CZ20021531A3 - Chinolinové a naftyridinové deriváty a karboxylové kyseliny - Google Patents

Chinolinové a naftyridinové deriváty a karboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ20021531A3
CZ20021531A3 CZ20021531A CZ20021531A CZ20021531A3 CZ 20021531 A3 CZ20021531 A3 CZ 20021531A3 CZ 20021531 A CZ20021531 A CZ 20021531A CZ 20021531 A CZ20021531 A CZ 20021531A CZ 20021531 A3 CZ20021531 A3 CZ 20021531A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
dihydro
cyclopropyl
methoxy
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ20021531A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian E. Green
David D. Anderson
Qinghua Xie
Jurgen Dinges
Linda M. Lynch
Steven W. Elmore
Curt S. Cooper
Colleen C. Schultz
Douglas K. Hutchinson
Pamela L. Donner
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20021531A3 publication Critical patent/CZ20021531A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká chinolinových a nafityridinových derivátů karboxylových kyselin majících antibakteriální vlastnosti, způsobů jejich přípravy, způsobů ošetření s pomocí těchto sloučenin a farmaceutických přípravků je obsahujících. Zejména se předložený vynález týká derivátů chinolinových a naftyridinových karboxylových kyselin majících v poloze 7 molekuly vazbu typu C-C.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky je známo mnoho sloučenin s jádrem na bázi karboxylové kyseliny odvozené od chinolinu mající při ošetření infekčních onemocnění antibakteriální aktivitu. Příklady některých současných antibiotik vyskytujících se na trhu zahrnují např. ciprofloxacin (patent U.S. č. 4,670,444), norfloxacin (patent U.S. č. 4,146,719), enoxacin (patent U.S. č. 4,352,803) a tosufloxacin (patent U.S. č. 4,704,459). Většina z těchto chinolinových karboxylových kyselin majících antibakteriální aktivitu má v poloze 7 chinolinového jádra vazbu typu C-N.
Proto je zde stálá potřeba objevovat sloučeniny, které jsou účinnější proti rezistentním bakteriím, mají zlepšenou intestinální absorpci, metabolickou stabilitu a vykazují menší fototoxicitu a cytotoxicitu.
Podstata vynálezu
V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (I)
(I), nebo jejich farmaceuticky přijtelné soli nebo proléčiva, ve kterých
A1 je atom dusíku nebo W , kde W je vybráno ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku a (2) případně substituované alkylové skupiny ;
A2 je vybráno ze skupiny sestávající se z (1) -S-, (2) -0-, a
(3) -N(R7)-, kde substituent R7 je atom vodíku nebo Cj-Cóalkylová skupina;
R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) halogenidu, a
(3) případně chráněné aminoskupiny;
l2
Z je atom dusíku nebo , kde substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) halogenidu, (3) případně chráněného hydroxylu, (4) -OR8, a (5) -S(O)nR8, kde index nje nula, jedna nebo dvě, a kde substituent R8 v bodech (4) a (5) je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) C3-C6alkenylové skupiny, (b) Cj-C6alkylové skupiny, a
(c) C3-C6alkynylové skupiny, kde (a)-(c) může být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkoxyskupiny, • * (ii) arylové skupiny, (iii) Cs-Cgcykloalkylové skupiny, (iv) azidoskupiny, (v) kyanoskupiny, (vi) halogenidu, (vii) případně chráněné aminoskupiny, (viii) případně chráněného karboxylu, a
(ix) případně chráněného hydroxylu;
substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) C3-Céalkenylové skupiny, (2) C]-C6alkylové skupiny, (3) Cj-Cgalkynylové skupiny, kde (1)-(3) může být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) Ci-Cgalkanoyloxyskupiny, (b) Ci-Cgalkoxy skupiny, (c) arylové skupiny, (d) azidoskupiny, (e) kyanoskupiny, (f) C3-Cécykloalkylové skupiny, (g) halogenidu, (h) případně chráněné aminoskupiny, (i) případně chráněného karboxylu, (j) případně chráněného hydroxylu, (k) oxoskupiny, (l) Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, a
(m) thioxoskupiny, (4) arylové skupiny, (5) C3-C6cykloalkylové skupiny, a
(6) heterocyklické skupiny, kde (4)-(6) může být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) Ci-C6alkanoyloxyskupiny, (b) Ci-Qalkoxyskupiny, (c) Ci-Cýalkenylové skupiny, (d) Ci-Céalkylové skupiny, (e) C2-C6alkynylové skupiny, (f) arylové skupiny, (g) azidoskupiny, (h) kyanoskupiny, (i) Cs-Cócykloalkylové skupiny, (j) halogenidu, (k) případně chráněné aminoskupiny, (l) případně chráněného karboxylu, (m) případně chráněného hydroxylu, (n) Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, a
(o) Ci-Céperfluorthioalkoxyskupiny; nebo substituenty R2 a R3 společně jsou vybrány ze skupiny sestávající se z
\AAZw «ΑΑΑ*
VWV (5) νΛά!
(C,-C6 alkyl)·1N r9 XRio a
kde jeden ze substituentů R9 nebo R10 v (1)-(5) je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Cgalkylové skupiny, (3) Ci-Cghalogenalkylové skupiny, a
(4) případně chráněného hydroxylu, nebo kde substituenty R9 a R10 společně jsou alkylidenová skupina nebo C3-C6spiroalkylová skupina;
substituent R4 je atom vodíku nebo -OR11, kde substituent R11 je atom vodíku nebo karboxyl-chránicí skupina; a substituenty R5 a R6 společně jsou karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kde karbocyklický kruh a heterocyklický kruh může být případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (1) případně substituované arylové skupiny, (2) azidoskupiny, (3) karboxaldehydu, (4) kyanoskupiny, (5) halogenidů, (6) nitroskupiny, (7) případně substituované Ci-C6alkylové skupiny, (8) případně substituované C'3-Cf,alkenylové skupiny, (9) případně substituované Cj-Cóalkynylové skupiny, (10) případně chráněné aminoskupiny, (11) případně chráněného hydroxylu, (12) případně chráněného karboxylu, (13) případně substituované Ci-Cóalkanoyloxyskupiny, (14) případně substituované Cj-CTalkoxyskupiny, (15) případně substituované arylové skupiny, (16) případně substituované C3-C6cykloalkylové skupiny, (17) případně substituovaného heterocyklu, (18) oxoskupiny, (19) Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, (20) Ci-Ceperfluorthioalkoxyskupiny, (21) případně substituované Ci-Céthioalkoxyskupiny, (22) thioxoskupiny, (23) dusík-chránicí skupiny, (24) heterocyklu, (25) -C(O)N(R12)2, (26) -C(O)SR12, (27) -N(RI2)2, (28) =N-, (29) -OC(O)N(R12)2, (30) =N-N(R12)2, (31) =N(R12)-N(R12)2, (32) -N(R12)-C(=NR12)-N(R12)2, (33) =NOR12, (34) =NN(R12)C(O)N(R12)2, (35) -N(R12)C(O)N(R12)2, (36) -C(O)R12, (37) -OC(O)R12, (38) -N(RI2)C(O)R12, (39) -N(R12)S(O)nR12, (40) -OR12, (41) -S(O)nR12, (42) -SC(O)R12,
• ·
Ί (43) -OC(O)OR12, (44) =N(R12)OR12, (45) -OC(=N(R!2))R12, (46) -N(R12)C(=NR12)R12, (47) -C(O)OC(O)R12, (48) =N-N(R12)-C(O)C(O)N(R12)2, (49) =NN(R12)C(S)N(R12)2, (50) =C(R12OR12 (51) alkylidenové skupiny, (52) případně substituované spiroheterocyklu, a (53) =Y-N(R13)(R14), kde substituent R12 v (25) -(50) je nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) případně substituované arylové skupiny, (3) případně substituované Cj-Cgalkylové skupiny, (4) případně substituované Cs-Cgalkenylové skupiny, (5) případně substituované arylové skupiny, a
(6) případně substituovaného heterocyklu, a
kde substituenty R13 a R14 v bodě (53) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí heterocykl vybraný ze skupiny sestávající se z pyrrolidinylu, piperidinylu, imidazolidinylu, pyrazolidinylu, piperazinylu, morfolinylu a thiomorfolinylu, kde heterocykl definovaný substituenty R13 a R14 společně může být případně substituována případně substituovanou alkylovou skupinou.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsoby inhibice šíření bakterií, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt bakterií s účinným množstvím sloučenin.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (Ia) ►
kde substituenty R1, R3, R4 a Z jsou definovány výše a Q1 je prekurzor první kovalentní vazby, se sloučeninou obecného vzorce (Ib)
R6 (Ib), kde A1, A2 a substituenty R5 a R6 jsou definovány výše a Q2 je prekurzor druhé kovalentní vazby; v přítomnosti katalyzátoru za vzniku prvního produkt; a (b) případně hydrolýzu prvního produktu.
Detailní popis vynálezu
Definice termínů
Termínalkanoylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylové skupiny připojené na výchozí molekulovou skupinu přes karbonylovou skupinu. Alkanoylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituovány.
Termínalkanoyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkanoylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou skupinu přes atom kyslíku. Alkanoyloxyskupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínalkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní, lineární nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku mající dva až šest atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík-uhlík. Alkenylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínalkenylenová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na divalentní, lineární nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku mající čtyři až šest atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík-uhlík.
• · · · · · ·*. .·· ·· ·· • · · · · • · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · * * ·· ·· ····
Termínalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylové skupiny připojené k výchozí molekulové skupině přes atom kyslíku. Alkoxyskupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní, lineární nebo rozvětvený řetězec nasyceného uhlovodíku mající jeden až šest atomů uhlíku. Alkylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínalkylidin, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu =CH2.
Termínalkylenová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na divalentní, lineární nebo rozvětvený řetězec nasyceného uhlovodíku mající jeden až šest uhlíku. Alkylenové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínalkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní, lineární nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku mající dva až šest atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu typu uhlíku-uhlíku. Alkynylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínalkynylenová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní, lineární nebo rozvětvený řetězec uhlovodíku mající čtyři až šest atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Termínyamino a aminoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NH2 nebo její derivát vytvořený nezávislým nahrazením jednoho nebo obou atomů vodíku jednou nebo dvěma skupina vybranými ze skupiny sestávající se z případně substituované Ci-Cgalkylové skupiny, případně substituované arylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, aminosulfonylové skupiny a heterocyklické skupiny. Aminoskupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně chráněné amino-chránicími skupinami.
Termínamino-chránící skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje ne selektivně odstranitelné skupiny, které chrání aminoskupiny proti nežádoucím vedlejším reakcím během syntézy a zahrnují všechny standardní amino-chránicí skupiny. Příklady amino-chránicí skupin zahrnují případně substituované acylové skupiny, např. butoxykarbonyl, 4-chlorbutoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, methoxykarbonyl, trichlorethoxykarbonyl, tribromethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, /rara-nitrobenzylkarbonyl, or/Ao-brombenzyloxykarbonyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, terc-amyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, pura-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloxykarbonyl, 2-furfuryloxykarbonyl, difenylmethoxy karbonyl, 1,1-dimethylpropoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, ftaloyl, sukcinyl, glycyl, alanyl, D-alanyl, prolyl, D-prolyl, leucyl, D-leucyl, tyrosyl, A-methylleucyl, vV-methyl-D-leucyl, norleucyl, D-norleucyl, D-tyrosyl, O-methyltyrosyl, O-methyl-D-tyrosyl, methionyl, D-methionyl, aspartyl, D-aspartyl, β-O-methylaspartyl, β-0-methyl-D-aspartyl,
1- adamantyloxykarbonyl a 8-chinolyloxykarbonyl; případně substituované ary laiky lově skupiny, benzyl, difenylmethyl a trifenylmethyl; případně substituované arylthioskupiny,
2- nitrofenylthioskupina a 2,4-dinitrofenylthioskupina; případně substituované alkylsulfonylové skupiny a případně substituované arylsulfonylové skupiny, např. methansulfonyl a puru-toluensulfonyl; případně substituované dialkylaminoalkylidenové skupiny, např. A/V-dimethylaminomethylenové skupiny; případně substituované arylalkylidenové skupiny, např. benzylidenová, 2-hydroxybenzylidenová, 2-hydroxy-5chlorbenzylidenová a 2-hydroxy-l-naftylmethylenová skupina; případně substituované, atom dusíku obsahující, heterocyklické alkylidenové skupiny, např. 3-hydroxy-4pyridylmethylen; případně substituované cykloalkylidenové skupiny, např. cyklohexylidenové, 2-ethoxykarbonylcyklohexylidenové, 2-ethoxykarbonylcyklopentylidenové, 2-acetylcyklohexylidenové a 3,3-dimethyl-5-oxycyklohexylidenové skupiny; případně substituované diarylalkylfosforylové a případně substituované diarylalkylfosforylové skupiny, např. difenylfosforyl a dibenzylfosforyl; případně substituované, atom kyslíku obsahující, heterocyklické alkylové skupiny, 5-methyl-2-oxo277-l,3-dioxol-4-yl-methyl; a případně substituované silylové skupiny, např. trimethylsilyl, triethylsilyl a trifenylsilyl.
Termínaminosulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na případně chráněnou aminoskupinu připojenou k výchozí molekulové skupině přes sulfonylovou skupinu.
Termín arylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na fenyl, naftyl, 1,2-dihydronaftyI a 1,2,3,4-tetrahydronaftyl. Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
• · · • · · « ·· ··
Termínarylsulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na případně substituovanou arylovou skupinu připojenou k výchozí molekulové skupině přes sulfonylovou skupinu.
Termín azidoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -N3.
Termín karboxaldehyd, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CHO.
Termín karbocyklický kruh“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nearomatický, 5-ti až osmi členný uhlovodíkový kruh. Karbocyklické kruhy podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termín karboxyl“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CO2H. Karboxylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně chráněné karboxyl-chránicímí skupinami.
Termín kyanoskupina“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CN.
Termín karboxyl-chránicí skupina“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na selektivně odstranitelné skupiny, které chrání hydroxylové skupiny před nežádoucími reakcemi během syntézy, a zahrnují všechny standardní karboxyl-chránicí skupiny. Příklady kraboxyl-chránicích skupin zahrnují případně substituované alkylové skupiny, např. methyl, ethyl, «-propyl, izopropyl, 1,1-dimethylpropyl, «-butyl a terc-butyl; arylové skupiny, fenyl a naftyl; případně substituované arylalkylové skupiny, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, p«ra-nitrobenzyl, /x/ra-methoxybenzyl a bis(poramethoxyfenyljmethyl; případně substituované acylalkylové skupiny, acetylmethyl, benzoylmethyl, para-nitrobenzoylmethyl, pora-brombenzoylmethyl a paramethansulfonylbenzoylmethyl; případně substituované, atom kyslíku obsahující, heterocyklické skupiny, 2-tetrahydropyranyl a 2-tetrahydrofuranyl; případně substituované halogenalkylové skupiny, 2,2,2-trichlorethyl; případně substituované alkylsilylalkylové skupiny, 2-(trimethylsilyl)ethyl; případně substituované acyloxyalkylové skupiny, acetoxymethyl, propionyloxymethyl a pivaloyloxymethyl; případně substituované, atom dusíku obsahující, heterocyklické skupiny, ftalimidomethyl a sukcinimidomethyl; případně substituované cykloalkylové skupiny, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; případně substituované alkoxyalkylové skupiny, např. methoxymethyl, methoxyethoxymethyl a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl; případně substituované • · arylalkoxyalkylové skupiny, benzyloxymethyl; případně substituované alky lthioalky lově skupiny, např. methylthiomethyl a 2-methylthioethyl; případně substituované arylthioalkylové skupiny, fenylthiomethyl; případně substituované alkenylové skupiny, l,l-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butenyl a allyl; a případně substituované silylové skupiny, trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl, diethylizopropylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, fórc-butyldifenylsilyl, difenylmethylsilyl a férc-butylmethoxyfenylsilyl.
Termíncykloalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní nasycený cyklický nebo bicyklický uhlovodík mající tři až deset atomů uhlíku. Cykloalkylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termíny halo nebo halogenid, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupiny F, Cl, Br nebo I.
Termín halogenalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu, ke které je připojen alespoň jeden halogenid.
Termín halogenalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na perfluoralkylové skupiny nebo perchloralkylové skupiny.
Termínheteroarylsulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na případně substituovanou heterocyklickou skupinu připojenou k výchozí molekulové skupině přes sulfonylovou skupinu.
Termínheterocyklická skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nazetidinyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, 2,1,3-benzoxadiazol, 2,1,3benzothiadiazol, furyl, imidazolyi, imidazolinyl, imidazolidinyl, imidazo[2,l-ů]thiazol, izochinolinyl, izoxazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, oxetanyl, morfolin, piperidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, chinolinyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thienyl, thietanyl, thiomorfolin, thiomorfolinsulfon nebo thiomorfolinsulfoxid. Heterocyklové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínheterocyklický kruh“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nearomatický 5-ti až osmi členný kruh obsahující uhlovodíkovou skupinu a jednu nebo dvě skupiny vybrané ze skupiny sestávající se z -NR10-, -0-, -S(0)n- nebo -NR10SO2-. Heterocyklické kruhy podle předloženého vynálezu mohou být případně substituované.
Termínhydroxyl“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -OH. Hydroxylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně chráněné hydroxyl-chránicími skupinami.
Termínhydroxyl-chránicí skupina“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na selektivně zaveditelné a pohybovatelné skupiny, které chrání hydroxylové skupiny před nežádoucími vedlejšími reakcemi během syntézy. Příklady hydroxylchránicích skupin zahrnují případně substituované acylové skupiny, např. benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl,
4-methoxy benzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, c-butoxykarbonyl, 1,1-dimethylpropoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, izobutyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2,2,2tribromethoxy karbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, 2-(fenyl-sulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(trifenyl-fosfonio)ethoxykarbonyl, 2-furfuryloxykarbonyl, 1 -adamantyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, S-benzylthiokarbonyl, 4-ethoxy1- naftyloxykarbonyl, 8-chinolyloxykarbonyl, acetyl, formyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, pivaloyl a benzoyl; případně substituované alkylové skupiny, methyl, terc-butyl, 2,2,2-trichlorethyl a
2- trimethylsilylethyl; případně substituované alkenylové skupiny, např. l,l-dimethyl-2propenyl, 3-methyl-3-butenyl a allyl; případně substituované arylalkylové skupiny, např. benzyl, pcra-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, difenylmethyl a trifenylmethyl; atom kyslíku obsahující a atom síry obsahující heterocyklické skupiny, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl a tetrahydrothiopyranyl; případně substituované alkoxyskupina a případně substituované alkylthioalkylové skupiny, např. methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl a 1-ethoxyethyl; alkylsulfonyl; případně substituované arylsulfonylové skupiny, např. methansulfonyl a /wra-toluensulfonyl; a případně substituované silylové skupiny, trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl, diethylizopropylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, difenylmethylsilyl a terc-butylmethoxyfenylsilyl.
Termín nitroskupina“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NO2.
Termín oxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu vytvořenou nahrazením dvou atomů vodíku na stejném atomu uhlíku jedním atomem kyslíku.
Termínperchloralkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu, ve které všechny atomy vodíky byly nahrazeny atomy chloridu.
Termín perfluoralkoxyskupiny“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na perfluoralkylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou skupinu přes atom kyslíku.
Termín perfluoralkylové skupiny“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu, ve které všechny atomy vodíky byly nahrazeny atomy fluoridu.
Termín perfluorthioalkoxyskupiny“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na perfluoralkylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou skupinu přes atom síry.
Termínfarmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na proléčiva sloučenin, která jsou vhodná pro ošetření bakteriálních infekcí bez způsobení toxicity, iritace a alergických odpovědí a mají rozumný poměr benefit/riziko a jsou z hlediska jejich použití účinná.
Termín proléčivo“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny, které jsou ihned in vivo transformovány na výchozí sloučeniny hydrolýzou v krvi. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat sloučeniny, ve kterých má atom dusíku v molekule připojenou aminoacylovou (1-mer), diaminoacylovou (2-mer) nebo triaminoacylovou (3-mer) skupinu případně chráněnou karboxy 1-chránicí skupinou. Termín „aminoacylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu odvozenou od přirozeně či nepřirozeně se vyskytující se aminokyseliny v racemické formě, D nebo L konfiguraci.
Termíny bisaminoacylová skupina“ a trisaminoacylová skupina“, jak jsou používány v předloženém vynálezu, se vztahují na di-, resp. tri- aminoacylové skupiny. Další proléčiva podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých karboxylová kyselina nebo aminová skupina sloučenin je připojena na 2-oxo-l,3-dioxol-4ylmethylovou skupin, např. podle Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(11), 4870-4877. Další proléčiva podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých terciární amin na ·* · * » · · * * · · · • · • · • · · sloučeninách má připojenu jV-fosfonooxymethylovou skupinu, např. podle J.Med.Chem. 1999,42(16),3094-3100.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jakje používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na soli nebo zwitteriony sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné a jsou vhodné pro ošetření bakteriálních infekcí bez způsobení toxicity, iritace a alergických reakcí, přičemž mají rozumný poměr benefit/riziko a jsou pro zamýšlené použití účinné. Soli mohou být připraveny během finální izolace a purifikace sloučenin nebo separátně reakcí volné báze s vhodnou kyselinou. Reprezentativní adiční soli s kyselinou zahrnují acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, formiát, fiunarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid, 2-hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, mesitylensulfonát, methansulfonát, naftylensulfonát, nikotinát, 2-nafíalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, trichloracetát, trifluoracetát, fosfát, glutamát, bikarbonát, /rara-toluensulfonát a undekanoát. Také skupiny obsahující bazický atom dusíku mohou být kvatemizovány alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty, dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, např. benzyl a fenethyl bromidy. Příklady kyselin, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou a fosforečnou, a organické kyseliny, např. oxalovou, maleinovou, sukcinovou a citrónovou.
Adiční soli s bází mohou být připraveny během finální izolace a purifikace sloučenin reakcí skupin obsahujících karboxylovou kyselinu, např. v poloze C-3 chinolinu nebo naftyridinu s vhodnou bází, např. hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem kationtu kovu, nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. lithná, sodná, draselná, vápenatá, hořečnatá a hlinitá sůl, a netoxické kvarterní amonné kationty a aminové kationty, např. amoniak, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, diethylamin, ethylamin, tributlyamin, pyridin, λζΛ'-dimethylanilin, A-methylpiperidin, /V-methylmorfolin, dicyklohexylamin, prokain, dibenzylamin, TV-dibenzyl-fenethylamin, 1- efenamin a ΛζΑ'-dibenzylethylendiamin. Další reprezentativní organické aminy použitelné pro tvorbu adičních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin a piperazin.
Termínchráněná aminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na aminoskupinu odvozenou nezávislým nahrazením alespoň jednoho atomu vodíku amino-chránicí skupinou.
Termínspiroalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylenovou skupinu mající tři až šest atomů uhlíku, oba konce jsou přiojeny na stejný atom uhlíku výchozí skupiny.
Termínspiroheterocyklická skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na heterocyklickou skupinu, ve které jeden z atomů uhlíků kruhu je společně sdílený s jedním z atomů uhlíku kruhu mateřské skupiny. Spiroheterocyklické skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituovány.
Termín substituovaná alkanoyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkanoyloxyskupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z azidoskupiny, kyanoskupiny, halogenidu, nitroskupiny, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného hydroxylů, případně chráněného karboxylu, případně substituované Ci-Cóalkoxyskupiny, případně substituované arylové skupiny, případně substituované Ca-Cócykloalkylové skupiny, případně substituované heterocyklické skupiny, oxoskupiny, Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, CiCeperfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termínsubstituovaná alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkenylovou skupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cealkanoyloxyskupiny, Ci-Cg alkoxyskupiny, arylové skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylů, oxoskupiny, Ci-C6perfluoralkoxyskupiny, Ci-Cgperfluorthioalkoxy skupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaná alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkoxyskupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající •4 · * · * « · »
se z Ci-C6alkanoyloxyskupiny, Ci-C6alkoxy skupiny, arylové skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Ci-Céperfluoralkoxyskupiny, Ci-C6 perfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaná alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylové skupiny odvozené nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Cj-Cóalkanoyloxyskupiny, Ci-Cealkoxyskupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, dimethylaminoskupiny, halogenidu, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Cj-Cóperfluoralkoxyskupiny, Ci-C6perfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaná alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkynylovou skupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cóalkanoyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, arylové skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Ci-Cóperfluoralkoxy skupiny, Ci-C6perfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaná arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na arylovou skupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cóalkanoyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, případně substituované alkylové skupiny, arylové skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, nitroskupiny, oxoskupiny, Ci-Céperfluoralkoxy skupiny, Ci-Cóperfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaný karbocyklický kruh“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na karbocyklický kruh odvozený nezávislým nahrazením jednoho, dvou, tří nebo čtyř atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cóalkanoyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, ·· ·· • r » · ** • · 9 ···· · 9 •9 99 • · 9 • * · ► * 9 * 9 4
9999 halogenidu, případně substituované alkylové skupiny, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Ci-C6perfluoralkoxyskupiny, Ci-C6perfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaný heterocyklický kruh“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na heterocyklický kruh odvozený nezávislým nahrazením jednoho, dvou, tří nebo čtyř atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cgalkanoyloxyskupiny, Cj-CTalkoxyskupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, případně substituované alkylové skupiny, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, C]-C6 perfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaná cykloalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cgalkanoyloxyskupiny, Ci-Cgalkoxyskupiny, arylové skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, Cj-Cécykloalkylové skupiny, halogenidu, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Ci-Cgperfluoralkoxyskupiny, Ci-C6perfluorthioalkoxy skupiny a thioxoskupiny.
*
Termín substituovaná heterocyklická skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na heterocyklickou skupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cgalkanoyloxyskupiny, C|-C6alkoxyskupiny, případně substituované alkylové skupiny, arylové skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, heterocyklů, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Ci-Céperfluoralkoxyskupiny, Ci-Cé perfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaná spiroheterocyklická skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na spiroheterocyklickou skupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-Cgalkanoyloxyskupiny, Ci-Cealkoxyskupiny, arylové skupiny, heterocyklické skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, případně substituované alkylové • · · · · · • · · · skupiny, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny,
Ci-C6perfluoralkoxyskupiny, Ci-Cóperfluorthioalkoxyskupiny a thioxoskupiny.
Termín substituovaná thioalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na thioalkoxyskupinu odvozenou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-C6alkanoyloxyskupiny, Ci-C6alkoxyskupiny, arylové skupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, C3-C6cykloalkylové skupiny, halogenidu, případně chráněné aminoskupiny, případně chráněného karboxylu, případně chráněného hydroxylu, oxoskupiny, Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, Ci-C6perfluorthioalkoxy skupiny a thioxoskupiny.
Termín”sulfhydryl“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu
-SH.
Termín sulfonová kyselina“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO3H.
Termín sulfonyl“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu
-SO2-.
Termín thioalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou skupinu přes atom síry. Thioalkoxyskupina podle předloženého vynálezu může být případně substituovaná.
Termín thiolkarboxyl“, jak používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)SH.
Termín thioxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu vytvořenou nahrazením dvou atomů vodíku na stejném atomu uhlíku jedním atomem síry.
Dále je zamýšleno, že definice kteréhokoliv substituentu nebo proměnné části v příslušné části v molekule je nezávislá na své definici kdekoliv v molekule. Tudíž např. substituenty, např. -(CH2)aC(O)R5 a C(O)R5 reprezentují -CH2C(O)H a -CH2C(O)CH3; a substituenty -(CH2)a-N(R5)C(O)N(R5)2 reprezentují CH2CH2N(H)C(O)N(CH3)(C3H7) a CH2N(CH3)C(O)NH(CH3), apod.
Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu mohou existovat asymetrická centra. Předložený vynález zahrnuje stereoizomery a jejich směsi. Jednotlivé stereoizomery sloučenin jsou připraveny syntézou z výchozích látek obsahujících chirální centra nebo • · • · · · přípravou směsí enantiomemích produktů, po níž následuje separace, např. konverze na směs diastereoizomerů a separace nebo rekrystalizace, chromatografickými technikami nebo přímou separací enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích. Výchozí látky s příslušnou stereochemií jsou buď komerčně dostupné anebo mohou být připraveny způsoby podle předloženého vynálezu a rozděleny na stereochemicky čisté látky standardními technikami.
Podle způsobů ošetření podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny podávány samotné, v kombinaci s nebo současně s terapií s dalšími antibakteriálními agens. Pokud jsou sloučeniny používány při antibakteriální terapii, bude specifická terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv pacienta záviset na příslušných faktorech, např. ošetřovaném onemocnění, závažnosti nemoci; aktivitě používané příslušné sloučeniny; používaném specifickém přípravku; věku, tělesné váze, zdraví, pohlaví a stravě pacienta; době podání; způsobu podání; míře exkrece používané sloučeniny; průběhu ošetření; a léčivech používaných v kombinaci nebo současně s používanou sloučeninou. Sloučeniny mohou být podávány perorálně, parenterálně, osmoticky (nazální spreje), rektálně, vaginálně nebo místně ve formulaci s jednotkovou dávkou obsahující nosiče, adjuvans, ředící roztoky, nosiče nebo jejich kombinace.
Termín „parenterální“ zahrnuje iníuse, jakož i subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intrastemální injekce.
Parenterálně podávané vodné nebo olejovité suspenze sloučenin mohou být připraveny s dispergaěními, smáčecími nebo suspendačními agens. Injektovatelné preparáty mohou být také injikovatelný roztok nebo suspenze v ředícím roztoku nebo rozpouštědle. Mezi přijatelné používané ředící roztoky nebo rozpouštědla patří voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, pufry, zředěné kyseliny nebo báze, zředěné roztoky aminokyseliny, monoglyceridy, diglyceridy, mastné kyseliny, např. olejová kyselina a pevné oleje, např. monoglyceridy nebo diglyceridy.
Antibakteriální účinek parenterálně podávaných sloučenin může být prodloužen zpomalením jejich absorpce. Jeden způsob zpomalení absorpce příslušné sloučeniny spočívá v podání inj ikovatelných depo tni ch forem obsahujících suspenze krystalických, amorfních nebo jiným způsobem ve vodě rozpustných forem sloučeniny. Míra absorpce sloučeniny závisí na míře rozpustnosti, která je zase závislá na fyzikálním stavu. Další způsob zpomalení absorpce příslušné sloučeniny spočívá v podání inj ikovatelných depotních forem obsahujících sloučeninu jako olejovitý roztok nebo suspenzi. Další • · • · · · způsob zpomalení absorpce příslušné sloučeniny spočívá v podání injikovatelných depotních forem obsahujících mikrokapslové matrice sloučeniny zachycené v lipozómech, mikroemulzích nebo biodegradovatelných polymerech, např. polyaktid-polyglykolid, polyorthoestery nebo polyanhydridy. V závislosti na poměru léčiva ku polymeru a přípravku polymeru může být míra uvolňování léčiva regulována.
Transdermální náplasti také poskytují řízené dodání sloučeniny. Míra absorpce může být zpomalena pomocí membrán regulujících rychlost prostupu nebo zachycením sloučeniny v polymerové matrici nebo gelu. A naopak ke zvýšení absorpce mohou být používány zesilovače.
Pevné dávkovači formy pro perorální podání zahrnují kapsle, tablety, pilule, prášky a granule. V těchto pevných dávkovačích formách může aktivní sloučenina případně obsahovat ředící roztoky, např. sacharosu, laktosu, škrob, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, vápenaté silikáty, polyamidový prášek, tabletační lubrikans a pomocné tabletační látky, např. stearát hořečnatý nebo mikrokrystalická celulosa. Kapsle, tablety a pilule mohou také obsahovat pufrující agens; a tablety a pilule mohou být připraveny s enterickými povlaky nebo jinými povlaky s regulací uvolňování. Prášky a spreje mohou také obsahovat excipienty, např. talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý, polyamidový prášek nebo jejich směsi. Spreje mohou navíc obsahovat běžné propelenty, např. chlorfluoruhlovodíky nebo jejich substituty.
Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje obsahující inertní ředící roztoky, např. vodu. Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. smáčecí, emulgační, suspendační, sladící, barvicí a parfůmační prostředky.
Místní dávkovači formy zahrnují masti, kaše, krémy, lotion, gely, prášky, roztoky, spreje, inhalační prostředky a transdermální náplasti. Sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s nosičem a jakoukoliv potřebnou konzervační látkou nebo pufrem. Tyto dávkovači formy mohou také zahrnovat excipienty, např. zvířecí nebo rostlinné oleje, vosky, parafíny, škroby, tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselina křemičitá, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi. Rektální čípky pro rektální nebo vaginální podání mohou být připraveny smícháním sloučeniny s vhodným neiritujícím excipientem, např. kakaovým olejem nebo polyethylenglykolem, za normální teploty jsou pevné, ale v konečníku či vagíně ztekutí. Oftalmické formulace obsahující oční kapky, prášky a roztoky jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
• · • ·
Další možnost dodání a utilizace sloučenin je chemická konjugace sloučenin s dalšími agantibakteriálními agens. Podobné konjugáty s dvojím typem činnosti jsou publikovány v US 5,281,703. Způsobem podle těchto odkazů může být kovalentní vazba vytvořena mezi funkční skupinou na laktamu a amino skupinou v poloze 6 nebo skupinou karboxylové kyseliny v poloze 3 chinolinu nebo naftyridinu.
Celková denní dávka sloučenin podávaná hostiteli v jediné nebo dělených dávkách může být 0,1 až 200 mg/kg tělesné váhy nebo výhodně 0,25 až 100 mg/kg tělesné váhy. Jednotlivé dávkové přípravky mohou obsahovat tyto množsví nebo jejich alikvótní části k vytvoření denní dávky.
Výhodná provedení z hlediska předloženého vynálezu zahrnují:
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde A je methinová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce (1), kde A je -S-.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituent R je atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituent R1 je fluorid.
i2
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Z je a substituent R2 je methoxyskupina nebo difluormethoxyskupina.
o e
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituent R je cyklopropyl.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituenty R5 a R6 společně jsou případně substituovaný karbocyklický kruh.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituenty R5 a R6 společně jsou případně substituovaný karbocyklický kruh a substituent je aminoskupina.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituenty R5 a R6 společně jsou případně substituovaný heterocyklický kruh.
Specifické sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou
1-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina,
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-y 1)-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothienof 3,2-c]pyridin-2-y 1)-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydrofl ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, • · l-cykIopropyl-8-(difluonnethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxyIová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro [ 1,8]naftyridin-3 -karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[ 1,8]naftyridin-3 -karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l, 8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrídin-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, • · ···· · · ·· • · · · • · · · · · l-cyklopropyl-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]nafityridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxy lová kyselina, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo1.4- dihydro[ 1,8]naftyridin-3 -karboxylová kyselina,
1- cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2- yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina,
-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, • · • · • · • ·
7-(4-amino-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina,
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxy lová kyselina,
7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina,
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina,
-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(5-hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina,
-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[Z>]thien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methoxy-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[óJthien-2-yI)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(6-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro [ 1, 8 ]naftyridin-3-karboxylová kyselina,
-cyklopropyl-6-fluor-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-diflouromethoxy-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-f]pyridin-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
• · • · · · · · ··· ··· ···· • · · ····· ·· » • ······ · · · · · · · • · ···· ··· •·· · · · ·· ·· ···· l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-[5-(azidomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina ;
-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((5E/Z)-5-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina;
7-(5-brom-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cykiopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-((6E/Z)-6-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina;
7-(5-azido-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((7E/Z)-7-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(ethoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-((6E/Z)-6-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(6,7-dihydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(4-morfolinylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
« · ·· ·· ·· · · ··· ··· · · · · • · · ····· ·· · • ······ ·· · · · · · • · ···· · · · ··· · · · ·· · · ···· 27 l-cyklopropyl-7-(4,5-dihydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxol,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina;
7-(5-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-((4E/Z)-4-(/erc-butoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina;
7-((4E/Z)-4-((benzyloxy)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-(l-pynOlidinylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-3-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-[4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(ethoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-((5E/Z)-5-((benzyloxy)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina; 7-((4E/Z)-4-((aminokarbonyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-((4-methyl-l-piperazinyl)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát; ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(((2R)-2(methoxymethyl)pyrrolidinyl)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylát;
l-cyklopropyl-7-(4-(dimethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-((4E/Z)-4-[(aminokarbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
«· ·· ·· · » ·· ··· · * · · · · · ··· · ···· · · · • ······ ·· » · · · · • · · · · · ··· 28 ..............
1- cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(((methylamino)karbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methylen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methylen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2- yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(l/7-pyrrol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(((ethylamino)karbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-((4E/Z)-4-((amino(oxo)acetyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-((4-methyl-l-piperazinyl)imino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
7- (4-((férc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridinylmethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; ethyl-7-(4-((terc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát; 7-((4E/Z)-4-(acetylhydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(benzylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(4-(ethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxol,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzolhien-2-yl)-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(4,5-dihydro-177-imidazol-2-ylhydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
• · · · • · · · • · · · · ·
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxido-3,4-dihydro-2/7-thieno[3,2<?][ 1,2]thiazin-6-yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát;
l-cyklopropyl-7-(4-((3-fluorbenzyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8meíhoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-((4E/Z)-4-[(aminokarbothioyl)(methyl) hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylovákyselina;
7-(4-amino-2-methyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2/7-thieno[3,2-e][l,2]thiazin-6-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(l -pyrrolidinylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyrrolidinylmethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(acetylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
1- cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(propionylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methoxyacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((tetrahydrofuranyI-2-karbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
·· ·· ·· ·· ♦· • · · 9 9 9 9 9 9 9 ··· · · · · · · · · • ······ 9 9 9 9 9 · 9 • · ···· 9 9 9
999 9 99 99 99 9999 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((tetrahydrofuranyl-3-karbonyl)amino)4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((4-morfolinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((3-(4-morfolinyl)propanoyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(( 1 //-pyrrol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydrol-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridazinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro1- benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(4-((l //-imidazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2- yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((l,3-thiazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(4-morfolinylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-((dimethylamino)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-(((dimethylamino)acetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-(4-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ; 7-(4-((2-aminoethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((l-methyl-4-piperidinyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-7,7-dioxido-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ů]thiopyran-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-(4-(((5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(((4-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((fenylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-teírahydro-1 benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-(4-(((2-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((4-methoxyfenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((3-nitrofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-((2-pyrrolidinylmethyl)arnino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-7,7-dioxido-5,6-dihydro-4/7-thieno[2,3-ů]thiopyran-2-yl)-l-cyklopiOpyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(4-(((3,5-dimethyl-4-izoxazolyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-((2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-7-(4-(((dimethylamino)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-thienylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(((3-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
• · • · · to »· • · · · · · • toto · · * to to • to····* ·· « · · · · *· · * to· ·· • · · · • » to • to to • to · • · « · to ·
7-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7- (4-((2,l,3-benzothiadiazol-4-ylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien- 2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(4-(((5-(3-izoxazolyl)-2-thienyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-7-(4-(((4-fluorfenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)8- methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(((6-chlorimidazo[2,1 -b] [1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
1- cyklopropyl-7-(4-((2-hydroxyethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina;
7-(4-((glycyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzo thien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-((D-alanyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((D-prolyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2- yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(((2R)-2-amino-3-(l//-imidazol-5-yl)propanoyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-((leucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-((D-tyrosyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(((9-methyl-D-tyrOsyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-yl)-1-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
» ·· ·
• 4 · «
4 4 4 · 4
A * 4 ·
7-(4-((D-methionyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-(((2R)-2-amino-3-(3-pyridinyl)propanoyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(((2R)-piperidinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyrimidinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydrol-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((l,3-thiazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((fenylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-(3-furoylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((17/-pyrazol-4-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina ; 7-(4-((D-aspartyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina ;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4R)-4-((7V-methyl-D-leucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-((4R)-4-((D-norleucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
methyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyrimidinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylát; methyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((l,3-thiazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxy lát; methyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát; 7-(4-((p-O-methyl-D-aspartyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
·* »· ·· • · ’ · • » « · ft » < · «ft - ft 9 * C ft • 9 9 ft * · *
H ftft ft· ftftftft l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E)-4-((3-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E)-4-((2-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
ethyl-7-(4-((ferc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-l -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát;
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((methylanilino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-7-(4-(((diethylamino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina;
1- cyklopropyl-7-(4-(((diisopropylamino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((4-morfolinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7- (4-(((benzyloxy)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-((izobutoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-7-(4-((ethoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-(4-((butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovákyselina; 7-(4-(((4-chlorbutoxy)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(hydroxymethylen)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzo thien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((3-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina ;
• · • · · ·· » » ·· • · · · · · · • · · ···· · · ······ ·· · · * · * • ···· «·· • ·· »· ····· l-cyklopropyl-7-(4-(3-hydroxy-l-acetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l -cyklopropyl-4-oxo-1,4dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina;
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(5,5-difluor-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
ethyl-7-(4-azido-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát;
7-(4-amino-5,5-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
hydrochlorid 1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-[4-(3-amino-l-azetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,5 -dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-y l)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
• · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
7-(4-((/erc-butoxykarbonyl)amino)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; methyl-7—[4-(acetyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
methyl-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát;
l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; methyl-7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát;
methyl-7-(4-((fórc-butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát; 7-(4-((/erc-butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-6fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-(7-amino-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-5-spiro-3'-(JV-benzylpyrrolidin)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina ; 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
7-(7-azido-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-ď]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
7-(5-acetyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
« · • · ··· ··· ···· • » · ····· · · · • ······ ·· · · · · * • · · · · · · · · ··· · ·· · · < · ····
7- (7-amino-5-(methylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-5,5-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
hydrochlorid 7-(7-amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
-cyklopropyl-7-(6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(7-amino-6-fluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzothiazol-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-7-(6-fluor-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-7-((6S,7S)-7-hydroxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina;
7-(7-amino-6,6-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzo thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(7-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(7-methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-5,6-dihydro-4/7-cyklopenta[ó]thien-2-yl)-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((5E/Z)-5-(methoxyimino)-5,6-dihydro-477cyklopenta[b]thien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(5-amino-5,6-dihydro-477-cyklopenta[b]thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(5-((ethoxykarbonyl)amino)-5,6-dihydro-4/7-cyklopenta[b]thien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-((methoxykarbonyl)amino)-5,6-dihydro-4//cyklopenta[b]thien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ; 7-(5-(acetylamino)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[Z>]thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-(((4-methylfenyl)sulfonyl)amino)-5,6-dihydro-477cyklopenta[b]thien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-((methylsulfonyl)amino)-5,6-dihydro-4/7cyklopenta[b]thien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina;
7- ((5E/Z)-5-((benzyloxy)imino)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[b]thien-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(hydroxyimino)-5,6-dihydro-4/7-cyklopenta[b]thien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(4-amino-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(5-(dimethylamino)-5,6-dihydro-4/7-cyklopenta|7>]thien-2-yl)-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
7-(4-azido-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-3-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ;
• · • · · · ·· · * ··· · ♦ · · · ··· · ···· · · • ······ ·· · · · · • · ···· ··
..........
l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; 7-(7-amino-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina;
l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzofuran-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina; a
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzoíuran-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxol,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina.
Test A. Stanovení biologické aktivity In vitro test antibakteriální aktivity
Reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriální aktivitu. Bylo připraveno dvanáct petriho misek obsahujících posloupné zředěné vodné roztoky testované sloučeniny smíchané se sterilizovaným „Brain Heart Infusion“ (BHI) agarem (Difco 0418-01-5) (10 ml). Každá destička byla inokulována 1:100 (nebo 1:10 pomalu rostoucími kmeny, např. Micrococcus a Streptococcus) zředěními až 32 různých mikroorganizmů pomocí Steersova blokového replikátoru. Inokulované destičky byly inkubovány při teplotě 35-37°C po dobu 20 až 24 hodin. Dále byla připravena kontrolní destička sBHI agarem bez testované sloučeniny a byla inkubována na začátku a konci každého testu.
Byla také připravena další destička obsahující sloučeninu se známými vzorky susceptibility k testovaným organizmům a spadajících do stejné antibiotické třídy jako testovaná sloučenina a byla inkubována jako další kontrola a poskytovala porovnání mezi jednotlivými testy. Pro tento účel byl používán Ciprofloxacin.
Po inkubaci byla každá destička vizuálně prozkoumána. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léčiva potřebná k zastavení růstu, mající za následek jemná kal či řídce izolované kolonie na inokulačním okruhu v porovnání s kontrolou. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 1, přičemž demonstrují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předloženého vynálezu.
• · • · _Mikroorganizmus_Kód
Staphylococcus aureus ATCC 6538P A
Enterococcus faecalis PIU 1967 B
Moraxella catarrahalis 2604 C
Escherichia coli JUHL D
Haemophilus influenzae DILL AMP R E
Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 F
TABULKA 1
Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin
A B C D E F
Příklad 2 0,05 0,2 0,2 0,2 0,12 0,5
Příklad 7 0,2 0,39 0,2 0,2 0,06 0,25
Příklad 9 OJ 0,2 0,1 0,1 0,06 0,125
Příklad 13 0,1 0,2 0,2 0,2 0,25 0,25
Příklad 20 0,2 0,78 0,78 0,78 0,25 1
Příklad 22 0,2 0,78 0,39 0,78 0,25 2
Příklad 28 0,2 0,78 0,2 0,78 0,25 1
Příklad 32 0,2 0,39 0,2 0,39 0,25 1
Příklad 35 0,05 0,78 0,05 0,78 0,06 0,5
Příklad 37 0,05 0,1 0,1 0,2 0,125 0,25
Příklad 40 0,02 0,1 0,1 0,2 0,06 0,125
Příklad 42 0,02 0,39 0,02 0,78 0,125 0,25
Příklad 45 0,05 0,2 0,1 0,39 0,03 0,25
Příklad 47 0,01 0,2 0,02 1,56 0,5 0,5
Příklad 48 0,02 0,2 0,02 0,78 0,06 0,25
Příklad 49 0,05 0,39 0,05 0,78 0,06 0,25
Příklad 52 0,2 0,78 0,2 0,39 0,25 0,25
Test B. Stanovení biologické aktivity In vitro test antibakteriální aktivity • · « · · · · • · · ···· · · • · · · tt · ·· ··· ·
Reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriální aktivitu. Susceptibility k aerobním, nenáročným species byly stanoveny vizuálně mikrozředěním média podle National Committee for Clinical Laboratory Shnědédards (NCCLS) (Natioanl Committee for Clinical Laboratory Standards. 1997. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A4. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Wayne, PA.). Byla provedena sériová dvojnásobná zředění testovaných sloučenin v Mueller-Hinton médiu s upravenými kationy („Mueller Hinton broth“) ve dvojnásobné finální koncentraci. Inokula byly připraveny z kultur testovaných kmenů kultivovaných přes noc. Testy byly inokulovány suspenzí bakterií v Mueller-Hinton médiu tak, aby se získala finální hustota cca 5 x 105 CFU/ml. Testy byly inkubovány při teplotě 35°C za okolní atmosféry po dobu 16 až 20 hodin. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byly stanoveny jako nejnižší koncentrace léčiva, která zcela inhibuje růst. Jako kontrola byl používán Ciprofloxacin. U testu s S. pneumoniae bylo Mueller-Hinton médium s upravenými kationy suplementováno 3% lyžované koňské krve a inkubační perioda byla prodloužena na 20 až 24 hodin. U testu sH.influenzae bylo Mueller-Hinton médium s upravenými kationy suplementováno 5g/l kvasničného extraktu, 0,3 mmol/1 hematinu a 15 mg/1 NAD a inkubace byla prodloužena na 20 až 24 hodin. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 2 a demonstrují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Mikroorganizmus Kód
Staphylococcus aureus ATCC 6538P A
Enterococcus faecalis PIU 1967 B
Escherichia coli JUHL D
Haemophilus influenzae DELL AMP R E
Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 F
TABULKA 2
Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin
A B D E F
Příklad 59 0,03 1 8 1 0,5
• a • ·
Příklad 66 0,06 0,5 2 0,5 0,5
Příklad 110 0,004 0,06 0,25 0,015 0,06
Příklad 126 0,004 0,5 16 1 0,5
Příklad 127 0,5 0,25 1 0,125 0,5
Příklad 130 NA 0,125 0,06 0,015 0,125
Příklad 200 0,03 0,125 0,06 0,03 0,125
Příklad 202 0,125 0,5 0,125 0,015 0,25
Příklad 208 0,125 0,5 0,25 0,06 0,25
Příklad 209 0,125 0,5 0,25 0,03 0,25
Příklad 225 0,5 0,5 1 0,125 0,25
Příklad 230 0,125 1 1 0,25 0,125
Příklad 53 0,06 2 8 1 0,5
Příklad 76 0,015 0,06 0,06 0,03 0,03
Příklad 125 0,004 0,25 0,125 0,03 0,03
Příklad 201 0,015 0,06 0,125 0,03 0,03
Příklad 216 0,06 0,25 0,25 0,125 0,125
Příklad 228 0,008 0,03 0,06 0,015 0,015
Příklad 232 0,06 0,5 0,25 0,125 0,125
Příklad 237 0,015 0,5 0,125 0,03 0,125
Příklad 240 0,004 0,06 0,5 0,03 1
Příklad 243 0,015 0,25 1 0,25 1
Příklad 246 0,004 0,25 0,25 0,03 0,06
Příklad 64 0,03 0,25 2 0,25 0,125
Příklad 68 0,008 0,125 0,5 0,06 0,125
Příklad 73 0,015 0,06 0,5 0,03 0,06
Příklad 74 0,015 0,25 0,5 0,06 0,125
Příklad 80 32 >64 >64 0,06 0,03
Příklad 84 0,06 0,25 1 0,125 0,25
Příklad 85 0,03 0,25 0,5 0,125 0,125
Příklad 96 < 0,004 0,5 1 0,03 0,03
Příklad 100 0,06 0,5 0,25 0,125 0,03
Příklad 105 0,03 0,25 1 0,06 0,03
• · « · • « · «
Příklad 131 0,5 1 0,125 0,5
Příklad 182 0,03 0,25 1 0,125 0,25
Příklad 197 0,06 0,5 2 0,5 0,5
Příklad 213 0,03 0,5 0,5 0,25 0,5
Příklad 233 0,03 0,5 8 0,5 2
Příklad 61 0,03 0,25 2 0,125 0,125
Příklad 63 0,015 0,125 0,05 0,06 0,25
Příklad 92 0,03 0,25 1 0,06 0,5
Příklad 106 0,08 0,125 0,5 0,06 0,125
Příklad 185 0,015 0,25 0,5 0,125 0,5
Příklad 199 0,03 0,125 0,25 0,125 0,06
Příklad 247 0,125 2 4 0,25 0,25
Příklad 248 0,03 0,25 2 0,5 0,5
Příklad 249 0,03 0,125 0,06 0,015 0,5
Příklad 251 0,03 0,5 2 0,125 0,25
Příklad 252 0,5 1 4 0,25 1
Příklad 254 0,06 0,5 1 0,06 0,25
Příklad 255 0,5 4 32 2 8
Příklad 239 132 32 4 >64
Příklad 200 0,03 0,125 0,06 0,03 0,125
Příklad 218 0,06 0,25 2 0,25 0,5
Příklad 222 0,125 0,5 1 0,5 0,25
Příklad 235 0,015 0,25 0,25 0,06 0,06
Příklad 241 0,015 0,25 1 0,25 1
Příklad 245 0,004 0,25 0,25 0,06 0,125
Příklad 58 0,004 0,06 0,25 0,015 0,06
Příklad 77 0,015 0,125 0,25 0,06 0,03
Příklad 83 0,125 0,5 0,5 0,25 0,125
Příklad 89 0,125 1 2 0,5 1
Příklad 94 0,125 1 1 0,25 0,5
Příklad 97 0,125 0,5 1 0,25 0,5
Příklad 104 0,25 1 2 0,25 0,5
• · · · · • · · ···· · ······ ·· · · · • · · · · ·
Příklad 133 0,5 1 1 1 1
Příklad 155 0,03 0,125 0,5 0,06 0,03
Příklad 198 0,25 0,25 0,5 0,25 0,125
Příklad 207 0,015 0,125 1 0,125 0,5
Příklad 212 0,125 0,5 0,5 0,25 0,125
Příklad 234 0,03 0,5 2 0,5 0,5
Příklad 236 0,125 1 4 0,5 4
Příklad 238 0,03 0,5 0,25 0,125 0,06
Příklad 55 < =0,004 0,125 0,5 0,06 0,125
Příklad 56 0,03 0,5 4 0,25 0,125
Příklad 70 0,03 0,03 0,125 0,015 0,06
Příklad 76 0,015 0,06 0,06 0,03 0,03
Příklad 78 0,125 1 4 2 0,25
Příklad 79 0,125 1 4 1 0,5
Příklad 244 < =0,004 0,125 1 0,06 1
Příklad 210 0,06 0,125 0,25 0,03 0,06
Příklad 224 0,015 0,03 0,125 0,015 0,03
Příklad 71 0,03 0,03 0,06 0,015 0,015
Příklad 88 0,015 0,25 1 0,125 0,125
Příklad 99 0,015 0,125 0,25 0,015 0,06
Příklad 101 0,03 0,125 0,125 0,015 0,03
Příklad 156 0,03 0,125 0,03 0,015 0,06
Příklad 204 < =0,004 0,03 0,125 < =0,004 0,125
Příklad 206 0,03 0,125 1 0,5 0,5
Příklad 231 0,015 0,125 0,5 0,125 0,06
Příklad 102 0,25 1 8 0,03 0,5
Příklad 109 0,125 2 8 0,125 0,5
Příklad 135 1 1 16 1 4
Příklad 143 0,125 0,5 64 0,125 0,5
Příklad 227 0,5 2 >64 2 8
Příklad 107 0,06 0,5 0,25 0,06 0,06
Příklad 108 0,015 1 0,03 0,008 0,25
• ·
Zkratky:
Zkratky používané v popisné části schémat a příkladů jsou následující: m-CPBA pro meZíz-chlorperbenzoovou kyselinu; dba pro dibenzylidinaceton; CDI pro karbony ldiimidazol; DMAP pro 4-(W-dimethylamino)pyridin; DME pro dimethoxyethan; DMF pro W-dimethylformamid; DMS pro dimethylsulfid; DMSO pro dimethylsulfoxid; EDCI pro l-((3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid; TEA pro triethylamin; TFA pro trifluoroctovou kyselinu; a THF pro tetrahydrofuran.
Syntetické metody
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími schématy, která ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být připraveny sloučeniny podle předloženého vynálezu. Sloučeniny mohou být připraveny různými syntetickými metodami. Reprezentativní způsoby jsou uvedeny ve schématech 1-6. Je zcela zřejmé, že sloučeniny mohou být syntetizovány substitucí příslušných reaktantů a činidel v níže uvedených syntézách a dále je zřejmé, že selektivní zavedení a odstranění chráničích skupin, jakož i pořadí samotných kroků, může být provedeno v různém pořadí a to v závislosti na charakteru reakcí. Další podrobnosti viz Greene and Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, „ 2nd Ed., John Wiley & Son, lne., 1991.
Prekurzory, meziprodukty a činidla jsou komerčně dostupná nebo mohou být připravena z výchozích látek. Transformace funkční skupin použitelných při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v Larock, „Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations,“ VCH Publishers, New York (1989).
• · · • · · · · · • · · ·
Schéma 1
Syntéza sloučenin obecného vzorce (la) je uvedena ve schématu 1. Konverze sloučenin obecného vzorce (i) na sloučeniny obecného vzorce (la) může být dosažena např. podle způsobu publikovaného v patentu U.S. 5,282,703. Výchozí látky jsou dostupné komerčně nebo mohou být připraveny standardními způsoby. Například komerčně dostupná 4-brom2-fluorbenzoová kyselina (Alfa/Aesar, Ward Hill, MA), ethyl-3hydroxybenzoát a 2,6-dichlomikotinová kyselina (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) skutečně poskytují sloučeniny obecného vzorce (la). Syntéza 3-amino-5hydroxybenzoové kyseliny, dalšího prekurzoru sloučenin obecného vzorce (la), je publikována v Tetrahedron 39 (24), 4189 (1989).
Schéma 2
Jak je uvedeno na schématu 2, mohou být sloučeniny obecného vzorce (la) nitrovány dýmavou kyselinou dusičnou v sírové kyselině za vzniku sloučenin obecného vzorce (ii). Konverze sloučenin obecného vzorce (ii) na sloučeniny obecného vzorce (la) může být dosažena kovem ve formě prášku, např. zinkem, železem nebo cínem, v kyselině, např. chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, octové, trifluoroctové kyselině nebo jejich směsi. Další sloučeniny obecného vzorce (la) mohou být připraveny alkylací aminoskupiny v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce (la) s alkyl chloridy, bromidy nebo jodidy v přítomnosti báze, např. uhličitanem česného, hydrogenuhličihnědéu draselného, hydridu sodného nebo hydridu draselného.
• · • · ··· ····· ·· · • ······ ·* ··· · · • · ···· · · · ··· · ·· ·· ·· ····
Schéma 3
• 2 3 ·
Syntéza sloučenin obecného vzorce (la), ve kterých substituenty R a R jsou dohromady, je uvedena ve schématu 3. Konverze ethyl-3-aminobenzoátu na ethyl-3amino-2,4-dibrombenzoát může být dosažena standardním způsobem. Ethyl-3-amino-2,4dibrombenzoát pak může být konvertován na ethyl-2,4-dibrom-3-chlorbenzoát diazotací/chlorací podle způsobu z Chem. Pharm. Bull. 37 (8) 2103 (1989) nebo alternativně konvertován na ethyl-3-amino-2,4-dibrombenzoát diazotací/redukcí podle J. Am. Chem. Soc. 72, 3013 (1950) a J. Org. Chem. 42, 1469 (1977). Každá z těchto substituovaných benzoových kyselin pak může být zpracována na sloučeniny obecných vzorců (v), (vi) a (la) podle schématu 1 a patentu U.S. 4,382,892 a 4,762,831.
Funkcionalizované aminy obecného vzorce (iv) mohou být případně chráněné aminokyseliny, aminosulfhydryly nebo aminoalkoholy, přičemž poslední dvě mohou být odvozeny od aminokyselin se známou stereochemii podle způsobu z Tetrahedron Lett. 36 (8) 1223 (1995).
• · ·
Schéma 4 ·· • · ·
R6 R6 (vii) (Ib)
Jak je uvedeno ve schématu 4, sloučeniny obecného vzorce (vii), které jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny standardními způsoby, mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (Ib) reakcí s bází, např. bis(trimethylsilyl)amidem lithným, bis(trimethylsilyl)amidem sodným, bis(trimethylsilyl)amidem draselným, n-butyllithiem, .sec-butyllithiem, fórc-butyllithiem a diizopropylamidem lithným, poté reakcí výsledného aniontu s Q2 prekursorem, bromem, TV-bromsukcinimidem a trialkoxyboranem a trialkylstannylhalogenidem. U sloučenin obecného vzorce (Ib), kde Q2 je halogenid, může být halogenid dále derivatizován reakcí s kovem, např. hořčíkem nebo zinkem na odpovídající halogenid magnesia nebo halogenid zinku. U sloučenin obecného vzorce (Ib), kde Q2 je ester borité kyseliny, může být ester borité kyseliny být hydrolyzován na boritou kyselinu bází, např. hydroxidem lithným, hydroxidem sodným a hydroxidem draselným nebo kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou.
Schéma 5
Jak je uvedeno ve schématu 5, mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny z prekurzorů obecných vzorců (Ia) a (Ib) v přítomnosti katalyzátoru. Příklady katalyzátorů zahrnují tetrakis(trifenylfosfin)palladium, chlorid(dibenzylidinaceton) palladnatý a bis(trifenylfosfín)chlorid palladnatý. Pokud je třeba, mohou být tyto reakce provedeny v přítomnosti báze, např. Na2CO3, CS2CO3, CsF a K2HPO4, aditiv, LiCl nebo ligandů, trifenylfosfinu, např. trifenylarsinu a trialkylfosfinů, tributylfosfinu.
• 9
9 9 9 9 9
Schéma 6
(viii)
Jak je uvedeno ve schématu 6, esterová skupina sloučenin obecného vzorce (I) může být přímo konvertována na aldehydy reakcí předešlé sloučeniny s činidly poskytujícími hydrid, např. diizobutylaluminumhydrid. Alternativní způsob konverze esterových skupin sloučenin obecného vzorce (I) na aldehydy spočívá v konverzi odpovídající kyseliny na Weinrebův amid, například sloučeniny obecného vzorce (III), kde substituent R12 je -N(CH3)(OCH3), a následně reakcí s výše uvedenými činidly poskytujícími hydrid.
Další alternativní způsob konverze esterových skupin sloučenin obecného vzorce (I) na aldehydy spočívá v konverzi odpovídající kyseliny na thioester a následně reakci thioesteru se zdrojem vodíku a katalyzátorem. Příklady zdroje vodíku zahrnují vodíkový plyn nebo triethylsilan. Příklady katalyzátorů zahrnují palladium na aktivním uhlí nebo platinu na aktivním uhlí.
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pro ilustraci a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
• · · · • · • · · · • · · • · · · ·· »· • · · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 hydrochlorid l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 1A jV-methylen-2-(2-thienyl)ethanamin
Roztok 2-thiofenethylaminu (10,0 g, 78,0 mmol) v 37% vodném formaldehydu (2,81 g, 94,0 mmol) se zahřívá na teplotu 100°C po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Vrstvy se separují a organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 9,86 g (91%) požadovaného produktu jako žlutého oleje.
MS (DCI/NH3) m/z 157 (M+H)+ ;
H NMR (300 MHz, CDC13) 7,11 (dd, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,47 (br s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (t, 2H).
Příklad 1B
4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
Roztok sloučeniny podle příkladu 1A (17,7 g, 127 mmol) v 5, 5M HCI (23 ml) se nechá reagovat s konc. HCI (3,1 ml), míchá po dobu 3 hodin a koncentruje. Zbytek se rozdělí mezi IM NaOH a ethylacetát. Organická fáze se promyje solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí by zrychlenou chromatografií („flash chromatography“) na sloupci silikagelu s 20% methanolem v chlorformu jako mobilním systémem, čímž se získá 4,50 g (25%) požadovaného produktu jako bezbarvého oleje.
MS (DCI/NH3) m/z 157 (M+18)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 7,05 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,81 (t, 2H).
·· ·· ·· • » « · · · · · · · ··· · · · · · ·· * • ···«·« » · · · · · · • · ···· ··· 51 ........ ......
Příklad 1C
5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothienol[3,2-c]pyridin
Roztok sloučeniny podle příkladu 1B (1,3 g, 9,3 mmol) v THF (5 ml) se přidá po kapkách do suspenze 60% olejovitého NaH (0,632 g, 15,8 mmol) v THF (30 ml) při teplotě 0°C, míchá po dobu 30 minut, nechá reagovat po kapkách s roztokem trifenylmethylchloridu (2,95 g, 10,6 mmol) v THF (10 ml), míchá další 1 hodinu a zháší vodou. Výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solankou, suší (Na2SC>4), filtrují a koncentrují, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 5%, pak 10% ethylacetátem v hexanech jako mobilním systémem, čímž se získá 1,80 g (50%) požadovaného produktu jako hnědé pevné látky.
MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,55 (d, 6H), 7,26 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,41 (br s, 2H), 2,98 (br s, 2H), 2,60 (br s, 2H).
Příklad ID
2-(tributylstannyl)-5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
Roztok sloučeniny podle příkladu 1C (1,77 g, 4,60 mmol) v THF (50 ml) při teplotě
-78°C se nechá reagovat po kapkách s 2,5M rc-butyllithiem v hexanech (2,5 ml, 6,40 mmol), ohřívá na teplotu -10°C, míchá po dobu 3 hodin, ochladí na teplotu -78°C, nechá reagovat po kapkách s roztokem chlortributylstannanu (1,65 g, 5,1 mmol) v THF (5 ml), ohřívá na pokojovou teplotu a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá 1,50 g (87%) požadovaného produktu jako žlutého oleje, který se používá bez dalšího čištění.
MS (DCI/NH3) m/z 671 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 7,55 (d, 6H), 7,25 (t, 7H), 7,16 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,45 (br s, 2H), 3,01 (br s, 2H), 2,57 (br s, 2H), 1,52-0,89 (m, 27H).
• · • · » » · · · · • « · * • to « · · · • · · • · · · • to ·· • to
Příklad IE l-cyklopropyl-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-1 -cyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolon-3 -karboxylát (0,104 g, 0,280 mmol), sloučenina podle příkladu ID (0,288 g, 0,430 mmol) a Pd(Ph3)2Cl2 (0,020 g, 0,028 mmol) se smíchají v toluenu (20 ml), zahřívají při teplotě 90-110°C po dobu 24 hodin, ochladí, rozdělí mezi ethylacetát a 15% fluorid draselný a filtrují přes křemelinu (Celíte®). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s dichlormethanem, poté 2%, pak 5% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 0,099 g (58%) požadovaného produktu jako bělavé pevné látky.
MS (DCI/NH3) m/z 609 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,85 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H),
7,53 (d, 5H), 7,26 (m, 6H), 7,17 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,46 (br s, 2H), 3,03 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,21 (m, 2H).
Příklad 1F hydrochlorid l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu IE (0,046 g, 0,076 mmol) v absolutním ethanolu (10 ml) a minimálním množství chlorformu při teplotě 0°C se nechá reagovat s 4M HCl v dioxanu (76 ml, 0,304 mmol), míchá po dobu 30 minut a zředí ethyletherem (10 ml), vzniklý precipitát se filtruje a promyje ethyletherem, čímž se získá 0,015 g (49%) požadovaného produktu jako žlutého pevné látky.
MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,35 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,27 (br s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,47 (br s, 2H), 3,14 (br s, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).
• · a · · • ·
9· 999·
Příklad 2 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 2A
Ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu ID se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 667 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,62 (s, IH), 8,18 (d, IH), 7,58 (m, 6H), 7,26 (m, 7H), 7,19 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 3,94 (m, IH), 3,62 (s, 3H), 3,46 (br s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,65 (br s, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 2B l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 2A (0,590 g, 0,884 mmol) ve směsi THF a vody (3:1) (30 ml) se nechá reagovat s LiOH^HjO (0,337 g, 8,21 mmol) a míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se upraví na pH=3,5-4,0 10% HCI a extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá 0,553 g (80%) požadovaného produktu, který se používá bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 639 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDCI3) 14,75 (s, IH), 8,89 (s, IH), 8,20 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,57 (d, 6H), 7,25 (m, 7H), 7,20 (m, 3H), 4,12 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,66 (br s, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
«9 9 9 * 9 09 99
9 · · · 9 9 « 9 · * » · »·· 9 β · * 999999 999 9 9 • 9 9 9 * 9 9 9 * • 00 9 ·· 09 <10 9090
Příklad 2C hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 2B se zpracovává podle příkladu IF, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 180°C (rozkl.);
MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+;
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,70 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,27-4, 22 (br m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (br s, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 3 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-yl)-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 3A l-cyklopropyl-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro[ 1,8]naftyridin-3 -karboxy lová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu ID se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 610 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 14,6 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,26 (m, 8H), 7,18 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,45 (br s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,66 (br s, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Příklad 3B hydrochlorid l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydrofl ,8 Jnaftyridin-3-karboxylové kyseliny • ·
Sloučenina podle příkladu 3A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+;
*H NMR (500 MHz, CF3CO2D) 10,01 (s, 1H), 9,51 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,48 (s, 1H),
4,92 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
Příklad 4 hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1.4- dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 4A
Ethyl-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1.4- dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylát
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu ID se zpracovává podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 656 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,60-7, 52 (m, 7H), 7,35-7,14 (m, 9H), 4,40 (q, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,45 (br s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,36-1,15 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 4B l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 4A se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 628 (M+H)+ ;
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14,40 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,59-7, 50 (m, 7H), 7,35-7, 12 (m, 9H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,13 (m, 2H).
• · • · • · • · · · to • toto
Příklad 4C hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 4B se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 386 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,41 (br s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,91 (d, 1H),
4,29 (br s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 2H).
Příklad 5 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 5A
Ethyl-l-cyklopropyl-8-((difluormethyl)peroxy)-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-8-difluormethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolon-3 karboxylát a sloučenina podle příkladu ID se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 703 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,59-7, 50 (m, 8H), 7,34-7,13 (m, 9H), 6,13 (t, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,45-1,20 (m, 4H).
Příklad 5B
1- cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(5-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2- yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 5A se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
• · · · · · • · ·
MS (APCI(+)) m/z 675 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,93 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61-7, 50 (m, 7H), 7,35-7,10 (m, 9H), 6,17 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 2H), 1,09-0, 99 (m, 2H).
Příklad 5C hydrochlorid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 5B se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 433 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,37 (br s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,64 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 6 hydrochlorid l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Příkladu 6A
JV-methylen-2-(3 -thienyl)ethanamin
2-(3-Thienyl)ethylamin se zpracovává podle příkladu IA, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 140 (M+H)+ a 157 (M+NH4)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 7,08 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,98 (dd, 2H), 2,78 (dd, 2H).
Příklad 6B
4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3 -c]pyridin • ·
Sloučenina podle příkladu 6A se zpracovává podle příkladu IB, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 140 (M+H)+ a 157 (M+NH4)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 7,09 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,93 (dd, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,64 (brs, 1H).
Příklad 6C
6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
Sloučenina podle příkladu 6B se zpracovává podle příkladu 1C, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,55 (d, 6H), 7,26 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,52 (br s, 2H), 2,84 (dd, 2H), 2,55 (m, 2H).
Příklad 6D
2- (tributylstannyl)-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
Sloučenina podle příkladu 6C se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 575 (M+NH4)+ ;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 7,55 (d, 6H), 7,25 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,84 (dd, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,53-1,05 (m, 18H), 0,90 (t, 9H).
Příklad 6E l-cyklopropyl-4-oxo-7-(6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro3- chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-1 -cyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolon-3 -karboxylát a sloučenina podle příkladu 6D se zpracovává podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 609 (M+H)+;
• · · · ·
’Η NMR (300 MHz, CDC13) 8,93 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,607,20 (br m, 16H), 4,53 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,61 (dd, 2H), 3,12 (dd, 2H), 1,45 (m, 2H),
1,26 (m, 2H).
Příklad 6F hydrochlorid 1 -cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 6E se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání > 300°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H);
'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,91 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,59 (dd, 2H), 3,10 (dd, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).
Příklad 7 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 7A l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 6D se zpracovávají podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 639 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 14,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,607,10 (br m, 16H), 4,10 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,90 (dd, 2H), 2,60 (m, 2H),
1,12 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
• · • a. · · · · • · · · · * 9 • · · · · ♦ · • · · · · · · · · ·· · · · ·
Příklad 7B hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 7A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 188-189°C;
MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,40 (br s, 2H), 9,25 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (dd, 2H), 2,96 (dd, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 8 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3 -c]pyridin-2-yl)-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 8A l-cyklopropyl-4-oxo-7-(6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]nafityridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 6D se zpracovávají podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 610 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,90 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,607,10 (m, 15H), 4,52 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,97 (dd, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Příklad 8B hydrochlorid 1 -cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny • ·
Sloučenina podle příkladu 8A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 298-300°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,65 (br s, 2H), 9,50 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 (d, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,40 (dd, 2H), 2,95 (dd, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Příklad 9 hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 9A l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4 dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 6D se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 628 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 14,40 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,607,10 (m, 15H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Příklad 9B hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,56,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 9A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 290-291°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+;
» *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,30 (br s, 2H), 9,10 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,57 (d, 1H),
7,91 (d, 1H), 4,50 (br s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,45 (dd, 2H), 3,00 (dd, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Příklad 10 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 10A
Ethyl-l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-8-difluormethoxy-4-oxo- 1,4-dihy drochinolon-3karboxylát a sloučenina podle příkladu 6D se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 703 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,90 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,607,10 (m, 16H), 6,18 (dd, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (dd, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
Příklad 10B
1- cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c']pyridin2- yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 10A se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 675 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,90 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60-7,10 (br m, 16H), 6,27 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (dd, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 10C hydrochlorid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 10B se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 198-200°C ;
MS (APCI(+)) m/z 433 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,48 (br s, 2H), 9,35 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,44 (br s, 2H), 4,35 (dd, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,42 (dd, 2H), 3,08 (dd, 2H), 1,20 (dd, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 11 hydrobromid l-cyklopropyl-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 11A yV-methylen-1 -(2-thienyl)-2-propanamin
2-(2-Aminopropyl)-thiofen (připravený podle způsobu Gilsdorf, et. al, J. Org. Chem, 1950, 15, 807) se zpracovává podle příkladu 1 A, čímž se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 154 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 7,13 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,173,07 (m, 2H), 2,80-2, 73 (m, 1H), 1,05 (d, 3H).
Příklad 11B
6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
Sloučenina podle příkladu 11A se zpracovává podle příkladu 1B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 154 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,06 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,75-3, 68 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,78-2, 74 (m, 1H), 2,56-2, 44 (m, 2H), 1,06 (d, 3H).
• · · · • · • · · · · *
Příklad 11C
Benzyl-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4//)-karboxylát
Roztok sloučeniny podle příkladu 11B (2,60 g, 16, 8 mmol) v THF (20 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s triethylaminem (2,37 g, 23,5 mmol) a benzylchlorformiátem (3,16 g, 18,5 mmol), míchá po dobu 4 hodin a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 10%, pak 20% ethylacetátu v hexanech jako mobilním systémem, čímž se získá 1,50 g (34%) požadovaného produktu.
MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+NH3)+ ;
‘H NMR (500 MHz, CDC13) 7,37 (m, 5H), 7,1 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,944,90 (br s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,15 (d, 1H).
Příklad UD
Benzyl-6-methy]-2-(tributylstanny])-6,7-dihydrothieno[3,2-e]pyridin-5(4//)-karboxylát
Roztok diizopropylaminu (0,47 ml, 3,36 mmol) v THF (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s 2,5M «-butyllithia v hexanech (1,3 ml, 3,36 mmol), ochladí na teplotu -78°C a míchá po dobu 1 hodiny. Tento roztok se pak přidává po kapkách přes kanylu do roztoku sloučeniny podle příkladu 11C (0,80 g, 2,80 mmol) v THF (10 ml) při teplotě -78°C, míchá po dobu 1 hodinu při teplotě -78°C, nechá reagovat s chlortributylstannanem (0,96 g, 2,90 mmol) a ohřívá na pokojovou teplotu přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá 1,50 g (90%) požadovaného produktu jako žlutého oleje.
MS (APCI(+)) m/z 577 (M+H)+ ;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,38 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,21-4, 16 (m, 2H),
3,14-3, 09 (m, 1H), 2,72-2, 62 (m, 2H), 1,56-0, 98 (m, 30H).
Příklad 11E
Ethyl-7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylát » ·
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 1 ID se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 544 (M+H)+;
‘HNMR (300 MHz, CDC13) 8,61 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,38 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,93-4,88 (br s, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 1,61 (br s, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 11F
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 11E se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 14,5 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,02-4, 96 (m, 2H), 4,24-4, 19 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,76-2, 73 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,89 (m, 2H).
Příklad 11G hydrobromid l-cyklopropyI-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 11F (0,038 g, 0,075 mmol) v octové kyselině (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 30% HBr (0,202 ml) v octové kyselině, ohřívá na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin a koncentruje, koncentrát se trituruje v diethyletheru, filtruje a promyje postupně diethyletherem, hexany a dichlormethanem, čímž se získá 0,020 g (59%) požadovaného produktu,
MS (APCI(+)) m/z 445 (M+2Na+NH4)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,35-4, 32 (br s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,48-3,25 (m, 1H), 2,94-2, 82 (m, 2H), 1,41 (d, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
• ·
Příklad 12 hydrobromid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 12A
Ethyl-7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyI-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 11D se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 562 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 5,20 (s, 2H), 5,024, 96 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,21 (d, 3H), 1,09 (m, 2H).
Příklad 12B
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 12A se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(-)) m/z 568 (M+Cl)';
’H NMR (300 MHz, CDC13) 14,33 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,36 (m, 6H), 5,20 (s, 2H), 5,02-4, 98 (m, 2H), 4,25-4, 20 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,78-2, 73 (m, 1H,), 1,42 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,13 (m, 2H).
