65.5 ml), acetato de paladio (514 mg, 2.29 mmol) y trifenilfosfino (1.20 g, 4.58 mmol) en DMF (190 ml) se calentó a 50°C bajo una atmósfera de monóxído de carbono (4 atmósferas de presión) durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se ventiló a la atmósfera. El DMF se removió mediante destilación a vacío en trayectoria corta (temperatura de baño dé aceite 55°C, 0.4 m Hg). El residuo se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y se extrajo con agua (2 x 100 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). El secado (Na2SO4) y la concentración a vacío proporcionaron un aceite café, el cual fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano y entonces con acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto deseado (5.8 g, 67%) como un aceite incoloro.
Eiemplo 257C Una solución del Ejemplo 257B (3.0 g, 15.44 mmol) en metanol anhidro (37 ml) se trató con virutas de magnesio (863 mg, 35.53 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La sol se trató con solución de cloruro de amonio saturado (30 ml), seguid dilución con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2 La concentración a vacío proporcionó un aceite de color ámbar, el cua purificado mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexa entonces con acetato de etilo en hexano para dar el producto des (2.36 g, 78%) como un aceite incoloro.
Eiemplo 257D Una solución del Ejemplo 257C (2.36 g, 12.02 mmol) en solució NaOH 1.0 N (47 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se e a 0°C y se ajustó a pH2 mediante adición de solución de HCl 6N. mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) y las capas orgá combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para d compuesto deseado (2.14 g, 98%) como un sólido ámbar claro .
' Eiemplo 257E Una solución del Ejemplo 257D (2.14 g, 1 1 .75 mmol) diclorometano (40 ml), se trató con una solución de cloruro de oxalil diclorometano (6.5 ml, 2.0 M, 12.90 mmol), seguido por agitaci temperatura ambiente durante 2.5 h. La solución se concentró a vacío aproximadamente un tercio del volumen original y el concentrado se diluy con diclorometano (30 ml). La solución se enfrió a 0°C y se trat secuencialmente con trietilamina (4.1 ml , 29.36 mml) y N, N dimetilaminopiridina (360 mg, 2.94 mmol). La solución se trató entonce con 2-(trimetilsilil)etanol (2.10 ml, 14.68 mmol) , seguido por agitación 0°C durante 30 min, y entonces se calentó a temperatura ambiente durant 1 h. La solución se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua (3x) El secado (Na2SO4) y la concentración a vacío proporcionó un aceit naranja, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice levigando con hexano y entonces con acetato de etilo en hexano. Esto procedimientos proporcionaron el producto deseado (3.02 g , 91 %) como u aceite incoloro.
Ejemplo 257F Una solución del Ejemplo 257E (3.02 g , 106.69 mmol) en THF (4 ml) a -78°C se trató en forma de gotas sobre 10 mín con una solución d hexametildisiiilazida de litio (1 5. 0 ml, 14.97 mmol), seguido por agitació a -78°C durante 1 h. La solución se trató con una solución de yoduro d metilo en metil-ter-butil éter (10.7 ml, 21 .38 mmol), seguido po calentamiento a 0°C durante 1 h, y entonces calentar a temperatur ambiente durante 1 8 h. La solución se trató con solución saturada d cloruro de amonio (5 ml) , seguido por dilución con agua y acetato de etilo La capa orgánica se extrajo con agua (2x) y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y la concentración a vacío proporcionó un aceite ámbar, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano y entonces con acetato de etilo en hexano, para dar el producto deseado (2.59 g, 83%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 257G Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.24 ml, 1.43 mmol) en THF (6 ml) a -78°C se trató con una solución de n-butillitio en hexano (0.53 ml, 2.5 M, 1.32 mmol), seguido por calentamiento a -15°C durante 4 min y enfriamiento nuevamente a -78°C. A esta solución se adicionó vía cánula una solución fría (-78°C) del Ejemplo 257F (0.327 g, 1.10 mml) en 4 ml de THF. La solución naranja se agitó a -78°C durante 2h. La solución se trató con tri-n-butíicloroestañano (0.36 ml, 1.32 mmol) en forma de gotas, seguido por agitación a -78°C durante 15 min, calentamiento a -40°C durante 30 min y entonces a 0°C y finalmente a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se adicionó a solución saturada de cloruro de amonio fría (0°C), seguido por dilución con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrajo con solución saturada de cloruro de amonio (2x) y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y la concentración a vacío proporcionaron el producto deseado (0.729 g, ca. 100%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 257H Una solución del Ejemplo 257G (0.646 mg, 1.10 mmol), 7-bromo-1-c?cIopropiI-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo (0.202 g, 0.55 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)paiadio (II) (0.040 g, 0.06 mmol) en 6 ml de tolueno, se desgasificó mediante evacuación y purga alternas con nitrógeno. La solución se calentó a 95°C durante 3 h, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se filtró a través de un cojín de celita y las capas del filtrado fueron separadas. La fase orgánica se extrajo con solución saturada de cloruro de amonio (2x) y con solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y la concentración a vacío proporcionaron un aceite café, el cual se disolvió en diclorometano y se trató con un exceso de diazoetano (preparado a partir de N-etil-N-nitrosourea en diclorometano mediante el método de Marshall: Marshall, J.A.; Partridge, J.J. J. Org. Chem. 1968, 33, 4909) seguido por permitir que ia solución resultante permanezca a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar un aceite ámbar. Este material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado (0.106 g, 33%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 2571 Una solución del Ejemplo 257H (0.099 g, 0.17 mmol) en THF (2.0 ml) se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (0.34 ml, 1.0 M. 0.34 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 min.
La solución se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua (3x). La solución se secó (Na2S04) y se concentró a vacío para dar el producto deseado (0.081 mg, 100%) como un sólido blanquecino.
Eiemplo 257J Una solución del Ejemplo 257I (0.81 g, 0.17 mmol) y trietilamina (28 µl, 0.20 mmol) en tolueno (1.5 ml) se trató con difenilfosforil azida (37 µl, 0.17 mmol) seguido por calentar a 80°C durante 3 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 2-(trimétilsilil)etanol (73 µl. 051 mmol), seguido por calentamiento a 60°C durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua (3x). El secado (Na2S04) y la concentración a vacío proporcionaron un aceite, el cual fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado (0.053 g, 52%) como un aceite.
Ejemplo 257K Acido 7-(4-amino-4-metii-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil- 8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolin carboxílico Una solución del Ejemplo 257J (0047 g, 0.08 mmol) en THF (1.0 ml) se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (0.16 ml, 1.0 M, 0.16 mmol), seguido por calentamiento a 70°C durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo, seguido por extracción con agua (2x). El secado (Na2SO4) y la concentración a vacío proporcionaron un aceite. Este material se disolvió en THF (1.0 ml) y agua (0.5 ml), y se trató con monohidrato de hidróxido de litio (17 mg, 0.39 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua (5 ml). La solución se ajustó a pH 7 medíante la adición de solución de HCl 1N, seguido por extracción con diclorometano (5x). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar, después de trituración con cloroformo-hexano, el producto deseado (0.018 g, 54%) como un sólido de color ante. MS (ESI) m/z 425 (M + H) + ; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H, 8111 (d, 1H), 8.01 (d, 1H, 793 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.15 (, 2H), 1.03 (m, 2H).
Eiemplo 258 Hidrocloruro de ácido 1-ciclopropil-7-(5-(dimetilamino)-5,6-dihidro-4H- ciclopentafbltien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1.4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 258A El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 45F por el Ejemplo 38C en el Ejemplo 39A y se usó sin purificación adicional.
Eiemplo 258B El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 258A por el Ejemplo 45F en el Ejemplo 45G.