Příklad 12C hydrobromid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 12B se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
• 9
9 • 9 · 9 · ·
9 9 9 9 9 • ·· · »999 • · 9 9 9 · · · · * • · · 9 · · • · · 9 · · *·
MS (APCI(+)) m/z 400 (M+H)+ ;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,39 (br s„ IH), 9,15 (br s, IH), 8,81 (s, IH), 8,57 (d, IH),
7,92 (s, IH), 4,43-4, 32 (m, 3H), 3,83 (m, IH), 3,30 (m, IH), 2,97-2, 91 (m, IH), 1,42 (d, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
Příklad 13 hydrobromid l-cyklopropyl-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 13A
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolon-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 1 ID se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt. MS (APCI(-)) m/z 549 (M+Cl)’;
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 15,0 (s, IH), 8,75 (s, IH), 8,37 (s, IH), 8,36 (d, IH), 7,89 (d, IH), 7,39 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,91-4, 85 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 3,91 (m, IH), 2,82 (s, IH), 2,76 (s, IH), 1,34 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,18 (d, 3H).
Příklad 13B hydrobromid l-cyklopropyl-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 13A se zpracovává podle příkladu 11G, Čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 381 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) 9,22 (br s, IH), 9,07 (br s, IH), 8,77 (s, IH), 8,39 (d, IH),
8,35 (s, IH), 7,92 (d, IH), 7,72 (s, IH), 4,33-4, 25 (br s, 3H), 3,93 (m, IH), 3,27 (m, IH),
2,93-2, 84 (m, IH), 1,42 (d, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
« · · · · ·
Příklad 14 hydrobromid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 14A
Ethyl-7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-8-difluormethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolon-3karboxylát a sloučenina podle příkladu 11D se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(-)) m/z 643 (M+Cl)';
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,65 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,34 (m, 6H), 6,14 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,18 (br s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,68 (s, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,27 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 14B
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chino linkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 14A se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 581 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 8,94 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,39 (m, 6H), 6,18 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,03-4, 98 (br s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 14C hydrobromid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 14B se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt. Teplota tání 210°C (rozkl.);
• · • · • · • · * · · · · ·
MS (APCI(-)) m/z 481 (M+Cl)’;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,25 (br s, 1H), 9,07 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,30 (d, 1H),
7,94 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,36-4, 25 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,92-2, 84 (m, 2H), 1,41 (d, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 15 hydrobromid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 15A
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolon-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 11D se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 545 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,0 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,89-4, 80 (m, 2H), 4,22 (br s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 1,15-1,12 (m, 5H), 0,86 (m, 2H).
Příklad 15B hydrobromid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 15A se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 411 (M+H)+;
’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,354, 26 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,92-2, 87 (m, 1H), 1,42 (d, 3H), 1,16 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
• · · · • · · · · ····«· ·· • · · · * ·
Příklad 16 hydrobromid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 16A
Benzyl-4-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4//)-karboxylát
4-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (připravený způsobem podle
Descamps, et. al,, Binon Bull. Soc. Chim. Belg, 1962, 71, 599) se zpracovává podle příkladu 1 IC, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 288 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,38-7,26 (m, 5H), 7,10 (dd, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,18 (m, 2H),
4,43 (m, 1H), 3,72-2,32 (m, 4H), 1,41 (d, 3H).
Příklad 16B
Benzyl-4-methyl-2-(tributylstannyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-cjpyridin-5(4//)-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 16A se zpracovává podle příkladu 11D, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 577 (M+H);
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,38-7, 26 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,20-2,70 (m, 4H), 1,66-0,87 (m, 30H).
Příklad 16C
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-1 -cyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolon-3 -karboxylát a sloučenina podle příkladu 16B se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 609 (M+H)+;
·« • ······ · · · · · · · • · ···· · * · ··· φ ·· ·· ·· ···· 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,75 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H),
7,75 (s, 1H), 7,66-7, 32 (m, 5H), 5,16 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,25 (m, 2H),
3,14 (m, 2H), 1,45-1,15 (m, 4H), 1,44 (d, 3H).
Příklad 16D hydrobromid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 16C se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 203-207°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 381 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,76 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H),
7,84 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,64 (d, 3H), 1,391,19 (m, 4H).
Příklad 17 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 17A
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 16B se zpracovávají podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt ve formě směsi zaměnitelných konformačních izomerů.
MS (APCI(-)) m/z 550 (M+Cl)';
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,93 (s, 0,2H), 8,92 (s, 0,8H), 8,72 (d, 0,2H), 8,70 (d, 0,8H),
7,77 (d, 1H), 7,70-7, 35 (m, 6H), 5,20 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,15 (m, 2H),
2,85 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,54-1,12 (m, 4H).
• · • · • · • · · · • * <
• · • · · · · ·
Příklad 17B hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu 17A (0,170 g, 0,31 mmol) v trifluoroctové kyselině (2 ml) se míchá po dobu 16 hodin, koncentruje, nechá reagovat s 4M HCI v dioxanu (1 ml), míchá po dobu 30 minut, koncentruje, trituruje v diethyletheru, filtruje a promyje diethyletherem, čímž se získá 0,047 g (35%) požadovaného produktu jako hnědé pevné látky.
Teplota tání 243-245°C (rozkl.) ;
MS (APCI(+)) m/z 382 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,81 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,85-3, 81 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,63 (d, 3H), 1,35-1,17 (m, 4H).
Příklad 18 hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 18A
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 16B se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 534 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,81 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,66-7,33 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 1,43 (d, 3H), 1,35-1,17 (m, 4H).
• · · · · ·
Příklad 18B hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 18A se zpracovává podle příkladu 17B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 400 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 1,63 (d, 3H), 1,36-1,17 (m, 4H).
Příklad 19 hydrobromid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylově kyseliny
Příklad 19A
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 16B se zpracovávají podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt jako neseparovatelná směs zaměnitelných rotačních izomerů.
MS (ESI (-)) m/z 543 (M-H)’;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14,91 (s, 0,8H), 14, 67 (s, 0,2), 8,81 (s, 0,8H), 8,79 (s, 0,2H), 8,12 (d, 0,8H), 8,06 (d, 0,2H), 8,02 (d, 0,8H), 7,82 (d, 0,2H), 7,76 (s, 1H), 7,66-7, 31 (m, 5H), 5,16 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,44 (d, 3H), 1,16-1,03 (m, 4H).
Příklad 19B hydrobromid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 19A se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
• · • ·
I
Teplota tání 202-205°C (rozkl.) ;
MS (APCI(+)) m/z 411 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,63 (d, 3H), 1,03-1,16 (m,4H).
Příklad 20 hydrobromid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 20A
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolonkarboxy lát a sloučenina podle příkladu 16B se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt jako neseparovatelná směs zaměnitelných rotačních izomerů.
MS (APCI(+)) m/z 581 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14,63 (s, 0,8H), 14, 39 (s, 0,2H), 8,85 (s, 0,8H), 8,80 (s, 0,2H), 8,26 (d, 0,8H), 8,21 (d, 0,2H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,71-7, 31 (m, 5H), 6,95 (dd, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,43 (d, 3H), 1,23-1,03 (m, 4H).
Příklad 20B hydrobromid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-y 1 )-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 20A se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 176-180°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 447 (M+H)+ ;
ft · · • ft ftft · * • C · ftftft • · · · ftftftft • ······ ·· ft · · · · ·
........
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,87 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,62 (d, 3H), 1,20-1,03 (m,4H).
Příklad 21 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 21A
7V-(2-(3-thienyl)ethyl)acetamid
Roztok 2-(3-thiofen)-ethylaminu (6,83 g, 53,7 mmol) v dichlormethanu (50 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s acetylchloridem (4,20 ml, 59,1 mmol), uhličitanem draselným (44,52 g, 322 mmol) a katalytickým tetrabutylamonium-jodidem, míchá po dobu 5 hodin a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 6,85g (75%) požadovaného produktu.
MS (DCI/NH3) m/z 170 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,29 (dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 5,62 (m, 1H), 3,51 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,94 (s, 3H).
Příklad 21B
7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
Roztok sloučeniny podle příkladu 21A (1,0 g, 5,9 mmol) v oxychloridu fosforečném (6,0 ml, 6,4 mmol)) při pokojové teplotě se nechá reagovat s pentachloridem fosforečným (2,58 g, 12,4 mmol) a míchá po dobu 4 hodin. Výsledný precipitát se spojí filtrací a promyje ethyletherem, pevná látka se suspenduje v methanolu (65 ml), nechá reagovat s triethylaminem (8,42 ml, 6,1 mmol), míchá po dobu 16 hodin, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s borohydridem sodným (0,89 g, 23,5 mmol), míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C a při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi 10% NaOH a dichlormethan a organická fáze se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 1,35 g surového požadovaného produktu, který se používá bez dalšího čištění.
MS (DCI/NH3) m/z 154 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7, 10 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,99 (m, I H), 2,65 (m, 2H), 1,45 (d, 3H).
Příklad 21C benzyl-7-methyl-4,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-6(577)-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 21B se zpracovává podle příkladu 11C, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,37 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,48 (d, 3H).
Příklad 21D benzyl-7-methyl-2-(tributylstannyl)-4,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-6(5/7)-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 21C se zpracovává podle příkladu 11C, čímž se získá požadovaný produkt.
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 5,17 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,68 (m, 3H), 1,68-0,85 (m, 30H).
Příklad 21E
7-(6-((benzyloxy)karbonyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-ď]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 21D se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI, NH3) m/z 544 (M+H)+ ;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,92 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 5,21 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (m, 2H).
»0 ( · · •9 »·♦* • 9 · · · * • · » · ···· r ······ *« · • · · 4 » *
9· 9 9 99 99
Příklad 21F hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro [ 1,8]naftyridin-3 -karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 21E se zpracovává podle příkladu 17B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 310-312°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 382 (m+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,97 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,76 (d, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Příklad 22 hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 22A
7-(6-((benzyloxy)karbonyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-ď]pyridin-2-yl)1 -cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 21D se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 559 (M-2)+.
Příklad 22B hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 22A se zpracovává podle příkladu 17B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 293-294°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+;
* 99 ·< « • · · « · · · • · · · ··« · · •••••· · « · · · · » · Ht 9 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,78 (d, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Příklad 23 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 23A
7-(6-((benzyloxy)karbonyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-í’]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát a sloučenina podle příkladu 21D se zpracovávají podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 573 (M+H)+ ;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8, 91 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 5,21 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,70-2, 52 (m, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
Příklad 23B hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 23A se zpracovává podle příkladu 17B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 225-227°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,76 (d, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
• a ·· • · * · • & · ·· t · • to *
6· to«e · • · ·» • * · • * ··· • · • · * · to· ·· toto·· • « • toto ·
Příklad 24 hydrobromid l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 24A
2-methyl-2-(2-thienyl)-1 -propanamin
Roztok 2-methyl-2-(2-thienyl)propannitrilu (7,55 g, 49,0 mmol) v THF (50 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 1M lithiumaluminum-hydridem v THF (100 ml, 100 mmol), ohřívá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a rozdělí mezi ledovou vodu a ethylacetát. Organická fáze se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 5,32 g (70%) požadovaného produktu, který se používá bez čištění.
MS (DCI/NH3) m/z 156 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,17 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 1,36 (s, 6H).
Příklad 24B
ALmethylen-A-(2-methyl-2-(2-thienyl)propyl)amin
Sloučenina podle příkladu 24A se zpracovává podle příkladu IA, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 168 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 7,13 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,27 (s, 6H).
Příklad 24C
7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
Sloučenina podle příkladu 24B se zpracovává podle příkladu 1B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 168 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 7,07 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,35 (s, 6H).
• · • · · · ·
Příklad 24D
Benzyl-7,7-dimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(47/)-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 24C se zpracovává podle příkladu 11C, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 302 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 7,38-7, 30 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 6,75-6,69 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,53 (d, 2H), 1,31 (s, 6H).
Příklad 24E
Benzyl-7,7-dimethyl-2-(tributylstannyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4/7)-karboxylát Sloučenina podle příkladu 24D se zpracovává podle příkladu 11D, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 591 (M+H)+ ;
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7,56-7,33 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,61 (s, 2H),
3,53 (m, 2H), 1,63-0,87 (m, 33H).
Příklad 24F
7-(5 -((benzyloxy)karbonyl)-7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-yl)-1 cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 24E se zpracovává podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 530 (M+H)+ ;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dó) 8,79 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40-7, 30 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,30-1,15 (m, 4H).
Příklad 24G hydrobromid l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-3 -karboxylové kyseliny • · • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 · · · · · ··· · · · · 9 9 9 9 >
Sloučenina podle příkladu 24F se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání > 300°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 396 (M+H)+;
’H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 80°C) 8,80 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,32-1,17 (m, 4H).
Příklad 25 l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny hydrobromid
Příklad 25A
7-(5 -((benzyloxy )karbonyl)-7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-yl)-1 cyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolon-3 -karboxylát a sloučenina podle příkladu 24E se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt. MS (APCI(-)) m/z 563 (M+Cl)’;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,75 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,657, 36 (m, 6H), 5,16 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 1,41-1,15 (m, 10H).
Příklad 25B hydrobromid l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 25A se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání > 300°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 395 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,77 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H),
7,66 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,38-1,23 (m, 4H).
• · • ·
Příklad 26 hydrobromid l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 26A
7- (5-((benzyloxy)karbonyl)-7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolon-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 24E se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(-)) m/z 593 (M+Cl)';
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,66-7, 33 (m, 6H), 5,16 (s, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,25-1,00 (m, 4H).
Příklad 26B hydrobromid l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 26A se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 212-217°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 425 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,10 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,98 (d, 1H),
7,66 (s, 1H), 4,25 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,17-1,04 (m, 4H).
Příklad 27 hydrobromid l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny • · · · • · · ·
Příklad 27A
Ethyl-7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-l -cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylát
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 24E se zpracovávají podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 576 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66-7, 34 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 1,50-1,00 (m, 13H).
Příklad 27B
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothienor3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 27A se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(-)) m/z 582 (M+Cl)';
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,81 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,65-7, 30 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,50-1,00 (m, 10H).
Příklad 27C hydrobromid l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8] -naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 27B se zpracovává podle příkladu 11G, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 258-262°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 414 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,14 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (d, 1H),
4,28 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,33-1,18 (m, 4H).
• · • · • · · · • · · • · · · · • · · ·
Příklad 28 hydrobromid 1-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 28A
7-(5-((benzyloxy)karbonyl)-7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-lcyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-8-difluormethoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolon-3karboxylát a sloučenina podle příkladu 24E se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(-)) m/z 629 (M+Cl)';
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,86 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68-7, 33 (m, 6H), 6,95 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,25-1,00 (m, 4H).
Příklad 28B hydrobromid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 28A se zpracovává podle příkladu 11B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 210-214°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 461 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,13 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,60 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,28-1,04 (m, 4H).
Příklad 29 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny • » • · · · · ·
Příklad 29A
2-(3 -thienyl)propannitril
Roztok 3-thiofenacetonitrilu (3,0 g, 24,4 mmol) v THF (15 ml) se přidá po kapkách do roztoku obsahujícího 1M bis(trimethylsilyl)amidu lithného (25,5 ml, 25,5 mmol) v THF (100 ml) při teplotě -70°C, míchá po dobu 30 minut, ohřívá na teplotu -50°C, míchá po dobu 2 hodin, nechá reagovat po kapkách s jodmethanem (1,67 ml, 26,8 mmol), ohřívá na pokojovou teplotu a míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi 10% roztok NH4CI a dichlormethan, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 25% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 1,53 g (46%) požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 138 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,36 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H), 3,99 (q, 1H),
1,66 (d,3H).
Příklad 29B
2-(3 -thienyl)propannitril
Roztok sloučeniny podle příkladu 29A (2,91 g, 21,2 mmol) v THF (10 ml) se přidá po kapkách do roztoku 2M boran-dimethylsulfidu v THF (31,8 ml, 63,5 mmol) v THF (100 ml) při teplotě 0°C, ohřívá na pokojovou teplotu, míchá po dobu 1 hodinu a zahřívá při teplotě 60°C po dobu 3 hodin, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat po kapkách s methanolem, dokud se nezastaví uvolňování plynu, zředí 6M HCI, zahřívá při teplotě 50°C po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nalije do vody a upravení na pH=10 hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 3,32 g surového požadovaného produktu, který se používá bez dalšího čištění.
MS (DCI/NH3) m/z 142 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7, 28 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,85 (m, 4H),
1,27 (d,3H).
Příklad 29C
4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-cjpyridin • ·
Sloučenina podle příkladu 29B se zpracovává podle příkladu 1A a 1B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 154 (M+H)+.
Příklad 29D
4-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
Sloučenina podle příkladu 29C se zpracovává podle příkladu 1C, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+.
Příklad 29E
4-methyl-2-(tributylstannyl)-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
Sloučenina podle příkladu 29D se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
Příklad 29F
-cyklopropyl-7-(4-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3 -karboxylát a sloučenina podle příkladu 29E se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 623 (M+H)+.
Příklad 29G hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 29F se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 295-298°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+;
• * ·· ·· • · · • · · · · · · · · ······ · · · · · 9 · ‘Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H),
7,86 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,36 (d, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).
Příklad 30 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c] pyridin-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 30A l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 29E se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 653 (M+H)+.
Příklad 30B hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 30A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 254-259°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 31 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny • · · · • · « • · <
Příklad 31 A l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-8-difluormethoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylát a sloučenina podle příkladu 29E se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 689 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,93 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 6,66 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 31B hydrochlorid l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c] pyridin-2 yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 31A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 218-222°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,00 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Příklad 32 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 32A l-cyklopropyl-7-(4-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4 dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina • ······ · · · · · · · • · ···· · · ·
.............
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 29E se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 625 (M+H)+.
Příklad 32B hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[ 1,8]nafityridin-3 -karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 32A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 284-286°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8, 97 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 1,46 (d, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Příklad 33 hydrochlorid l-cyklopropyl-6~fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 33A l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[ 1,8]nafityridin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3 -nafteridinkarboxylová kyselina
Ethyl-l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 29E se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 642 (M+H)+;
·· * · • · · · • · · • · · · ’Η NMR (300 MHz, CDC13) 8,90 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,57 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 7,19 (m, 5H), 3,97 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 1,27 (d, 3H), 1,14 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 33B hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 33A se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 288-290°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,98 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,22 (m, 2H).
Příklad 34 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 34A
2-methyl-2 -(3 -thienyl)propannitril
Roztok 3-thiofenacetonitril (3,0 g, 24,4 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s 1M bis(trimethylsilyl)amidem lithným v THF (51,2 ml, 51,2 mmol) při teplotě -50°C, míchá po dobu 2 hodin, nechá reagovat s jodmethanem (3,18 ml, 51,1 mmol), ohřívá na pokojovou teplotu, míchá po dobu 2 hodin a rozdělí mezi 10% chlorid amonný a dichlormethan. Organická frakce se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 15% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 2,40 g (65%) požadovaného produktu.
MS (DCI/NH3) m/z 152 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,36 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 1,72 (s, 6H).
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · • · · ··· · ·
Příklad 34B
2-methyl-2-(3-thienyl)-l-propanamin
Sloučenina podle příkladu 34A se zpracovává podle příkladu 29B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 156 (M+H)+.
Příklad 34C
4,4-dimethyl-2-(tributylstannyl)-6-trityI-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
Sloučenina podle příkladu 34B se zpracovává podle příkladů ΙΑ, 1B, 1C a ID, čímž se získá požadovaný produkt.
Příklad 34D l-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-6-trityl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 34C se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 667 (M+H)+.
Příklad 34E hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 34D se zpracovává podle příkladu 1F, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,30, (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
• · · * « · · · • · · • · · • · · • ·
Příklad 35 l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Příklad 35A ((2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-4-yl)oxy)(/erc-butyl)dimethylsilan
Roztok 2-brom-4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftenu (připravený podle způsobu
Pinna, et. al, Eur. J. Med. Chem. Chim, Ther 1994, 447-54) (0,50 g, 2,16 mmol) v methanolu (20 ml) při teplotě 0°C, nechá reagovat po kapkách s roztokem borohydridu sodného (0,082 g, 2,16 mmol) v 2M NaOH (3 ml), ohřívá na pokojovou teplotu, míchá po dobu 1 hodinu, nechá reagovat po kapkách s 5% HCI, dokud se nezastaví uvolňování atomu vodíku, a rozdělí mezi ethylacetát a solanku. Vodná vrstva se extrahuje ethyiacetátem a spojené extrakty se promyjí postupně vodou, 5% HCI a solankou, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá 0,495 g (98%) požadovaného produktu jako žlutého oleje. Roztok žlutého oleje v DMF (10 ml) se nechá reagovat s imidazolem (0,215 g, 3,15 mmol), /erc-butyldimethylchlorsilanem (0,412 g, 2,73 mmol) a několika krystaly DMAP, míchá po dobu 12 hodin při pokojové teplotě a nalije do nasyceného chloridu amonného. Vrstvy se separují a vodném vrstva se extrahuje ethyiacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 5%, pak 10% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,676 g (91%) požadovaného produktu jako jantarového oleje.
MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+NH4)+ ;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6,84 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 2,65-2, 53 (m, 2H), 2,10-1, 87 (m, 2H), 1,84-1, 65 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,13 (s, 3H).
Příklad 35B
4-( 1 -methyl-1 -(trimethylsilyl)ethoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-ylboritá kyselina Roztok sloučeniny podle příkladu 35A (1,032 g, 2,97 mmol) v THF (60 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat po kapkách s 1,6M n-butyl lithiem v hexanech (1,4 ml,
3,56 mmol), míchá po dobu 1, 5 hodin, nechá reagovat po kapkách s triizopropylborátem (1,0 ml, 4,45 mmol), míchá po dobu 30 minut, ohřívá na pokojovou teplotu a míchá po • · ·· ·· · · • ♦ · · * · • · · · · · · • · · · · ·
dobu 2 hodin. Reakční směs při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s 5% HCI, dokud není pH=2, a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solankou, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu s 20%, pak 33% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,355 g (38%) požadovaného produktu jako slabě žluté pevné látky.
MS (APCI(-)) m/z 347 (M+Cl)’;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 2,83-2,58 (m, 2H), 1,97-1, 57 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,14 (s, 3H).
Příklad 35C
Ethyl-7-(4-((íerc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 35B (0,102 g, 0,326 mmol), ethyl-l-cyklopropyl-7chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát (0,078 g, 0,251 mmol), uhličitan česný (0,123 g, 0,377 mmol) a Pd(Ph3)2Cl2 (0,018 g, 0,025 mmol) se spojí v DMF (5 ml), zahřívají na teplotu 100°C po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a nasyceným chloridem amonným a filtrují přes křemelinu (Celíte®). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí solankou, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu s 50% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 0,042 g (31 %) požadovaného produktu jako hnědé pevné látky.
MS (APCI(+)) m/z 543 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,94-2, 70 (m, 2H), 2,03-1, 61 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,15 (s, 3H).
Příklad 35D
7-(4-((/erc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 35C se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 515 (M+H)+;
MS (APCI(-)) m/z 549 (M+Cl)';
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14,53 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,87 (d, 1H),
4,87 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,05-1, 61 (m, 4H), 1,31-1,13 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,16 (s, 3H).
Příklad 35E l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 35D (0,038 g, 0,074 mmol) v THF (5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s IM tetrabutylamonium-fluoridem v THF (0,30 ml, 0,30 mmol), ohřívá na pokojovou teplotu a míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují, koncentrát se trituruje s 5% ethyletherem v pentanech, filtrují a se promyjí pentany, čímž se získá 0,020 g (67%) požadovaného produktu jako žlutého pevné látky.
MS (APCI(+)) m/z 401 (M+H)+;
MS (APCI(-)) m/z 435 (M+Cl)';
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14,55 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,97 (d, 1H),
5,29 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,88-2, 70 (m, 2H), 2,03-1, 84 (m, 2H), 1,84-1, 59 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 2H).
Příklad 36 l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5s6-dihydro-4//-thieno[2,3-ú]thiopyran-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 36A
2-brom-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-6]thiopyran-4-on ftft« · • ft ftft • · · · • · · • ftft • · · • · · · · ·
Roztok 5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-h]thiopyran-4-onu (0,74 g, 4,35 mmol) (připravený podle způsobu Jones, et. al,, J. Org. Chem., 1991, 56, 763) v 50% vodné octové kyselině (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s roztokem bromu (0,76 g, 4,78 mmol) v octové kyselině (5 ml), míchá po dobu 30 minut a nechá reagovat po kapkách s nasyceným vodným roztokem octanu sodného, dokud se zcela nevytvoří precipitát, koncentrát se spojí filtrací, promyje vodou a suší, čímž se získá 0,56 g (52%) požadovaného produktu jako žlutozelené pevné látky.
MS (APCI(+)) m/z 249 (M+H)+ ;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7, 41 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,84 (m, 2H).
Příklad 36B ((2-brom-5,6-dihydro-4//-thienor2s3-blthiopyran-4-yl)oxy)(/crc-butyl)dimethylsilan
Sloučenina podle příkladu 36A se zpracovává podle příkladu 35A, čímž se získá požadovaný produkt.
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6, 80 (s, 1H), 4,71 (dd, 1H), 3,25 (ddd, 1H), 2,91 (ddd, 1H),
2,18 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,12 (s, 3H).
Příklad 36C terc-butyl(dimethyl) ((2-(tributylstannyl)-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-b]thiopyran-4yl)oxy)silan
Roztok sloučeniny podle příkladu 36B (0,71 g, 1,94 mmol) v THF (20 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat po kapkách s 1,6M n-butyllithiem v hexanech (1,3 ml,
2,14 mmol), míchá po dobu 1 hodiny, ohřívá na teplotu -30°C po dobu 30 minut, znovu ochladí na teplotu -78°C a nechá reagovat po kapkách s chlortributylstannanem (0,70 g,
2,14 mmol). Reakčni směs se ohřívá na pokojovou teplotu po dobu 12 hodin, rozdělí mezi nasycený chlorid amonný a ethylacetát a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá 1,12 g (100%) požadovaného produktu jako žlutého olej, který se používá bez dalšího čištění. !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,97 (s, 1H), 4,89 (dd, 1H), 3,27 (ddd, 1H), 2,92 (ddd, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,71-1,46 (m, 6H), 1,40-1,24 (m, 6H), 1,13-1,01 (m, 6H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (t, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,10 (s, 3H).
• · · to · · ·· toto to· ·· • · · to · · ♦ · · · · · · • · ··· · · ·· toto ·· ····
Příklad 36D
Ethyl-7-(4-((Zerc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát a sloučenina podle příkladu 36C se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,62 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,34 (ddd, 1H), 3,00 (ddd, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,17 (s, 3H).
Příklad 36E
7-(4-((Zerc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 36D se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCIÍ+)) m/z 544 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,78 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,35-3, 11 (m, 2H), 2,23-2, 09 (m, 2H), 2,08-1, 95 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,17 (s, 3H).
Příklad 36F l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 36E se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 444 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14,94 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,00 (d, 1H),
7,81 (s, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,72 (q, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,30-3, 08 (m, 2H), 2,24-2, 09 (m, 1H), 2,07-1, 93 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
• · ·
«99
Příklad 37 hydrochlorid 7-(4-amino-5,6-dihydro-4/7-thieno[2,3-/)]thiopyran-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 37A
Ethyl-l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Sloučenina podle příkladu 36D se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 458 (M+H)+ ;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,63 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,36 (dt, 1H), 2,99 (ddd, 1H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,33 (br s, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 37B
Ethyl-7-(4-azido-5,6-dihydro-477-thieno[2,3-h]thiopyran-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Roztok sloučeniny podle příkladu 37A (0,110 g, 0,240 mmol) ve směsi toluenu a dichlormethanu (1:1) (7 ml) se nechá reagovat s postupně s DPPA (0,104 ml, 0,481 mmol) a DBU (83 ml, 0,553 mmol), míchá po dobu 16 hodin při pokojové teplotě a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený chlorid amonný. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 3% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 0,096 g (83%) požadovaného produktu jako bělavé pevné látky.
MS (APCIÍ+)) m/z 483 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,72 (t, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40-3,22 (m, 1H), 3,03 (ddd, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,26-2, 11 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
* • 4
0» • 0 0 0 0 0 • « « 0 0 0 0 0 » »0000· 0 · 0 0 « »000 »«· 0 ·* Μ
Příklad 37C hydrochlorid 7-(4-amino-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu 37B (0,095 g, 0,197 mmol) a trifenylfosfin (0,155 g, 0,591 mmol) ve směsi THF a vody (10:1) (10 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechají reagovat s methanolem (0,5 ml) a di-(tercbutyl)dikarbonátem (0,065 g, 0,296 mmol) a míchá po dobu 12 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený chlorid amonný a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 33% acetonem v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt jako neseparovatelná směsi s trifenylfosfinoxidem. Směs se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá a karboxylová kyselina, který se používá bez dalšího čištění. Roztok karboxylové kyseliny v dichlormethanu (3 ml) se nechá reagovat s 4M HCI v dioxanu (3 ml), zahřívá při reflux, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s hexany (1 ml). Výsledný precipitát se filtruje, promyje hexany a suší, čímž se získá 0,035 g (38% na tři kroky) požadovaného produktu jako hnědé pevné látky.
MS (APCI(-)) m/z 463 (M+Cl)';
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,80 (s, 1H), 8,60 (br s, 3H), 8,18 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,42-3,20 (m, 2H), 2,43-2, 24 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 38 l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinol inkarboxyl o vá kyselina
Příklad 38A /ere-butyl(dimethyl) (4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-4-yloxy)silan
4-Keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaften se zpracovává podle příkladu 35A, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 269 (M+H)+;
. v ·· ·· ·· ·* ··« · * * · · 5 · • · » ·» tototo to * · to toto···» » * to » · * • * · · to ·> · · · ··· · ·· “ ·· '··· *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,04 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 2,85-2, 65 (m, 2H), 2,11-1, 92 (m, 2H), 1,85-1, 69 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,12 (s, 3H).
Příklad 38B /erc-butyl(dimethyl) ((2-(tributylstannyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-4-yl)oxy)silan
Sloučenina podle příkladu 38A se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,02 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,00 (m, 2H),
1, 73 (m, 2H), 1,56 (m, 6H), 1,33 (m, 6H), 1,05 (m, 6H), 0,93 (s, 9H), 0,89 (t, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,15 (2,3H).
Příklad 38C
7- (4-((férc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 38B se zpracovává podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 526 ((M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 14,78 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,93-2, 72 (m, 2H), 2,13-1, 99 (m, 2H),
1, 88-1, 72 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,22 (s, 3H), 0,18 (s, 3H).
Příklad 38D
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 38C se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 237-239°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+;
• · • · ί
• · · • · · · «
100 ‘Η NMR (300 MHz, CDC13) 8 8, 91 (s, ΙΗ), 8,23 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,97-2, 74 (m, 2H), 2,11-2, 02 (m, 2H), 1,96-1, 83 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 39
7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 39A
Methyl-7-(4-((terc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Roztok sloučeniny podle příkladu 38C (2,15 g, 4,10 mmol) ve směsi methanolu a THF (1:1) (50 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 2M trimethylsilyldiazomethanem v hexanech (9,70 ml, 19,4 mmol), ohřívá na pokojovou teplotu po dobu 5 hodin, nechá reagovat s octovou kyselinou (15 kapek) a nalije do vody. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, spojené extrakty se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 1% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 1,68 g (75%) požadovaného produktu jako hnědé pevné látky.
MS (DCI/NH3) m/z 540 (M+H)+;
'H NMR (300Hz, CDC13) 8,65 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H),
1,18 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,18 (s, 3H).
Příklad 39B
Methyl-1 -cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4 oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Sloučenina podle příkladu 39A se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+;
»· ·· ·· ·· • · · · · · « « · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · ·· · · ····
101 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8,65 (s, IH), 8,22 (d, IH), 7,63 (d, IH), 7,56 (s, IH), 4,84 (m, IH), 3,98 (m, IH), 3,92 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,25 (m, IH), 2,96-2, 72 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 39C
Methyl-7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxy lát
Sloučenina podle příkladu 39B se zpracovává podle příkladu 37B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 451 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66 (s, IH), 8,22 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,46 (s, IH), 5,95 (m, IH), 3,97 (m, IH), 3,93 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,01-2, 72 (m, 2H), 2,05-1, 92 (m, 4H),
1,20 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
Příklad 39D
7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 39C se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 134-136°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, IH), 8,22 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,67 (s, IH), 4,67 (m, IH), 4,31 (m, IH), 3,62 (s, 3H), 3,02-2, 77 (m, 2H), 2,23-1, 94 (m, 4H), 1,29 (m, 2H),
1,10 (m, 2H).
Příklad 40 hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
102
Příklad 40Α
Methyl-7-(4-((/e/r-butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxy lát
Roztok sloučeniny podle příkladu 39C (0,30 g, 0,7 mmol) ve směsi THF a vody (10:1) (33 ml) se nechá reagovat s trifenylfosfinem (0,70 g, 2,7 mmol), zahřívá při teplotě 60°C po dobu 17 hodin, ochladí, nechá reagovat postupně s hydrogenuhličitanem sondným (0,22 g, 2,6 mmol) a di-(/ercbutyl)dikarbonátem (0,26 g, 1,2 mmol), míchá po dobu 6 hodin a nalije do vody. Vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 1% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 0,090 g (26%) požadovaného produktu jako žlutého pevné látky.
MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,65 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,13-1, 72 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 1,20 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 40B
7-(4-((/erc-butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 40A se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 511 (M+H)+ ;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 8,91 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,27 (m, 2H),
1,94 (m, 2H).
Příklad 40C hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu 40B (0,087 g, 0,20 mmol) v dichlormethanu (2 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s 4M HCl v dioxanu (6 ml, 24, 0 mmol), míchá • · · · · · ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ···· ··· ··« · · · ·· · · · · ·
103 po dobu 2 hodin a koncentruje, koncentrát se trituruje s diethyletherem a filtruje. Pevná látka se promyje diethyletherem, suší, čímž se získá 0,059 g (76%) požadovaného produktu jako žlutého pevné látky.
Teplota tání 219-222°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+ ;
'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8, 98 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,33-1, 94 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 41
-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 41A terc-butyl(dimethyl)(4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-7-yloxy)silan
7-keto-4,5,6,7-tetrahydrothienanaften (připravený podle způsobu MacDowell, et al,
J. Heterocycl. Chem. 1965, 44-48) se zpracovává podle příkladu 35A, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 267 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 2,57-2, 51 (br m,
2H), 1,98-1, 88 (br m, 2H), 1,70-1, 66 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,13 (s, 3H).
Příklad 41B
Zerc-butyl(dimethyl) ((2-(tributelstannyl)-4 5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-7-yl)oxy)silan
Sloučenina podle příkladu 41A se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 427 (M-C6H,5SiO)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 6,78 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 2,61-2, 59 (m, 2H), 2,10-1, 99 (br m, 2H), 1,79-1, 74 (m, 2H), 1,54-0, 94 (m, 36H), 0,18 (s, 3H), 0,15 (s, 3H).
e ······ * · ··· · · * · ···· ··· • · · · ·· ·· ·· ···
104
Příklad 41C
Ethyl-7-(7-((/ere-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-7-brom-l -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 41A se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 554 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8,63 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,97 (m,
1H), 4,43 (q, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,66-2, 64 (br m, 2H), 2,07-2, 04 (m, 2H), 1,85-1, 79 (m,
2H), 1,42 (q, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,22 (s, 3H), 0,18 (s, 3H).
Příklad 41D
Ethyl-4-cyklopropyl-6-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-5-methoxy-loxo-1,4-dihydro-2-naftalnkarboxylát
Sloučenina podle příkladu 41C se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 183-185°C;
MS (APCI(+)) m/z 440 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,56 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,44 (d,
1H), 4,74 (m, 1H), 4,23 (q, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,59 (br s, 2H), 1,99-1, 93 (m,
2H), 1,72-1, 67 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,95 (s, 2H).
Příklad 41E l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 41D se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 238-240°C ;
MS (APCI(+)) m/z 412 (M+H)+;
• fr « · frfr ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · • ·· · * · · · • · · · · · · • · ·· · · · · · · 105 *H NMR (300 MHz, CDC13) 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,47 (d,
1H), 4,75 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,60 (br s, 2H), 2,05-1, 95 (br s, 2H), 1,721, (br m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 3H).
Příklad 42 l-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 42A terc-butyl(dimethyl) (4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-5-yloxy)silan
5-Keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaften (připravený podle způsobu Padwa, et al, J.
Org. Chem, 1989, 54, 299-308) se zpracovává podle příkladu 3 5A, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+NH4)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,06 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,00-2, 78 (m, 3H),
2,55 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Příklad 42B
Zerc-butyl(dimethyl) ((2-(tributylstannyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-5-yl)oxy)silan
Sloučenina podle příkladu 42A se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 558 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6,77 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,00-2, 78 (m, 3H), 2,55 (m, 1H),
2,00 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65-0, 95 (m, 36), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
Příklad 42C
7- (5-((fórc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina • « • · • · • · > · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·» ·· ····
106
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 42B se zpracovává podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 14,77 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,32 (s,
1H), 4,23-4, 05 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,05-2, 80 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,91 (m, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H).
Příklad 42D l-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 42C se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 232-233°C ;
MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,00-2, 70 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,20-1,00 (m, 4H).
Příklad 43
-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 43A a Příklad 44A řcrc-butyl(dimethyl) (4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-5-ylmethoxy)silan a /erc-butyl(6,7-dihydro-1 -benzothien-5-ylmethoxy) dimethylsilan • * •» · · · · ··» · · · · · · · • · · ····· fc · · • ···* ·· · · ·»· · » • · · · · » · · * ··« 9 ·« · · · · · · · ·
107
Roztok methyl-6,7-dihydrobenzothiofen-5-karboxylátu (5,0 g, 25,77 mmol) (připravený podle způsobu Amemiya, et al, J. Med. Chem., 1989, 32, 1265-72) a 10%
Pd/C (3,5 g) v absolutním ethanolu (200 ml) se míchá při pokojové teplotě pod atm. vodíku po dobu 6,5 hodin a filtruje, filtrát se koncentruje, čímž se získá 3,5 g (69%) prvního oleje obsahujícího jeden podíl methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-5karboxylátu a dva podíly methyl-6,7-dihydrobenzothiofen-5-karboxylátu. Roztok prvního oleje (3,5 g, 17,86 mmol) v diethyletheru (38 ml) při teplotě 5°C se nechá reagovat s práškovým lithiumaluminumhydridem (0,68 g, 17,86 mmol), míchá po dobu 10 minut při teplotě 5°C po dobu 30 minut při pokojové teplotě a zháší Na2SO4«10 H2O (6,56 g) a filtruje, filtrát se koncentruje, čímž se získá 3,0 g (100%) druhého oleje obsahujícího 5hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen a 5-hydroxymethyl-6,7dihydrobenzothiofen. Roztok druhého oleje (3,0 g, 17, 86 mmol), tercbutyldimethylchlorsilanu (10,7 g, 71,44 mmol) a imdazolu (4,9 g, 71,44 mmol) v DMF (20 ml) při pokojové teplotě se míchá po dobu 17 hodin a destiluje při teplotě 35°C za vysokého vakua k odstranění přebytku /erc-butyldimethylchlorsilanu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu, vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí IM HC1 a solankou, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu hexany, pak 2% ethylacetátem v hexanech, čímž se získají následující požadované produkty ve formě olejů:
Sloučenina podle příkladu 43A: /erc-butyl(dimethyl) (4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-5ylmethoxy)silan, 1,0 g, (20%).
MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,04 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,58 (dd, 2H), 2,90-2, 69 (m, 4H), 2,34-2, 24 (m, 1H), 2,06-1, 89 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H), a Sloučenina podle příkladu 44A : /erc-butyl-(6,7-dihydro-l-benzothien-5-ylmethoxy) dimethylsilan, 2,3 g, (46%).
MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+NH4)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,22 (br s, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
• · · · · *
108
Příklad 43B férc-butyl(dimethyl)((2-(tributy lstanny l)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-5 yl)methoxy)silan
Sloučenina podle příkladu 43A se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 573 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 6,81 (s, 1H), 3,59 (dd, 2H), 2,95- 2, 70 (m, 4H), 2,36-2, 27 (m, 1H), 2,05-1, 90 (m, 2H), 1,62-0, 90 (m, 36H), 0,05 (s, 6H).
Příklad 43C
Ethyl-7-(5-(((férobutyl(dimethyl)silyl)oxy)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxy lát
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 43B se zpracovává podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 568 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,63 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (d, 2H), 2,96-2, 75 (m, 3H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,111, 95 (m, 2H), 1,63-1, 51 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Příklad 43D
Ethyl-1 -cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8 methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Sloučenina podle příkladu 43C se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,63 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,98-2, 78 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,17-2, 01 (m, 2H), 1,66-1, 54 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
• · · · · · • · · · · · • · · · · · · ······ · · · · · · * • ·
109
Příklad 43E l-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4 oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 43 C se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 218-219+C ;
MS (ESI (+)) m/z 412 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 14,95 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,99 (d, 1H),
7,57 (s, 1H), 4,59 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 2,92-2, 71 (m, 3H), 2,332, 24 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 44
-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 44B fórc-butyl(dimethyl) ((2-(tributylstannyl)-6,7-dihydro-1 -benzothien-5-yl) methoxy)silan
Sloučenina podle příkladu 44A se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 571 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6,88 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,22 (br s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,55-0, 90 (m, 36H), 0,10 (s, 6H).
Příklad 44C
Ethyl-7-(5-(((/erc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)methyl)-6,7-dihydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 44B se zpracovává podle příkladu 314729E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 566 (M+H)+;
• ······ ·· · · · • · · · · · · ««· · · · · · · ·
110 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8,63 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,25 (br s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 2,41 (t, 2H),
1,41 (t, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Příklad 44D
Ethyl-l-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Sloučenina podle příkladu 44C se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDCI3) 8,63 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,26 (d, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,42 (t, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 44E l-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 44D se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 205-206°C ;
MS (ESI (+)) m/z 424 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,90 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
Příklad 45 l-cykIopropyl-7-(5-hydroxy-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ó]thien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina • ·
111
Příklad 45A
-diazo-3 -(2-thienyl)aceton
Roztok 2-(2-thiofenyl)-octové kyseliny (13,56 g, 84,4 mmol) a 3 kapek DMF ve směsi dichlormethanu a hexanů (1:1) (340 ml) se nechá reagovat po kapkách v průběhu 20 minut s oxalylchloridem (9, 20 ml, 105,5 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje, čímž se získá 4,2 g (ca. 100%) chloridu kyseliny jako hnědého oleje. Roztok chloridu kyseliny v diethyletheru (200 ml) se nechá reagovat s roztokem diazomethanu (ca. 240 mmol) v etheru (500 ml) (připraveném podle způsobu Hudlicky, J. Org. Chem, 1980, 45, 5377 z Diazaldu (51,7 g, 241,1 mmol) a KOH (20 g, 314 mmol)). Nasycený roztok za občasného míchání po dobu 30 minut se pak nechá reagovat s několika kapkami octové kyseliny k rozložení přebytku diazomethanu, promyje nasyceným NaHCO3 a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu hexany, pak s 10% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 11,0 g (78%) požadovaného produktu jako bělavé pevné látky.
MS (ESI (+)) m/z 167 (M+H)+ a 184 (M+NH4)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 7,24 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,25 (br s, 1H),
3,81 (brs, 2H).
Příklad 45B
4, 6-dihydro-5/7-cvC|Opentafblthiofen-5-on
Roztok sloučeniny podle příkladu 45A (11,0 g, 66,21 mmol) v dichlormethanu (1,55 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s dirhodium-tetraacetát (125 mg), míchá po dobu 3 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s hexany, pak 5% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 2,83 g (31%) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
*H NMR (300 MHz, CDC13) 7,26 (ddd, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,42 (s, 2H).
Příklad 45C
5,6-dihydro-4H-cyklopenta[ů]thiofen-5-ol
Roztok sloučeniny podle příkladu 45B (1,69 g, 12,23 mmol) v THF (61 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách v průběhu 10 minut s 1M roztokem ·· ·· ·· ·· • · · · · · * • · · · · · · » • · · · · · · » · · · * · · ·· 9» ·· · · · ·
112 tetrahydridohlinitanu lithného v THF (6,1 ml, 6,1 mmol), míchá po dobu 30 minut, ohřívá na pokojovou teplotu, znovu ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat postupně s ethylacetátem (50 ml), nasyceným vinanem sodnodraselným (75 ml) a ethylacetátem. Vrstvy se separují a organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 1,61 g (94%) požadovaného produktu jako hnědé pevné látky. MS (DCI/NH3) m/z 141 (M+H)+ a 158 (M+NH4)+ ;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 7,19 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,86 (ddd, 1H), 2,71 (dd, 1H).
Příklad 45D
Zerc-butyl(5,6-dihydro-4H-cyklopentafblthien-5-yloxy)dimethylsilan
Roztok sloučeniny podle příkladu 45C (2,15 g, 15,34 mmol),
VN-diizopropylethylaminu (3,97 g, 30,68 mmol) a 4-(V,V-dimethylamino)pyridinu (0,469 g, 3,83 mmol) v dichlormethanu (51 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s /ercbutyldimethylchlorsilanem (2,78 g, 18,40 mmol), míchá po dobu 24 hodin, zředí dichlormethanem, extrahuje vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu hexany, pak ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 3,8 g (97%) požadovaného produktu jako bezbarvého oleje.
MS (ESI (+)) m/z 252 (M+H)+ a 272 (M+NH4)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 7,14 (dt, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,04 (ddd, 1H), 2,72 (dddd, 1H), 2,67 (dddd, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Příklad 45E
Zerc-butyl(dimethyl)((2-(tributylstannyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentafblthien-5yl)oxy)silan Sloučenina podle příkladu 45D se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6,84 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,83 (dddd, 1H), 2,68 (dddd, 1H), 1,58 (m, 6H), 1,37 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 0,92 (m, 18H), 0,10 (s, 6H).
·· ·· • · · ·
113
Příklad 45F
Ethyl-7-(5-((7erc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ů]thien-2yl)cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinoIonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 45E se zpracovávají podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (ESI (+)) m/z 540 (M+H)+;
!H NMR (300 MHz, CDC13) 8,18 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,23 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H),
1,39 (t, 3H), 1,16 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Příklad 45G
Ethyl-l-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ó]thien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Roztok sloučeniny podle příkladu 45F (0,777 g, 1,43 mmol) v THF (30 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách v průběhu 1 hodiny s pyridiniumhydrofluoridem (15 ml), ohřívá na pokojovou teplotu, zředí vodou a ethyiacetátem. Vrstvy se separují a organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu hexany, pak ethyiacetátem v hexanech, čímž se získá 472 mg (77%) požadovaného produktu jako bělavé pevné látky.
Teplota tání 161-163°C;
MS (ESI (+)) m/z 426 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,63 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,34 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H),
2,70 (dd, 1H), 2,10 (br d, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 45H l-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-5,6-dihydro-47/-cyklopenta[b]thien-2-yl)-8-methoxy-4-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ··
114
Sloučenina podle příkladu 45G se zpracovává podle příkladu 2B, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 254-255°C;
MS (ESI (+)) m/z 398 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 14,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H),
2,81 (dd, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
Příklad 46 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methoxy-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ů]thien-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 46A
4-methoxy-5,6-dihydro-4/7-cyklopenta[ů]thiofen
Roztok 5,6-dihydrocyklopenta[b]thiofen-4-onu (1,25 g, 9,06 mmol, připravený podle způsobu Balnkova, E. S., et al, Tetrahedron Lett, 1996, 37, 4199) v methanolu při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s NaBH4, míchá při pokojové teplotě po dobu 45 minut, zháší 1M HCI a extrahuje ethylacetátem (3x), spojené extrakty se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá olej, který se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 10% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 0,84 g (60%) požadovaného produktu jako čirého oleje.
MS (DCI/NH3) m/z 172 (M+NH4)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,69 (dd, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,05-2, 85 (br m, 1H), 2,82-2, 60 (br m, 2H), 2,35-2, 22 (br m, 1H).
Příklad 46B
Methyl-2-tributylstannyl)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ů]thien-4-ylether
Sloučenina podle příkladu 46A se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 412 (M-CH3OH)+;
• · • ·
115 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6,99 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,55 (m, 6H), 1,33 (m, 6H), 1,07 (m, 6H), 0,89 (t, 9H).
Příklad 46C l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methoxy-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[Z»]thien-2-yl)-4-oxoI, 4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-1 -cykIopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 46B se zpracovávají podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14, 92 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,79 (dd, 1H), 4,30-4, 20 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,14-3, 00 (m, 1H), 2,952, 80 (m, 1H), 2,78-2, 62 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,20-1,00 (br m, 4H).
Příklad 47
-cyklopropyl-7-(6-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 47A /erc-butyl(dimethyl) (4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-6-yloxy)silan
4,5-Dihydrobenzo[ů]thiofen-6(7H)-on (připravený podle způsobu Padwa, A., et al,
J. Org. Chem. 1989, 54, 299) se zpracovává podle příkladu 35A, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 269 (M+H);
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,13 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,13-4, 03 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,67-2,43 (m, 3H), 1,81-1, 54 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H).
Příklad 47B /err-butyl(dimethyl)((2-(tributylstannyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-6-yl)oxy)silan • · ·· ·· ·· • · » · · e ··· ··· · ···· · · ······· · · ··· · · « * · · · · ··· 11r «»· · ·· ·· .....
116
Sloučenina podle příkladu 47A se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,79 (s, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,80-2,53 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,10-0,97 (m,
6H), 0,99 (s, 3H), 0,90-0,80 (m, 18H), 0,10 (s, 3H).
Příklad 47C
7- (6-((/erc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 47B se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (d, 1H),
7,46 (s, 1H), 4,20-4, 08 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,70-2, 53 (m, 5H), 1,85-1, 60 (m, 4H), 1,10-0, 86 (m, 4H), 0,99 (s, 3H), 0,77 (s, 9H), 0,10 (s, 3H).
Příklad 47D
-cyklopropyl-7-(6-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 47C se zpracovává podle příkladu 35E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,55 (s, 1H),
4,93 (d, 1H), 4,30-4, 19 (m, 1H), 4,10-3, 97 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,85-2, (m, 3H), 1,95-1, 83 (m, 1H), 1,80-1, 68 (m, 1H), 1,20-1,00 (m, 4H).
Příklad 48
-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l, 4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina • · · · · · • · · ·
117
9« ··
9 9 9 9 9
9999 9 9 *
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9999
Příklad 48A terc-butyl(6,7-dihydro-1 -benzothien-4-yloxy)dimethylsilan
Roztok ROM bis(trimethylsilyl)amidu lithného v THF (26,4 ml, 26,4 mmol) při teplotě -40°C se nechá reagovat po kapkách s roztokem 4-keto-4,5,6,7tetrahydrothianaftenu (3,64 g, 24,0 mmol) v THF (30 ml), míchá po dobu 2 hodin a nechá reagovat po kapkách s roztokem /-butyldimethylsilylchloridu (3,72 g, 24,8 mmol) v THF (30 ml). Po 1 hodině při teplotě -40°C se reakční směs ohřívá na pokojovou teplotu, míchá po dobu 18 hodin, nalije do studeného 10% vodného NH4CI. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem, spojené extrakty se suší (Na2SO4) filtrují a koncentrují, čímž se získá 6,07 g (95%) požadovaného produktu jako oleje.
MS (APCI(+)) m/z Ϊ6Ί (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 7,02 (d, IH), 6,97 (d, IH), 4,85 (dd, IH), 2,80 (dd, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Příklad 48B /erc-buty l(dimethy l)((2-(tributy lstanny 1)-6,7-dihydro-1 -benzothien-4-yl)oxy)silan
Sloučenina podle příkladu 48B se zpracovává podle příkladu ID, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 556 (M+H)+;
'H NMR (CDC13) 7,10 (s, IH), 5,83 (dd, IH), 2,82 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,50-1,02 (m, 18H), 1,00 (s, 9H), 0,90 (t, 9H), 0,20 (s, 6H).
Příklad 48C
Ethyl-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrhydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylát
Ethyl-7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]napthyridin-3karboxylát a sloučenina podle příkladu 48B se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 426 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,68 (s, IH), 8,43 (d, IH), 8,25 (d, IH), 4,41 (q, 2H), 3,68 (m, IH), 3,12 (dd, 2H), 2,63 (dd, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
·*· · · · · • ···· · · · • ·· ··· · · • · · · · · · • · to· ·· ·· * ·
118
Příklad 48D l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-y)-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 48C (0,155 g, 0,37 mmol) v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat s 1M HCl (3,7 ml, 3,7 mmol), zahřívá při teplotě 90°C po dobu 5 hodin a koncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje vodou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 0,065 g (44%) požadovaného produktu jako pal žlutého pevné látky.
Teplota tání 298-299°C (rozkl.);
MS (APCI(+)) m/z 399 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) 8,90 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 3,82 (dt, 1H), 3,13 (dd, 2H), 2,62 (dd, 2H), 2,30 (dt, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Příklad 49
-cyklopropyl-6-fluor-7-((4E)-4-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[l, 8 ]naítyridin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 48D (0,250 g, 0,62 mmol) se suspenduje ve směsi ethanolu a THF (2:1) (8 ml) a nechá reagovat s hydroxylamin-hydrochloridem (0,161 g,
2,50 mmol) a hydrogenuhličitanem sodným (0,218 g, 2,60 mmol) ve vodě (3 ml), zahřívá při teplotě 75°C po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a zředí za vzniku precipitátu, který se spojí filtrací, trituruje v zzo-propanolu, filtruje a suší, čímž se získá 0,220 g (85%) požadovaného produktu jako bělavé pevné látky.
Teplota tání > 300°C ;
MS (APCI(-)) m/z 412 (M-H)';
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,5 (br s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,93 (dd, 2H), 2,67 (dd, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 50 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
119
Příklad 50A
Ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylát
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolonkarboxylát a sloučenina podle příkladu 48B se zpracovává podle příkladu 1E, čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI(+)) m/z 438 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8,65 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10 (dd, 2H), 2,62 (dd, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,41 (t, 3H),
1,20 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad SOB l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 50A se zpracovává podle příkladu 48D, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 266-267°C ;
MS (APCI(+)) m/z 410 (M+H)+ ;
MS (APCI(-)) 408 (M-H)';
*H NMR (300 MHz, CDC13) 14,65 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,12 (dd, 2H), 2,63 (dd, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 51
-cyklopropyl-7-((4E)-4-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 50B se zpracovává podle příkladu 49, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 296-297°C ;
MS (APCI(+)) m/z 425 (M+H)+;
• 0 »0 00 00
0 0 0 0 0 0 • · · · · 0 0 « ·· 000 0 0
0 0 0 0 0 0
00 00 0000
120 ’Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,25 (s, 1H), 10, 85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,90 (dd, 2H), 2,67 (dd, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 52 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-diflouromethoxy-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-4-oxo-14-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxy lát a sloučenina podle příkladu 21D se zpracovává podle příkladu IE, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání 222-225°C;
MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,01 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,76 (d, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 53 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4 dihydro-3 -auinolinkarboxylová kyselina
Příklad 53A
Roztok 5-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianafíenu (připravený způsobem podle Padwa, et al, J. Org. Chem, 1989, 54, 299-308,) (3,00 g, 19,7 mmol), ethylenglykol (2,50 g, 40,0 mmol) a /?-toluensulfonová kyselina (0,380 g, 2,00 mmol) v toluenu se zahřívají na teplotu 100°C přes noc. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu • · · · · ·
121 • Φ ·· ·· ·· • · · « · · • · · 4 · · · • · · · « » · • Φ · « · · • · · 4 ·· » * · · mobilní fází 10% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (3,44 g, 89%) jako žlutého oleje.
SnBu3
Příklad 53B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 53A za sloučeninu podle příkladu 1C v příkladu ID.
Příklad 53C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 53B a ethyl-7brom-1 -cyklopropyl-8 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylátu, resp. v příkladu 1E.
Příklad 53D l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 53C za sloučeninu podle příkladu 48C v příkladu 48D.
MS (APCI) m/c 410 (M+l)+;
· > · · * · • 9 9 9 · · · · 4 · * • * · » · « 9 9 t 9 9 9 · · • · 9 9 9 9 »99
999 9 »· ·· ·· ····
122 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 14,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 4„ 10 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,32-1,23 (m,
2H), 1,09-1,03 (m, 2H).
Příklad 54
7-[5-(azidomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 70A (0,040 g, 0,084mmol) a vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml z 1M roztoku) v ethanolu (1 ml) se zahřívá na teplotu 40°C po dobu 16 h, směs se ochladí na pokojovou teplotu a okyselí s 6 N HCl (0,2 ml), pak extrahuje ethylacetátem, suší (MgSO4) a koncentruje. Výsledná kyselina se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 70% acetonu v hexanech s 0, 5% octovou kyselinou, pak 85% acetonu v hexanech s 0, 5% octovou kyselinou, čímž se získá požadovaný produkt (0,015 g, 40% výtěžek).
MS (ESI) m/z 449 (M-H)';
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8, 90 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,66 (m,
1H), 1,27 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 55
-cyklopropyI-7-((5E/Z)-5-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 53D za sloučeninu podle příkladu 48D v příkladu 49.
MS (ESI) m/z 425 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8, 92 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 1H),
1,31 (m, 2H), 1,08 (m, 1H).
123 • « ► * ·9 •99 · · « •9« 9 · 999
99999· · * ·
9 9 9 9 9
999 9 »9 ·· •9 99 s> 9 9 9
Λ 9 9
9 9
9 9
9999
Příklad 56 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((5E/Z)-5-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 53D za sloučeninu podle příkladu 48D a methoxyamin-hydrochloridu za hydroxylaminhydrochlorid v příkladu 49.
MS (ESI) m/z 439 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,65 (s, 1H),
4,25 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,81 (s, 3H major), 3,79 (s, 3H minor), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (t, 1H), 2,60 (t, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 57 hydrobromid l-cyklopropyl-7-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 57A
TV-methylen-1 -(3 -thienyl)-2-propanamin
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3-(2-aminopropyl)-thiofenu (připravený podle způsobu Anne-Archard, et al, Eur. Pat. Appl. 82-401132) za 2-thiofenethylamin v příkladu 1-A.
Příklad 57B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 57A za sloučeninu podle příkladu IA v příkladu 1B.
·> φ
Φ Φ · Φ ·
124 •Φ φφ ·· • φ φ · φ · β < ·
Φφφ · φ φφφ φ ·Φ φ* φ~ φφφφ
Příklad 57C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 57B za sloučeninu podle příkladu 11B v příkladu 11C.
Příklad 57D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 57C za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 57E
Ethyl-7-{6-[(benzyloxy)karbonyl]-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl}l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 57D a ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 4 hodin za sloučeninu podle příkladu ID a 7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát a reakční dobu 24 hodin, resp. v příkladu 1E.
Příklad 57F
7-{6-[(benzyloxy)karbonyl]-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl}-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 57E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 57G hydrobromid l-cyklopropyl-7-yl-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4oxo-l,4-dibydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny •« · · · · • · · · ··· ····· ·· · • ······ · · · * · · · • · · · · · · * · • · · · ·· · · ·· ····
125
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 57F za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
Teplota tání 156-157°C ;
MS (APCI) m/z 367 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9, 40 (br s, 2H), 9,10 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,60 (m, 2H),
1,40 (d, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 58
7-(5-brom-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 58A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 48B a ethyl-7brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát v příkladu IE.
Příklad 58B
Roztok sloučeniny podle příkladu 58A (1,64 g, 3,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se nechá reagovat s 4-(dimethylamino)pyridinium-tribromidem (1,45 g, 4,0 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ···· ··· • · · t · · * · · · · · ·
126 dichlormethan, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledná směs se separuje chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 1% methanolu v díchlormethanu, čímž se získá sloučenina podle příkladu 58B (0,11 g, 8%) a sloučenina podle příkladu 62A.
Například 58B :
MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,93 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), (m, 2H).
Příklad 59
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l ,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 59A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 47B a ethyl-7brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE, a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% ethylacetátu v hexanech.
O O
HO
• · » · · · · · ·
I · · · · · · » · · · · · · · k · · · · · · • · ·· ·· · · · ·
127
Příklad 59B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 59A za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 50% ethylacetátu v hexanech.
Příklad 59C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 59B za sloučeninu podle příkladu 41C v příkladu 324511A a používá bez dalšího čištění.
Příklad 59D l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 59C a THF jako reakčního rozpouštědla za sloučeninu podle příkladu 59C a EtOH jako reakčního rozpouštědla, resp. v příkladu 59D.
MS (DCI/NHa) m/z 410 (M+H)+;
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,79 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,03 (dd, 2H), 2,64 (dd, 2H), 1,2-1,05 (m, 4H).
Příklad 60 l-cyklopropyl-7-((6E/Z)-6-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 59D za sloučeninu podle příkladu 59D v příkladu 49 a izoluje rozdělením reakční směsi mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje, zbytek se trituruje hexany, čímž se získá bílá pevná látka.
• · · · • · · · ···· ·· ····· ·· · ······ · · · · · · · • ···· ··· > · ·· ·· ······
128
MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+H)+;
*H-NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 14,90 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,67-3, 5 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,3-1,00 (m, 4H).
Příklad 61 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4 dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 61A
Roztok sloučeniny podle příkladu 41C (0,05 g, 0,11 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s Dess-Martinovým periodinanem (0,06 g, 0,14 mmol), nechá ohřát na pokojovu teplotu a míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan, organická fáze se promyje nasyceným Na2S2O6, 10% K2CO3, solankou a suší (Na2SO4). Koncentrací se získá olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve složení hexan:aceton:methanol (55:45:5) až hexan:aceton: methanol (40:50:10), čímž se získá požadovaný produkt (0,028 g, 53 % výtěžek) jako hnědá pevná látka.
Příklad 61B
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 61A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
MS (APCI) m/z 410 (M+H+)+ • · • ······ ·· · · · · · • · ···· ··· ··· · ·· ·· ·· · · · «
129 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8, 82 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (s, 1H),
4,27 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,17 (s, 2H), 1,06 (s, 2H).
Příklad 62
7-(5-azido-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo
1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 62A
Roztok sloučeniny podle příkladu 58A (1,64 g, 3,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se nechá reagovat s 4-(dimethylamino)pyridinium-tribromidem (1,45 g, 4,0 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledná směs se separuje chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází 1% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá sloučenina podle příkladu 58B (0,11 g, 8%) a sloučenina podle příkladu 62A.
Například 58 :
MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) 8,93 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), (m, 2H).
Příklad 62B
Roztok sloučeniny podle příkladu 62A (0,10 g, 0,19 mmol) v DMSO (5 ml) se nechá reagovat s azidem sodným (0,015 g, 0,23 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva se • · • · · · · · • · · · · · « ··· · · · · · · • ······ ·· · · · • · · · · · · ··· « · · ·«
130 extrahuje dichlormethanem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt (0,054 g, 58%).
Příklad 62C
7-(5-azido-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 62B za sloučeninu podle příkladu 48C v příkladu 48D.
MS (DCI/NH3) m/z 451 (M+H)+i *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,93 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
Příklad 63 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((7E/Z)-7-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 61B za sloučeninu podle příkladu 48D v příkladu 49.
MS (ESI) m/z 408 (M-OCH3 +H)' 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,14 (d, 2H), 0,95 (s, 2H).
Příklad 64 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinoIinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 50 (0,120 g, 0,3 mmol) se suspenduje ve 4 ml
MeOH a nechá reagovat s NaOAc (0,125 g, 1,5 mmol) a methoxylamin-hydrochloridem (0,218 g, 1,6 mmol). Reakčni směs se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 18 hodin, rozpouštědlo se odstraní a přidá se 20 ml 10% NH4CI. Produkt se izoluje na odsávací
131 filtrací a suší za vakua, čímž se získá požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,100 g,
Teplota tání 232-233°C ;
MS (APCI) m/z 439 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 0,85H), 8,41 (s, 0,15H), 8,13 (d, 0,15H), 8,11 (d, 0,85H), 8,02 (d, 0,85H), 7,98 (d, 0,15H), 7,89 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,92 (s, 0,45H),
3,90 (s, 2,55H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,01 (dd, 0,3H), 2,91 (dd, l,70H), 2,81 (dd, 0,3H), 2,68 (dd, l,70H), 2,01 (m, 0,3H), 1,97 (m, 1,7H), 1,18 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 65
-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(ethoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí O-ethylhydroxylamin-hydrochloridu za hydroxylamin-hydrochlorid v příkladu 49.
Teplota tání 208-210°C;
MS (APCI) m/z 453 (M+H)+;
'H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H),
4,27 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,90 (dd, 2H), 2,67 (dd, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 66
-cyklopropyl-8-methoxy-7-((6E/Z)-6-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 59D a (9-methylhydroxylaminu za sloučeninu podle příkladu 59D a hydroxylamin-hydorchlorid, resp. v příkladu 49, a produktu se izoluje rozdělením reakční směsi mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se trituruje hexany, čímž se získá bílá pevná látka.
MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+;
• · • · • · ·
132 ’Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,79 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,63 (s, 1H),
4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,80-2, 68 (m, 1H), 2,60-2, 45 (m, 2H), 1,30 (m,
2H), 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 67 l-cyklopropyl-7-(6,7-dihydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 67A
Roztok anhydridu /?-toluensulfonové kyseliny (13,7 g, 42,0 mmol) v CH2CI2 (70 ml) se přidá po kapkách do roztoku sloučeniny podle příkladu 198A (5,33 g, 35,0 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (5,50g, 45,5 mmol) v CH2CI2 při teplotě 0°C. Reakční směs se pomalu ohřívá na pokojovou teplotu přes noc, zředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným vodným chloridem amonným, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledný olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (3,25 g, 68%) jako světle žlutý olej.
SnBu3
Příklad 67B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 67A za sloučeninu podle příkladu 1C v příkladu ID.
• · • · • ·
Příklad 67C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 67B a ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu IDa ethyi-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 67D l-cyklopropyl-7-(6,7-dihydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 67C za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+l)+ ;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,68 (s, 1H),
6, 54 (dt, 1H), 5,92 (dt, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,17 1,03 (m, 4H).
Příklad 68
-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(4-morfolinylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí A-aminomorfolin a reakční doby 48 hodin za 1 -aminopyrrolidin-hydrochlorid a reakční dobu 24 hodin v příkladu 74.
Teplota tání: 118-120°C ;
MS (APCI) m/z 494 (M+H)+ ;
• · · ·
134 'H NMR (300MHz, CDC13) δ 14,70 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7, 38 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,28 (m, 2H) m 1,04 (m, 2H).
Příklad 69 l-cyklopropyl-7-(4,5-dihydro-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-
dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina O O íTií oet
HO, II u N
S /0 A
Příklad 69A
Roztok sloučeniny podle příkladu 67C (0,130g, 0,30mmol) ve směsi
t-butanol:aceton:H2O (1:1:1) se nechá reagovat s 4-methylmorfolin-V-oxidem (0,060g, 0,51 mmol) a oxidem osmičelým (0,005 g, 0,02 mmol). Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 7 hodin, přidá se siřičitan sodný (0,400 g) a reakce se ohřívá na teplotu 25°C, míchá po dobu 1 hodiny a rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (3x), spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CH2CI2, pak 5% MeOH v CH2CI2, čímž se získá požadovaný produkt jako bělavá pevná látka (0,085 g, 62%).
Příklad 69B l-cyklopropyl-7-(4,5-dihydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 69A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+l)+;
• ·
135 ’Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,92, (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,952, 70 (m, 2H), 2,15-1, 70 (m, 2H), 1,20-1,03 (m, 4H).
Příklad 70 hydrochlorid 7-(5-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chino linkarboxylové kyseliny
Příklad 70A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 43D za sloučeninu podle příkladu 37A a DMF při teplotě 65°C za toluen .-dichlormethan při pokojové teplotě v příkladu 37B.
Příklad 70B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 70A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
BocHN,
• * • · · ·
136
Příklad 70C
Roztok sloučeniny podle příkladu 70B (0,660 g, 1,2 mmol) v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným (3 ml z 1M roztoku) po dobu 17 h při pokojové teplotě, směs se okyselí octovou kyselinou (8 ml), pak koncentruje. Výsledná kyselina se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 30% acetonu v hexanech s 0,5% octovou kyselinou, pak 40% acetonem v hexanech s 0, 5% octovou kyselinou, čímž se získá požadovaný produkt (0,590 g, 94%) jako bělavá pevná látka.
Příklad 70D hydrochlorid 7-(5-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 70C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI) m/z 425 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,94 (br s, 2H),
7,58 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,93-2, 74 (m, 5H), 2,38 (m, 1H), 2,07 (m, 2H),
1,52 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 71 trifluoroctová sůl 7-(6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 71 A
Roztok sloučeniny podle příkladu 59C (0,061 g, 0,139 mmol) v MeOH (6 ml) se nechá reagovat s octanem amonným (0,107 g, 1,39 mmol) a kyanoborohydridem sodným (0,009 g, 0,139 mmol), 3 Á molekulovými síty a míchá při pokojové teplotě po dobu 2
137 • · ·· · to to· ·· ··· · · · ···· ··· · ···· · · · • ······ ·· ··· · · • · ···· · to · •to· · ·· toto toto toto·· hodin. Reakční směs se nechá reagovat s 2 kapkami AcOH, poté di-tercbutyldikarbonátem (0,303 g, 1,39 mmol), míchá po další 2 hodiny a rozdělí mezi nasycený vodný NH4CI a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solankou, suší (MgSO4) a koncentrují. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CffCh.MeOH (97:3), čímž se získá požadovaný produkt (0,069 g, 93%).
Příklad 71B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 71A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 71C trifluoroctová sůl 7-(6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 71B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (APCI) m/z 411 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (br s, 3H), 8,00 (d, 1H),
7,62 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,89-2, 65 (m, 2H),
2,12 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 72
7-((4E/Z)-4-(íerc-butoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 6>-/-butylhydroxylamin-hydrochloridu za hydroxylamin v příkladu 49.
• · · · · • · · · · • · · · * · ··* · ·· ·· ··
138
Teplota tání 238-240°C;
MS (APCI) m/z 481 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, CDC13) δ 14,73 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,90 (s, 1H),
7,87 (d, 1H), 4,10 (tn, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,90 (dd, 2H), 2,74 (dd, 2H), 2,00 (dd, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 73
7-((4E/Z)-4-((benzyloxy)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chino linkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí O-benzylhydroxylamin-hydrochlorid a reakční doby 9 hodin za hydroxylamin-hydrochlorid a reakční dobu 5 hodin, resp. v příkladu 49.
Teplota tání: 105-107°C;
MS (APCI) m/z 515 (M+H)+;
'H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 14,70 (s, 0,7H), 14, 60 (s, 0,3H), 8,90 (s, 0,7H), 8,88 (s, 0,3h), 8,25 (d, 0,7H), 8,20 (d, 0,3H), 7,94 (s, 0,3H), 7,88 (s, 0,7H), 7,82 (d, 0,7H), 7,38 (m, 5H), 7,28 (d, 0,3H), 5,22 (s 1,4H), 5,17 (s, 0,6H), 4,10 (m, 1H), 3,67 (s, 2,1H), 3,57 (s, 0,9H), 3,11 (dd, 0,6H), 3,00 (dd, 0,6H), 2,90 (dd, 1,4H), 2,80 (dd, 1,4H), 2,10 (dd, 0,6H), 2,00 (dd, 1,4H), 1,30 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 74
-cykloopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-(l -pyrrolidinylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 48C (0,180 g, 0,41 mmol) v absolutním EtOH (6 ml) za pozitivní atm. dusíku se nechá reagovat s 1 -aminopyrrolidin-hydrochloridem (0,151 g, 1,23 mmol) a Et3N (210 μΐ, 1,50 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 75°C po dobu 24 hodin, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v CH2CI2, promyje vodou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Roztok výsledné pevné látky (0,180 g, 0,35 mmol) v THF (5 ml) se nechá reagovat s L1OH-H2O (0,147 g, 3,5 mmol) ve vodě (7,0 ml) při teplotě 25°C po dobu 4 hodin, roztok se upraví na pH=7 10% NH4CI a 1M H3PO4. extrahuje CH2CI2, • · · · • ·
139 spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt jako pevná látka (0,130 g, 77%).
Teplota tání 90-91°C ;
MS (APCI) m/z 478 (M+H)+;
Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 14,75 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,93 (s, 1H),
7,88 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,90 (dd, 2H), 2,72 (dd, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 75
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-3-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
OTBS
SnBu3
Příklad 75A
Roztok sloučeniny podle příkladu 260C (2,98 g, 8,6 mmol) v diethyletheru (18 ml) při teplotě -65°C se nechá reagovat po kapkách s n-butyllithiem (3,96 ml z 2,5 M roztoku v hexanech, 9,89 mmol) a míchá při teplotě -65°C po dobu 30 min, směs se nechá reagovat po kapkách s chlortributylstannanem (2,33 ml, 8,6 mmol), pak nechá ohřát na pokojovou teplotu a rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt jako oranžový olej (4,78 g, kvantitativní výtěžek).
OEt • · • * • · 9 9 9 9
140
Příklad 75B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 75 A a ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-3karboxylát, resp. v příkladu IE, a výsledný ethyl-ester se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% acetonu v hexanech.
Příklad 75C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 75B za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a výsledný alkohol se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 30% acetonu v hexanech.
Příklad 75D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 75C za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a výsledný azid se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech.
• ♦ • · · * 4 • · · • · · · · «
141
Příklad 75E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 75D za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID a výsledný alkohol se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech.
Příklad 75F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 75E a reakční doby 4 h za sloučeninu podle příkladu 2A a reakční dobu 2 h v příkladu 2B. Výsledná kyselina se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 30% acetonu v hexanech.
Příklad 75G
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-3 -yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 75F za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI)zn/z411 (M+H)+;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (br s, 2H), 7,61 (s, 1H),
7,58 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,10 (m, 2H).
Příklad 76 hydrochlorid 7-(5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l -cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
142 * · * r • · · » • · » »· · • » » · » · » · · · · • 9 · ·
MM
Příklad 76A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 42B, ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 4 h za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát a reakční dobu 24h v příkladu IE.
Příklad 76B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76A za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35 E a výsledný alkohol se čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází CH2CI2, pak 3% MeOH v CH2CI2.
Příklad 76C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76B za sloučeninu podle příkladu 45G v příkladu 249A.
• · * toto ·· ·· *· • · · · 9 · « · • · * 3·»·« · · · λ ··«*·· e » · · · β · • · ···· · · · • >< ·ί ···«··
Příklad 76D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76C za sloučeninu podle příkladu 249A v příkladu 249B.
A?
Příklad 76E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76D za sloučeninu podle příkladu 201A v příkladu 201B.
/A
Příklad 76F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
• · ·· ·· · · ·· • · * ··· · · · · • · * ····· ·· * • ······ · · ··· · · • · · · · · · · · • ·· · «· ·· · · · · · ·
144
Příklad 76G hydrochlorid 7-(5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76F za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+l)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,95 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,51 (s, 1H),
4,29 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,32 (m, 1H) 2, 01 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,09-1,04 (m, 2H).
Příklad 77 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-[4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl]-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 77A
Roztok sloučeniny podle příkladu 40A (0,44 g, 0,82 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá po kapkách do roztoku l,0M bis(tirmethylsilyl)amidu sodného (1,48 ml, 1,47 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě -70°C. Tato směs se míchá po dobu 2 hodin, pak se nechá reagovat s jodmethanem (0,20 ml, 3,28 mmol) a míchá při teplotě 10°C po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi 10% NH4C1 a dichlormethan, suší (Na2SO4), koncentruje a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% hexanu v ethylacetátu, čímž se získá požadovaný produkt (0,28 g, 48%).
• · · · • · · · · ·
Příklad 77B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 77A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 77C hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-[4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 77B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,97 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,01-2, 29 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 78
-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(ethoxyimimo)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 78A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76B za sloučeninu podle příkladu 41C v příkladu 61 A.
• · • · • · • · • · · ·
146
Příklad 78B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 78A za sloučeninu podle příkladu 48D, ethoxyaminhydrochlorid za hydroxylamin-hydrochlorid a reakční dobu 17 h při pokojové teplotě za 24 h při teplotě 75°C v příkladu 61 A.
Příklad 78C l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(ethoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 78B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
MS (ESI) m/z 453 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, IH), 8,11 (d, IH), 7,98 (d, IH), 7,52 (s, IH),
4,25 (m, IH), 4,07 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,81 (m, IH), 2,61 (m, IH), 1,22 (t, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,86 (m, 2H).
Příklad 79
7-((5E/Z)-5-((benzyloxy)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 79A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 78A za sloučeninu podle příkladu 48D, (9-benzylhydroxylamin-hydrochloridu za hydroxylaminhydrochlorid a reakční doby 17 h při pokojové teplotě za 24 h při teplotě 75°C v příkladu 61A.
147
Příklad 79B
7-((5E/Z)-5-((benzyloxy)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 79A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B,
MS (ESI) w/z 515 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,66 (s, 1H),
7,37 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,98 (Μ, 2H), 2,66 (Μ, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,04 (Μ, 2H).