Eiemplo 258C El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 258B por el Ejemplo 45G en el Ejemplo 258D El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 258C por el Ejemplo 249A en el Ejemplo 249B.
Eiemplo 258E El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 258D y 10:1 diciorometano:DMF como solvente de reacción por el ejemplo 201C y diclorometano como solvente de reacción, respectivamente, en el Ejemplo 35366D.
Ejemplo 258F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 258E por el Ejemplo 40B en el Ejemplo 40C.
Ejemplo 258G Hidrocloruro de ácido 1-ciciopropil-7-(5-dimetilamino)-5,6-dih¡dro-4H- ciclo pe ntafbltien-2-i 0-8- etoxi -4-0X0-1 ,4-dih id ro-3-qu i no I i ncarboxí I ico Una solución del Ejemplo 258F (0.096 g. 0.22 mmol) en 6.42 ml de solución de formaldehído al 37% se trató con 1.6 ml de ácido fórmico al 88%, seguido por calentamiento a 90°C durante 24 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío, removiendo las últimas trazas de agua al formar azeótropos con etanol El residuo se suspendió en diclorometano se filtró a través de un cojín de celita para remover materiales insolubles. El filtrado se trató con HCl 4N en dioxano. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con éter para dar el producto deseado (0.050 g, 51%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 425 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.28 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Eiemplo 259 Acido 7-(4-azido-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-1- ciclo pro pil-8-m eto XÍ-4-QXQ-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Eiemplo 259A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 213E por el ejemplo 45G en el ejemplo 249A.
Eiemplo 259B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 259A y DMSO como solvente de reacción por el ejemplo 249A y DMF como solvente de reacción en el ejemplo 249B.
Eiemplo 259C Acido 7-(4-azido-5.5-d i met i 1-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien -2-Í0-1 - ciclopropi I -8-m etoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 259B por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B. Pf 89-90°C; MS (APCl) m/z 465 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.90 ( , 2H), 1.90 (m. 2H), 1 53 (br s, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)), 1.07 (m, 2H).
Eiemplo 260 Acido 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-3-il)-1-ciclopropil-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco Ejemplo 260A Una solución de 7-ceto-4, 5, 6, 7-tetrahidrotienanafteno (4.00 g , 26.3 mmol, preparado medíante el método de Cau bere, et al. Eur. J. Med. Chem. 1 998, 867-77) en 50% de ácido acético acuoso se enfrió a 0°C y se trató en forma de gotas con una solución de bromo (6 m l , 1 03 mmol) en 50% de ácido acético acuoso. Se permitió que la mezcla se calentara a tem peratura ambiente y se agitó durante la noche. Se adicionó acetato de sodio acuoso saturado (50 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar el producto deseado (8.07 g , 99%) como un sólido blanco.
Eiemplo 260B El producto deseado se preparó al substituir el ejem plo 260A por el ejemplo 218A en el ejemplo 21 8B.
Eiemplo 260C Una solución del ejemplo 260B en dietil éter se enfrió a -78°C y se trató en forma de gotas con n-butil litio (2.2 m l de una solución 2.5 M en hexanos, 5.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h .
El agua (1 0 ml) se adicionó y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 2 h . Las capas se separaron . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El re,siduo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (1.735 g, 100%) como un aceite naranja.
Eiemplo 260D Una solución del ejemplo 260C (1.73 g, 4.99 mmol) en dietil éter (10 ml) se enfrió a -50°C, se trató en forma de gotas con n-butil litio (2.5 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 6.25 mmol), se agitó a -50°C durante 1.5 h. Después de enfriarse a -78°C, la mezcla de reacción se trató en forma de gotas con una solución de clorotributilestañano (1.65 ml, 5.1 mmol), se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (1.735 g, 100%) como un aceite naranja.
Ejemplo 260E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 260D y 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo por el ejemplo 1 D y 7-bromo-1 -ciIopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo, respectivamente en ei ejemplo 1 E.
Ejemplo 260F El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 260f por el ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó- mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano , entonces con 50% de acetona en hexano para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 260G El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 260F por el ejemplo 37A en el ejemplo 37B.
Eiemplo 260H El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 260G por el ejemplo 201 C en el ejemplo 201 D.
Eiemplo 2601 El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 260H por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 260J Acido 7-(7-amino-4, 5,6, 7-tetrahidro-1-benzotien-3-il)-1 -ciclo propi 1-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 260I por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (APCl) m/z 445 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.38 (br s, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.25-1.75 (m, 4H), 1.17-1.10 (m, 4H).
Ejemplo 261 Acido 7-(7-am ino-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 -benzo tien-2-i 0-1 -ciclo prop i l -8- (difluo rom etoxi) -4-OXO-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Ejemplo 261A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 41B y 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxilato de etilo por el ejemplo 1D y 7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxilato, respectivamente en el ejemplo 1E, seguido por substituir el producto crudo por el ejemplo 38C en el ejemplo 39A.
Eiemplo 261 B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 261A por ejemplo 35D en el ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con hexano, entonces con 50% de acetona en hexano, para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 261C El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 261 B por el ejemplo 37A en 37B.
El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 261C por el ejemplo 201C en el ejemplo 201D.
Ejemplo 261E El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 261 D por el ejemplo 2A en el ejemplo 2B.
Eiemplo 261F Acido 7-(7-am ino-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzo ti en-2-i 0-1 -ciclopropi I-8- (difluorometox i ) -4-0X0-1 ,4-di idro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 261 E por el ejemplo 40B en el ejemplo 40C. MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + Hf; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.49 (br s, 2H), 8.32 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.63 ( , 1H), 4.15 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.14-1.82 (m, 4H), 1.21-1.03 (m, 4H).
Eiemplo 262 Acido 1 -ciclopropi l-7-(7-h id roxi-5.5-d imetil-4, 5.6.7-tetrah id ro-1 -benzot ien- 2-il) -8-m etoxi -4-OXO-1 , 4-d ihidro-3-qu i nol i ncarbox ílico Eiemplo 262A El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 213A por el Ejemplo 185C en el Ejemplo 185D.
Eiemplo 262B El producto deseado se preparó al substituir 262A por 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno en el ejemplo 218A y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con CH2CI2.
Eiemplo 262C El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 262B por el Ejemplo 218A en el ejemplo 218B.
Eiemplo 262D El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 262C por el Ejem plo 21 8B en el Ejemplo 21 8C.
Eiemplo 262E El producto deseado se preparó al substituir el Ejem plo 262D , 7-b ro m o- 1 -cid o propi l-8-m etoxi -4-oxo-l ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo y un tiempo de reacción de 8.5 horas por el Ejemplo 1 D, 7-bromo-1 -ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolin-3-carboxilato de etilo y un tiem po de reacción de 8.5 horas, respectivamente, en el Ejemplo 1 E.
Ejemplo 262F El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 262E por el Ejemplo 35D en el Ejemplo 35E y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con 3.5% de MeOH en CH2CI2.
Ejemplo 262G Acido 1 -ciclopropil-7-(7-h id roxi-5, 5-d i metil-4.5.6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien- 2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 262F por el Ejemplo 2A en el Ejemplo 2B. Pf 182-183°C; MS (APCl) m/z 440 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.72 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.00 (r m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.50 (dd, 2H), 2.04 (dd, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
Eiemplo 263 Hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotien-2-i 0-1 -ciclo propil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxílico Eiemplo 263A El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 262f por Ejemplo 37A en el Ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en de sílice, levigando con 2% de MeOH en CH2CI2.
Fjfimplo 263B El producto deseado se preparó al substituir 263A por 201 C en Ejemplo 201 D y se purificó mediante cromatografía en gel de síli levigando con 2% de MeOH en CH2CI2.