Příklad 80
7- ((4E/Z)-4-((aminokarbonyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí semikarbazid-hydrochloridu a reakční doby 48 hodin za 1 -aminopyrrolidin-hydrochlorid a reakční dobu 24 hodin v příkladu 74. Teplota tání 243-244°C ;
MS (APCI) m/z 467 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, 1H),
8,13 (d, 1H), 7,30 (br s, 2H), 6,60 (br s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,89 (dd, 2H), 2,57 (dd, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 83 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-7-(4-(dimethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny o θ
Příklad 83A
• · · ·
148
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 40A za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C a surová reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva se upraví na pH=9 hydroxidem sodným, extrahuje dichlormethanem, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá žlutá pevná látka, která se používá bez dalšího čištění.
O\
Příklad 83B
Roztok sloučeniny podle příkladu 83A (0,24 g, 0,55 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá do ochlazeného roztoku (-70°C) ROM bis(tirmethylsilyl)amidu sodného (1,37 ml, 1,38 mmol) a míchá po dobu 2 hodin. Přidá se jodmethan (0,14 g, 2,20 mmol) a směs se ohřívá na pokojovou teplotu a míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi 10% NH4CI a dichlormethan, suší (Na2SO4), koncentruje a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 1% až 6% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá (0,055 g, 22%) požadovaného produktu.
Příklad 83C hydrochlorid 1 -cyklopropyl-7-(4-(dimethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 83B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B, poté reakcí s 4M HC1 v dioxanu a filtrací se získá produkt ve formě pevné látky.
MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,92 (d, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
• · » » ·
I · · · · ► · · « » · · 4 • · « ·
149
Příklad 84
7-((4E/Z)-4-[(aminokarbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí thiosemikarbazidu za 1-aminopyrrolidinhydrochlorid a reakční dobu 24 hodin v příkladu 331536 a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 3,5 % MeOH v dichlormethanu.
Teplota tání 235-236°C ;
MS (APCI) m/z 481 (M-H)’, 483 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,12 (d, 1H),
4,28 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 2,91 (dd, 2H), 2,69 (dd, 2H), 1,96 (dd, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 85 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(((methylamino)karbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-methyl-3-thiosemikarbazidu a reakční doby 48 hodin a reakční teploty 100°C za 1-aminopyrrolidin-hydrochlorid a reakční dobu 24 hodin a reakční teplotu 75°C v příkladu 331536.
Teplota tání 272-273°C ;
MS (APCI) m/z 495 (M-H)’, 497 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, 1H),
4,25 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 3,08 (d, 3H), 2,90 (dd, 2H), 2,68 (dd, 2H), 1,97 (dd, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 86 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methylen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 86A
Ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methylen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2 ·· ··
150 yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Mechanicky míchaný roztok dimethylamin-hydrochloridu (3,70 g, 0,045 mol), /?tfra-formaldehydu (1,30 g, 0,045 mol) a 10 ml konc. HCl ve směsi DME:dichlorethanu (4:1) (125 ml) se zahřívá na teplotu 90°C po dobu 10 minut, nechá reagovat po kapkách s roztokem sloučeniny podle příkladu 50A (1,0 g, 0,0023 mol) v DME (35 ml) a zahřívá na teplotu 110-125°C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se rozpustí v CH2C12, promyje nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se trituruje v ethyletheru a filtruje, čímž se získá požadovaný produkt jako žlutá pevná látka (0,72 g, 70 %).
Příklad 86B
1- cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methylen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 86A za sloučeninu podle příkladu 2 A v příkladu 2B.
MS (APCI) m/z 421 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 14,6 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (t, 2H), 3,02 (t, 2H),
1,30 (d, 2H), 1,06 (s, 2H).
Příklad 88
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methylsulfonyl)amino)-485,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2- yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 83A (0,065 g, 0,148 mmol) v CH2C12 (5 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s diizopropylethylaminem (0,029 g, 0,222 mmol), poté methansulfonylchloridem (0,022 g, 0,192 mmol) a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi solanku a CH2C12, vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje CH2C12. Spojené organické fáze se promyjí solankou a koncentrují. Výsledný zbytek se rozpustí ve směsi THF:vody (4:1) (5 ml), nechá reagovat s LiOH-H2O (0,031 g, 0,740 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, směs se zředí nasyceným vodným NH4CI, upraví na pH=5-6 10 % H3PO4 a extrahuje několikrát ethylacetátem. Spojené • · ·· ·· ·· » · · ··· »··· ··· ····· · · · • ······ · · ··· · · • · ···· · · · ··· · ·· · · · · ···· 151 organické fáze se promyjí solankou, suší (Na2SO4), koncentrují a zbytek se trituruje v 25 % acetonem v hexanech. Filtrací se získá požadovaný produkt jako hnědá pevná látka (0,031 g, 43%)·
MS (DCI/NH3) m/z 489 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,51 (d, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,101, (m, 2H), 1,87-1, 74 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 89 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(17ř-pyrrol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 40 (0,07 g, 0,16 mmol), octan sodný (0,07 g, 0,94 mmol) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0,22 ml, 1,56 mmol) v octové kyselině (1 ml) se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí vodou (30 ml), filtruje a suší v sušárně, čímž se získá (0,07 g, 97%) požadované sloučeniny.
MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,09 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 90 l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(((ethylamino)karbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-ethyl-3-thiokarbazidu a reakční doby 48 hodin a reakční teploty 100°C za 1-aminopyrrolidin-hydrochlorid a reakční dobu 24 hodin a reakční teplotu 75°C v příkladu 74.
Teplota tání 265-266°C ;
MS (APCI) mAz 511 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,90 (s, 1H), 10, 15 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H),
8,48 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 3,40 (s, 1H), 2,90 (dd, 2H), 2,70 (dd, 2H), 2,03 (dd, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,06 (m, 2H).
• · ·
152
Příklad 91
7-(4E/Z)-4-((amino(oxo)acetyl)hy drazono)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-y 1)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí hydrazidu oxamové kyseliny a reakční doby 18 hodin a reakční teploty 100°C v přítomnosti Et3N za 1-aminopyrrolidinhydrochlorid a reakční dobu 24 hodin a reakční teplotu 75°C v příkladu 74.
Teplota tání 298-300°C ;
MS (APCI) m/z 493 (M-H)’, 495 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,29 (br s, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (br s, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 3,00 (dd, 2H), 2,71 (dd, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 92 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-((4-methyl-l-piperazinyl)imino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 92A
Roztok sloučeniny podle příkladu 50A (0,065 g, 0,15 mmol) a l-amino-4methylpiperazinu (0,13 g, 1,2 mmol) v absolutním ethanolu (15 ml) se refluxuje nad 4Á molekulovými síry po dobu 48 hodinu. Reakční směs se koncentruje a zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu C^ChUHjOH (98:2) až CH2Cl2:CH3OH (88:12), čímž se získá požadovaný produkt (0,05 g, 63 %).
Příklad 92B
-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-((4-methyl-1 -piperazinyl)imino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina • · · · · · • ·
153
Roztok sloučeniny podle příkladu 92A (0,20 g, 0,35 mmol) v THF:H2O (3:1) (10 ml) se nechá reagovat s LiOH-H2O (0,028 g, 0,070 mmol) a míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se upraví na pH=5 10% HCI, extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt (0,013 g, 68 %).
MS (APCI) m/z 507 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,85 (s, 1H) 8,18 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,91-2, 84 (m, 5H), 2,74-2, 60 (m, 5H), 2,56 (m, 2H), 2,0 (t, 2H),
1,21 (d, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,02 (s, 2H).
Příklad 94 dihydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridinylmethyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 94A
Roztok sloučeniny podle příkladu 83A (0,12 g, 0,27 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se nechá reagovat s octovou kyselinou (1 kapka), 3-pyridinkarboxaldehydem (0,039 ml, 0,41 mmol) a kyanoborohydridem sodným (0,021 g, 0,32 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan, suší (Na2SO4), koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 1% až 4% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá (0,09 g, 62%) požadovaná sloučenina.
Příklad 94B dihydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridinylmethyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny • » ··· ··· ···· • · · ····· ·« « « ······ ·· * * · · · « · · · · · ··· ··· · ·· · · «β · · · ·
154
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 94A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B, poté reakcí s 4M HCI v dioxanu a filtrací pevné látky.
MS (DCI/NH3) m/z 502 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8, 90 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,66 (s, 3H0,
2,85 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 96
7-((4E/Z)-4-(acetylhydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí hydrazidu octové kyseliny a reakčni doby 60 hodin a reakčni teploty 100°C v přítomnosti Et3N za 1-aminopyrrolidinhydrochlorid a reakčni dobu 24 hodin a reakčni teplotu 75°C v příkladu 74.
Teplota tání 281-282°C ;
MS (APCI) m/z 466 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 97 hydrochlorid 7-(4-(benzylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 97A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 83A a benzaldehydu za sloučeninu podle příkladu 83A a 3-pyridinkarboxaldehyd, resp. v příkladu 94A.
• ·
155
Příklad 97B hydrochlorid 7-(4-(benzylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 97A za sloučeninu podle příkladu 94A v příkladu 94B.
MS (DCI/NH3) m/z 501 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, 1H),
7,65 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,26 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 98 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-7-(4-(ethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 98A
Požadovaný produkt se připraví substitucí jodethanu za jodmethan v příkladu 77A.
Příklad 98B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 98A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
• · · · · 4 »4 «4 • 4 « 4 • l * • · 4 • · 4
4 4 4*4
156
Příklad 98C hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-(ethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 98B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8, 98 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,00-2, 24 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 99 l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 99A
Roztok ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-8-difluormethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin3-karboxylátu (1,50 g, 3,73 mmol) a sloučeniny podle příkladu 38B (3,12 g, 5,59 mmol) v toluenu (40 ml) se nechá reagovat s PdCl2(PPh3)2 (0,261 g, 0,373 mmol) a zahřívá při teplotě 90°C po dobu 10 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, nalije do směsi 200 ml ethylacetátu a 300 ml nasyceného roztoku KF a intenzivně míchá po dobu 30 min. Dvoj fázová směs se filtruje přes Celit a vrstvy se separují. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí solankou, suší (MgSO4). Koncentrací se získá zbytek, který se přečistí přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi 25% acetonu v hexanech a filtrát se koncentruje, čímž se získá směs karboxylátu a ethyl-esteru.
Roztok této směsi v MeOH:THF (1:1) (30 ml) se nechá reagovat s trimethylsilyldiazomethanem (9,3 ml z 2M roztoku v hexanech, 18,6 mmol)) a míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený • * «
4444 · 4 t ·
157 » 4 • · • 4 4 4«· roztok NH4CI. Organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4) a koncentruje, čímž se získá surový methylester jako žlutá pevná látka (1,80 g).
Roztok surového produktu v THF (50 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s TBAF (11,1 ml z 1M roztoku v THF, 11,1 mmol) a míchá po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok NH4CI, organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4) a koncentruje. Surový zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 30% až 50% acetonu v hexanech , čímž se získá požadovaný produkt (0,83 g, 48%) jako žlutá pěna.
Příklad 99B l-cykloproyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 99A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B, surový zbytek se trituruje v 33% acetonu v hexanech, filtruje a promyje hexany, čímž se získá žlutá pevná látka.
MS (APCI) m/z 482 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,67 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,69 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,85-2, 65 (m, 2H), 2,05-1, 86 (m, 2H), 1,83-1, 61 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 100 l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(4,5-dihydro-17/-imidazol-2-ylhydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2-hydrazino-2-imidazolin-hyrdobromidu, NaOAc a reakční doby 48 hodin za 1-aminopyrrolidin-hydrochlorid, Et3N a reakční dobu 24 hodin v příkladu 74.
Teplota tání 237-238°C;
MS (APCI) m/z 492 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (br s, 1H), 8,81 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (d, 0,5H), 8,10 (d, 0,5H), 8,07 (d, 0,5H), 8,02 (d, 0,5H), 4,27 (m, 1H), 3,70 (d, • · • · • ·
158
3H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 101 hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8(difluormethoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 101A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 99A za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 25% až 50% acetonu v hexanech.
Příklad 101B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 101A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 201C a surový produkt se trituruje v horkém 25% acetonu v hexanech a filtruje.
s ·· · · • · · • · • · • · ·
159
Příklad 101C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 101B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 101D hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8(difluormethoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxytové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 101C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (APCI) m/z 481 (M+Cl)';
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,52 (br s, 3H), 8,34 (d, 1H), 8,01 (s, 1H),
7,88 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,09-1, 97 (m, 2H), 1,93-1, 77 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 102
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxido-3,4-dihydro-2//-thieno[3,2e][l,2]thiazin-6-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
OTBS
Příklad 102A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-hydroxy-3,4-dihydro-2-methyl-277thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxidu (připravený podle způsobu DuPriest, et. al, J. Org. Chem, 1997, 62, 9372-75) za meziproduktový alkohol v příkladu 218B.
OTBS
• ··· ···· ·· ····· ·· * ······ ·· · · · · · • ···· · · · • ·· ·· ······
160
Příklad 102B
Roztok diizopropylaminu (0,412 g, 4,08 mmol) v THF (50 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat po kapkách s n-BuLi (1,5 ml z 2,5 M roztoku v hexanech, 3,75 mmol), míchá po dobu 30 minut a ochladí na teplotu -50°C. Tento roztok se nechá reagovat po kapkách s roztokem sloučeniny podle příkladu 102A (0,543 g, 1,63 mmol) v THF (10 ml), míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C, znovu ochladí na teplotu -50°C, nechá reagovat s chlortributylstannanem (0,584 g, 1,79 mmol) a přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, solankou, suší (F^SCL) a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt, který se používá bez dalšího čištění.
Příklad 102C
Roztok sloučeniny podle příkladu 102B (0,37 g, 0,60 mmol), ethyl-7-brom-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu (0,220 g, 0,60 mmol) a PdCl2(Ph3)2 (0,042 g, 0,06 mmol) v toluenu (2 ml) se zahřívá na teplotu 85°C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, koncentruje, suspenduje v ethylacetátu a filtruje, filtrát se koncentruje a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (0,173 g, 47%) jako bezbarvá pevná látka.
0’ fc · • · · ·
161
Příklad 102D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 102C za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a surový zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 30%, pak 50% acetonu v hexanech.
Příklad 102E
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxido-3,4-dihydro-2H-thieno[3,2e][l,2]thiazin-6-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 102D za sloučeninu podle příkladu 48C v příkladu 48D.
MS (DCI/NH3) m/z 477 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 14,77 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H),
7,97 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,92 (q, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 104 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-((3-fluorbenzyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 104A
Požadovaný produkt se připraví substitucí příkladu 3-fluorbenzaldehydu za
3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 94.
9
9 • 9
999· 9 · 99
9 9 9 · · ·
162
Příklad 104B hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-((3-fluorbenzyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 104A za sloučeninu podle příkladu 94A v příkladu 94B.
MS (DCI/NH3) m/z 519 (M+H)+;
'HNMR (300MHz, CD3OD) δ 8, 97 (s, IH), 8,23 (d, IH), 7,93 (d, IH), 7,85 (s, IH), 7,51 (m, IH), 7,48 (m, 2H), 7,22 (m, IH), 467 (m, IH), 4,43 (m, 2H), 4,29 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,00-2,32 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 105
7-((4E/Z)-4-[(aminokarbothioyl)(methyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2-methylthiokarbazidu a reakční doby 60 hodin a reakční teploty 100°C za 1 -aminopyrrolidin-hydrochlorid a reakční dobu 24 hodin a reakční teplotu 75°C v příkladu 74.
Teplota tání 176-178°C ;
MS (APCI) m/z 497 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, IH), 8,25 (d, IH), 7,90 (s, IH), 7,62 (d, IH),
4,26 (m, IH), 4,00 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (s, IH), 3,00 (dd, 2H), 2,62 (dd, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 106
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
H,C
Z\
O • · » ··· ···· ··· ····· ·· * • ······ ·· ··· · · • · · · · · ··· •>· « ·· · · · · ····
163
Příklad 106A
Roztok sloučeniny podle příkladu 86A (0,50 g, 0,0011 mol) v ethanolu (80 ml) v Paarově aparatuře se nechá reagovat s 10 % Pd/C (0,050 g, 10 hmotn.%), natlakuje na 60 psi a zahřívá na teplotu 65°C. Po skončení reakce, na základě spotřebovaného vodíku, se směs nechá vychladnout, filtruje přes Celit a koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt (0,50 g, 92 %) jako pevná látka, která se používá bez dalšího čištění.
Příklad 106B l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 106A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B , čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI) m/z 424 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDCR) δ 14,66 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,18-3, 12 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,39-2, 28 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,08 (s, 2H), 0,86 (s, 2H).
Příklad 107 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 107A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 21 OB a ethyl7-brom-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 3 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxol,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát a reakční dobu 24 hodin v příkladu IE.
• · ·· · · ·· • · · · · · · • ···· · · · • ·· · · · · · • · · · · · · • · «· ·· · · ··
164
Příklad 107B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 107A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 107C hydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 107B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,62 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,00-2, 27 (m, 4H), 1,32 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 108 hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
• · • · • · • · » · · · · ·
165
Příklad 108A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 21 OB, ethyl-1cyklopropyl-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylátu a reakční doby 3 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát a reakční dobu 24 hodin v příkladu IE.
Příklad 108B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 108A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 108C hydrochlorid 1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 108B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,98-2,30 (m, 4H), 1,41 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Příklad 109 hydrochlorid 7-(4-amino-2-methyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-277-thieno[3,2-e][l,2]thiazin6-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 109A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 102D za sloučeninu podle příkladu 206E v příkladu 206F a surový zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 30%, pak 50% acetonu v hexanech.
Příklad 109B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 109A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 201C a surový zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 30% acetonu v hexanech.
Příklad 109C hydrochlorid 7-(4-amino-2-methyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-27/-thieno[3,2-][l,2]thiazin-6yl)-l-cykIopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dÍhydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 109B za sloučeninu podle příkladu 48C v příkladu 48D.
MS (DCI/NH3) m/z 476 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,79 s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
• · · · • * • · · · · · • ·
167
Příklad 110 l-cyklopropyl-7-(4-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
S‘
Příklad 110A
Do míchané suspenze (methoxymethyl)trifenylfosfonium-chloridu (26,105 g, 76,15 mmol) v diethyletheru při teplotě 0°C se po kapkách pomocí nálevky přidává v průběhu 15 minut fenyllithium (76,15 mmol). Před ochlazením a přidáním roztoku 4-keto-4,5,6,7tetrahydrothianaftenu (11,04 g, 72,53 mmol) v diethyletheru po kapkách v průběhu 35 minut se výsledná oranžová suspenze míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodinu. Reakční směs za se míchá přes noc za konstantního vzrůstu teploty na pokojovou. Reakce se zháší vodou a extrahuje do CH2C12(3x). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4), koncentrují, čímž se získá bezbarvý olej (12,36 g, 95% výtěžek) jako směs geometrických izomerů
S'
Příklad 110B
Roztok sloučeniny podle příkladu 110A (6,02 g, 33,40 mmol) v mravenčí kyselině (100 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodin. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku NaHCO3, neutralizuje přidáním pevného NaHCCb, rozdělí pomocí CH2C12 a organická fáze suší (MgSO4). Koncentrací se získá olej, který se používá bez dalšího čištění.
Příklad 110C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 11 OB za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě krokového gradientu hexanů až 5% etheru v hexanech.
SnBu3
Příklad 110D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 110C za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 110E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 11 OD a ethyl7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu
169 · · 0 0 0 0 «
0 0 0 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 0 * 0»· 0 0
0000 0 0 0 0 0 00 0« 0 · 0 * 0 · podle příkladu IDa 7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 110F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 110E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 110G
-cyklopropyl-7-(4-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4 oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 11 OF za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20%-50% acetonu v hexanech. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustí v minimálním množství CH2CI2, trituruje Et2O, filtruje, promyje Et2O a suší za vakua, čímž se získá bílá pevná látka.
MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+;
‘H-NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 14,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H),
4,75 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 2,77 (m, 3H), 1,971, 63 (m, 5H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 111
-cykloproyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ···· ft* · ftft fcft » » * · · ♦ · % » · ftft · · · ftft «· ftftft « · • · ···· ftftft •ftft · ftft ftft ftft <««·
170
Příklad 111A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 110E za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 111B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 111A za sloučeninu podle příkladu 45G v příkladu 342124A a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 111C l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(l-pyrrolidinylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 111B (0,050 g, 0,094 mmol), pyrrolidin (85 μΐ, 0,94 mmol) v THF (2 ml) se zahřívá při teplotě 50°C přes noc v uzavřené nádobě. Reakčni směs se rozdělí mezi ethylacetát a 1 N HCI a organická fáze se odstraní. Vodná fáze se upraví na pH=7,5 pomocí IN NaOH, extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá meziproduktový ester ve formě bezbarvé pevné látky (0,039 g, 82% výtěžek). Roztok výše uvedeného esteru v IN HCI (5 ml) se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje. Zbytek se trituruje v methanolu a diethyletheru, filtruje a pevný produkt se promyje diethyletherem a
171 suší za vakua, čímž se získá požadovaný produkt (0,023 g, 65% výtěžek) jako bílá pevná látka.
MS (DCI/NH3) m/z 479 (M+H)+;
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,35 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,97 (d, 1H),
7,70 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,00 (m, 10H), 2,80 (m, 1H), 2,20-1, 70 (m, 6H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 112 dihydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyrrolidinylmethyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 112 A
Požadovaný produkt se připraví substitucí /V-(/erc-butoxykarbonyl)-prolinalu za
3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 94A.
Příklad 112B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 112A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 112C dihydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyrrolidinylmethyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny • ·
172
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 112B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 494 (M+H)+ ;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,08 (s 1H), 8,02 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,43 (m, 2H0, 3,32 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,03-2,28 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 1,28 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 113
7-(4-(acetylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Syntetizátor Argonaut Quest 210 byl vybaven 5 ml reakčními nádobami. Jedna nádoba byla naplněna 1 ml směsi dichlormethanu a dimethylacetamidu (1:1), V-cyklohexylkarbodiimidem, V'-methylpolystyrenem HL (NovaBiochem, 200-400 mesh, 2% DVB, 1,52 mmol/g loading) (0,151 g, 0,23 mmol), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,003 g, 0,019 mmol) a octovou kyselinou (0,01 ml, 0,17 mmol) a směs se míchala po dobu 30 minut. Pak se přidá sloučenina podle příkladu 83A (0,050 g, 0,114 mmol) v 1 ml směsi dichlormethanu a dimethylacetamidu (1:1) a směs se míchá po dobu 48 hodin při pokojové teplotě. Přidá se ionex PS-Trisamin (Argonaut, 100-200 mesh, 1% DVB, 4,06 mmol/g loading) (0,135 g, 0,55 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin, filtruje přes reakční nádobu Quest a zbylý ionex se promyje dichlormethanem (2x2 ml), spojené filtráty se koncentrují a eluují přes silikagelovou tubu „Extrakt-Clean Silica Tube“ (Alltech, 2 g, 12 ml) s 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce s produktem se spojí, koncentrují na zhruba 2 ml objem a promyjí 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (1 x 2 ml). Vrstvy se separují a organická vrstva se odpaří do sucha. Zbytek se znovu rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) (2 ml), přidá se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,83 ml, 1,66 mmol) a směs se protřepává při pokojové teplotě přes noc. Směs se neutralizuje 4M chlorovodíkovou kyselinou v dioxanu a koncentruje do sucha. Zbytek se protřepává ve směsi dichlormethanu a methanolu (1:1) (2 ml), filtruje a filtrát se odpařuje do sucha. Zbytek se čistí preparativní HPLC na reverzní fázi (Waters Prep Nova-Pak HR C18 column, 25 x 100 mm, 6 pm, 60 Á, 0,01% trifluoroctové kyseliny ve směsi vody a acetonitrilu), čímž se získá požadovaný produkt (0,045 g, 89%) jako bělavá pevná látka.
• ·
173
MS (DCI/NH3) m/z 453 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (s, 1H),
4,92 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,10 (m, 2H).
Příklad 114
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(propionylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí propionové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,54 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,16 (q, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,05 (t, 2H), 1,04 (m, 3H).
Příklad 115
1- cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methoxyacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2-methoxyoctové kyseliny za octovou kyselinu příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,96 (d, 1H),
7,52 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,71-2,30 (m, 4H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 116 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((tetrahydrofuranyl-2-karbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2-tetrahydrofuroové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 509 (M+H)+;
174 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 q, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,22-4, 43 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,25-2,03 (m, 6H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 117 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((tetrahydrofuranyl-3-karbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3-tetrahydrofuroové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 509 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H),
7,53 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,61-3, 91 (tn, 7H), 2,81 (m, 2H), 1,90-2, 13 (m, 3H), 1,84 (tn, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), (346829) Příklad 118
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((4-morfolinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2-morfolinooctové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 538 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,86-3, 98 (m, 6H), 3,68 (s, 2H),
3,49 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (tn, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 119
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((3-(4-morfolinyl)propanoyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3-morfolinopropionové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 552 (M+H)+;
« ·
175 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,99 d, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,78-3, 99 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 120
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(( 1 //-pyrrol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-y 1)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí pyrrol-2-karboxylové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 504 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,93 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,07 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,75-2, 10 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 121 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridinyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3-pyridyl-octové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 530 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),
3,88 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 122 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridazinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí pyridazin-3-karboxylové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
• · · · • · · · · ►
176
MS (DCI/NH3) nz 517 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (dd, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 1,83-2, 14 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 123 l-cyklopropyl-7-(4-((l//-imidazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí imidazol-2-karboxylové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCVNH3) m/z 505 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 1H),
7,80 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 1,842, 16 (m, 4H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 124
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(( 1,3 -thiazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí thiazol-2-karboxylové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 522 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,96-8,08 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,80-2, 15 (m, 4H), 1,17 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 125 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny • ·
Příklad 125A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76E za sloučeninu podle příkladu 40A v příkladu 77A.
Λ
Příklad 125B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 125A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 125C hydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-(methylamino)-45,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 125B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+l)+;
« « ’Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,53 (s, 1H),
4,29 (m, 1H) 3, 70 (s, 3H), 3,59, (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,31-1,03 (m, 4H).
Příklad 126
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(4-morfolinylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí morfolinu za pyrolidin v příkladu 111C. MS (DCI/NH3) m/z 495 (M+H)+;
'H-NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 14,95 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,97 (d, 1H),
7,86 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,65 (m, 7H), 2,96 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,60-2,38 (m, 6H),
1,95 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 127 l-cyklopropyl-7-(4-((dimethylamino)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí N, A-dimethylaminu za pyridin v příkladu
111C.
MS (DCI/NH3) m/z 453 (M+H)+;
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,73 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (s, 1H),
4,20 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,47 (dd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,90-1, 60 (m, 4H), 1,13 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).
Příklad 128
-cyklopropyl-7-(4-(((dimethylamino)acetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo- l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí Α,Α-dimethylaminooctové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 496 (M+H)+.
9 • 9 · · « 9· · · ·
9 9 *
179
Příklad 129 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2-pyridyl-octové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 530 (M+H)+.
Příklad 130
7-(4-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 130A
Roztok sloučeniny podle příkladu 111A (0,300 g, 0,564 mmol) a azid sodný (0,110 g, 1,695 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá po dobu 6 hodin při teplotě 60°C, ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje solankou, suší (Na2SO4) a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech, poté 2% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá požadovaný produkt (0,232 g, 86% výtěžek) jako žlutá pevná látka.
// V xsz ·
9
9 9
180
Příklad 130B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 130A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 20-50% acetonu v hexanech.
Příklad 130C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 13 OB za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 130D
7-(4-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 130C za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D.
MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+H)+;
‘H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,80 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,08 (br s, 2H), 8,05 (d, 1H),
7,80 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,80-1, 60 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
181
Příklad 131 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 131A
Požadovaný produkt se získá substitucí sloučeniny podle příkladu 48C za sloučeninu podle příkladu 50 v příkladu 61 A.
Příklad 131B l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu 131A (0,150 g, 0,33 mmol) v THF (6 ml) za pozitivní atm. dusíku se nechá reagovat s ΕΐβΝ (183 μΐ, 1,32 mmol) a 4-pikolylchloridhydrochloridem (0,054 g, 0,33 mmol) a zahřívá při teplotě 50°C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nalije do 30 ml 10% roztoku NH4C1 a extrahuje CH2C12, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá ethyl-esterový meziprodukt. Požadovaný produkt se získá substitucí výše uvedeného ethyl-esterového meziproduktu za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Teplota tání 108-110°C ;
MS (APCI) m/z 516 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,90 (dd, 2H), 2,80 (dd, 2H), 1,98 (dd, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
• · · · · ·
Příklad 132
182 dihydrochlorid 7-(4-((2-aminoethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 132A
Požadovaný produkt se připraví substitucí terc-butyl-A-(2-oxoethyl)karbamátu za
3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 94A.
Příklad 132B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 132A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 132C dihydrochlorid 7-(4-((2-aminoethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 132B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H), 8,23 (m, 1HO, 8,02 (m, 2H0, 4,65 (m, 1H),
4.28 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,02-2, 28 (m, 4H),
1.28 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
• «
183
Příklad 133 dihydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(( 1 -methyl-4-piperidinyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 133A
Požadovaný produkt se připraví substitucí l-methyl-4-piperidonu a reakční doby 24 hodin za 3-pyridinkarboxaldehyd a reakční dobu 2 hodin v příkladu 94A.
Příklad 133B
Roztok sloučeniny podle příkladu 133A (0,18 g, 0,35 mmol) v acetonitrilu (12 ml) se nechá reagovat s di-íerc-butyldikarbonátem a katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan, suší (Na2SO4), filtruje, koncentruje a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 1% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 0,15 g (71%) požadované sloučeniny.
Příklad 133C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 133B za sloučeninu podle příkladu 2 A v příkladu 2B.
• · • · • ·
184
Příklad 133D dihydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((l-methyl-4-piperidinyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 133C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 508 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 4,76 (m, 1H),
4,29 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,02-2,58 (m, 6H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 134 l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5-methyl-4s5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 134A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 106A a hydroxylamin-hydrochloridu za sloučeninu podle příkladu 50 a methoxylamin-
185
Příklad 134B l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 134A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Teplota tání 239-240°C ;
MS (APCI) m/z 439 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,82 (s, 0,15H), 8,80 (s, 0,85H), 8,20 (d, 0,15H), 8,13 (d, 0,85H), 8,00 (d, 0,85H) 7,95 (d, 0,15H), 7,89 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,72 (s, 0,45H),
3,70 (s, 2,55H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,00 (d, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 135 l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-7,7-dioxido-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ů]thiopyran-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 135A
Roztok sloučeniny podle příkladu 36C (1,00 g, 1,75 mmol) a ethyl-7-brom-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu (0,581 g, 1,58 mmol) v toluenu (30 ml) se zahřívá na teplotu 85°C po dobu 2 hodin, nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje. Výsledný hnědý olej se rozpustí v MeOH (20 ml), ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s trimethylsilyldiazomethanem (2,61 ml z 2M roztoku v hexanech, 5,22 mmol). Reakčni směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá po dobu 72 hodin a koncentruje. Surový zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 15% acetonu v hexanech , čímž se získá požadovaný produkt (0,530 g, 68%) jako žlutá pěna.
• · • · • ··· · * » * • « ···*· · · · ···· ·· ·· ··· · · » «··· · · · • · · ·· *· ··♦·
186
Příklad 135B
Roztok sloučeniny podle příkladu 135B (0,480 g, 0,72 mmol) v CH2CI2 (15 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat po kapkách s w-chlorperbenzoovou kyselinou (0,355 g, 1,43 mmol) a míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi nasyc. NaHCO3 a CH2C12. Organická vrstva se promyje 10% Na2S2O3, nasyc. NaHCO3, solankou a suší (MgSO4), surový zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 35% acetonu v hexanech , čímž se získá požadovaný produkt (0,275 g, 65%) jako žlutá pěna.
Příklad 135C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 135B za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a surový zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 3% MeOH v CH2C12.
Příklad 135D l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-7,7-dioxido-5,6-dihydro-47/-thieno[2,3-h]thiopyran-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 135C za sloučeninu podle příkladu 48C v příkladu 48D , čímž se získá požadovaný produkt.
MS (APCI) m/z 496 (M+Cl)’;
• · ·
187 ..............
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,92 (s, 1H),
5,92 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 136 bis(trifluoroctová sůl)) 7-(4-(((5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl)sulfonyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny
Syntetizátor Argonaut Quest 210 se vybaví 5 ml reakčními nádobami. Jedna nádoba se naplní PS-DIEA ionexem (Argonaut, 22-165 mesh, 1% DVB, 3,75mmol/g loading) (0,060 g, 0,225 mmol). Přidá se roztok sloučeniny podle příkladu 83A (0,050 g, 0,114 mmol) a 4-(dimethylamino)-pyridin (0,010 g, 0,08 mmol) v 3 ml směsi dichlormethanu a dimethylacetamidu (5:1), pak 5-chlor-1,3 -dimethyl- lH-pyrazol-4-sulfonylchlorid (0,031 g, 0,137 mmol) a směs se protřepává při pokojové teplotě přes noc. Přidá se PS-Trisamin ionex (Argonaut, 100-200 mesh, 1% DVB, 4,06 mmol/g loading) (0,135 g, 0,55 mmol) a směs se protřepává po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje přes reakční nádobu Quest a zbylý ionex se promyje s dichlormethanem (2x2 ml). Spojené filtráty se koncentrují do sucha. Zbytek se rozpustí v 3 ml směsi tetrahydrofuranu methanolu (1:1), přidá se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml, 2,0 mmol) a směs se protřepává přes noc, neutralizuje 4M chlorovodíkovou kyselinou v dioxanu a koncentruje do sucha. Zbytek se suspenduje ve směsi dichlormethanu a methanolu (1:1) (2 ml) a filtruje k odstranění jakýchkoliv anorganický látek. Výsledný čirý roztok se koncentruje do sucha a čistí preparativní HPLC na reverzní fázi (Water Prep Nova-Pak HR sloupec Ci8, 25 x 100 mm, 6 pm, 60 Á, 0,01% trifluoroctovou kyselinou ve směsi vody a acetonitrilu), čímž se získá požadovaný produkt (0,008 g, 12%) jako bělavá pevná látka.
MS (DCI/NH3) m/z 604 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,78 (d, 1H),
7,26 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,62-2, 02 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
188
Příklad 137
7- (4-(((4-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-45,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-yl)-1-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-kyanofenylsulfonylchloridu za
5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 576 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,17 (t, 2H), 8,10 (d, 2H),
7,63 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,581, 96 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 138
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((fenylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí fenylsulfonylchloridu za 5-chlor-1,3dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfony 1 chlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 551 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,95 (dd, 2H),
7,73 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,74 (m, 2H) 1, 63 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 139
7-(4-(((2-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-didro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2-kyanofenylsulfonylchloridu za 5-chlorl,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfonyl chlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 576 (M+H)+ ;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8, 80 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,13-8, 24 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 2H), 7,66 (d, H), 4,52 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,44 (m, 2H),
2,28 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
·♦ • 4 • *
• · • » ·
189
Příklad 140
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((4-methoxyfenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-methoxyfenylsulfonylchloridu za
5-chlor- 1,3-dimethyl-l H-pyrazoM-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 581 (M+H)+ ;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (d, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,62-1, 93 (m, 4H), 1,14 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 141 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((3-nitrofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3-nitrofenylsulfonylchloridu za 5-chlor1,3-dimethyl-l/7-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 596 (M+H)+ ;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,60-1, 93 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 142 dihydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-((2-pyrrolidinylmethyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
OEt • 4
4 4 •4 4*44
190 « 4 4 4 4 • 4 4 ♦
4 4 4 4 4 4 »•«444 44 4*
4 4 4 4
4 4 4 4
Příklad 142A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 76E za sloučeninu podle příkladu 40A v příkladu 83A.
Příklad 142B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 142A a A-(/erc-butoxykarbonyl)-prolinalu za sloučeninu podle příkladu 83A a
3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 94A.
Příklad 142C dihydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-((2-pyrrolidinylmethyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 142B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B, poté reakcí s 4,0 N HCl v dioxanu.
MS (APCI/NH3) m/z 494 (M+1)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64 (s, 1H),
4,25 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,10-2, 80 (m, 3H,) 2, 40-1, 70 (m, 8H), 1,20-1,00 (m, 4H).
Příklad 143 hydrochlorid 7-(4-amino-7,7-dioxido-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-á]thiopyran-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny • 9 » » • · · ti t»»t
191
Příklad 143A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 135C za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a surový zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 50% acetonu v hexanech.
Příklad 143B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 143 A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 201C a surový zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 40% acetonu v hexanech.
Příklad 143C hydrochlorid 7-(4-amino-7,7-dioxido-5,6-dihydro-4/7-thieno[2,3-/)]thiopyran-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 143B za sloučeninu podle příkladu 48C v příkladu 48D.
MS (DCI/NH3) m/z 461 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,85 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,98 (s, 1H),
4,78 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
· · · · ·
192
9* ·· ♦· ** • * · · · · • · · * · · · • β · » · * 9 • · · · 9 · * *9 ·» ·· ····
Příklad 144
Trifluoroctová sůl l-cyklopropyl-7-(4-(((3,5-dimethyl-4-izoxazolyl)sulfonyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonylchloridu za 5-chlor-1,3-dimethyl- lH-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NHs) m/z 570 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, IH), 8,56 (d, IH), 8,14 (d, IH), 7,81 (d, IH),
7,31 (s, IH), 4,48 (m, IH), 4,36 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,64-1, 98 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 145 bis (trifluoroctová sůl) 7-(4-((2,l,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydrol-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2,l,3-benzoxadiazol-4-sulfonylchloridu za 5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfbnylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 593 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, IH), 8,78 (s, IH), 8,44 (d, IH), 8,20 (d, IH),
8,11 (d, IH), 7,81 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 7,05 (s, IH), 4,65 (m, IH), 4,22 (m, IH), 3,59 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,63-1, 98 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 146
-cyklopropyl-7-(4-(((dimethylamino)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí ΛζΥ-dimethylsulfamoylchloridu za
5-chlor-1,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 518 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, IH), 8,15 (d, IH), 7,92 (d, IH), 7,70 (s, IH),
7,63 (d, IH), 4,38 (m, IH), 4,27 (m, IH), 3,69 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
• ti ·· • ♦ ti » ti ti ti fc ti · • titi * titi ti· • ••ti ti ti
193 titi · · titi titi « titi ti « · ti tititi • ti *· •ti ····
Příklad 147
-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-thienylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí thiofen-2-sulfonylchloridu za 5-chlor1,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 557 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H),
7,75 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,03-1, 96 (m, 4H), 1,16 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 148
7-(4-(((3-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3-kyanofenylsulfonylchloridu za 5-chlor1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 576 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,23 (m, 2H),
8,15 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,60-1, 94 (m, 4H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 149
7-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-acetamidobenzensulfonylchloridu za
5-chlor-l,3-dimethyl-17/-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 608 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,08 (t, 2H), 7,86 (s, 4H),
7,46 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,65-1, 95 (m, 4H), 1,12 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
• · • · » · · » · · · · • · · · · ·
194
Příklad 150 bis(trifluoroctová sůl) 7-(4-((2,1,3-benzothiadiazol-4-ylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2,l,3-benzothiadiazol-4-sulfonylchloridu za 5-chlor-1,3-dimethyl-17/-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 609 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H),
7,92 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,59-1, 97 (m, 4H), 1,24 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
Příklad 151
Trifluoroctová sůl 1 -cyklopropyl-7-(4-(((5-(3-isoxazolyl)-2-thienyl)sulfonyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí 5-izoxazol-3-ylthiofen-2sulfonylchloridu za 5-chlor-l,3-dimethyl-l/f-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 624 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (d, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,62-1, 98 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 152
-cyklopropyl-7-(4-(((4-fluorfenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-fluorfenylsulfonylchloridu za 5-chlorl,3-dimethyl-l/f-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 569 (M+H)+;
195 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,99 (dd, 2H),
7,65 (d, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,57-1, 94 (m, 4H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 153 bis (trifluoroctová sůl) 7-(4-(((6-chlorimidazo[2,l-6J[l,3]thiazol-5-yl)sulfonyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí 6-chlorimidazo[2,l-6]thiazol-5sulfonylchloridu za 5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfonylchlorid v příkladu 136.