Fjemplo 263C El producto deseado se preparé al substituir el E|emplo 263B por en el Ejemplo 2B.
Eiemplo 263D Hidrocloruro de ácido 7-(7-amio-5, 5-dimeti1-4, 5,6,7-tetrahidro-1 -benzotie 2-iQ-1 -cic opropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoiincarboxilico El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 263C por el Ejemplo 40B en el Ejemplo 40C. Pf 194-195°C; MS (APCl) m/z 439 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.83 (s, 1H), 8.52 (br, s, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.03 (, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.94 (s, 3H).
Eiemplo 264 Acido 1 -ciclo proi i l-7-(4-h id roxi-4, 5, 6-7-tetra hidro- 1 -benzof ura n-2-i 0-8- metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3- u ¡noli ncarboxí I ico Eiemplo 264A El producto deseado se preparó al substituir 4-hidroxi-4, 5,6,7-tetrahidrobenzofurano (preparado medíante el método de L. Mase, et al. Tetrahedron, 1996, 52, 8169-8180) por el Ejemplo 185F en el Ejemplo 185G.
Ejemplo 264B El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 264A por el ejemplo 218B en el Ejemplo 218C.
Eiemplo 264C El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 264B y etil-7-bromo-1-:CÍclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-diidro-3-quinolincarboxilato por el ejemplo 1D y etil-7-bromo-1-ciclopropil-4-oxo-1 ,4-díhidro-3-quínolincarboxilato, respectivamente en el Ejemplo 1E.
Eiemplo 264D El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 264C por el Ejemplo 35D en el Ejemplo 35E.
Ejemplo 264E Acido 1 -ciclopropi I -7-(4-h id roxi-4, 5.6, 7-tetra hidro- 1 -benzof uran -2-il) -8- metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí l ico El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 264D por el Ejemplo 2A en el Ejemplo 2B. MS (ESI) m/z 430 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.94 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.05 (br s, 505), 4.62 (m, 1H), 4.26 ( , 1H), 375 (s, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1 88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.17 (d, 2H), 1.04 (s, 2H).
Ejemplo 265 Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzofuran-2-il)-1 - iclo prop i l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu ¡noli ncarboxí I ¡co Eiemplo 265A El producto deseado se preparó al substituir el ejemplo 264D por el ejemplo 37A en el Ejemplo 37B y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con CH2CI2:CH3OH (96:4).
El producto deseado se preparó al substituir Ejemplo 265A por el Ejemplo 201C en el Ejemplo 201D y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, levigando con CH2CI2:CH3OH (96:4).
Eiemplo 265C El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 265B por el Ejemplo 2A en el Ejemplo 2B.
Eiemplo 265D Hidrocloruro de ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-il)-1- ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qu i noli ncarbox i lico El producto deseado se preparó al substituir el Ejemplo 265C por el Ejemplo 40B en el Ejemplo 40C. MS (ESI) m/z 395 (M + H+) + ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 448 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.82-2.13 (m, 2H), 204-1.90 (m, 2H), 1.24 (d, 2H), 1.07 (s, 2H). Usando los esquemas y experimentos discutidos antes, se prepararon los siguientes compuestos. Los datos de MIC para los compuestos se presentan en la Tabla 1 o Tabla 2.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de fórmula (I) (I), o sales farmacéuticamente aceptables o promedícamentos de las mismas, en donde A1 es nitrógeno o w , en donde W es seleccionada del grupo que consiste de (1) hidrógeno y (2) alquilo opcionalmente substituido; A2 es seleccionado del grupo que consiste de (D -s-, (2) -O-, (3) -N(R7)-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C?-C6; R1 es seleccionado del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) haluro, (3.) amino opcionalmente protegido; Z es nitrógeno o R' , en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de ( 1 ) hidrógeno, (2) haluro, (3) h idroxílo opcionalmente protegido, (4) -OR8, y (5) -S(O)nR8, en donde n es cero, uno o dos, y en donde R8 en (4) y (5) es seleccionado del grupo que consiste de (a) alquenílo de C3-C6, (b) alq uilo de C , -C6, y (c) alquinílo de C3-C6, en donde (a)-(c) pueden ser opcionalmente substituidos con uno , dos o tres substituyentes seleccionados ¡ndependientemente del grupo que consiste de (i) alcoxi , (ii) arilo , (iii) cicloalquilo de C3-C6, (iv) azido, (v) ciano, (vi) haluro, (vü) amino opcíonalmente protegido, (viii) carboxilo opcionalmente protegido. y (ix) hidroxilo opcionalmente protegido. R3 es seleccionado del grupo que consiste de (1) alquenilo de C3-C6, (2) alquilo de C,-Ce, (3) alquinilo de C3-C6, en donde (1)-(3) pueden ser opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (a) alcanoiloxi de C?-C6, (b) alcoxi de Cí-Ce, (c) arilo, (d) azido, (e) ciano, (f) cicloalquilo de C3-C6, (g) haluro, (h) amino opcionalmente protegido, (i) carboxilo opcionalmente protegido, (j) hidroxilo opcionalmente protegido, (k) oxo, (I) perfluoroalcoxi de C?-Cß, (m) perfluorotioalcoxi de C^Ce, (n) tioxo , (4) arilo, (5) cicloalquilo de C3-C6, y (6) heterociclo, en donde (4)-(6) pueden ser opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente del g rupo que consiste de (a) alcanoiloxi de d-Cß, (b) alcoxi de C ?-C6, (c) alquenilo de C2-C6, (d) alquilo de C , -C6, (e) alquinilo de C2-C6, (f) ari lo, (g) azido, (h) ciano, (i) cicloalquílo de C2-C8, (j) haluro, (k) amino opcionalmente protegido, (i) carboxilo opcionalmente protegido, (m) h idroxilo opcionalmente protegido, (n) perfluoroalcoxi de d -Cß, y (o) perfluorotioalcoxi de d -C6; R y R juntos son seleccionados del grupo que consiste de d) VA! R9 R 10 en donde uno de R9 o R10 en (1)-(5) es hidrógeno y el otro es seleccionado del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-Ce, (3) haloalquilo de d-Ce, y (4) hidroxilo opcionalmente protegido, o en donde uno de R9 o R10 juntos son alquilideno o espiroalquilo de C3-C6, R4 es hidrógeno u -OR11, en donde R11 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y R5 y R6 juntos son un anillo carbocíclico o heterocíclico, en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden" ser opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados ¡ndependientemente del grupo que consiste de (1) arílo opcíonalmente substituido, (2) azido, (3) carboxaldehído, (4) ciano, (5) haluro, (6) nitro, (7) alquilo de C?-C6 opcionalmente substituido, (8) alquenilo de C3-C6 opcíonalmente substituido, (9) alquinilo de C3-Cß opcionalmente substituido, (10) amino opcionalmente protegido, (11) hidroxilo opcionalmente protegido, (12) carboxilo opcionalmente protegido, (13) alcanoiloxi de d-C6 opcionalmente protegido, (14) alcoxi de d-C6, opcionalmente substituido, (15) arilo opcionalmente substituido, (16) cícloalquilo de C3-C6 opcionalmente substituido, (17) heterociclo opcionalmente substituido, (18) oxo, (19) perfluoroalcoxi de d-C6, (20) perfluorotioalcoxi de C?-Cß, (21) tioalcoxi de d-C6 opcionalmente substituido, (22) tioxo, (23) un grupo protector de nitrógeno, (24) heterocicio (25) -C(0)N(R12)2, (26) -C(O)SR12, (27) -N(R12)2, (28) =N-, (29) -OC(O)N(R 2)2, (30) =N-N(R12)2, (31) = N(R12)-N(R12)2, (32) -N(R12)-C( = NR12)-N(R12)2, (33) =NOR12, (34) =NN(R12)0(O)N(R12)2, (35) -N(R12)C(O)N(R12)2, (36) -C(O)R12, (37) -0C(0)R12, (38) -N(R12)C(O)R12, (39) -N(R12)S(O)nR12, (40) -OR12, (41) -S(0)nR12, (42) -SC(O)R12, (43) -OC(O)OR12, (44) =N(R12)OR12, (45) -OC( = N(R12))R12, (46) -N(R 2)C(=NR12)R12, (4.7) -C(O)OC(O)R12, (48) =N-N(R12)-C(O)C(0)N(R12)2, (49) =NN(R12)C(S)N(R12)2, (50) =C(R12)OR12, (51) alquilideno, (52) espiroheterociclo opcionalmente substituido, y (53) =N-N(R 3)(R14), en donde R12 en (25)-(50) es seleccionado ¡ndependientemente del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) arilo opcionalmente substituido, (3) alquilo de d-C6 opcionalmente substituido, (4) alquenilo de C3-C6 opcionalmente substituido, (5) arilo opcionalmente substituido, y (6) heterociclo opcionalmente substituido, y en donde R13 y R14 en (53) junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos de un heterociclo seleccionado forman grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinílo y tiomorfolinílo, en donde el heterociclo definido por R13 y R14 juntos pueden ser opcionalmente substituidos con alquilo opcionalmente substituido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A1 es metino.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A2 es -S-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es fluoruro. A-