MS (DCI/NH3) m/z 632 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,03 (d, 1H),
7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,68-1, 96 (m, 4H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 154 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-pyridyl-octové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 530 (M+H)+.
Příklad 155 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-7-(4-((2-hydroxyethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
'0' • · • · • · · · · ►
196
Příklad 155A
Požadovaný produkt se připraví substitucí (/erc-butyldimethylsilyloxy)acetaldehydu a reakční teploty 0°C za 3-pyridinkarboxaldehyd a pokojovou teplotu, resp. v příkladu 94A.
Příklad 155B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 155A za sloučeninu podle příkladu 133 A v příkladu 133B.
Příklad 155C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 155B za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E.
Příklad 155D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 155C za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
197
Příklad 155E hydrochlorid 1 -cyklopropyl-7-(4-((2-hydroxyethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 155D za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 455 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H0, 8,24 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,942, 27 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 156 hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 156A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 35C za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a používá se bez dalšího čištění.
0^Příklad 156B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 50% ethylacetátu v hexanech.
o o
198
Příklad 156C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 156B za 201C v příkladu 201C a surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu.
o o
Příklad 156D hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-4oxo-1,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu 156C (0,134 g, 0,247 mmol) v THF (10 ml) se nechá reagovat s 1 N HCl (10 ml) a zahřívá na teplotu 80°C po dobu 14 hodin. Výsledná heterogenní směs se filtruje a získaná bílá pevná látka se suspenduje v CH2CI2 (5 ml) a nechá reagovat s HCl (5 ml z 4N roztoku v dioxanu). Po 4 hodinovém míchání se směs filtruje, čímž se získá požadovaný produkt (0,079 g, 80%) jako žlutá pevná látka.
MS (APCI) m/z 383 (M-NH2)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (br s, 3H), 8,28 (d, 1H),
4,46 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,20-1, 97 (m, 2H), 1,93-1, 77 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
Příklad 157 trifluoroctová sůl 7-(4-((glycyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxyIové kyseliny
Syntetizátor Argonaut Quest 210 se vybaví 5 ml reakčními nádobami. Jedna nádoba se naplní 1 ml směsi dichlormethanu a dimethylacetamidu (1:1), V-cyklohexylkarbodiimidem, V'-methylpolystyrenem HL (NovaBiochem, 200-400 mesh, • ·
199
2% DVB, 1,52 mmol/g loading) (0,151 g, 0,23 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (0,003 g, 0,019 mmol) a V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin (0,051 g, 0,171 mmol) a směs se míchá po dobu 30 min před přidáním roztoku sloučeniny podle příkladu 83 A (0,05 g, 0,114 mmol) v 1 ml směsi dichlormethanu a dimethylacetamidu. Směs se míchá 48 hodin při pokojové teplotě, přidá se PS-Trisamin ionex (Argonaut, 100-200 mesh, 1% DVB, 4,06 mmol/g loading) (0,135 g, 0,55 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Přidá se piperidinomethylpolystyren HL ionex (NovaBiochem, 200-400 mesh, 2% DVB, 3,5 mmol/g loading) (0,244 g, 0,855 mmol) a směs se protřepává po dobu 7 dnů. Směs se filtruje přes reakční nádobu Quest a zbylý ionex se promyje dichlormethanem (2x2 ml), filtrát se koncentruje do sucha a zbytek se znovu rozpustí v 3 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1), přidá se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se protřepává přes noc, neutralizuje 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a koncentruje do sucha. Zbytek se suspenduje ve směsi dichlormethanu a methanolu (1:1) (2 ml) a filtruje k odstranění jakýchkoliv anorganických látek. Výsledný čirý roztok se koncentruje do sucha a čistí preparativní HPLC na reverzní fázi (Water Prep Nova-Pak HR Cis sloupec, 25 x 100 mm, 6 pm, 60 Á, 0,01 % trifluoroctové kyseliny ve směsi vody a acetonitrilu), čímž se získá požadovaný produkt (0,005 g, 12%) jako bělavá pevná látka.
MS-(DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,97 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,12 (d, 1H),
7,96 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 158 trifluoroctová sůl 7-(4-((D-alanyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinoIinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí A-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-Lalaninu za V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H),
7,52 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,70 (d, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,40 (dd, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
• *
200
Příklad 159 trifluoroctová sůl 1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((D-prolyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí 2V-(9-fluorenyimethoxykarbonyl)-Lprolinu za V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 508 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (br s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,70 (d, 3H),
3,60 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,88 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 160 bis(trifluoroctová sůl) 7-(4-(((2R)-2-amino-3-(177-imidazol-5-yl) propanoyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí V-a-íP-fluorenylmethoxykarbonylR/Vtrityl-L-histidinu za V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 548 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,90 (br s, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,81 (dt, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 2H),
3,68 (d, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 161 trifluoroctová sůl 7-(4-((leucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí /V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-Dleucinu za JV-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 524 (M+H)+;
• ·
201 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (d, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,55-2, 04 (m, 7H), 1,16 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 162 trifluoracetát 7-(4-((D-tyrosyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropy l-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí jV-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-4(diethylfosfono)-L-tyrosinu za V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 574 (M+H)+;
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,89 (br s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,00-7, 24 (m, 4H), 6,72 (d, 1HO, 4,90 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,67 (d, 3H0, 3,00 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,86 (m, 1H),
1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 163 trifluoroctová sůl 7-(4-((<9-methyl-D-tyrosyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-č?methyl-L-tyrosinu za 7V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 588 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, 1H), 8,66 (dt, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,17 (dt, 2H), 6,87 (dd, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (d, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,66-2, 00 (m, 4H), 1,17 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 164 trifluoracetát 7-(4-((D-methionyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropy l-8-methoxy-4-oxo-1 4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí JV-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-Lmethioninu za JV-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 542 (M+H)+;
» ·
202
’Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),
7,54 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,70-3, 89 (m, 4H), 3,69 (d, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,46-2, 50 (m, 3H), 1,94-2,10 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 165 bis(trifluoroctová sůl) 7-(4-(((2R)-2-amino-3-(3-pyridinyl)propanoyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí 7V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-L-3pyridylalaninu za 7V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 558 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (dt, 1H), 8,59 (dt, 2H), 8,50 (d, 2H), 8,16 (dd, 1H),
7,90 (dd, 1H), 7,55 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (d, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,66-2, 00 (m, 4H), 1,40 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 166
Trifluoracetát l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(((2R)-piperidinylkarbonyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí 7V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-Lpipecholinové kyseliny za JV-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
MS (DCI/NH3) m/z 522 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,78 (m, 1H),
3,68 (d, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,421, 81 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
• ·
203
Příklad 167 bis(trifluoroctová sůl) 1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyrimidinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí pyrimidin-4-karboxylové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 517 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,90 (br s, 1H), 9,31 (d, 1H), 9,08 (d, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,02 (dd, 2H), 7,60 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 1,72-2, 10 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 169 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((fenylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí fenyloctové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 529 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,92 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,76 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,47 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,68 (m, 1H),
1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 170 l-cyklopropyl-7-(4-(3-furoylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 3-furoové kyseliny za octovou kyseliny v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 505 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,09 (d, 1H),
7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,02 (m, 2H).
• · · ·
204
Příklad 171 trifluoroctová sůl 1 -cykloropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylkarbonyl)amino)4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí pyridin-2-karboxylové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,83-2, 08 (m, 4H), 1,09 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).
Příklad 172 bis(trifluoroctová sůl) 1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((l//-pyrazol-4ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí pyrazol-4-karboxylové kyseliny za octovou kyselinu v příkladu 113.
MS (DCI/NH3) m/z 505 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,09 (d, 1H),
7.95 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,662, 10 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 173 trifluoroctová sůl 7-(4-((D-aspartyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadované produkty se získá jako vedlejší produkt z příkladu 180.
MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,44 (d, 1H),
4.96 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), m 1, 98 (tn, 2H),
1,86 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
• · · · • » · · ♦ · * • · ·
205
Příklad 174 trifluoroctová sůl 1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((jV-methyl-D-leucyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadované produkty se připraví substitucí V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-/Vmethyl-L-leucinu za M-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
4R-izomer :
MS (DCI/NH3) m/z 538 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,98 (br s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,94 m, 1H), 8,80 (s, 1H),
8,11 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,54-2, 07 (m, 8H), 1,18 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,92 (m, 6H).
4S'-izomer:
MS (DCI/NH3) m/z 538 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,97 (br s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,12 (d, 1H),
7,93 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,92 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,91 (m, 6H).
Příklad 175 trifluoroctová sůl 7-(4-((D-norleucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Požadované produkty se připraví substitucí 7V-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-Lnorleucinu za A-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-glycin v příkladu 157.
4/ř-izomer:
MS (DCI/NH3) m/z 524 (M+H)+;
]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,98 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (d, 1H),
7,69 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,82 (m, 3H). 4S'-izomer :
MS (DCI/NH3) m/z 540 (M+H)+ ;
• ·
206 • · * • · · · · • · · β • · · · · · 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,98 (br s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1/97 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,71 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,88 (m, 3H).
Příklad 180
Trifluoracetát 7-(4-((P-O-methyl-D-aspartyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí β-methylesteru N-(9fluorenylmethoxykarbonyl)-L-aspartové kyseliny za A-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)glycin v příkladu 157. Sloučenina podle příkladu 173 se izoluje jako vedlejší produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 540 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14, 98 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,68 (m, 6H), 2,95 (m, 1H),
2,82 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Příklad 182 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E)-4-((3-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-y)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se získá substitucí hydrochloridu 3-pikolylchloridu a reakční teploty 70°C a reakční doby 7 hodin za hydrochlorid 4-pikolylchloridu a reakční teplotu 50°C a reakční dobu 12 hodin, resp. v příkladu 131B.
Teplota tání 181-183°C;
MS (APCI) m/z 516 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,52 (m, 1H),
8,15 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 183 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E)-4-((2-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina • ·
207 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·
Požadovaný produkt se získá substitucí hydrochloridu 2-pikolylchloridu a reakčni doby 8 hodin za hydrochlorid 4-pikolylchloridu a reakčni dobu 12 hodin, resp. v příkladu 131B.
Teplota tání 178-179°C ;
MS (APCI) m/z 516 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
7,83 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,92 (dd, 2H), 2,80 (dd, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 185
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5 -methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-y l)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 185A
Mechanicky míchaný roztok 2-acetylthiofenu (20,0 g, 0,160 mol) ve směsi CH2CI2 a CH3OH (9:1) (400 ml) se nechá reagovat s 4,0 ml konc. HCI, poté se po kapkách přidává
4-dimethylaminopyridinium-tribromid (20, 0 g, 0,170 mol). Výsledný červený oranžový roztok se míchá 4 hodin a koncentruje. Zbytek se zahustí v diethyletheru a filtruje, filtrát se promyje vodou, solankou a suší (Na2SO4). Koncentrací se získá požadovaný produkt (20 g, 63 %) jako olej.
Příklad 185B
Mechanicky míchaná suspenze NaH (6,88 g z 60 % minerální suspenze oleje, 0,170 mol) v THF (70 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat po kapkách s diethylmethylmalonátem (30,0 g, 0,170 mol), míchá po dobu 20 minut a nechá reagovat po • · · · · · • ·
208 kapkách s roztokem sloučeniny podle příkladu 185A (33,7 mg, 0,160 mol) v THF (110 ml). Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá 2 hodiny, nechá reagovat s vodou (20 ml), koncentruje a rozdělí mezi vodu a ethylether, organická fáze se promyje vodou, solankou a suší (Na2SO4). Roztok výše uvedeného surového produktu v 10 % KOH (400 ml) a EtOH (200 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny a míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se nalije do ledově studené 6N HCl, pH se upravení na 4,0 konc. HCl a extrahuje několikrát etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solankou a suší (Na2SC>4). Po koncentraci se požadovaný produkt získá krystalizací z petroletheru a ethyletheru (15,0 g, 40 %) jako světle hnědá pevná látka.
Příklad 185C
Roztok sloučeniny podle příkladu 185B (28, 0 g, 0,115 mol) v diethylenglykolu (100 ml) se zahřívá při teplotě 175-180°C po dobu 20 minut, nechá vychladnout na pokojovou teplotu a nalije do ledu a vody obsahující 5 ml octové kyseliny. Hnědý precipitát se spojí filtrací a rekrystalizuje z horké vody a ethanolu, čímž se získá požadovaný produkt (17,0 g, 75 %) ve formě bílých krystalů.
CH3
Příklad 185D
Roztok hydroxidu draselného (16,4 g, 0,300 mol) v diethylenglykolu (90 ml) se nechá reagovat po kapkách se sloučeninou podle příkladu 185C (16,1 g, 0,081 mol), poté monohydrátem hydrazinu (8,20 g, 0,160 mol) a výsledná směs se zahřívá na teplotu 200°C po dobu 2, 5 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vodu a ethylether, organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje, olejovitý zbytek se destiluje za sníženého tlaku (135-145°C, 0,2 torr), čímž se získá požadovaný produkt (13,8 g, 92 %).
• · · · * ·
Příklad 185E
Nezředěná póly fosforečná kyselina (100 g) se mechanicky míchá, ohřívá na teplotu 70°C a nechá reagovat po kapkách s roztokem sloučeniny podle příkladu 185D (9,70 g, 0,052 mol) v ethyletheru (10 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 120°C po dobu 3 hodin a nalije do směsi ledu a konc. HCI (40 ml). Výsledná směs se extrahuje ethyletherem, organická fáze se promyje vodou, solankou a suší nad (Na2SO4) a surový zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů a ethylacetátu (4:1), čímž se získá požadovaný produkt (3,0 g, 34 %) jako čirý olej.
OH
Příklad 185F
Roztok sloučeniny podle příkladu 185E (4,10 g, 0,025 mol) v EtOH (40 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s NaBHt (2,50 g, 0,067 mol) a míchá po dobu 2,5 hodin při pokojové teplotě. Reakce se rozdělí mezi 2 % octovou kyselinu a methylenchlorid. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCOx, solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt jako žlutý olej (3,75 g, 90 %),
• · · · · ·
210
Příklad 185G
Roztok sloučeniny podle příkladu 185F (3,75 g, 0,022 mol), imidazol (3,0 g, 0,044 mol) a 0,020 g V,V-dimethylaminopyridin v DMF (40 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s terc-butyldimethylchlorsilanem (6,7 g, 0,45 mol), ohřívá na pokojovou teplotu, míchá po dobu 20 hodin, nalije do 10 % NH4CI a extrahuje (2x) ethyletherem, organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexany a ethylacetát (7:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (6,1 g, 96 %) jako žlutý olej.
Příklad 185H
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 185G za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 1851 ethyl-7-(4-((fórc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 185H a ethyl7-brom-l -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za ethyl-7brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát a sloučeninu podle příkladu ID, resp. v příkladu IE, a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází methylenchloridu, pak gradientem methanolu a methylenchloridu (3:97), čímž se získá žlutá pěna.
O^/ • · · φ
211
Příklad 185J
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 1851 za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 185K
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 185J za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexan:aceton:methanol (50:45:5), čímž se získá světle žlutá pevná látka.
MS (ESI) m/z 426 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,9 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,12 (d, 1H,), 7,97 (t, 1H, maj, min), 7,73 (s, 1H, maj), 7,69 (s, 1H, min), 5,22 (d, 1H, maj), 4,87 (d, 1H, min), 4,46 (m, 1H, min), 4,25 (m, 2H, maj, min), 4,14 (t, 1H, maj), 3,60 (s, 3H), 2,82-2, 78 (m, 2H, maj, min), 1,96-1, 92 (m, 1H, min) 1, 70-1, 58 (m, 2H, maj, min), 1,14 (d, 3H, min), 1,06 (d, 3H, maj), 1,02 (s, 2H, maj, min), 0,87 (t, 2H, maj, min).
Příklad 186 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((methylanilino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Syntetizátor Argonaut Quest 210 se vybaví 5 ml reakčními nádobami. Jedna nádoba se naplní PS-DIEA ionexem (Argonaut, 22-165 mesh, 1% DVB, 3,75 mmol/g loading) (0,072 g, 0,27 mmol) a roztok sloučeniny podle příkladu 83A (0,040 g, 0,09 mmol) a přidá se 4-(dimethylamino)-pyridinem (0,010 g, 0,08 mmol) ve 3ml směsi dichlormethanu a dimethylacetamidu (1:1), V-Methyl-V-fenylkarbamoylchlorid (0,018 mg, 0,108 mmol) a směs se protřepává přes noc při pokojové teplotě. Přidá se PS-Trisamin ionex (Argonaut, 100-200 mesh, 1% DVB, 4,06 mmol/g loading) (0,135 g, 0,55 mmol) a směs se protřepává po dobu 1 hodiny, filtruje a promyje dichlormethanem (2x2 ml). Výsledný roztok se koncentruje do sucha a zbytek se znovu rozpustí ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1). Přidá se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml, 2,0 mmol) a směs se protřepává přes noc, pak neutralizuje 4M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a
212 koncentruje do sucha. Zbytek se suspenduje ve směsi dichlormethanu a methanolu (1:1) (2 ml) a filtruje k odstranění jakýchkoliv anorganický látek. Výsledný čirý roztok se koncentruje do sucha a čistí preparativní HPLC na reverzní fázi (Waters Prep Nova-Pak HR Cig sloupec, 25 x 100 mm, 6 pm, 60 A, 0,01% trifluoroctová kyselina ve vodě a acetonitrilu), čímž se získá požadovaný produkt (0,014 g, 28%) jako bělavá pevná látka. MS (DCI/NH3) m/z 544 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,63 (s, 1H),
7,38 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 187
-cyklopropyl-7-(4-(((diethylamino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí V,V-diethylkarbamoylchloridu za V-methyl-V-fenylkarbamoylchlorid v příkladu 186,
MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,56 (s, 1H),
6,40 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 1,632, 06 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 8H).
Příklad 188
-cyklopropyl-7-(4-(((diizopropylamino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí VV-diizopropylkarbamoylchloridu za V-methyl-V-fenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) m/z 538 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,58 (s, 1H),
6,18 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,22 (t, 6H), 1,14 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
toto *· • · * « to · «toto
213 • to · • W to · · to • to
Příklad 189
-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((4-morfolinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí morfolin-4-karbanoylchloridu za N-methyl-N-fenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) m/z 524 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (s, 1H),
6,79 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,65-2, 03 (m, 4H), 1,16 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 190 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí methylchlorformiátu za V-methyl-Vfenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,59 (s, 1H),
4,68 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,64-2, 02 (m, 4H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 191
7- (4-(((benzyloxy)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí benzylchlorformiátu za V-methyl-Vfenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) miz 545 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (d, 1H),
7,55 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 5,11 (dd, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2/79 (m, 2H), 1,64-2, 02 (m, 4H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
·« ** ···· · · **· u* • · ·
214
Příklad 192
-cyklopropyl-7-(4-((izobutoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí izobutylchlorformiáti za A-methyl-M fenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) m/z 511 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (s, 1H),
7,54 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,632, 04 (m, 5H), 1,16 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,91 (d, 6H).
Příklad 193
-cyklopropyl-7-(4-((ethoxvkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí ethyl-chlorformiátu za Mmethyl-M fenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,59 (s, 1H),
7,52 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,21 (t, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Příklad 194
7-(4-((butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí «-butylchlorformiátu za A-methyl-jVfenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) m/z 511 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,92 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,96 (d, 1H),
7,58 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
• ·
215
Příklad 195
7-(4-(((4-chlorbutoxy)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-chlorbutylchlorformiát za A-methyl-Vfenylkarbamoylchlorid v příkladu 186.
MS (DCI/NH3) m/z 546 (M+H)+;
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,59 (s, 1H),
6,79 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 1,642, 06 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 196 l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(hydroxymethylen)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok methoxidu sodného (0,30 g, 5,6 mmol) a ethyl-formiát (0,45 ml, 5,6 mmol) v toluenu (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 50A (0,82 g, 1,9 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 3 hodin, pak při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a rozdělí mezi 1M hydroxid sodný a dichlormethan. Vodná vrstva se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje do dichlormethanu, suší (NajSCL), filtruje a koncentruje, čímž se získá (0,10 g, 12%) požadovaná sloučenina.
MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8, 93 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 198 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-7-(4-(3-hydroxy-1 -azetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
OH • · • · · · · · • · • »
216
Příklad 198A
Roztok 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftenu (5,0 g, 32,85 mmol) v methanolu (100 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s borohydridem sodným (2,3 g, 60, 80 mmol) a míchá 2 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva extrahuje dichlormethanem, spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (5,06 g, 100%).
Příklad 198B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 198A a dichlormethanu jako reakčního rozpouštědla za sloučeninu podle příkladu 37A a směsi toluenu a dichlormethanu (1:1) jako reakčního rozpouštědla, resp. v příkladu 37B, a používá se bez dalšího čištění.
HN O
Příklad 198C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 198B za sloučeninu podle příkladu 201C příklad 201 D.
NH;
Příklad 198D
Roztok sloučeniny podle příkladu 198C (2,64 g, 10, 4 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s 4M HC1 v dioxanu (5,2 ml) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Výsledný precipitát se filtruje, promyje diethyletherem, suspenduje ve směsi dichlormethanu a methanolu (1:1) (50 ml) a podrobí ionexové výměnné chromatografii na • ·
217
Amberlitu IRA-400 (OH) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt (0,72 g, 45%).
OH
Příklad 198E
Roztok sloučeniny podle příkladu 198D (0,72 g, 4,7 mmol) v izopropanolu (20 ml) se nechá reagovat s epichlorhydrinem (0,48 ml, 6,1 mmol) a zahřívá na teplotu 75°C po dobu 26 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanu, organická fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,47 g, 48%).
Příklad 198F
Roztok sloučeniny podle příkladu 198E (0,47 g, 2,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s fórc-butyldimethylsilylchloridem (2,5 ml z 1,0 M roztoku v dichlormethanu, 2,5mmol) a imidazolu (0,28 g, 4,0 mmol) a míchá po dobu 3 hodin při této teplotě, poté 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází 2% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,58 g, 80%).
218
Příklad 198G
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 198F za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 198H
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 198G, ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 3 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát a reakční dobu 24 hodin, resp. v příkladu 1E.
Příklad 1981 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(4-(3-hydroxy-l-azetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 198H za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a surový produkt nechá reagovat s 4M HCl v dioxanu.
MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,23 (d, 1HO, 7,95 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
• · • · · • · · *
219
Příklad 199 hydrochlorid 7-(4-amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 199A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 185J za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CffChUHxOH (98:2), čímž se získá žlutá pevná látka.
Příklad 199B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 199A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID a čistí se chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CHiChiCFLOH (96:4), čímž se získá žlutý olej.
OH • · * • · · · · · · · ··
220
Příklad 199C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 199B za sloučeninu podle příkladu 2 A v příkladu 2B.
Příklad 199D hydrochlorid 7-(4-amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 199C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI) m/z 425 (M+H+)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,5 (br s, 2H, maj, min), 8,49 (br s, 1H, maj, min), 8,17 (d, 1H, maj, min), 8,11 (s, 1H, maj), 7,96 (s, 1H, min), 7,91 (d, 1H, maj, min), 4,40 (br s, 1H, min), 4,26 (m, 2H, maj, min), 4,09 (t, 1H, maj), 3,74 (s, 3H, min),
3,70 (s, 3H, maj), 2,92-2, 84 (m, 2H, maj, min), 2,10-2, 08 (m, 2H, maj, min), 1,86-1, 84 (m, 1H, min), 1,72-1, 68 (m, 1H, maj), 1,14 (d, 3H, maj, min), 1,08 (d, 2H, maj, min), 1,02 (br s, 2H).
Příklad 200 hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l -cyklopropyl-4-oxo-l ,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 200A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 38B a ethyl-1cylopropyl-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylátu za sloučeninu podle příkladu 1D a ethyl-1 -cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3 karboxy lát, resp. v příkladu 1E, a surová látka se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexany a aceton (2:1).
• · o o
OEt • « » · ·
221
Příklad 20ΘΒ
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 200A za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E, čímž se získá žlutá pevná látka, která se používá bez dalšího čištění.
O O
OEt
Příklad 200C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 200B a směsi THF a dichlormethanu (10:1) jako reakčního rozpouštědla za sloučeninu podle příkladu 37A za směs toluenu a dichlormethanu (1:1) jako reakčního rozpouštědla, resp. v příkladu 37B.
Boc
OEt
Příklad 200D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 200C za sloučeninu podle příkladu 20IC v příkladu 201D a surový produkt se trituruje ve směsi hexanu a acetonu (3:1) a filtruje, čímž se získá krémově zbarvená pevná látka.
Příklad 200E hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny r· β β
222
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 200D za sloučeninu podle příkladu 48C a THF za EtOH v příkladu 48D a reakční směs se filtruje, čímž se získá a žlutá pevná látka.
MS (APCI) m/z 382 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,75 (bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,64 (s, 3H), 8,33 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Příklad 201 hydrochlorid 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 201A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 41B a ethyl-7brom-1 -cyklopropyl-8 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE, poté nahrazením výsledného surového produktu za sloučeninu podle
223
Příklad 201B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 201A za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
Příklad 201C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 20IB za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
Příklad 201D
Roztok sloučeniny podle příkladu 201C (0,751 g, 1,70 mmol), hydroxid palladnatý (0,075 g) a di-/-butyldikarbonát (1,85 g, 8,50 mmol) v ethanolu (20 ml) se nechají reagovat s triethylsilanem (1,1 ml, 6,80 mmol) a míchají přes noc. Reakční směs se filtruje, filtrát se rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Vodná fáze se extrahuje CH2CI2, spojená organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu hexanu až 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (0,540 g, 1,00 mmol) jako žlutá pevná látka.
• · · · • · ·
• · » · · ·
224
Příklad 201E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 20ID za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 201F hydrochlorid 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 20IE za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
Teplota tání: 174-178°C; MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+l)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,86 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,46 (br s, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,72 (m, 2H),
2,14-1, 82 (m, 4H), 1,16-1,04 (m, 4H); I3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,2, 165,6,
151,7, 147,0, 139,6, 136,3, 136,0, 134,5, 132,8, 128,7, 126,5, 125,8, 121,6, 107,8, 66,4, 62,9, 45,1, 27,8, 24,8, 18,3, 9,2, 9,1; IR (mic) 3420 (COOH), 1730 (C=O) cm’1;
Analyticky vypočteno pro C22H23N2O4SC 1-0,5 H2O: C, 57, 95; H, 5,30; N, 6,14;
Zjištěno : C, 57, 95; H, 5,25; N, 6,25.
Příklad 202 l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina ·· ·· t · · · • · · • « · «
Příklad 202A
Roztok 7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu (připravený podle způsobu Maffrand, et. al;J. Heterocycl. Chem, 13; 1976; 1347-1349) (2,10 g, 13,50 mmol) v CH2CI2 (20 ml) a di-Zerc-butyldikarbonátu (3,54 g, 16, 2 mmol) se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se nalije do vody, extrahuje diethyletherem a spojené organické fáze se suší (Na2SO4) a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 15% Et2O v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (1,03 g, 31% výtěžek) jako čirý olej.
Příklad 202B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 202A za sloučeninu podle příkladu 185F v příkladu 185G.
Příklad 202C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 202B za sloučeninu podle příkladu 11C v příkladu ID.
• * ·· • · ··
Příklad 202D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 202C a ethyl7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a 7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu 1E, a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 20-50% acetonu v hexanech.
Příklad 202E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 202D za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 25% acetonu v hexanech, poté 4% methanolu v CH2CI2.
Příklad 202F l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 202E za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D, čímž se získá produkt jako bezbarvá pevná látka.
MS (DCI/NH3) m/z 413 (M+H)+;
• · ’Η-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 9,75 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,05 (t, 1H), 4,25 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,60-3,20 (br m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 203 hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 203A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 202D za sloučeninu podle příkladu 41C v příkladu 324511A a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 20-30% acetonu v hexanech.
Příklad 203B hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 203A za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D.
MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+;
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,26 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
• · • ·
228
Příklad 204 l-cyklopropyl-7-(5,5-difluor-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B a výsledný surový produkt se trituruje v horkém 33% acetonu v hexanech a filtruje, čímž se získá žlutavě červenožlutá pevná látka. MS (APCI) m/z 448 (M+H)+;
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (s, 1H),
6,13 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04-2, 90 (m, 2H), 2,50-2, 21 (m,
2H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Příklad 206
7-(4-amino-5,5-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina o
Příklad 206A
Roztok 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftenu (3,16 g, 20,8 mmol) v THF (150 ml) se nechá reagovat s A-fluorbenzensulfonamidem (15,06 g, 47,8 mmol), ochladí na teplotu 78°C, nechá reagovat po kapkách s bis(trimethylsilyl)amidem lithným (52,0 ml z 1M THF roztok, 51,9 mmol), míchá 1 hodinu při této teplotě a nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 14 hodin. Výsledná reakční směs se nechá reagovat s vodou (2 ml) a rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného a ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCCL, vodou, solankou a suší (MgSCU). Po koncentrací se surový zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10%, pak 20% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (2,96 g, 76%) jako žlutého oleje.
• · frfr • · * · • · fr ·
229
Příklad 206B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206A za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B a surový zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10 % ethylacetátu v hexanech.
Ψ
SnBih
Příklad 206C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206B za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C a používá se bez dalšího čištění.
o o
Příklad 206D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206C a ethyl7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a 7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE, a surový zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, 20% acetonu v hexanech, 25% acetonu v hexanech, pak 33% acetonu v hexanech.
Příklad 206E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206D za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a surový alkohol se používá bez dalšího čištění.
• · • · • ·
o o
O<\.
Příklad 206F
Roztok sloučeniny podle příkladu 204E (1,41 g, 2,97 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se nechá reagovat s difenylfosforylazidem (2,45 g, 8,91 mmol), poté DBU (1,36 g, 8,91 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NH4C1 a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí 10% H3PO4, vodou, solankou a suší (MgSO4). Zahuštěním se získá fosfonát jako hustý žlutý olej, který se používá bez dalšího čištění. Roztok výše uvedeného fosfonátu v DMSO (50 ml) se nechá reagovat s azidem sodným (1,93 g, 29,7 mmol) a zahřívá na teplotu 85°C po dobu 14 hodin. Reakční směs se nalije do 700 ml vody, zředí 200 ml ethylacetátu a do míchané směsi se pomalu přidává NaCl, dokud se nerozdělí vrstvy, které se poté separují a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solankou a suší (MgSO4). Koncentrovaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 25% 33% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (0,527 g, 36%) jako hnědá pěna.
Příklad 206G
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206F za sloučeninu podle přikladu 201C v příkladu 201C a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 33% acetonu v hexanech.
s • · ·· ·· ·· » · · · · · · » ···· * · · · · ··· · ·
231
Příklad 206H
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206G za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 3% methanolu v CH2CI2.
o o
Příklad 2061
7-(4-amino-5,5-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 206H za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI) m/z 447 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (br s, 3H), 8,81 (s, IH), 8,22 (d, IH), 8,09 (s, IH),
7,87 (d, IH), 5,03 (m, IH), 4,27 (m, IH), 3,71 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,75-2, 50 (m, 2H),
1,16 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 207
1-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-5-methy l-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina o
Příklad 207A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftenu za sloučeninu podle příkladu 50A v příkladu 196A.
• · • · • · · ·
232
Příklad 207B
Roztok sloučeniny podle příkladu 207A (1,73 g, 9,6 mmol) v acetonu (100 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (3,97 g, 28,8 mmol) a methyljodidem (0,78 ml,
12,5 mmol) při pokojové teplotě po dobu 28 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan, suší (Na2SO4), filtruje, koncentruje a čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází 1% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 1,05 g (56%) požadované sloučeniny.
Příklad 207C
Roztok sloučeniny podle příkladu 207B (1,03 g, 5,3 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se nechá reagovat s octovou kyselinou (2 kapky) a kyanoborohydridem sodným (0,30 g, 6,1 mmol) při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, suší (Na2SO4), koncentruje a čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 1% až 4% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá (0,26 g, 13%) požadovaná sloučenina.
Příklad 207D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 207C za sloučeninu podle příkladu 198E v příkladu 198F.
• · · · · · • · · · ·· ·· ♦· • · · ·
233
Příklad 207E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 207D za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 207F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 207E, ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 4 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát a reakční dobu 24 hodin v příkladu IE.
Příklad 207G
-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 207F za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a surový produkt trituruje se směsí diethyletheru a ethanolu (1:1).
MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,51 (s, 1H),
4,27 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,81 (s, 3H).
Příklad 208
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo
1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina ft · · · · · • · • · * · • ·
Příklad 208A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 202E za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech.
Příklad 208B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 208A za sloučeninu podle příkladu 353365C v příkladu 353365D a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech.
Příklad 208C
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 208B za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D a čistí triturací ve směsi methanolu a Et2O a filtruje, čímž se získá pevný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+;
235 frfr β· ·« *· fr · • fr · · · * frfrfr· ··« · · · · · fr* fr « *····· · * frfrfr · · • · ···· frfrfr ••fr · frfr frfr frfr frfr·· 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,25 (br s, 1H), 9,07 (br s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,45-4, 20 (m, 3H), 3,80-3, 60 (m, 5H), 1,201,00 (m, 4H).
Příklad 209 l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 209A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3cjpyridinu (připravený podle způsobu Maffrand, et. al‘,Heterocycles‘, 1980, 14; 321-324) za 7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v příkladu 202A.
Příklad 209B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 209A za sloučeninu podle příkladu 202A v příkladu 202B.
• · ·
236
Příklad 209C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeninu podle příkladu 202B v příkladu 202C.
sloučeniny podle příkladu 209B za
Příklad 209D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 209C a ethyl7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a 7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 209E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 209D za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E.
• » · * • * » · · · • · « · · ·
237
Příklad 209F l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 209E za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D.
MS (DCI/NH3) m/z 413 (M+H)+;
'H-NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 9,90 (br s, 1H), 9,42 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,55-4, 30 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,40 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 210 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 210A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaíitenu za 7-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaften v příkladu 216A.
Příklad 210B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 210A za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
• · · · · ·
Příklad 210C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 21 OB, ethyl-7brom-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 3 hodin za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční dobu 24 hodin v příkladu a Čistí se chromatografii na sloupci silikagelu s 1% HOAc v ethylacetátu.
Příklad 210D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 210C za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 210E hydrochlorid 1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 21 OD za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI) m/z 443 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9,10 (br, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 4,43 (m, 1H),
4,22 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 262 (s, 3H), 2,151, 97 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,10 (m, 2H).
·· ·*.
* · · · » · « · ·
·· ·
• tet ·
239 «
··
Příkladní hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 211A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 209E za sloučeninu podle příkladu 41C v příkladu 324511 A a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 20-30% acetonu v hexanech.
Příklad 211B hydrochlorid l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 211A za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D.
MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+;
’Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,30 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,17 (s, 1H),
8,16 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 212 dihydrochlorid 7-[4-(3-amino-l -azetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl]-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
v • ·
240
Příklad 212A
Roztok sloučeniny podle příkladu 83A (1,26 g, 2,9 mmol) v izopropanolu (25 ml) se nechá reagovat s epichlorhydrinem (0,27 ml, 3,7 mmol) při teplotě 75°C po dobu 65 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan, suší (Na2SO4) a koncentruje zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 1 % až 6% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá (0,34 g, 26%) požadovaná sloučenina.
Příklad 212B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 212A za sloučeninu podle příkladu 358696E v příkladu 358696F a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 212C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 212B za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 201D a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 1% až 3% methanolu v dichlormethanu.
Příklad 212D dihydrochlorid 7-[4-(3-amino-1 -azetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl]-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 212C a tetrahydrofuranu jako reakčního rozpouštědla za sloučeninu podle příkladu 48C a ethanol jako reakčního rozpouštědla v příkladu 48D.
241
MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,484, 74 (m, 4H), 4,37 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,86-3, 14 (m, 2H), 2,00-2, 20 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
Příklad 213 l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 213A
V sušárně vysušená aparatura pod pozitivní atm. N2 se naplní 60% NaH/minerální olej (2,20 g, 56, 2 mmol), která se promyje hexany (2x) k odstranění minerálního oleje. Pak se přidá 40 ml suchého DMF a ochladí v ledové lázni, dále se přidá po kapkách za stálého míchání 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaften (3,37 g, 22,0 mmol) v 40 ml suchého DMF. Po 30 minutách se po kapkách za stálého míchání přidá Mel (5,75 ml, 92,5 mmol). Po 30 minutách se reakce ohřívá na teplotu 25°C a míchá po dobu 22 hodin, zháší nalitím do 250 ml 10% NH4C1. Extrahuje CH2CI2 (2x), spojené organické vrstvy se promyjí (5x) vodou, suší (Na2SC>4), filtrují a koncentrují, celá procedura se opakuje dvakrát, čímž se dosáhne úplné dialkylace. Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CH2CI2, čímž se získá požadovaný produkt jako bezbarvý olej (3,22 g, 82%).
242
Příklad 213B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213A za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B.
Příklad 213C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213B za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 213D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213C a ethyl7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 6 hodin za sloučeninu podle příkladu ID a 7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát a reakční dobu 24 hodin, resp. v příkladu IE.
Příklad 213E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213D za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E.
• · · · · · • · ·
243
Příklad 213F l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Teplota tání 93-94°C ;
MS (APCI) m/z 440 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,94 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,70 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Příklad 216 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 216A
Roztok 7-keto-4,5,6,7-tetrahydrothienaftenu (připraveného způsobem podle Caubere, et al, Eur. J. Med. Chem, 1998, 867-77) (1,819 g, 12,0 mmol) a A-methylamonium-acetátu (14,32 g, 157 mmol) v methanolu (25 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s kyanoborohydridem sodným (0,530 g, 8,40 mmol). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu sedmi dnů. Přidá se voda (5 ml) a směs se rozdělí mezi 10% HCI a ethylacetát. Vodná fáze se zalkalizuje IN NaOH a extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledný surový amin (1,081 g, 6,50 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (15 ml) a nechá reagovat s di-terc-butyldikarbonátem (1,53 g, 7,01 mmol) a míchá přes noc. Reakční směs se zředí s CH2CI2 a promyje vodou a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se ♦ · · ·
244 čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu hexanu až 25% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá požadovaný produkt (1,735 g, 54%) jako oranžový olej.
Příklad 216B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
sloučeniny podle příkladu 216A za
Příklad 216C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 216B a ethyl7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl~7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
ΌΗ • · • « ν· • ft • · • · · ř · · · · · · • ft · · ·· ··'
245
Příklad 216D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 216C za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 216E hydrochlorid 1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxy lové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 216D za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+l)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (s, 1H),
4,58 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,87-2, 67 (m, 5H), 2,20-1, 75 (m, 4H), 1,17-1,05 (m, 4H).
Příklad 218 l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chino linkarboxylová kyselina
o
Příklad 218A
Roztok 4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[h]thiofenu (7,7 g, 46,3 mmol, připravený podle způsobu Reetz, et. al, Chem. Ber. 1985, 118, 1050-1057) ve směsi 250 ml octové kyseliny a vody (1:1) při teplotě -15°C se nechá reagovat po kapkách s _ . , · · W » ~ — ·
246 roztokem Ce(SO4)2 (74 g, 400 mmol) rozpuštěným ve 400 ml vody. Směs se míchá po dobu 16 hodin, zředí 500 ml vody a extrahuje 3 x 200 ml s Et2O. Extrakty se spojí, promyjí postupně IN NaOH, vodou, solankou, suší (MgSO4), koncentrují a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% EtOAc v hexanu, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,6 g, 43%) jako žluý olej.
S OTBS
Příklad 218B
Roztok sloučeniny podle příkladu 218A (4,17 g, 23,2 mmol) v EtOH (75 ml) se nechá reagovat s NaBH4 (880 mg, 23,2 mmol), zahřívají při teplotě 50°C po dobu 2 hodin, ochladí, nalije do 200 ml ledové vody a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4) a koncentruje, čímž se získá surový alkohol, který se používá bez dalšího čištění. Roztok surového alkoholu, (4,2 g, 23,2 mmol) a imidazolů (1,9 g, 28 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s tercbutyldimethylchlorsilanem (3,85 g, 25,5 mmol), ohřívá na pokojovou teplotu, míchá po dobu 16 hodin a rozdělí mezi vodu a dichlormethan, dichlormethanová vrstva se separuje, promyje solankou, suší (MgSO4) a koncentruje. Výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% EtOAc v hexanu, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,3 g, 92%) jako žlutý olej.
Příklad 218C
Roztok diizopropylaminu (3,6 ml, 25,5 mmol) v THF (50 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat po kapkách s n-BuLi (11,1 ml z 2,5 M roztoku v hexanech, 27,7 mmol), míchá po dobu 30 minut a ochladí na teplotu -50°C. Tento roztok se nechá reagovat po kapkách s roztokem sloučeniny podle příkladu 218B (6,3 g, 21,3 mmol) v THF (10 ml), míchá po dobu 1 hodinu při teplotě 0°C, znovu ochladí na teplotu -50°C, nechá reagovat s chlortributylstannanem (9,0 g, 27,7 mmol) a nechá ohřát na pokojovou • · • ·
247 teplotu přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, solankou, suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt, který se používá bez dalšího čištění.
Příklad 218D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 218C a ethyl1 -cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát, resp. v příkladu IE, a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanu a acetonu (2:1).
Příklad 218E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 218D za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 218F l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 218E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B a surový produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází methylenchloridu a methanolu (97:3).
MS (APCI) m/z 440 (M+H)+;
• · ·· · · ·· ·· ··· · · · ·»· • · · · · · · · · · • ···«·· ·· ··· · · · · · · ·· ·»· · ♦· ·· ·· ·
248 ’Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,95 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,07 (d, 1H),
7,76 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,811, (m, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Příklad 222 hydrochlorid 7-(7-amino-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 222A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 218E za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexany a aceton (2:1).
Příklad 222B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 222A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID a chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází hexany a acetonu (3:1). Jako vedlejší produkt se také izoluje sloučenina podle příkladu 227A.
• ·
249
Příklad 222C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 222B za sloučeninu podle příkladu 2 A v příkladu 2B.
Příklad 222D hydrochlorid 7-(7-amino-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 222C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (APCI) m/z 439 (M+H)+;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,52 (bs, 3H), 8,16 (d, 1H), 8,13 (d, 1H),
7,91 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,20-1, 60 (m, 4H), 1,35 (s, 3H),
1,26 (s, 3H), 1,15-1,00 (m, 4H).
Příklad 224 hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l -cyklopropyl-6-fluor-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 224A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 38B a ethyl-7brom-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát 1E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu s 1% HOAc v ethylacetátu.
• * · * • « * · ·
Příklad 224B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 224A za sloučeninu podle příkladu 38C v příkladu 3 9A.
Příklad 224C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 224B za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E.
Příklad 224D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 224C za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B.
'0'
251
9 · 9 · + 9 9 9 9 9·« ·· »···· 99 • 9999· 99 9 9 · 9 9 * · 9 > 9 · 9 · • 99 99 ·· 999«
Příklad 224E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 224D za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
Příklad 224F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 224E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 224G hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 224F za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI) m/z 429 (M+H)+;
'H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,53 (br, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,87 (d, 1H),
4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,20-2, 00 (m, 2H), 1,87 (m, 2H),
1,17 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Příklad 225
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
• ·
252
Příklad 225A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 209E za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech.
Příklad 225B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 225A za sloučeninu podle příkladu 353365C v příkladu 353365D a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% acetonu v hexanech.
Příklad 225C
7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-6‘]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxelová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 225B za sloučeninu podle příkladu 48C v příkladu 48D a surový pevný produkt se trituruje v methanolu a Et2O, filtruje a suší za vakua.
MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+;
'H-NMR (300 MHz, dó-DMSO) δ 10,30 (br s, IH), 9,10 (br s, 2H), 8,80 (s, IH), 8,20 (d, IH), 8,15 (s, IH), 7,90 (d, IH), 4,80 (m, IH), 4,52 (dd, 2H), 4,27 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,80-3, 58 (m, IH), 3,40 (br m, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Příklad 226
7-(7-azido-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
9
9 9 · 9999 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · · · · ··· 9 ·· ·· ·*
253
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 208A za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D.
MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)+;
‘H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,20 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,18 (d,
1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,25 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,72-3, 50 (m,
2H), 1,17 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 227
-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 227A
Požadovaný produkt se získá jako vedlejší produkt z příkladu 222B a separuje se chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů a acetonu (3:1).
Příklad 227B l-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 227A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B a používá se bez dalšího čištění.
MS (APCI) m/z 424 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,96 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,81 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,14 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
·· ·· • · · · · · • · ·
254
Příklad 228 hydrochlorid 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 228A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 41B a ethyl-7brom-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 228B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 228A za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází hexanu, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
OEt • · · · · ·
255
Příklad 228C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 228B za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B.
Příklad 228D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 228C za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
Příklad 228E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 228D za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 228F hydrochlorid 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 228E za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
• · · · · · ··
256
Teplota tání 148-153°C (rozkl.);
MS (APCI) m/z 429 (M+l)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,59 (br s, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,42 (d, 1H),
4,63 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,80-2, 63 (m, 2H), 2,16-1, 82 (m, 4H), 1,20-1,06 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,3 (d), 165,5, 156,7 (d), 151,5, 150,2 (d), 139,5, 134,6, 133,1, 131,28 (d), 128,9, 126,9 (d), 123,1 (d), 107,2, 106,5 (d), 66,4, 63,0, 45,1, 27,9, 24,8,18,3, 9,1, 9,0; IR(mic) 3420 (COOH), 1740 (C=O), cm-1;
Analyticky vypočteno pro C22H22N2O4SFC 1-0,25 H2O : C, 56, 28; H, 4,83; N, 5,96; Zjištěno : C, 56, 29 ; H, 4,55; N, 5,62.
Příklad 229
7-(5-acetyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-el)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 229A
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 208A (0,100 mg, 0,177 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se přidá TFA (1 ml) při pokojové teplotě. Po 30 minutách se reakční směs koncentruje za vakua a trituruje Et2O, filtruje, pevná látka se promyje Et2O a suší za vysokého vakua, čímž se získá požadovaný produkt (0,078 g, 95% výtěžek).
* · • · • · ·»ι *
257
• · ·
Příklad 229Β
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 229A (250 mg, 0,537 mmol) v CH2CI2 se přidá acetanhydrid (101 μί, 1,074 mmol) a triethylamin (262 μί, 1,88 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě, zředí CH2CI2 a promyje postupně HC1, nasyc. roztokem NaHCCb, solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt (0,264 g, 97% výtěžek), který se používá bez dalšího čištění.
Příklad 229C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 229B za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
Příklad 229C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 229B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
• · · • · · * · · • * · ·
258 ·· ·♦ 99 ·» • · 9 9·« * · · · · * · « · 9 9 9 9 · • · · · · * t · ·· «« 9 9*9
Příklad 229D
7-(5-acetyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 229C za sloučeninu podle příkladu 59C v příkladu 59D.
MS (DCI/NHg) m/z 454 (M+H)+;
'H-NMR (500 MHz, 90, d6-DMSO) δ 8,80 (s, 1H), 8,60 (br s, 2H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,16 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 230
7- (7-amino-5-(methylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 230A
Roztok sloučeniny podle příkladu 229A (250 mg, 0,537 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (224 μΐ, 1,611 mmol) a methansulfonylchloridem (62 μΐ, 0,806 mmol) a výsledná směs míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se rozdělí mezi CH2CI2 a IN HC1. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a suší (Na2SO4), koncentrovaný zbytek produktu se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 2% MeOH v CH2CI2, čímž se získá požadovaný produkt (0,277 g, 95% výtěžek).
» · • fr ··
Příklad 230B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 230A za sloučeninu podle příkladu 353365C v příkladu 353365D.
Příklad 230C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 230B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 230D
7- (7-amino-5-(methylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-14-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 230C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 490 (M+H)+;
• e «· ·· *·* « ? ti · ti * * ti ti · » · * u · a · · · « · ti ti ti ti · ·· titi ti· »·»·
260 ’Η-NMR (300 MHz, dó-DMSO) δ 8,82 (s, 1H), 8,70 (br s, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),
7,79 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,603, 45 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,20-1,00 (m, 4H).
Příklad 232 hydrochlorid 7-(4-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
OTBS
Příklad 232A
Roztok sloučeniny podle příkladu 260C (2,00 g, 5,78 mmol) v Et2O (20 ml) se nechá reagovat s methylmagnesiumbromidem (2 ml z 3,0 M roztoku v diethyletheru, 6,00 mmol) a [l,3-bis(difenylfosfino)-propan]dichlomiklem (0,050 g, 0,10 mmol) a míchá při teplotě 35°C přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu hexanu až 2% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (0,701 g, 43%) jako oranžový olej.
—SnBu3
OTBS
Příklad 232B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 232A za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
φ»
Φ φ
φ » φφφφ » # φφφ » «
V * * <
Φ4 Φ· • ΦΦ
261
Příklad 232C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 232B a ethyl7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu 1E.
Příklad 232C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 232B za sloučeninu podle příkladu 38C v příkladu 3 9A.
Příklad 232D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 23 2C za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
• · • · ·
Příklad 232E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 232D za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
Příklad 232F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 232E za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
Příklad 232G
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 232F za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
263
Příklad 232H hydrochlorid 7-(4-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 232G za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (APCI) m/z 408 (M-18+l)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 4,48 (m, 1H),
Příklad 233
1- cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 233A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213E za sloučeninu podle příkladu 41C v příkladu 61 A.
• ·
264
Příklad 233B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 233A a reakční teploty 60°C a reakční doby 48 hodin za sloučeninu podle příkladu 50, reakční teplotu 90°C a reakční dobu 18 hodin, resp. v příkladu 64.
Příklad 233C
1- cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 233B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Teplota tání 135-138°C ;
MS (APCI) m/z 453 (M+H)+i 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,90 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,03 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H), 1,60 (br s, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,18 (s, 6H), 1,06 (m, 2H).
Příklad 234
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
265
Příklad 234A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 6,7-dihydro-6,6dimethylbenzo[ó]thiofen-4-onu (připraveného podle způsobu Sen, et al, Indián J. Chem 1999, 38B, 648-656) a reakční teploty 0°C za sloučeninu podle příkladu 218A a reakční teplotu 50°C v příkladu 218B.
Příklad 234B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 234A za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 234C Příklad 238A
Požadované produkty se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 234B, ethyl 7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 4 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylát a reakční dobu 24 hodin, resp. v příkladu IE, a výsledná směs se separuje chromatografií na sloupci silikagelu. Sloučenina podle příkladu 238A se izoluje jako vedlejší produkt.
Příklad 234D
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina • · ·· ·· ·; ; · . · · . · ··· · ···· · · • ······ ·· ··· · · • · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
266
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 234C za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a surový produkt se trituruje ve směsi diethyletheru a ethanolu (1:1) a filtruje, čímž se získá požadovaná pevná látka.
MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,27 (m, 2H0, 1,17 (s, 3H), 1,06 (m, 2H), 1,03 (s, 3H).
Příklad 235 hydrochlorid 7-(7-amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
o
Příklad 235A
Roztok 7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[ó]thiofenu (8,0 g, 52,6 mmol, připravený podle způsobu Cagniant, et. al, Tet. Lett. 1975, 2885) v bezvodém THF (200 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat po kapkách s bis(trimethylsilyl)amidem lithným (58 ml z 1M roztoku v hexanech, 58 mmol), míchá po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s methyljodidem (22,4 g, 158 mmol), ohřívá na pokojovou teplotu a dělí mezi nasycený roztok chloridu amonného a EtOAc. Organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4), koncentruje a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% EtOAc v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina (5,9 g, 68%) jako bezbarvý olej.
n
S OTBS
ÓTBS u · · ·
Příklad 242A
267
Příklad 235B • ·'
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 23 5A za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B a diastereoizomery se separují chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, [Sloučenina podle příkladu 242A (cis) Rf = 0,55; Sloučenina podle příkladu 235B (trans) Rf = 0, 42].
ί [Γ 7—SnBu3 ČTBS
Příklad 235C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 23 5B za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C a používá se bez dalšího čištění.
o o
ΟΕ1
OTBS
Příklad 235D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 235C, ethyl-1cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu a reakční doby 5 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát a reakční dobu 24 hodin, resp. v příkladu IE, a čisti chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanu a acetonu (2:1).
Příklad 235E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 23 5D za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a použije se bez dalšího čištění.
Příklad 235F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 235E za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě hexanů a acetonu (2:1), čímž se získá neseparovatelná směs diastereoizomerů
Příklad 235G
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
sloučeniny podle příkladu 235F za
Příklad 235H
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 235G za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 2351 hydrochlorid 7-(7-amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
269
Požadovaný produkt se připraví jako směs (trans!cis) (2:1) diastereoizomerů substitucí sloučeniny podle příkladu 23 5H za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (APCI) m/z 425 (M+H)+ ;
Majoritní podíl (trans) : ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,49 (bs, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,20-0, 98 (m, 4H), 1,05 (s, 3H).
Minoritní podíl (cis) : ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,32 (bs, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,67 (m, 2H),
2,22 (m, 1H), 1,90-1, 72 (m, 2H), 1,20-0, 98 (m, 4H), 1,10 (s, 3H).
Příklad 238 hydrochlorid 7-(4-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
O o
Příklad 238B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 23 8A v příkladu 234C za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a používá bez dalšího čištění.
O o
Příklad 238C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 238B a dichlormethanu jako reakčního rozpouštědla za sloučeninu podle příkladu 37A a směsi toluenu a dichlormethanu (1:1) jako reakčního rozpouštědla v příkladu 37B.
« · ····* ··
270
Příklad 238D
Příklad 236A
Požadované produkty se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 23 8C za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID a výsledná směs se separuje chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu 0% až 2% methanolu v dichlormethanu. Sloučenina podle příkladu 236A se izoluje jako vedlejší produkt.
Příklad 238E
Požadované produkty se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 238D za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 238F hydrochlorid 7-(4-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadované produkty se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 238E za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,09 (dd, 1H), 1,68 (dd, 1H), 1,28 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,05 (s, 3H).
271
Příklad 236 l-cyklopropyl-7-(6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadované produkty se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 236A v příkladu 238D za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 424 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,64 (t, 2H) 1, 27 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 1,04 (s, 6H).
Příklad 237 hydrochlorid 7-(7-amino-6-fluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 237A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 240E za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
• ·
272
Příklad 237B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 237A za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a Čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
Příklad 237C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 237B za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
Příklad 237D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 237C za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 237E hydrochlorid 7-(7-amino-6-fluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny *, ♦ ··· ··· v t · · ···· · · • ······ ·· ··· · • · ···· · · ··« « ·· ·· ···
273
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 23 7D za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C a získá jako (trans:cis) směs diastereoizomerů.
MS (DCI/NH3) M/z 429 (M+l)+;
’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,43-5, 18 (m, 1H), 5,86 (dd, 0,2H), 5,71 (dd, 0,8H), 5,25 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,82-2, 72 (m, 2H), 2,57-1, 98 (m, 2H), 1,19-0, 95 (m, 4H).
Příklad 239 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzothiazol-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina o o
Příklad 239A
Směs ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-3-karboxylátu (5,0 g, 13,66 mmol), kyanidu měďného (1,6 g, 17,8 mmol) a dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 140°C po dobu 8 hodin. Horká reakční směs se nalije do směsi ledu a vody (100 ml) a konc. roztoku NH4OH (15 ml) a výsledná bělavá pevná látka v tmavě modře zbarveném roztoku se filtruje, pevná látka se promyje vodou a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO4), filtruje a odpařuje za vakua a zbytek se trituruje ethylacetátem, čímž se získá 2,03 g (48 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 200-201°C;
MS (APCI+) m/z 313 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,24 (q, 2 H), 4,06 (m, 1H), 4,06 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H), 1,13 (m, 2 H), 1,04 (m, 2 H).
o o
• ·
274
Příklad 239B
Hydrogensulfid se zavádí do suspenze sloučeniny podle příkladu 239A (1,5 g, 4,8 mmol), triethylaminu (2 ml, 15 mmol) a pyridinu (30 ml) po dobu 0,5 hodiny. Do této tmavé suspenze se přidá methylenchlorid (10 ml) a výsledný tmavě zelený roztok s zahřívá na teplotu 50°C po dobu 12 hodin v uzavřené nádobě. Po odstranění rozpouštědel za vakua se zbytek promyje vodou, etherem a ethanolem, čímž se získá požadovaný produkt jako bělavá pevná látka. (0,61 g, 36%).
Teplota tání: 224-225°C;
MS (APCI+) m/z 347 (M+l)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,27 (s, IH), 9,70 (s, IH), 8,55 (s, IH), 7,94 (d, IH), 7,41 (d, IH), 4,23 (q, 2 H), 4,05 (m, IH), 3,86 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H), 1,11 (m, 2 H), 1,00 (m, 2 H).
Příklad 239C
Směs sloučeniny podle příkladu 239B (0,347 g, 1 mmol) a 2-brom-3hydroxycyklohex-2-en-l-onu (0,286 g, 1,5 mmol), (připraveném podle způsobu Shepard and White JCS Perkin, 1987, 1,2153-2155) v DMF (2 ml) se zahřívá na teplotu 50°C po dobu 3 hodin v uzavřené nádobě. Výsledný roztok se zředí vodou. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se promyjí solankou, suší (NajSCR), koncentrují a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 2 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá požadovaný produkt (0,106 g, 24 % výtěžek) jako bělavá pevná látka.
MS ((APCI+)) m/z 439 (M+H)+ ;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, IH), 8,33 (d, IH), 8,11 (d, IH), 4,25 (q, 2 H),
4,14 (m, IH), 3,84 (s, 3 H), 3,10 (t, 2 H), 2,64 (t, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 1,29 (t, 3 H), 1,12 (m, 2 H), 0,94 (m, 2 H).
• · · · · ·
275
Příklad 239D l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzothiazol-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 239C (0,043 g, 0,1 mmol) se suspenduje v THF (0,5 ml) a 1M HCI (0,5 ml) a zahřívá na teplotu 100°C po dobu 10 hodin v uzavřené nádobě. Rozpouštědlo se koncentruje za vakua a výsledný vytvořený precipitát se filtruje a se promyje ethylacetátem, čímž se získá požadovaný produkt (0,019 g, 46 %) jako hnědá pevná látka.
MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,69 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,26 (d, 1H),
4,32 (m, 1H), 3,87 (s, 3 H), 3,12 (t, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 1,18 (m, 2 H), 1,04 (m,2H).
Příklad 240 l-cyklopropyl-7-(6-fluor-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
O
Příklad 240A
Roztok 7-keto-4,5,6,7-tetrahydrothienanaftenu (2,812 g, 18, 5 mmol, připravený podle způsobu Caubere, et al, Eur. J. Med. Chem., 1998, 867-77) a V-fluorsulfonimid (10,21 g, 32,4 mmol) v THF (35 ml) se ochladí na teplotu -78°C, po kapkách se přidá (bistrimethylsilyl)amid lithný (32,4 ml z 1,0 M roztoku v THF, 32,4 mmol) a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc, rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu hexanu až 20% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá požadovaný produkt (2,218 g, 70,0%) jako bílá pevná látka.
• · · · • · · · · ·
Příklad 240B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 240A za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B, čímž se získá (cis:trans) směs (3:1) diastereoizomerů.
SnBu3
OTBS
Příklad 240C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 240B za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 240D
Příklad 240E
Požadované produkty se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 240C a ethyl7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE, a surový produkt substituovaný za sloučeninu podle příkladu 38C v příkladu 39A. Výsledná směs methyl- a ethyl-esterů se separuje chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází ve formě gradientu hexanu až 50% acetonu v hexanech.
• to • · • · · ·
ΠΊ
Příklad 240F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 240D za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech.
Příklad 240G l-cyklopropyl-7-(6-fluor-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 240F za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+l)+;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 14,8 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,12, (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,58 (s, 0,75H), 7,56 (s, 0,25H), 5,05-4,70 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,8-2, 64 (m, 2H), 2,31-1,90 (m, 2H), 1,20-1,00 (m, 4H).
Příklad 241 l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
o
»· ··
278
Příklad 241 A
Roztok sloučeniny podle příkladu 235A (2,0 g, 12,0 mmol) v bezvodém THF (50 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat po kapkách s bis(trimethylsilyl)amidem lithným (13,2 ml z 1M roztoku v hexanech, 13,2 mmol), míchá po dobu 30 minut, nechá reagovat s methyljodidem (3,4 g, 24, 0 mmol), ohřívá na pokojovou teplotu a rozdělí mezi nasycený chlorid amonný a EtOAc. Organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,1 g, 97%) jako žlutý olej.
Q
OTBS
Příklad 241B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 241A za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B.
SnBu3
OTBS
Příklad 241C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 24IB za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 241D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 241C, ethyl-1 cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu a reakčni doby 4 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát a reakčni dobu 24 hodin, resp. v příkladu 1E, a čistí • *
I
279 chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů a acetonu (2:1), čímž se získá bělavá pevná látka.
Příklad 241E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 24ID za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází dichlormethan a methanol (95:5).
Příklad 241F l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 241E za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B a surová látka se trituruje směsí Et2O a hexanů (4:1) (25 ml) a pevná látka se spojí filtrací.
MS (APCI) m/z 440 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14, 94 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,99 (d, 1H),
7,55 (s, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,741, 54 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Příklad 242
-cyklopropyl-7-((6S,7S)-7-hydroxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina « « * · • · · • · · · · • · · * <
• · · <
·· ·« • · · · ·« ·· > · · <
280 jQQ-SnSUa
OTBS • * <···
Příklad 242B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 242A v příkladu 235B za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 242C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 242B, ethyl-1cyklopropyl-7-brom-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu a reakční doby 2 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-l-cyklopropyl-7-brom-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát a reakční dobu 24 hodin, resp. v příkladu IE, a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexany a aceton (2:1).
Příklad 242D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 242C za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a používá se bez dalšího čištění.
o 9
OH ♦ · • ·
9 9
281
Příklad 242E
-cyklopropyl-7-((6S,7S)-7-hydroxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 242D za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B a surová látka se čistí triturací směsí Et2O:hexanů (4:1) (25 ml) a pevný produkt se spojí filtrací.
MS (APCI) m/z 426 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (s, 1H),
5,21 (d, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,74-2, 55 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,76-1, 62 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (d, 3H).
Příklad 243 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 243A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4,5,6,7-tetrahydrothienanaftenu (připraveného podle způsobu Caubere, et al, Eur. J. Med. Chem, 1998, 867-77) za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 243B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 243A a ethyl7-brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu • · ···
·· *· • · 9 • ·
282 podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 243C l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 243A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+l)+ ;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,27-4, 22 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,80-1, 74 (m, 4H), 1,17-1,03 (m, 4H).
Příklad 244 hydrochlorid 7-(7-amino-6,6-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 244A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 7-keto-4,5,6,7-tetrahydrothienanaftenu (připraveného podle způsobu Caubere, et al, Eur. J. Med. Chem, 1998, 867-77) za 4-keto4,5,6,7-tetrahydrothienanaften v příkladu 358696A.
OTBS • · toto toto • · · · · · · • ···· · · · • ·· ··· · (> ···· · · · ·· ·· ·· ····
283
Příklad 244B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244A za sloučeninu podle příkladu 218A a pokojové teploty za zahřívání při teplotě 50°C v příkladu 218B.
Příklad 244C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244B za sloučeninu podle příkladu 1C v příkladu ID.
Příklad 244D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244C, ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby 10 hodin za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro3-chinolin-3-karboxylát a reakční dobu 24 hodin, resp. v příkladu 1E.
284
Příklad 244E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244B za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a výsledný alkohol se používá bez dalšího čištění.
Příklad 244F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244E za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a výsledný azid se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% acetonu v hexanech, pak 20% acetonu v hexanech.
Příklad 244G
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244F za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
285
Příklad 244H
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244G za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 2441 hydrochlorid 7-(7-amino-6,6-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 244H za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI) m/z 447 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (br s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
7,74 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 1,10 (m, 4H).
Příklad 245 hydrochlorid 7-(7-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 245A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 24IE za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexany a aceton (2:1).
• · • ·
286
Příklad 245B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 245A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
OH
NHBoc
Příklad 245C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 245B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 245D hydrochlorid 7-(7-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 245C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (APCI) m/z 439 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,42 (bs, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),
7,68 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,200, 95 (m, 4H), 1,08 (s, 6H).
Příklad 246 hydrochlorid 1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(7-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny • · • ·
287
Příklad 246A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 216B a ethyl7-brom-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 246B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 246A za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 246C hydrochlorid 1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(7-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 246B za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/z 443 (M+l)+;
288 • ·· ·· «* · · • ··· ···· ·· ····· ·· * • 9 99 9 · · · ··· · · :· · · · · · · • · ·· « · · · · 9 'H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,64 (t, 1H),
4,26 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,95- 2, 74 (m, 5H), 2,30-2, 24 (m, 2H), 2,06-1, 99 (m, 2H), 1,52-1,10 (m, 4H).
Příklad 247 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ů]thien-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 247A
Roztok sloučeniny podle příkladu 45G (0,500 g, 1,18 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se nechá reagovat s DMP (798 mg, 1,88 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Roztok se zředí dichlormethanem a přidá do roztoku thiosulfátu sodného (3,50 g, 14,10 mmol) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (60 ml), směs se míchá po dobu 30 min a vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se suší nad NaíSCR. Koncentrací za vakua se získá béžová pevná látka, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází chloroformu, pak methanolu v chloroformu, čímž se získá požadovaná látka (0,399 g, 80%) jako bílá pevná látka.
Příklad 247B l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-5,6-dihydro-47/-cyklopenta[ů]-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 247A (0,129 g, 0,30 mmol) v 3ml THF a 1 ml ethanolu se nechá reagovat s 0,91 ml 1,0 N roztoku HC1, poté zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin. Roztok se ochladí a koncentruje za vakua s ethanolem k odstranění vody. Růžová pevná látka se trituruje směsí ethanolu a vody (2:1), spojí filtrací a promyje etherem. Pevné látky se suší ve vakuové sušárně (50°C/10 mm Hg) po dobu 18 hodin, čímž se získá požadovaný produkt (0,086 g, 72%) jako růžová pevná látka.
MS (ESI) m/z 396 (M+H)+;
• · • · · · · · ·· •·» ·»· * * · ··· · · · · · · · • ······ · · ··· · }· · · · · · • · * » · · ·
289 *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,80 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,81 (s, 1H),
4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 3 H), 3,65 (br s, 2 H), 3,48 (br s, 2 H), 1,16 (m, 2 H), 1,06 (m, 2 H).
Příklad 248 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((5E/Z)-5-(methoxyimino)-5,6-dihydro-4/7cyklopenta[á]thien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 247B za sloučeninu podle příkladu 50 v příkladu 325004, čímž se získá růžová pevná látka.
MS (ESI) m/z 425 (M+H)+;
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14,82 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,00 (d, 1 H), 7,73, 7,71 (s, 1H), 4,25 (br m, 1H), 3,85 (s, 3 H), 3,80 (d, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,61 (d, 2 H), 1,16 (m, 2 H), 1,04 (m, 2 H).
Příklad 249 hydrochlorid 7-(5-amino-5,6-dihydro-47/-cyklopenta[ů]thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 249A
Roztok sloučeniny podle příkladu 45G (0,504 g, 1,30 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,50 mmol) v dichlormethanu (6,5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s methansulfonylchloridem (0,25 ml, 2,20 mmol), poté míchá po dobu 30 minut. Roztok se ohřívá na pokojovou teplotu, zředí dichlormethanem (30 ml) a extrahuje vodou (2x), 1,0 M citrónovou kyselinou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (Na2SO4) a koncentruje za vakua, čímž se získá požadovaný produkt (0,666 g, 100%) jako bělavá pěna.
• · • · · ·
290
Příklad 249B
Roztok sloučeniny podle příkladu 249A (0,655 g, 1,30 mmol) a azid sodný (0,846 g, 13,0 mmol) v DMF (16ml) se zahřívají při teplotě 60°C po dobu 45 minut, poté chladí při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Roztok se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje vodou (5 x 20ml) a nasyceným roztokem NaCI, suší (T^SCU) a koncentruje za vakua, čímž se získá požadovaný produkt (0,530 g, 90%) jako bleděžlutá pevná látka.
BocHN
Příklad 249C
Požadovaná sloučenina se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 324124B za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
Příklad 249D hydrochlorid 7-(5-amino-5,6-dihydro-4/Y-cyklopenta[Z?]thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu 249C (0,067 g, 0,13 mmol) v THF (5 ml) a 1,0 N roztok HCl (4 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 5 hodin. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za vakua. Zbytek se suspenduje v ethanolu a koncentruje za vakuu (2x). Látka se suspenduje v dichlormethanu a nechá reagovat s 5 ml 4,0 N HCl v dioxanu, poté míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Pevná látka se spojí filtrací a promyje etherem, čímž se získá požadovaný produkt (0,043 g, 86%) jako oranžová pevná látka.
• · · ·
291
MS (ESI) m/z 397 (M+H)+;
'H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,79 (s, IH), 8,49 (br s, IH), 8,11 (d, IH), 7,98 (d, IH),
7,69 (s, IH), 4,34 (br m, IH), 4,27 (m, IH), 3,69 (s, 3 H), 3,40 (dd, IH), 3,21 (dd, IH), 3,06 (dd, IH), 2,87 (dd, IH), 1,16 (m, 2 H), 1,04 (m, 2 H).
Příklad 250 l-cyklopropyl-7-(5-((ethoxykarbonyl)amino)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[6]thien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí ethyl-chloroformiátu za methylchloroformiát v příkladu 251.
MS (ESI) m/z 469 (M+H)+;
'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 14,73 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,23 (d, IH), 7,73 (d, IH), 7,41 (s, IH), 4,80 (br m, IH), 4,12 (om, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,42 (dd, IH), 3,26 (dd, 1 H), 2,87 (dd, IH), 2,70 (dd, IH), 1,26 (om, 5 H), 1,11 (m, 2 H).
Příklad 251 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-((methoxykarbonyl)amino)-5,6-dihydro-4//cyklopenta[ó]thien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 249 (0,041 mg, 0,10 mmol) v 3 ml acetonu a 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se nechá reagovat s methylchloroformiátem (12 μΐ, 0,16 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se upraví na pH=2 přidáním 1,0 N roztoku HCI, adsorbuje se na cartridge Varian ChemElut CE1010 a po 5 minutové ekvilibraci se produkt eluuje methanolem v dichlormethanu. Látka se čistí preparativní HPLC na reverzní fázi, čímž se získá požadovaný produkt (21 mg, 45%) jako světle žlutá pevná látka.
MS (ESI) m/z 455 (M+H)+;
!H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 14,73 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,23 (d, IH), 7,73 (d, IH), 4,89 (br m, IH), 4,11 (m, IH), 3,71 (br s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,43 (dd, IH), 3,26 (dd, IH), 2,87 (dd, IH), 2,69 (dd, IH), 1,28 (m, 2 H), 1,06 (m, 2 H).
• · • · · · • · « • · «
292
Příklad 252
7-(5-(acetylamino)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[ó]thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 249 (0,015 g, 0,04 mmol), 1 ml triethylaminu a 3 mg A/jV-dimethylaminopyridinu v dichlormethanu (2 ml) se nechá reagovat s acetanhydridem (250 μΐ). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, zředí dichlormethanem a filtruje přes cartridge Varian Chem-Elut CE1010 (který se předem promyl 2 ml vody a 2 ml IN roztoku HCI) mobilní fází dichlormethanu, filtrát se koncentruje za vakua, čímž se dostane žlutá pevná látka, která se čistí preparativní HPLC, čímž se získá požadovaný produkt (0,011 g, 64%) jako žlutá pevná látka.
MS (ESI) m/z 439 (M+H)+;
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 14,73 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,98 (br d, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3 H), 3,45 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,02 (s, 3 H), 1,28 (m, 2 H), 1,07 (m, 2 H).
Příklad 253 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-(((4-methylfenyl)sulfonyl)amino)-5,6-dihydro-4//cyklopenta[ů]thien-2-y l)-4-oxo-1 x4-dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 249 (0,041 g, 0,10 mmol) a triethylaminu (36 μΐ, 0,26 mmol) ve 3 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 77-toluensulfonylchloridem (0,030 g, 0,16 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok se zředí dichlormethanem a filtruje přes cartridge Varian Chem-Elut CE1010 (který se předem promyje 2 ml vody a 2 ml IN roztokem HCI) mobilní fází methanolu v dichlormethanu, filtrát se koncentruje za vakua, čímž se získá žlutá pevná látka, která se čistí preparativní HPLC, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,0081 g, 14%) jako bělavá pevná látka.
MS (ESI)w/z551 (M+H)+;
'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 14,72 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,82 (d, 2 H), 7,68 (d, 1H), 7,34 (d, 2 H), 5,04 (br d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,64 (s, 3 H), 3,25 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,47 (s, 3 H), 1,27 (m, 2 H), 1,03 (m, 2H).
293
Příklad 254 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-((methylsulfonyl)amino)-5,6-dihydro-4//cyklopenta[b]thien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 249 (0,039 g, 0,10 mmol) a triethylaminu (35 μΐ, 0,25 mmol) ve 3 ml dichlormethanu se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (12 μΐ, 0,15 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok se zředí dichlormethanem a filtruje přes cartridge Varian Chem-Elut CE1010 (který se předem promyl 2 ml vody a 2 ml IN roztoku HCI) mobilní fází dichlormethanu, filtrát se koncentruje za vakua, čímž se dostane žlutá pevná látka, která se čistí preparativní HPLC, čímž se získá požadovaný produkt (0,013 g, 27%) jako béžová pevná látka.
MS (ESI) m/z 475 (M+H)+;
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 14,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,83 (br d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,67 (s, 3 H), 3,48 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,06 (s, 3 H), 3,02 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,28 (m, 2 H), 1,06 (m, 2 H).
Příklad 255
7- ((5E/Z)-5-((benzyloxy)imino)-5,6-dihydro-4í/-cyklopenta[h]thien-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaná sloučenina se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 247B a (9-benzylhydroxylamin-hydrochloridu za sloučeninu podle příkladu 50 a methoxylaminhydrochlorid, resp. v příkladu 64.
MS (ESI) m/z 501 (M+H)+;
’H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 14,91 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,73, 7,71 (s, 1H), 7,35 (om, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 4,25 (m, 1H), 3,84 (d, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,64 (d, 2H),
1,15 (m, 2 H), 1,05 (m, 2 H).
Příklad 256 l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(hydroxyimino)-5,6-dihydro-4/f-cyklopenta[h]thien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
294
Požadovaná sloučenina se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 247B a hydroxylamin-hydrochloridu za sloučeninu podle příkladu 50 a methoxylaminhydrochlorid, resp. v příkladu 325004.
MS (ESI) m/z 411 (M+H)+;
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14,91 (s, 1H), 10, 82, 10, 81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,74, 7,73 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,77 (d, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,58 (d,
2H), 1,16 (m, 2 H), 1,05 (m,2H).
Příklad 257
7-(4-amino-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
TfO
Příklad 257A
Roztok 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftenu (8,0 g, 52,58 mmol) a 2,6-di-řercbutyl-4-methylpyridinu (11,87 g, 57,83 mmol) v dichlormethanu (210 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s triflátanhydridem (10,7 ml, 63,62 mmol), směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 10 minut, poté ohřívá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, koncentruje za vakua a zbytek se nalije do směsi ethylacetátu a hexanu (1:1). Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a filtrát se koncentruje za vakua. Získaný olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, a pak ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (10,9 g, 73%) jako tmavě červený olej.