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z es R2 y R2 es metoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z es R , y R2 es difluorometoxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es ciclopropilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 y R6 juntos son un anillo carbocíclico opcionalmente substituido.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A1 es metino, A2 es -S-, R1 es hidrógeno, Z es R , y R2 es metoxi, R3 es ciclopropilo, R4 es hidrógeno, R5 y R6 juntos son un anillo carbocíclico opcionalmente substituido y el sustituyente es amino.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 y R6 juntos son un anillo heterocíclico opcionalmente substituido,
12. Un método parara preparar un compuesto de fórmula (la), comprendiendo el método (a) hacer reaccionar compuestos de fórmula (la) (la), en donde R1, R3, R4 y Z son definidos en la reivindicación 1 y Q1 es un primer precursor de enlace covalente, con compuestos de fórmula (II) (Ib), en donde A1, A2 y R5 y R6 son definidos en la reivindicación 1, y Q2 es un segundo precursor de enlace covalente, en la presencia de un catalizador, para proporcionar un primer producto; y (b) hidrolizar opcionalmente el primer producto.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Q1 es seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato o trifluorometanosuífonato.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Q2 es trialquilestañano, ácido borónico, éster borónico, haluro de magnesio, haluro de cinc o -silil(alquil)ciclobutano.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el catalizador es seleccionado de tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), cloruro(dibenzilidin acetona) de paladio(ll) o cloruro bis(trifenlfosfino) de paladio(ll).
16. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Q1 es bromuro.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Q2 es trialquilestañano.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
19. Un método para inhibir el crecimiento de bacterias, el cual comprende contactar las bacterias con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
20. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácido 1 -cíclopropi l-4-oxo-7-(4, 5, 6, 7-tetrah id rot ¡en o [3, 2-c] pirid i n-2-i I) -1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4, 5, 6, 7-tetrah id rot ¡en o [3, 2-c] píridin-2- i l)-1, 4-d ihidro-3-quínolin carbox ílico, ácido 1 -ciclopropi l-4-oxo-7-(4, 5,6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]pirid i n - 2 - i I ) -1,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi I -6-f luoro -4-o xo-7-(4, 5, 6, 7-tetrah id rot ¡en o [3,2 -cjpiridin-2-il)-1,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-8-(d ifl uorometoxi)-4-oxo-(7-(4, 5,6, 7-tetrah id rotieno[3, 2-c] p¡ridin-1 -i l)-1, 4-d i h id ro-3-qui nol incarboxí lico, ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-1, 4-d i hidro-3-qu i no lincarboxíl ico, ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4, 5, 6, 7-tetrah id rotieno[2, 3-c]_p¡p'd¡n-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-4-oxo-7-(4, 5.6.7-tetrah idrotieno[2, 3-c] pirid i n-2-iI)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropíl-6-fluoro-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]pirídin-2-il)-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi I -8 -(dif luorometoxi) -4-oxo-7-(4, 5,6, 7-tetrahidrot¡eno[2,3-cjp¡r¡din-2-il)-1 ,4-dih idro-3-quinol incarboxí I ico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(6-m etil-4, 5, 6, 7-tetrah idrotieno[3, 2-c] pirid i n-2-il) -4-oxo-1 ,4-d i h id rof 1 , 8] naf t ¡ridin- 3-carbox ílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c] piridin -2-il) -4-oxo-1 ,4-dih idro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(6-metíl-4.5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-iI)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-7-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotíeno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-metox¡-7-(6-met¡i-4,5,6,7-tetrahidrot¡eno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-metil-4.5, 6, 7-tetrah idrotieno[3, 2-c] pirid i n-2-il)-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-3-qu¡ nol i ncarboxí! ico, ácido 1 -ciclopropi i-7-(4-m etil-4, 5, 6, 7-tetrah idrotieno[3,2-c]pi ridin -2-¡I) -4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-6-f luo ro-7-(4-meti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rotieno[3, 2-c] piridin -2-il) -4-0X0-1 ,4-dih idro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(4-m etil-4, 5, 6, 7-tetrah id rotieno[3, 2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol?ncarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-8-(d ifl uorometoxi)-7- (4-meti 1-4,5, 6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-qu i noli ncarboxí lico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(7-met i 1-4.5,6, 7-tetrah id rot ien o [2, 3-c] pirid i n-2-il) -4-0X0-1, 4-dihidro[1,8]naft i ridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-6-f luo ro-7-(7-m eti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rot ien o [2, 3-c]p¡ ridin -2-il) -4-oxo-1 , 4-d i h id rof 1 ,8]naft?r?din-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(7-m eti 1-4,5, 6, 7-tetra h id rot ien o [2, 3-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(7,7-d i met i 1-4,5, 6, 7-tetrah id rotie no[3.2-c]píridin-2-il) -4-0X0-1 , 4-d i h id rof 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(7,7-d i met i 1-4,5, 6, 7-tetrah id rotie no [3, 2-c] pírid i n-2-iI) -4-oxo-1, 4-d ihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(7,7-d imetil -4 ,5, 6, 7-tetra híd rotie no[3,2-c]p iridin- 2-¡l)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol? ncarbox ílico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(7,7-d imetil -4, 5, 6, 7-tetrah id rotieno[3, 2-c] pirid i n-2-¡l)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naft?r?din-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-(d?fluorometoxi)-7-(7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrot¡eno[3,2-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 4-d i h id ro-3-qu i noli ncarbox ílico, ácido 1 -ciclopropi I -7-(4- metil-45, 6, 7-tetrah id rot ien o [2, 3-c] p indi n-2-¡I) -4-oxo-1, 4-d ihidro-3-quinolincarboxíl?co. ácido 1 -cid o propi I -8-m eto xi-7- (4-met i 1-4,5, 6, 7-tetrah id rot ien o [2, 3-c]p¡ ridin-2-¡I)-4-xo-1, 4-d ¡hidro-3-quinol i ncarbox ílico, ácido 1 -ciclopropi l-8-(dif luoro metoxí)-7-(4-met i I -4 ,5,6, 7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolin carboxílico, ácido 1 -ciclopropil-7-(4-met i 1-4,5 ,6, 7-tetrah id rotieno{2,3-c]pi ridin-2-il) -4-oxo-1 ,4-d i hidro [1 , 8]n afti rid i n-3-ca rbox ílico, ácido 1 -ciclopropi l-6-fluoro-7-(4-meti 1-4,5, 6, 7-tetrah id rotieno[2, 3-c]piridin-2-il)-4-oxo-1 ,4-d i h id rof 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropíl-7-(4,4-d i metil-4 ,5, 6, 7-tetrah id rotie no [2, 3-c] pirid in-2-¡l)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1-ben zot ien -2-il) -4-0X0-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1 -cíclopropi l-7-(4-h id rox¡-4, 5-di h id ro-4H-tíeno[2, 3-b]tiopira n-2-i I) -8- etoxi -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 7-(4-amino-5,6-dihidro-4H-tienof2,3-b]tiopiran-2-il)-1-cicIopropil-8-metox¡ -4-0X0-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxíIico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il) -8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxíl ico, ácido 7-(4-azido-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot i en-2-i l)-1 -ciclopropi I-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quin olí ncarboxí I ico, ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 -ciclopropi I-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-3-qu i nol i ncarbox ílico, ácido 1-cíclopropil-7-(7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8- etoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(5-h id roxi-4, 5.6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-? I) -8-metoxi-4-oxo-1,4-díhidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(5-(h idroxi metí l)-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 - benzot ien -2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ¡h id ro-3-quinolinca rbox ílico, ácido 1 -ciclopropil -7-(5-hidroximetil) -6, 7-dih idro- 1 -be nzotien -2-il) -8-m etoxi -4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinol incarbo í lico, ácido 1-ciclopropíl-7-(5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-c¡clopenta[b]tien-2-il)-8-metoxi-4- oxo-1 ,4-dihidro-3-quino lin carboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(4-metoxi-4.5-di h id ro-4H -ciclopenta[b]tien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico. ácido 1 -ciclopropi l-7-(6-hidroxi-4.5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il) -8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-3-quinol incarboxí lico, ácido 1 -ciclopropi I -6-f I uoro-4-oxo-7-(4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dih id rof 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-4.5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-d¡h?dro(1,8)naft¡ridin-3-carboxílico, ácido 1 -ciclop ropil-8-m etoxi -4-0X0-7 -(4-0X0-4, '5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i l)-1 ,4-dihidro-3-qu¡ nol incarboxí I ico; ácido 1-ciciopropil-7-((4E/Z)-4-(hidroxiimino)-4, 5, 6, 7-tetrah ?dro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-d ifl uorometoxi-7-(7-meti 1-4,5, 6, 7-tetrahidrotíeno(2,3-c)piridin-2-il)-4-oxo-1 , 4-d i hídro-3-qu i no lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclop ropil-8-metoxi -4 -oxo-7-(5-oxo -4,5,6, 7-tetrah¡dro-1 -benzot ien-2-i I)- 1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxí I ico; ácido 7-[5-(azidom eti I) -4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il]- 1 -ciclo propil-8-metoxi -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; acido 1-c?cloprop?l-7-((5E/Z)-5-(h?drox??m?no)-4567-tetrah?dro-1 -benzot ?en-2-?l)-8-metox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?noI?ncárbox?l?co ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-((5E/Z)-5-(metox??m?no)-4,5,67-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co acido 1-c?cloprop?l-7-(5-met?l-4567-tetrah?drot?eno[23-c]p?r?d?n-2- 11) -4- oxo-1 ,4-d i h id rof 1 8]naft?r?d?n-3-carbox?l?co ácido 7-(5-bromo-4-oxo-4567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?doprop?l-8-metox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-7-(6-oxo-4567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 1-c?cloprop?l-7-((6E/Z)-6-(h?drox??m?no)-4567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-8- et ox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-7-(7-oxo-4567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?I)-1,4-d?h?dro-3-qumol?ncarbox?l?co ácido 7-(5-az?do-4-oxo-4567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?doprop?l-8-met ox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?nolmcarbox?l?co, acido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-((7E/Z)-7-(metox??m?no)-4567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-((4E/Z)-4-(metox??m?no)-4567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co, ácido 1-c?cloprop?l-7-((4E/Z)-4-(etox??m?no)-4567-tetrah?dro-1 -benzot?en-2-?l)-8-metox? -4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-((6E/Z)-6-(metox??m?no)-4567-tetrah?dro-1 -benzot ?en-2-? I )-4-oxo-1 4-d? ?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 1-c?cloprop¡I-7-(67-d?h?dro-1-benzot?en-2-?l)-8-metox?-4-oxo-1.4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-((4E/Z)-4-(4-morfol?n?l?m?no)-4,5,6,7-tetrah id ro-1 -benzot ?en-2-?l)-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co, ácido 1-c?cloprop?l-7-(4,5-d?h?dro ?-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?!)-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d ?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl ico ácido 7-(5-(am?nomet?l)-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-cicl o prop 11 -8- met ox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 7-(6-am?no-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-met oxi -4-0X0-1, 4-d ?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 7-((4E/Z)-4-(ter-butox??m?no)-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d ih ?dro-3-q umolinca rbox ílico, ácido 7-((4E/Z)-4-((benc?lox?)?m?no)-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1 -c?cloprop?l-8- etox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-7-((4E/Z)-4-(1-p?rrol?d?n?l?m?no)- 4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 7-(4-am?no-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-3-?l)-1-c?cioprop?l-8-met ox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 7-(5-am?no-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-metox i -4-0X0-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-[4-(met?lam?no)-4, 5 ,6, 7-tetrah ?dro-1 -benzot ?en-2-?l]-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 1-c?cloprop?l-7-((5E/Z)-5-(etox??m?no)-4,5,6,7-tetrah?dro-1 -benzot ?en-2-?l)-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 7-((5 E/Z) -5-((benci loxi) ¡mi no)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -be nzotie n-2-¡0- 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1, 4-d ih id ro-3-qu ¡noli ncarbox ílico; ácido 7-((4E/Z)-4-((am inocarbo nil) h id razón o)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-i I) 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-((4-meti 1-1 -piperazin i I) ¡mino) -4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo; 1-ciciopropil-8-metoxi-7-((4E/Z)-4-(((2R)-2-(metoximet¡i)pirrol¡din¡l)¡m¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-?l)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-(d i met i I ami no) -4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien -2 -i I) -8-m etoxi -4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxíl ico; ácido 7-((4E/Z)-4-[(aminocarbotioil)hidrazono)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-íl)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -cicloprop?'I-8-metoxi-7-((4E/Z)-4- (((metilamino)carbotioil)hidrazono)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo- 1 ,4-dih id ro-3-qu i nol i ncarboxí lico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(5-metilen-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i I) -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; 1-ciclopropil-8-metoxí-7-(5- eti len-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il) -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarbox?lato de etilo; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(4-((metilsulf onil )am i no)-4, 5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 , 4-d ¡hidro-3-qu¡ no I ¡ncarbox Mico; ácido 1 -ciclopropi l-8-m eto ?? -4-oxo-7-(4-(1H-pirro I- 1-il) -4, 5,6, 7-tetrahidro- 1-benzotien-2-i I)- 1, 4-d ¡hidro- 5 -quino I i ncarbox Mico; ácido 1 -ciclopropi l-7-((4E/Z)-4(((etilam i no)carbotioil)h id razono)- 4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-((4E/Z)-4-((am i no(oxo)acetil)h id razón o)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzotien-2-i I)- 1 -ciclopropi l-8-metoxi -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1 -ciclo prop i l-8-m eto x¡-7-( (4 E/Z) -4-( (4-met il-1 -piperaziníl)imino)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((ter-butil(dimetil)sil ? )oxi)-4, 5,6, 7-tetrah ¡dro- 1-benzotien-2-¡l)-1-ciclopropii-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i h id ro-3-qu ¡nol ¡ncarbox ílico; ácido 1-cicloprop¡l-8-metox¡-4-oxo-7-(4-((3-piridin¡lmetil)a ino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; 7-(4-((ter-butil(dimetil)silil)oxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-1-ciclopropill-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo; ácido 7-((4E/Z)-4-(aceti I hidrazo no)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzotien-2-¡l)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d¡ idro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-(bencilamino)-4l5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropiI-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-qui noli ncarboxí I ico; ácido 1 -cíclopropil-7-(4-(eti lam i no) -4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxíl¡co; ácido 1 -ciclopropi l-8-(d ifl uorometoxi)-7-(4-hidrox¡-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1,-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-((4E/Z)-4-(4, 5-d i hidro- 1H-im idazol-2-ilhidrazono)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-di idro-3-quinolincarboxílíco; ácido 7-(4-amin o-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-¡l)-1 -ciclopropi I-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-hidrox¡-2-metil-1 ,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-e][1,2]tiazin-6-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico; 1 -ciclo propil-8-metoxi-7-(5-met¡ 1-4-0X0-4,5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-¡l)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quipolincarboxilato de etilo; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-((3-f luoro ben cil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzotíen-2-íl)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 7-((4E/Z)-4-[(aminocarboxtioíl)(metil)hidrazono)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-m eto xi-7-(5-m eti l-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot i en-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -ciclopropi l-8-(d if I uorometoxi)-7-(4-(met i lam ino)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(metilamino)-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzotíen-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxíl¡co; ácido 7-(4-amino-2-metil-1 ,1-dióx¡do-3,4-dihidro-2H-t¡eno[3,2-e][1 ,2]tiazin-6-i l)-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di hidro-3-quinol?ncarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-( hidro ximet 11)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-¡l)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu?nolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(1 -pirrol idin ilmeti l)-4, 5,6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-i I)- 1 ,4-dihidro-3-qu¡nolincarboxílico; ácido 1 -ciclo propil -8-m etoxi -4-oxo-7-(4-((2-p irrol ¡di nilm etil) a mino) - 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-d i hidro-3-qui nol incarboxí I ico; ácido 7-(4-(acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-1-c?cl o propil -8-m etoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu?nolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(pro pión i lamí no)-4, 5,6,7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((metoxiacetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-íl)-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-qu i no I i ncarboxí I ico; ácido 1-ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-7-(4-((tetrahidrofuranil-2-ca rboni I) ami no)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzotien-2-il)-1 ,4,dihidro-3-quinoííncarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metox?-4-oxo-7-(4-((tetrah id rof uran il-3-carbon¡l)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-cicIoprop¡l-8-metoxi-7-(4-((4-morfolinilacetíi)amino)-4, 5,6,7-tetrah id ro-1 -benzot i en -2 -i I) -4-OXO-1 , 4-d ¡hidro-3-qu i nol inca rbox ílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-((3-(4-morfolinil)propanoil)a ino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-i l) -4-OXO-1 , 4-di hidro-3-quinol ¡ncarbox ílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 H-pirrol-2-ilcarbonil)am i no)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il)-1, 4-di hidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3-piridinilacetil)amíno)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-d ihidro-3-quin o I incarboxí lico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((3-pi rid azi ni Icarboni l)am ¡no)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-d ihidro-3-qui nol incarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-((1 H-i m id azol-2-i Icarboni l)a mi no)-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-íl)-8-metoxi -4-0X0-1 ,4-di idro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(( 1, 3-tiazol-2-ilcarbonil)amino)-4,5l6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(5-(metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-i I) -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(4-(4-morf olin i I m eti l)-4, 5,6, 7-tetra idro-1 -benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolinca rbox ílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-((d i metil a mino) metil)-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-quinoi incarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-(((d i metilamino) acetil) ami no) -4, 5,6, 7-tet ra h id ro- 1- benzot ien -2-il) -8-m eto x¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-pirid ni lacetil)a mi no)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dih idro-3-quin o lin carboxílico; ácido 7-(4-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-p?pd?n?lmetox?)?m?no)-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1 4-d?h?dro-3-quinolmcarboxííico, ácido 7-(4-((2-am?noet?l)am?no)-4,5.6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 , 4-d i h id ro-3-qu? noli ncarboxí I ico, ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-(4-((1-met?l-4-p?per?d?n?l)am?no)- 4,5,67-tetrah ?dro-1 -benzot?en-2-?l)-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co, ácido 1-c?cloprop?l-7-((4E/Z)-4-( ?drox??m?no)-5-met?l-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-8-metox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qumolmcarboxílico, ácido 1-c?cloprop?l-7-(4-h?drox?-7,7-d?óx?do-5,6-d?h?dro-4H-t?eno[2,3-b]t?op?ran-2-?l)-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d ?h?dro-3-qu? noli ncarboxí I ico, ácido 7-(4-(((5-cloro-1 , 3-d i metí 1-1 H-p?razol-4-?l)sulfon?l)am?no)- 4,5,67-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?no linca rbox ílico, ácido 7-(4-(((4-c?anofen?l)sulfon?l)am?no)-4,5,6,7-tetra ?dro-1-benzot?en-2-?i)-1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-7-(4-((fen?lsulfon?l)am?no)-4,5,67-tetrah ?dro-1 -benzot ?en-2-? I) -1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co ácido 7-(4-(((2-c?anofen?i)sulfon?l)am?no)-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-7-(4-(((4-metox?fen?l)sulfon?l)am?no)-4,56,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co ácido 1 -c?cloprop?l-8-metox?-7-(4-(((3-n?trofen? l)sulf on?l)am? no)- 4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarboxíl?co, ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-7-(5-((2-p?rrol?d?n?lmet?l)am?no)-4,567-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1 4-d?h?dro-3-qu?nol?ncarbox?l?co ácido 7-(4-am?no-7,7-d?óx?do-56-d?h?dro-4H-t?eno[23-b]t?op?ran-2-?l)- 1 -ciclo prop i l-8-metox? -4-oxo-1 , 4-d ?h?dro-3-qu?nol?nca rbox ílico, ácido 1-c?cloprop?l-7-(4-(((3,5-d?met?l-4-?soxazol?l)sulfon?l)am?no)- 4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzot?en-2-?l)-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-quinolincarboxílico, ácido 7-(4-((2, 1 , 3-benzoxad?azol-4-?lsulfon?l)am?no)-4, 5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-c?cloprop?l-7-(4-(((d?met?lam?no)sulfon?l)am?no)-4,5,67-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-quinolmcarboxíhco, ácido 1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-7-(4-((2-t?en?lsulfon?l)am?no)- 4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1 ,4-d?h?dro-3-q u ino lin carb oxilico, ácido 7-(4-(((3-c?anofen?l)sulfon?l)am?no)-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzot?en-2-?l)-1-c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 4-d?h?dro-3-quinolincarboxíhco, ácido 7-(4-(((4-(acet?la ?no)fen?l)sulfon?l)a ?no)-4,5,67-tetrah id ro- 1 -benzot?en-2-?l)-1 -c?cloprop?l-8-metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?dro-3-quino ncarboxílico, ácido 7-(4-((2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)amino)-4,5,6,7-tetrahídro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih?dro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-(((5-(3-isoxazolil)-2-tieni l)sulf oni l)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)a ino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoiincarboxílico; ácido 7-(4-(((6-cloroimidazo[2,1-b]f1 ,3]tiazol-5-il)sulfonil)amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((4-piridinilacetil)amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -cíclopropi l-7-(4-((2-h id roxietil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-quínol i ncarbox ílico: ácido 7-(4-am ino-4, 5,6, 7-tetrah ?dro-1-benzotien-2-il)-1-cicloprop?l-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; ácido 7-(4-((gl¡cil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclo prop ¡I-8-metoxi -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((D-alanil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-?l)-1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((D-prolil)amíno)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico: ácido 7-(4-(((2 R)-2-am i n o-3-( 1 H-imidazo 1-5-il ) pro paño i I) amin o)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 -ciclopropii-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d ihidro-3-quinol incarboxí I ¡co; ácido 7-(4-((leucil)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 -benzot ien-2-? I)- 1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu¡nol¡ncarboxíl¡co; ácido 7-(4-((D-tirosil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-?l)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((O-metil-D-tirosil)amino)-4, 5, 6.7-tetrah ¡dro- 1 -benzotien-2-il)-1-cicloropil-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quinolin carboxílico; ácido 7-(4-((D-metion ¡l)amino)-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzotien-2-il)-1 -ciclo propií-8 -metoxi -4-OXO-1 , 4-d i h id ro-3-quinol incarboxíl ico; ácido 7-(4-(((2R)-2-amino-3-(3-pir?dinil)propanoil)am?no)-4,5,6,7-tetrah id ro-1 -be nzot¡en-2-¡ I)- Acido prop i I -8-m etoxi -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-cíclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-(((2R)-p¡perid¡n¡Icarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-8-metox¡-4-oxo-7-(4-((4-pirimidinilcarbonii)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-d ihidro-3-qu i noli ncarbox ílico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-c¡ciopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((fenilacetil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 , 4-d ih id ro-3-qu ¡nol ¡ncarboxí I ico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-( 3-f uro i lam i no)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ¡en-2-M)-8-metox i -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu¡nolincarboxílico; ácido 1 -cicloprop¡l-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-pir¡d?nilcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot¡en-2-il)-1 ,4-dih id ro-3-quinoli ncarboxí I ico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((1 H-pirazol-4-ilcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dih id ro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-((D-aspartil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-?l)-1-ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-( (4 R)-4-((N-metil-D-leuci I )am i no)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-qu ¡nol in carboxílico; ácido 7-((4R)-4-((D-norleucil)amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 -ciclop ropil-8-m etoxi -4-oxo-1, 4-d ¡hidro -3-quinolincarboxílico; 1-c¡clopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((4-p¡rimidinilcarbon?l)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; 1 -ciclop rop¡l-8-metox¡ -4 -oxo-7-(4-((1, 3-tiazol-2-¡lcarbonil)amino)-4,5,6.7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; 1-c¡clopropíl-8-metoxi-4-oxo-7-(4-((2-piridin¡lcarbonil)amino)-4,5,6.7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-i I )-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; ácido 7-(4-((ß-0-met¡l-D-aspartil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotíe n-2-i l)-1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropíl-8-metox¡-4-oxo-7-((4E)-4-((3-piridnilmetoxi)¡mino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 , 4-d i h ¡dro-3-qu i noli n carboxílico; ácido 1-cicIopropil-8-metox¡-4-oxo-7-((4E)-4-((2-pi rid i nil metoxi) i mi no) -4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzotien-2-il)-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxílico; 7-(4-((ter-butil(dimetil)silil)oxi)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-cicloprop¡I-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih id ro-3-quinolincarboxilato de etilo; ácido 1 -ciclo propi I -7-(4-h idro xi-5-m eti 1-4,5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-íl)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i h id ro-3-quínol incarboxí I ico; ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(((metiIanilino)carbonil)amino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -c¡cloprop¡l-7-(4-(((dietilam¡no)carbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclo propil-7-(4-( ((di isopropilamino) carbo nil) ami no) -4, 5,6, 7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro- 3-quinolincarboxílico; ácido 1-cicloprop¡l-8-metoxi-7-(4-((4-morfolínilcarbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-8-metox¡-7-(4-( (metoxicarbonil) amin o) -4, 5,6, 7-tetrahidro-1 -benzot ien -2-i I )-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-3-quinolincárboxílico; ácido 7-(4-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-cíclopropíl-7-(4-((isobutox?carbonil)amino)-4, 5,6, 7-tetrah id rol-be nzotien-2-i I) -8-m etoxi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-quinolincarboxí lico; ácido 1-ciclopropil-7-(4-((etoxicarbonil)a ino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot ien -2-il) -8-m eto xi-4-oxo-1 ,4-dih idro-3-qu?nol incarboxí lico; ácido 7-(4-(( bu toxica rboni lam i no) -4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 - benzot ien -2-il)-1 -ciclo propi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 7-(4-( ((4-clorobutóx¡) carbón i I) amin o)-4, 5 ,6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-il)-1 -cíclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quínolíncarboxílico; ácido 1 -ciclopropii-7-((5E/Z)-5-(hídroxi etilen)-4-oxo-4,5,6,7-tet rahidro-1 -benzot ien -2-il) -8- metoxi-4-oxo-1 , 4-d i hidro -3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-((4 E/Z)-4-((3-piridinilmetoxi)imino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-(3-h idroxi- 1-azet?dinil)-4, 5, 6, 7-tetrah ?dro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; acido 7-(4-am ino-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il)-1 -ciclop ropilA-oxo-1 , 4-d i h id rof 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; ácido 7-(7-am i no-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-íl)-1 -ciclopropi I-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarbox ílico; ácido 1-ciclopropil-7-(7-hidroxi-4,5.6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]p?r?d?n-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol?ncarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]p?r?din-2-il)-1 ,4-dih?dro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(5, 5-d ifl uoro-4-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -ben zot ien -2-il) -8- etoxi -4-o o-1 ,4-dih ?dro-3-quinol incarboxí I ico; 7-(4-azido-5-met i 1-4,5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il)-1 -ciclo propi I-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo; ácido 7-(4-amino-5, 5-dif luoro-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 -benzot ien-2-? I) -1 -cidopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopro pil-7-(5-(hidroximetil)-5-met il-4-oxo-4,5,6, 7-tet ra hidro- Aben zot ¡en-2-¡l) -8-m etoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxíiico; ácido 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-1-ciclopropiI-8-m etoxi -4-0X0-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclop ropil-7-(4-hidroxi -4, 5, 6, 7 -tetrahidro tieno[2,3-c]p iri din-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; hidrocloruro de ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4- (metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclo pro píl-8-metox ¡-4-0X0-7- (4-0X0-4.5.6.7 -tetrahidrotieno[2,3-c]pirid¡n-2-il)-1 ,4-di idro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[4-(3-a mino- 1 -azetidinil) -4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-? I]-1 -ciclo pro p i 1-8 -metoxi -4-0X0-1 , 4-d ihidro-3-quí no lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-hidroxi-5, 5-d i metil-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -be nzotien-2-i I) -8-m etoxi -4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-quínol incarboxíl ico; ácido 7-(4-((ter-butoxicarbon?l)amino)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-i I)- 1 -cid opropil-8-m etoxi -4-OXO-1 ,4:dihidro-3-quinolíncarboxílico; 7-[4-(acetiloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-2-¡IJ-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-14-dihidro-3-quinolincarbox?lato de metilo; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(7-(met¡lamino)-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qu i no I incarboxíl ico; 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hidrox?-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; ácido 1 -ciclopropi l-7-(7-h id roxi-4, 4-d imeti I-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d i h id ro-3-quinol incarboxí I ico; 7-(4-azido-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -be nzotien-2-il)-1 -ciclopropi I -6-f I uoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de metilo; 7- (4-( (ter-butoxi carbo ni I) ami no) -4, 5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolicarboxilato de metilo; ácido 7-(4-((ter-butoxicarbonil)am?no)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzot ien-2-¡l)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(7-amino-4,4-dimetil-4.5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclo propil -8-m eto x¡ -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -cíclopropi I -8-m etoxi-4-oxo-7-(4-oxo-5-espi ro-3'-(N-bencilpírrolidina)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-¡l)-1 ,4-dihidro-3-quinolíncarboxílíco; ácido 7-(4-am i no-4, 5 ,6, 7-tetrah id ro-1-bénzotien-2-il)-1 -ciclo propi I-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-qumolincarboxílico; ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1, 4-d i hidro-3-qu ino lin carbox ílico; ácido 7-(7-azído-4,5,67-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin— -il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(4, 4-d i met 11 -4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il)- 8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzotien-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-14,-dihidro-3-qu?nolincarboxílico; ácido 7-(5-acetil-7-amin 0-4,5,6, 7-tetrah idrot ien o[3,2-c]pirid i n-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxíl¡co; ácido 7-(7-amino-5-(met?lsulfonil)-4, 5,6, 7-tetrah idrotieno[3, 2-c]piridín-2-il)-1 -cíclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(4-amino-5,5-difluoro-45,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2il)-1-ciclop rop i l-8-m etoxi -4-0X0-1 , 4-d i h id ro-3 -qui no lincarboxíl ico; ácido 7-(4-am ino-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il)-1 -c¡dopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i hidro-3-quino I incarboxíl ico; ácido 1-cíclopropil-7-((4E/Z)-4-( idroxiimino)-5,5-dimetil-4,5,6,7-tet ra h id ro-1 -benzot ien -2-il) -8-m etoxi -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1 -ciclopropil-7-(4-h id roxi-6,6-dimeti 1-4,5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-íl)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-3-quinol incarboxí I ico; hídrocloruro de ácido 7-(7-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrah?dro-1-benzotien-2-i I)- 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-1, 4-di h id ro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ci o prop i l-7-(6, 6-di met 11 -4, 5, 6, 7-tetra hidro- Aben zot ien -2-il) -8-.m etoxi -4-OXO-1 , 4-di h id ro-3-quin olin carboxí lico; ácido 7-(7-a ino-6-fluoro-45, 6, 7-tetrah ¡dro-1 -ben zot ien -2-il)- 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1, 4-d i h id ro-3-quinol incarboxí I ico; ácido 7-(4-am i no-6, 6-dimet i 1-4,5,6, 7-tetra hidro- 1 -benzot ien-2-il)-1 -ciclop rop i l-8-m etoxi -4-0X0-1 ,4-d i h id ro-3-qu i no I i ncarboxí I ico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(7-oxo-4, 5, 6, 7-tetra hidro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-1 ,4-d i h id ro-3-quinol incarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(6-f I uoro-7-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-íl)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ih?dro-3-quinolinca rbox ílico; ácido 1 -ciclopropil-7-(7-h id roxi-6,6-dimeti 1-4,5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzot ien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-d i h id ro-3-quinol incarboxí I ico; ácido 1 -ciclopropi l-7-((6S,7S)-7-h id roxí-6-metil-4, 5, 6, 7-tetra hidro- 1 -benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien- 2-?l)-1 ,4-dih idro-3-quínol incarboxí I ico; ácido 7-(7-amino-6,6-difluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxí-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 7-(7-amino-6,6-dimeti 1-4,5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il)-1-cicloprop i l-8-m etoxi -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quínolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-6-f I uoro-8-metoxi-7-(7-meti lam i no)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-4-oxo-1 , 4-d ?hidro-3-qui no lincarboxíl ¡co; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-4-oxo-7-(5-oxo-5, 6-di h id ro-4H-ciclopenta[b]tien-2-íl)-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1-ciclopropíl-8-metox¡-7-((5E/Z)-5-(metoxi¡m¡no)-5.6-dihidro-4-H-c?clopenta[b]tien-2-?l) -4 -oxo-1, 4-dih¡dro -3 -quinolincarboxílico, ácido 7-(5-am ¡no-5, 6-di h id ro-4H-cicl openta [b]tien-2-? I)- 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 1-ciclopropil-7-(5-((etoxicarbonil)amino)-5,6-dihidro-4H-cicIopenta[b]tien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3 -quinolincarboxílico; ácido 1-cicIopropil-8-metoxi-7-(5-((metoxicarbonil)am?no)-5,6-di idro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinoli ncarboxí lico; ácido 7-(5-(acetilamino)-5,6-dihidro-4-H-ciclopenta[b]tien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-3-qu i nol incarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(5-(((4-metilf eni I) sulf oni l)am i no) -5, 6-d ih id ro-4H-ciclopenta[b]tien-2-i I) -4-oxo-14, -d i h id ro-3-qu i nol incarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropi l-8-metoxi-7-(5-((metilsulf oni I) am i no)-5,6-d?hidro-4H-ciclopenta[b]tien-2-il) -4 -oxo-1, 4-d ihidro -3 -quinolincarboxílico; ácido 7-((5E/Z)-5-((benciloxi)imino)-5,6-dihidro-4-H-ciclopenta[b]tien- 2-¡l)-1 -ciclopropil -8-m etoxi -4-0X0-1 , 4-di h id ro-3-quinol i ncarbox ílico ; ácido 1-cicloprop?l-7-((5E/Z)-5-(hidroxiimino)-5,6-dihidro-4-H-ciclopenta[b]tíen-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílíco; ácido 7-(4-a mino-4-m eti 1-4,5, 6, 7-tétrah idro- 1 -benzot ien -2-il)- 1-ciclo propi I -8-m etoxí-4-oxo-1 , 4-di h id ro-3-qu i no lincarboxíl ico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(5-d imetil amino)-5, 6-di hidro-4H -cid o pent a{b]t ien -2-il) -8-m etoxi -4-0X0-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 7-(4-azido-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-il)-1-ciclopropil-8-metoxi -4-0X0-1, 4-dihidro -3 -quinolincarboxílico; ácido 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-3-il)-1-c?clopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quiinol incarboxíl ico; ácido 7-(7-amino-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1-benzotíen-2-il)-1 -ci cío prop 11 -8-(difluorometoxi)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinol¡ncarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(7-h id roxi-5, 5-d imeti 1-4,5, 6, 7-tetrah idro- 1-benzotien-2-il)-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-d ihidro-3-quinolinca rbox ílico; ácido 7-(7-a ino-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-2-?l)-1-ci do propil-8-m etoxi -4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; ácido 1 -ciclopropi l-7-(4-h id roxi-4, 5, 6, 7-tetrah idro- 1 -benzof uran-2-i I)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico; y ácido 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-bénzofuran-2-il)-1-cicloprop?l-8-metoxi-4-oxo-1 , 4-di hidro-3-quinol incarboxí I ico.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, el cual es hidrocloruro de ácido 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benztoíen-2-?l)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico. RES UMEN Los compuestos que tienen la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o promedicamentos de las mismas , en donde A1 es nitrógeno o (I I) , en donde W es seleccionado del grupo que consiste de ( 1 ) hidrógeno y (2) alquilo opcionalmente substituido; A2 es seleccionado del grupo que consiste de ( 1 ) -S-, (2) -O-, y (3) -N(R7)-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de d -C6; y R5 y R6 juntos son un anillo carbocíclico o heterocíclico, son útiles como agentes antibacterianos.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018345A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Chiron Corporation Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof
WO2002088298A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 The Procter & Gamble Company Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms
US8163769B2 (en) 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
CA2518443A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Abbott Laboratories Naphthyridine derivatives as antibacterial agents
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
TWI498115B (zh) * 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
WO2018023070A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US10196403B2 (en) 2016-07-29 2019-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
IL303177A (en) 2017-02-16 2023-07-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc Treatment of schizophrenia
MX2020000523A (es) 2017-08-02 2020-08-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos de isocromano y usos de los mismos.
WO2019161238A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
WO2020186165A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
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