MeO.
Příklad 257B
Roztok sloučeniny podle příkladu 257a (10,86 g, 38, 21 mmol), triethylamin (10,9 ml), methanol (65, 6 ml), octan palladnatý (514 mg, 2,29 mmol) a trifenylfosfin (1,20 g, • · • · • « • ·
295
4,58 mmol) v DMF (190 ml) se zahřívají při teplotě 50°C pod atm. oxidu uhelnatého (tlak 4 atm.) po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a odvzdušňuje, DMF se odstraní krátkou vakuovou destilací (teplota olejové lázně 55°C, 0,4 mm Hg). Zbytek se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu a extrahuje vodou (2 x lOOml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Sušením (Na2SO4) a koncentrací za vakua se získá hnědý olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina (5,8 g, 67%) jako bezbarvý olej.
MeO.
Příklad 257C
Roztok sloučeniny podle příkladu 257B (3,0 g, 15,44 mmol) v bezvodém methanolu (37 ml) se nechá reagovat s hoblinami magnesia (863 mg, 35,53 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Roztok se nechá reagovat s nasyceným roztokem chloridu amonného (30 ml), poté zředí vodou a ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4). Koncentrací za vakua se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (2,36 g, 78%) jako bezbarvý olej.
HO.
Příklad 257D
Roztok sloučeniny podle příkladu 257C (2,36 g, 12, 02 mmol) v 1,0 N roztok NaOH (47 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na teplotu 0°C a upraví na pH 2 přidáním 6 N roztoku HCl. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,14 g, 98%) jako světle žlutá pevná látka.
• ·
Příklad 257E
Roztok sloučeniny podle příkladu 257D (2,14 g, 11,75 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu v dichlormethanu (6,5 ml, 2,0 M, 12,90 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodin. Roztok se koncentruje za vakuu na přibližně jednu třetinu původního objemu a koncentrát se zředí dichlormethanem (30 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat postupně s triethylaminem (4,1 ml, 29,36 mmol) a A.A-dimethylaminopyridinem (360 mg, 2,94 mmol). Roztok se pak nechá reagovat s 2-(trimethylsilyl)ethanolem (2,10 ml, 14,68 mmol), poté míchá při teplotě 0°C po dobu 30 min, pak ohřívá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí dichlormethanem a extrahuje vodou (3x). Sušením (Na2SO4) a koncentrací za vakua se získá oranžový olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak ethylacetátem v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (3,02 g, 91 %) jako bezbarvý olej.
Příklad 257F
Roztok sloučeniny podle příkladu 257E (3,02 g, 10,69 mmol) v THF (43 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat po kapkách v průběhu 10 min s roztokem hexamethyldisilylazidu lithného (15,0 ml, 14,97 mmol), poté míchá při teplotě -78°C po dobu 1 hodiny. Roztok se nechá reagovat s roztokem methyljodidu v methyl-fórcbutyletheru (10,7 ml, 21,38 mmol), poté zahřeje na teplotu 0°C po dobu 1 hodiny, pak se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Roztok se nechá reagovat s nasyceným roztokem chloridu amonného (5 ml), poté se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje vodou (2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušením (Na2SO4) a koncentrací za vakua se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií na » · · ·
297 sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (2,59 g, 83%) jako bezbarvý olej.
Me3Sf Η3°ζ^0Τ-δηΒυ3
Příklad 257G
Roztok 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu (0,24 ml, 1,43 mmol) v THF (6 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s roztokem n-butyllithia v hexanech (0,53 ml, 2,5 M, 1,32 mmol), poté zahřívá při teplotě -15°C po dobu 4 minut a znovu ochladí na teplotu -78°C. Do tohoto roztoku se přes kanylu přidá studený (-78°C) roztok sloučeniny podle příkladu 257F (0,327 g, 1,10 mmol) v 4 ml THF, oranžový roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu 2 hodin. Roztok se nechá po kapkách reagovat s tri-n-butylchlorstannanem (0,36 ml, 1,32 mmol), poté míchá při teplotě -78°C po dobu 15 minut, ohřeje na teplotu -40°C po dobu 30 minut, pak při teplotě 0°C a nakonec při pokojové teplotě. Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a přidá do studeného roztoku (0°C) nasyceného chloridu amonného, poté ředí ethylacetátem a vodou, organická vrstva se extrahuje nasyc. roztokem chloridu amonného (2x) a nasyc. roztokem chloridu sodného. Sušením (Na2SO4) a koncentrací za vakua se získá požadovaný produkt (0,729 g, cca. 100%) jako bezbarvý olej.
Příklad 257H
Roztok sloučeniny podle příkladu 257G (0,646 mg, 1,10 mmol), ethyl-7-brom-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu (0,202 g, 0,55 mmol), bis(trifenylfosfin)chlorid palladnatý (0,040 g, 0,06 mmol) v 6 ml toluenu se odplyňují střídavým zaváděním a promýváním atm. dusíku. Roztok se zahřívá při teplotě 95°C po dobu 3 hodin, poté ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným roztokem chloridu amonného, směs se filtruje přes vrstvu Celitu a • ·
298 vrstva filtrátu se separuje, organická fáze se extrahuje nasyceným roztokem chloridu amonného (2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušením (Na2SO4) a koncentrací za vakua se získá hnědý olej, který se rozpustí v dichlormethanu a nechá reagovat s přebytkem diazoethanu (připraví z V-ethyl-V-nitrosomočoviny v dichlormethanu podle Marshalla: Marshall, J. A.; Partridge, J. J. J. Org. Chem, 1968, 33, 4090), poté se nechá výsledný roztok stát při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Roztok se suší (MgSO4) a koncentruje za vakua, čímž se získá žlutý olej. Tato látka se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, mobilní fází ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (0,106 g, 33%) jako bělavá pevná látka.
Příklad 2571
Roztok sloučeniny podle příkladu 257H (0,099 g, 0,17 mmol) v THF (2,0 ml) se nechá reagovat s roztokem tetrabutylamonium-fluoridu (0,34 ml, 1,0 M, 0,34 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Roztok se zředí dichlormethanem a extrahuje vodou (3x). Roztok se suší (Na2SO4) a koncentruje za vakua, čímž se získá požadovaný produkt (0,081 mg, 100%) jako bělavá pevná látka.
Příklad 257J
Roztok sloučeniny podle příkladu 2571 (0,081 g, 0,17 mmol) a triethylamin (28 μΐ, 0,20 mmol) v toluenu (1,5 ml) se nechá reagovat s difenylfosforoylazidem (37 μΐ, 0,17 mmol), poté zahřívá při teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s 2-(trimethylsilyl)ethanolem (73 μΐ, 0,51 mmol), poté zahřívá při
299 • to · ·
I · « · · · · » · · <
» toto ι • · · · • to teplotě 60°C po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu, zředí dichlormethanem a extrahuje vodou (3x). Sušením (Na2SO4) a koncentrací za vakua se získá olej, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (0,053 g, 52%) jako olej.
Příklad 257K
7-(4-amino-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Roztok sloučeniny podle příkladu 257J (0,047 g, 0,08 mmol) v THF (1,0 ml) se nechá reagovat s roztokem tetrabutylamonium-fluoridu (0,16 ml, 1,0 M, 0,16 mmol), poté zahřívá při teplotě 70°C po dobu 1 hodiny. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a zředí chloroformem, poté se extrahuje vodou (2x). Sušením (Na2SO4) a koncentrací za vakua se získá olej. Tato látka se rozpustí v THF (1,0 ml) a vodě (0,5 ml) a nechá reagovat s monohydrátem hydroxidu lithného (17 mg, 0,39 mmol), poté míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za vakua a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml), upravení na pH=7 přidáním IN roztoku HCl, poté extrahuje dichlormethanem (5x), organická fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje za vakua, čímž se po trituraci směsí chloroformu a hexanu získá požadovaný produkt (0,018 g, 54%) jako bledě žlutá pevná látka.
MS (ESI) m/z 425 (M+H)+;
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (s, 3 H), 2,75 (t, 2 H), 1,93 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H), 1,24 (m, 1H), 1,15 (m, 2 H), 1,03 (m, 2 H).
Příklad 258 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(5-(dimethylamino)-5,6-dihydro-4/7-cyklopenta[ó]thien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
OMe • · * « ► « · 1 » · · 4 • » ♦ ·
300
Příklad 258A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 45F za sloučeninu podle příkladu 38C v příkladu 39A a používá se bez dalšího čištění.
Příklad 258B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 25 8A za sloučeninu podle příkladu 45F v příkladu 45G.
Příklad 258C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 258B za sloučeninu podle příkladu 45G v příkladu 249A.
Příklad 258D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 258C za sloučeninu podle příkladu 249A v příkladu 249B.
• ·
301
BocHN
Příklad 258E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 258D a směsi dichlormethanu a DMF (10:1) jako reakčního rozpouštědla za sloučeninu podle příkladu 201C a dichlormethan jako reakčního rozpouštědla, resp. v příkladu 35366D.
Příklad 258F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 25 8E za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
Příklad 258G hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(5-(dimethylamino)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ó]thien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny podle příkladu 258F (0,096 g, 0,22 mmol) v 6,42 ml 37% roztoku formaldehydu se nechá reagovat s 1,6 ml 88% mravenčí kyseliny, poté zahřívá při teplotě 90°C po dobu 24 hodin. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za vakuu a zbytky vody se odstraní azeotropickou kodestilací s ethanolem. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu a filtruje přes vrstvu Celitu k odstranění nerozpustných látek, filtrát se nechá reagovat s 4N HCl v dioxanu, precipitát se spojí filtrací a promyje etherem, čímž se získá požadovaný produkt (0,050 g, 51 %) jako žlutá pevná látka.
MS (ESI) m/z 425 (M+H)+;
« 0 « 0 > · ·
0 * 0 · • · 0 0 0 0 0 0 « «
000000 00 00« 0 0 ’Η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (d, 2 H), 3,19 (d, 2H), 2,71 (s, 6 H),
1,28 (m, 2 H), 1,06 (m, 2 H).
Příklad 259
7-(4-azido-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 259A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213E za sloučeninu podle příkladu 45G v příkladu 249A.
Příklad 259B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 259A a DMSO jako reakčního rozpouštědla za sloučeninu podle příkladu 249A a DMF jako reakčního rozpouštědla v příkladu 249B.
Příklad 259C
7-(4-azido-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina φφ φφ ·· *· φ φ * · · · φ
Φ * · α · · » Φ φ · » φ«· » φ φφφφ φ · ·
Φ* ·» φ Φ φφφφ φ · • φ · φ ·
303
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 259B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Teplota tání 89-90°C ;
MS (APCI) m/z 465 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,53 (br s, 1H), 1,28 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (m, 2H).
Příklad 260
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-3-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 260A
Roztok 7-keto-4,5,6,7-tetrahydrothienanaftenu (4,00 g, 26,3 mmol, připravený podle způsobu Caubere, et al, Eur. J. Med. Chem, 1998, 867-77) v 50% vodném roztoku kyseliny octové se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat po kapkách s roztokem bromu (6 ml, 103 mmol) v 50% vodné kyselině octové, směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Přidá se nasycený vodný roztok octanu sodného (50 ml), precipitát se filtruje, promyje vodou a suší za vakua, čímž se získá požadovaný produkt (8,07 g, 99%) jako bílá pevná látka.
.Br
OTBS
Příklad 260B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 260A za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B.
9 9» 19 19 91 • ·« 1 · · · 9 1 9 l 9 9 9 · * 9 · β 4 1
19999» · * 9 9 · · · • « 9 · · · » · ♦
199 9 ·* ·* ·Φ «Φ»·
304
OTBS
Příklad 260C
Roztok sloučeniny podle příkladu 260B v diethyletheru se ochladí na teplotu -78°C a nechá reagovat po kapkách s rc-butyllithiem (2,2 ml z 2,5 M roztoku v hexanech, 5,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 1 hodiny, přidá se (10 ml) vody a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu po dobu 2 hodin. Vrstvy se separují, organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt (1,735 g, 100%) jako oranžový olej.
Příklad 260D
Roztok sloučeniny podle příkladu 260C (1,73 g, 4,99 mmol) v diethyletheru (10 ml) se ochladí na teplotu -50°C, nechá reagovat po kapkách s n-butyllithiem (2,5 ml z 2,5 M roztoku v hexanech, 6,25 mmol), míchá při teplotě -50°C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu -78°C se reakční směs nechá reagovat po kapkách s roztokem chlortributylstannanu (1,65 ml, 5,1 mmol), nechá ohřát na pokojovou teplotu a rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt jako žlutý olej, který se používá bez dalšího čištění.
··
305 • fr • · « • · ··· ·
Příklad 260E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 260D a ethyl7-brom-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 260F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 260E za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
Příklad 260G
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 260F za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B.
• · • · · · • · • · · · · • · · · • · · · • · · ·
306
Příklad 260H
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 260G za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
Příklad 2601
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 260H za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 260J
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-3-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 2601 za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (APCI) m/z 445 (M+Cl)’;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,38 (br s, 2 H), 8,17 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,25-1, 75 (m, 4H), 1,17-1,10 (m, 4H).
Příklad 261
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina • · • · · • · • · • · · ·
307
Příklad 261 A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 41B a ethyl-7brom-1 -cyklopropyl-8-difluormethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylátu za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE, poté substitucí surového produktu za sloučeninu podle příkladu 38C v příkladu 3 9A.
Příklad 261B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 261A za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanů, pak 50% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.
OMe • · • · • ·
308
Příklad 261C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 261B za sloučeninu podle příkladu 37A v 37B.
OEt
Příklad 261D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 261C za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID.
O O
ΌΗ
Příklad 261E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 26ID za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
Příklad 261F
7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 26IE za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
• · · · • · · • · • · · · • · · ·
309
MS (DCI/NH3) mAz 447 (M+l)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,49 (br s, 2H), 8,32 (d, 1H),
7,60 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,68, (m, 2H) 2, 14-1, 82 (m 4H), 1,21-1,03 (m, 4H).
Příklad 262 l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Příklad 262A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 213 A za sloučeninu podle příkladu 185C v příkladu 185D.
Příklad 262B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 262A za
4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[ó]thiofen v příkladu 218A a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CH2CI2.
310
Příklad 262C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 262B za sloučeninu podle příkladu 218A v příkladu 218B.
SnBu3
Příklad 262D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 262C za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
Příklad 262E
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 262D, ethyl-7brom-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu a reakční doby
8,5 hodiny za sloučeninu podle příkladu ID, ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolin-3-karboxylát a reakční dobu 8,5 hodin, resp. v příkladu IE.
• · • · • · • · · « ·
311
Příklad 262F
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 262E za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 3,5% MeOH v CH2CI2.
Příklad 262G l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 262F za sloučeninu podle příkladu 2 A v příkladu 2B.
Teplota tání 182-183°C ;
MS (APCI) m/z 440 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, CDC13) δ 14,72 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,78 (d, 1H),
7,33 (s, 1H), 5,00 (br m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,50 (dd, 2H), 2,04 (dd, 2H), 1,55 (br s, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,02 (s, 3H).
Příklad 263 hydrochlorid 7-(7-amino-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 263A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 262F za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 2% MeOH v CH2CI2.
• · «·· · · · ··* ··· · ···· · · • ······ ·· · · · · · • · · · · · · · * « · a · ·· ·· ·· ···
312
Příklad 263B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 263A za 201C v příkladu 20ID a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 2% MeOH v CH2C12.
Příklad 263C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 263B za 2A v příkladu 2B.
Příklad 263D hydrochlorid 7-(7-amino-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 263C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
Teplota tání 194-195°C ;
MS (APCI) m/z 439 (M+H)+;
313 'H NMR (300MHz, CDC13) δ 8,83 (s, 1H), 8,52 (br s, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,03 (, 2H),
1,16 (s, 3H), 1,12 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (s, 3H).
Příklad 264
-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzofuran-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina
O
Příklad 264A
Požadovaný produkt se připraví substitucí 4-hydroxy-4,5,6,7tetrahydrobenzofuranu (připraveného podle způsobu L, Mase, et. al, Tetrahedron, 1996, 52, 8169-8180) za sloučeninu podle příkladu 185F v příkladu 185G.
Příklad 264B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 264A za sloučeninu podle příkladu 218B v příkladu 218C.
• · • · • · · · • · ·
314
Příklad 264C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 264B a ethyl7-brom-1 -cyklopropyl- 8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát za sloučeninu podle příkladu ID a ethyl-7-brom-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát, resp. v příkladu IE.
Příklad 264D
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 264C za sloučeninu podle příkladu 35D v příkladu 35E.
Příklad 264E l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzofuran-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylová kyselina
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 264D za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
MS (ESI) m/z 430 (M+ď)';
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,94 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,05 (br s, 5,05), 4,62 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 2,68-2, 59 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,17 (d, 2H), 1,04 (s, 2H).
Příklad 265 hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzofuran-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Příklad 265A
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 264D za sloučeninu podle příkladu 37A v příkladu 37B a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CH2CI2 a CH3OH (96:4).
Příklad 265B
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 265A za sloučeninu podle příkladu 201C v příkladu 20ID a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází CH2C12 a CH3OH (96:4).
Příklad 265C
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 265B za sloučeninu podle příkladu 2A v příkladu 2B.
• · • · · · • · · · · · • · · * · » • · · · ·
316
Příklad 265D hydrochlorid 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzofuran-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Požadovaný produkt se připraví substitucí sloučeniny podle příkladu 265C za sloučeninu podle příkladu 40B v příkladu 40C.
MS (ESI) m/z 395 (M+H+)+;
’H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,96 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,82-2, 13 (m, 2H), 2,04-1, 90 (m, 2H), 1,24 (d, 2H), 1,07 (s, 2H).
Podle výše uvedených schémat a experimentální části byly připraveny příslušné sloučeniny. Jejich hodnoty MIC jsou uvedeny v tabulce 1 nebo v tabulce 2.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    317 • · · · · · · ····
    Pl/dfiMl. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se ze sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo proléčiv, ve kterých , I
    A je atom dusíku nebo W , kde W je vybráno ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku a (2) případně substituované alkylové skupiny ;
    A2 je vybráno ze skupiny sestávající se z (1) -S-, (2) -0-, a
    (3) -N(R7)-, kde substituent R7 je atom vodíku nebo Ci-Cgalkylová skupina;
    substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) halogenidu, a
    (3) případně chráněné aminoskupiny;
    l2
    Z je atom dusíku nebo R , kde substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) halogenidu, (3) případně chráněného hydroxylu, (4) -OR8, a • · ··· ··· ···· ··· ····· · · · • »····· ·· ··· · · • · ···· · · · ··· « ·· ·· ·· · · ··
    318 (5) -S(O)nR8, kde index n je nula, jedna nebo dvě, a kde substituent R8 v bodech (4) a (5) je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) C3-C(,alkenylové skupiny, (b) Ci-Cóalkylové skupiny, a
    (c) C3-C6alkynylové skupiny, kde (a)-(c) může být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkoxyskupiny, (ii) arylové skupiny, (iii) C3-Cécykloalkylové skupiny, (iv) azidoskupiny, (v) kyanoskupiny, (vi) halogenidu, (vii) případně chráněné aminoskupiny, (viii) případně chráněného karboxylu, a
    (ix) případně chráněného hydroxylu;
    substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) Cx-Cňalkenylové skupiny, (2) Ci-Cóalkylové skupiny, (3) C3-C6alkynylové skupiny, kde (1)-(3) může být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) Ci-Céalkanoyloxyskupiny, (b) Ci-Cóalkoxyskupiny, (c) arylové skupiny, (d) azidoskupiny, (e) kyanoskupiny, (í) C3-Cócykloalkylové skupiny, (g) halogenidu, (h) případně chráněné aminoskupiny, • 9
    9 · • · • · · • · · · 9 ·
    9 · 9 9··
    319 (i) případně chráněného karboxylu, (j) případně chráněného hydroxylu, (k) oxoskupiny, (l) Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, (m) C i -Cóperfluorthioalkoxyskupiny, a
    (n) thioxoskupiny, (4) arylové skupiny, (5) C3-C6cykloalkylové skupiny, a
    (6) heterocyklické skupiny, kde (4)-(6) může být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) Ci-Cóalkanoy loxy skupiny, (b) Ci-Cgalkoxyskupiny, (c) C2-C6alkenylové skupiny, (d) Ci-Cóalkylové skupiny, (e) C2-Cealkynylové skupiny, (f) arylové skupiny, (g) azidoskupiny, (h) kyanoskupiny, (i) C3-Cócykloalkylové skupiny, (j) halogenidu, (k) případně chráněné aminoskupiny, (l) případně chráněného karboxylu, (m) případně chráněného hydroxylu, (n) Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, a
    (o) Ci-Cóperfluorthioalkoxyskupiny; nebo substituenty R2 a R3 společně jsou vybrány ze skupiny sestávající se z
    320 a
    kde jeden ze substituentů R9 nebo R10 v (1)-(5) je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Céalkýlové skupiny, (3) Ci-Cóhalogenalkylové skupiny, a
    (4) případně chráněného hydroxylu, nebo kde substituent R9 a R10 společně jsou alkylidenová skupina nebo C3-Céspiroalkylová skupina;
    substituent R4 je atom vodíku nebo -OR11, kde substituent R11 je atom vodíku nebo karboxyl-chránicí skupina; a substituenty R5 a R6 společně jsou karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kde karbocyklický kruh a heterocyklický kruh může být případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (1) případně substituované arylové skupiny, (2) azidoskupiny, c ·
    11 · · · ·
    321 • »· ♦· • ♦ · · • · · · · · · • « · · · · » · • 119 • ·· ♦* (3 )karboxaldehydu, (4) kyanoskupiny, (5) halogenidu, (6) nitroskupiny, (7) případně substituované Ci-Cóalkylové skupiny, (8) případně substituované C3-C6alkenylové skupiny, (9) případně substituované C3-C6alkynylové skupiny, (10) případně chráněné aminoskupiny, (11) případně chráněného hydroxylu, (12) případně chráněného karboxylu, (13) případně substituované Ci-Cóalkanoyloxyskupiny, (14) případně substituované Ci-Cóalkoxyskupiny, (15) případně substituované arylové skupiny, (16) případně substituované C3-C6cykloalkylové skupiny, (17) případně substituovaného heterocyklu, (18) oxoskupiny, (19) Ci-Cóperfluoralkoxyskupiny, (20) C i -Ceperfluorthioalkoxyskupiny, (21) případně substituované Ci-Cóthioalkoxyskupiny, (22) thioxoskupiny, (23) dusík-chránicí skupiny, (24) heterocyklu, (25) -C(O)N(R12)2, (26) -C(O)SR12, (27) -N(R12)2, (28) =N-, (29) -OC(O)N(R12)2, (30) =N-N(R12)2, (31) =N(R12)-N(R12)2, (32) -N(R12)-C(=NR12)-N(R12)2, (33) =NOR12, (34) =NN(R12)C(O)N(R12)2, (35) -N(R12)C(O)N(R12)2, • to · ··«· · ·
    322 ··· · • to · to ft to • * · · «· · < · · · • to ·· • · ·· to to· to • to · • · · • · · • to to to to · (36) -C(O)R12, (37) -OC(O)R12, (38) -N(R12)C(O)R12, (39) -N(R12)S(O)nR12, (40) -OR12, (41) -S(O)nR12, (42) -SC(O)R12, (43) -OC(O)OR12, (44) =N(R12)OR12, (45) -OC(=N(R12))R12, (46) -N(R12)C(=NR12)R12, (47) -C(O)OC(O)R12, (48) =N-N(R12)-C(O)C(O)N(R12)2, (49) =NN(R12)C(S)N(R12)2, (50) =C(R12)OR12, (51) alkylidenové skupiny, (52) případně substituovaného spiroheterocyklu, a (53) =N-N(R13)(R14), kde substituent R12 v (25) -(50) je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) případně substituované arylové skupiny, (3) případně substituované C]-C6alkylové skupiny, (4) případně substituované C3-Cealkenylové skupiny, (5) případně substituované arylové skupiny, a
    (6) případně substituovaného heterocyklů, a
    kde substituenty R13 a R14 v (53) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající se z pyrrolidinylu, piperidinylu, imidazolidinylu, pyrazolidinylu, piperazinylu, morfolinylu a thiomorfolinylu, kde heterocyklické skupina definovaná substituenty R13 a R14 společně může být případně substituována případně substituovanou alkylovou skupinou.
    323 • » 4» »* ♦ · · > » * • < 4 » · · · ·
    Μ ··«··· · * • t 4 · ·
    Mfe · · · *·
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které A1 je methinová skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které A2 je skupina -S-.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituent R1 je atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituent R1 je fluorid.
    I,
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je K a substituent R je methoxyskupina.
    p 2 2
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je K a substituent R je difluormethoxyskupina
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituent R3 je cyklopropyl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty R5 a R6 společně jsou případně substituovaný karbocyklický kruh.
    1 2
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je methinová skupina, A je skupina -S-, l2 substituent R1 je atom vodíku, Z je substituent R2 je methoxyskupina, substituent R3 je cyklopropyl, substituent R4 je atom vodíku, substituenty R5 a R6 společně jsou případně substituovaný karbocyklický kruh a substituent je aminoskupina.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty R5 a R6 společně jsou případně substituovaný heterocyklický kruh.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia), vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (Ia) kde substituenty R1, R3, R4 a Z jsou definovány v nároku 1 a Q1 je první prekurzor kovalentní vazby, se sloučeninou obecného vzorce (lb) • · «»» ·» ·* ·» • · 4 ··· to to to to • to 4 to · ·· · * · to toto»· ·· »· ··· · * • « · ··· «toto ··· · toto ·· ·· ·*··
    324
    R'
    R° kde A1, A2 a substituenty R5 a R6 jsou definovány v nároku 1 a Q2 je druhý prekurzor kovalentní vazby; v přítomnosti katalyzátoru za vzniku prvního produkt; a (b) případně hydrolýzu prvního produktu.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že Q1 je vybráno ze skupiny sestávající se z chloridu, bromidu, jodidu, methansulfonátu nebo trifluormethansulfonátu.
  14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že Q je vybráno ze skupiny sestávající se z trialkylstannanu, borité kyseliny, esteru borité kyseliny, halogenidu hořčíku, halogenidu zinku nebo -silyl(alkyl)cyklobutanu.
  15. 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že katalyzátor je vybrán ze skupiny sestávající se z tetrakis(trifenylfosfin)palladia, (dibenzylidinacetonu) chloridu palladnatého nebo bis(trifenylfosfmu)chloridu palladnatého.
  16. 16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že Q1 je bromid.
  17. 17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že Q je trialkylstannan.
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  19. 19. Způsob inhibice bakteriálního růstu, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt bakterie s farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny podle nároku 1.
    * · · · · · • · * · · · • · · · ···· • ······ ·· · fr · · · · · ··· · ·· ··
    325
  20. 20. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihy drofl, 8 jnaftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydrof 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny,
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny,
    1 -cyklopropyl-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3 -c]pyridin-2-yl)-1,4dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-l,4dihydrof l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-(dífluormethoxy)-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothienof3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrof l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrof 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, • »
    9 9 · · · · · · · « · * 9····· * · · 9 9 · · * 9 · · 9 · 9··
    9·· · 9 9 · · · * ····
    326 l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l, 8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny,
    1 -cyklopropyl-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrofl ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo1.4- dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny,
    1- cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2- yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny,
    1-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, • · • ti · · · · · · · • ti · · · · ti ti · ti ti ti····· titi tititi ti « • ti ···· ··· ·«· ti ·« titi ti · tititi
    327 l-cyklopropyl-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny,
    7-(4-amino-5,6-dihydro-47/-thieno[2,3-ů]thiopyran-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny,
    7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny,
    7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-7-(5-hydroxy-5,6-dihydro-477-cyklopenta[h]thien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-methoxy-5,6-dihydro-47/-cyklopenta[h]thien-2-yl)-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny,
    1 -cyk!opropyl-7-(6-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny, * · ·· ·· ·· • * · · · · · ··· · · · · · · • ······ ·· ···
    Β · · · · · · ··· · · · · · ·«
    328
    1 -cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny,
    1 -cyklopropyl-6-fluor-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)4-oxo-l ,4-dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-diflouromethoxy-7-(7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-[5-(azidomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((5E/Z)-5-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxyIové kyseliny;
    7-(5-brom-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-((6E/Z)-6-(hydroxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-yl)-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(5-azido-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-((7E/Z)-7-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    329 l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(ethoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((6E/Z)-6-(methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(6,7-dihydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(4-morfolinylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-(4,5-dihydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(5-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-((4E/Z)-4-(/erc-butoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-((4E/Z)-4-((benzyloxy)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-(l-pyrrolidinylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-3-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-[4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl]-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(ethoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-((5E/Z)-5-((benzyloxy)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    « · • · • · « · ···· · · • ··«··· ·· ··· · · · ···· ··· ·<· · ·· ·· · * ···
    330
    7-((4E/Z)-4-((aminokarbonyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yI)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-((4-methyl-l-piperazinyl)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu; ethyl-1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(((2R)-2(methoxymethyl)pyrrolidinyl)imino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylátu;
    1 -cyklopropyl-7-(4-(dimethyIamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-((4E/Z)-4-[(aminokarbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-(((methylamino)karbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methylen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methylen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu;
    1- cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(l//-pyrrol-1 -yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(((ethylamino)karbothioyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny; 7-((4E/Z)-4-((amino(oxo)acetyl)hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-((4E/Z)-4-((4-methyl-1 -piperazinyl)imino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7- (4-((/erc-butyl(dimethyl)sily l)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridinylmethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; ethyl-7-(4-((férc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yí)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu;
    * · ·· ··
    331
    7-((4E/Z)-4-(acetylhydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(benzylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-(4-(ethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylhydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-(4-hydroxy-2-methyl-l, 1 -dioxido-3,4-dihydro-2//-thieno[3,2e][l ,2]thiazin-6-yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; ethyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxy látu;
    l-cyklopropyl-7-(4-((3-fluorbenzyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-((4E/Z)-4-[(aminokarbothioyl)(methyl) hydrazono)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4-oxo1.4- dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-2-methyl-1,1 -dioxido-3,4-dihydro-27/-thieno[3,2-e] [1,2]thiazin-6-yl)-l cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    332 l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyrrolidinylmethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(acetyIamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1- cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(propionylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1- cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methoxyacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((tetrahydrofiiranyl-2 -karbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((tetrahydrofuranyl-3-karbonyl)amino)4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((4-morfolinyIacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((3-(4-morfolinyl)propanoyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((l//-pyrrol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((3-pyridazinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-y 1)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    1- cyklopropyl-7-(4-((l/7-imidazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(( 1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(4-morfolinylmethyl)-4,5,6,7-íetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(4-((dimethylamino)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    • · ·
    333
    1 -cyklopropyl-7-(4-(((dimethylamino)acetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((4-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(4-((2-aminoethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((l-methyl-4-piperidinyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-7,7-dioxido-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-ó]thiopyran-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(((5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(((4-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((fenylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(4-(((2-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((4-methoxyfenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((3-nitrofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-((2-pyrrolidinylmethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(4-amino-7,7-dioxido-5,6-dihydro-4//-thieno[2,3-h]thiopyran-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    • · « ··· ···· • ·· ····· · · 9 • ·····* ·· ·»· · · • · ···· ··· • * · · · · · · · · ····
    334 l-cyklopropyl-7-(4-(((3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-((2, l,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-(((dimethylamino)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-thienylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(((3-kyanofenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7- (4-((2, l,3-benzothiadiazol-4-ylsulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien- 2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-(((5-(3-isoxazolyl)-2-thienyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-(((4-fluorfenyl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)8- methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(((6-chlorimidazo[2,l-ů][l,3]thiazol-5-yl)sulfonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyridinylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-((2-hydroxyethyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
    7-(4-((glycyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-((D-alanyI)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1- cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((D-prolyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    ··· · · · · · · · « ······ · · · · · · · • · · · · · ··· ··· » · · ·· · · · · ·
    335
    7-(4-(((2R)-2-amino-3-(l//-imidazol-5-yl)propanoyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-((leucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-((D-tyrosyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(((?-methyl-D-tyrosyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(4-((D-methionyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-(((2R)-2-amino-3-(3-pyridinyl)propanoyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(((2R)-piperidinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyrimidinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(( 1,3 -thiazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro- 1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((fenylacetyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(4-(3-furoylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-(( 1//-pyrazol-4-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(4-((D-aspartyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-((4R)-4-((/V-methyl-D-leucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-((4R)-4-((D-norleucyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    • · · · · fr
    336 methyl-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((4-pyrimidinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylátu; methyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((l, 3-thiazol-2-ylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylátu; methyl-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-((2-pyridinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylátu; 7-(4-((P-O-methyl-D-aspartyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E)-4-((3-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E)-4-((2-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny; ethyl-7-(4-((/erc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu; l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5 -methy 1-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-(((methylanilino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 benzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-(((diethylamino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1- cyklopropyl-7-(4-(((diisopropylamino)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((4-morfolinylkarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(4-((methoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7- (4-(((benzyloxy)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-(4-((izobutoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-(4-((ethoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    337
    7-(4-((butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(4-(((4-chlorbutoxy)karbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-((5E/Z)-5-(hydroxymethylen)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-((4E/Z)-4-((3-pyridinylmethoxy)imino)-4,5,6,7tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-(3-hydroxy-l-azetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-4-oxo-1,4dihydro[l ,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(5,5-difluor-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    ethyl-7-(4-azido-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu;
    7-(4-amino-5,5-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(5-(hydroxymethyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2yl)-8-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    • · · • · · ·· ·· • · · · • · · • * ·
    338 hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-lbenzothien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)1.4- dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-[4-(3-amino-l-azetidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-((/erc-butoxykarbonyl)amino)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-lcyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; methyl-7-[4-(acetyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl]-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(7-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-4oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    methyl-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylátu;
    l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny; methyl-7-(4-azido-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu;
    methyl-7-(4-((terc-butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylátu; 7-(4-((/erc-butoxykarbonyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(7-amino-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1-cyklopropyl-8-mcthoxy-4-oxo-7-(4-oxo-5-spiro-3'-(A'-benzylpyrrolidin)-4,5,6,7tetrahydro- l-benzothien-2-yl)-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl)-1 -cyklopropy l-8-methoxy-4-oxo1.4- dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    • ·
    339
    7-(7-azido-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(5-acetyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7- (7-amino-5-(methylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-5,5-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxy lové kyseliny;
    7-(4-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1- cyklopropyl-7-((4E/Z)-4-(hydroxyimino)-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien2- yl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(4-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    hydrochlorid 7-(7-amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l -benzothien-2-yl)-l -cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-6-fluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-yl)-1-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l, 3-benzothiazol-2-yl)-l, 4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(6-fluor-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    9 · ·· • · » * · · · r · · i » 9 9
    340
    1 -cyklopropyl-7-((6S,7S)-7-hydroxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-6,6-difluor-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(7-methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzothien-2yl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-7-(5-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[ó]thien-2-yl)-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-((5E/Z)-5-(methoxyimino)-5,6-dihydro-4//cyklopenta[Z>]thien-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(5-amino-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[Z>]thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(5-((ethoxykarbonyl)amino)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ó]thien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-((methoxykarbonyl)amino)-5,6-dihydro-47/cyklopenta[6]thien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; 7-(5-(acetylamino)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[á]thien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-(((4-methylfenyl)sulfonyl)amino)-5,6-dihydro-47/cyklopenta[6]thien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; l-cyklopropyl-8-methoxy-7-(5-((methylsulfonyl)amino)-5,6-dihydro-4//cyklopenta[ó]thien-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7- ((5E/Z)-5-((benzyloxy)imino)-5,6-dihydro-47í-cyklopenta[á]thien-2'yl)-l-cyklopropyl8- methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyI-7-((5E/Z)-5-(hydroxyimino)-5,6-dihydro-4//-cyklopenta[ó]thien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-amino-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    • V ·· ·· 99
    9 9 9 9 · 9
    4 9 4 4 9 9 · • 1 4 4 9 · ·
    9 9 · » · 4 • * · * · · · · · • · · »
    341 l-cyklopropyl-7-(5-(dimethylamino)-5,6-dihydro-4/7-cyklopenta[6]thien-2-yl)-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(4-azido-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-3-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-(difluormethoxy)-4oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    l-cyklopropyl-7-(7-hydroxy-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-8methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    7-(7-amino-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny;
    1 -cyklopropyl-7-(4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzofuran-2-yl)-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny; a
    7-(4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzofuran-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-4-oxo 1,4dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kterou je hydrochlorid 7-(7-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothien-2-yl)-l-cyklopropyl-8methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylové kyseliny.
CZ20021531A 1999-11-05 2000-11-06 Chinolinové a naftyridinové deriváty a karboxylové kyseliny CZ20021531A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43529799A 1999-11-05 1999-11-05
US70533200A 2000-11-03 2000-11-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021531A3 true CZ20021531A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=27030507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021531A CZ20021531A3 (cs) 1999-11-05 2000-11-06 Chinolinové a naftyridinové deriváty a karboxylové kyseliny

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1226146A2 (cs)
JP (1) JP2003524633A (cs)
AR (1) AR030537A1 (cs)
AU (1) AU1468901A (cs)
BG (1) BG106679A (cs)
BR (1) BR0010728A (cs)
CZ (1) CZ20021531A3 (cs)
HK (1) HK1047287A1 (cs)
IL (1) IL148738A0 (cs)
MX (1) MXPA02004474A (cs)
NO (1) NO20022156L (cs)
WO (1) WO2001032655A2 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1313708A1 (en) * 2000-08-29 2003-05-28 Chiron Corporation Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof
WO2002088298A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 The Procter & Gamble Company Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms
US8163769B2 (en) 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
WO2004083207A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Abbott Laboratories Naphthyridine derivatives as antibacterial agents
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
TWI498115B (zh) * 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
RU2641648C1 (ru) 2009-12-04 2018-01-19 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
KR20190065246A (ko) 2016-07-29 2019-06-11 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 화합물 및 조성물 및 이들의 용도
CN116283877A (zh) 2016-07-29 2023-06-23 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
MX2019009763A (es) 2017-02-16 2019-11-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar esquizofrenia.
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof
WO2019161238A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
KR20230003503A (ko) 2020-04-14 2023-01-06 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
BR0010728A (pt) 2004-02-17
MXPA02004474A (es) 2002-11-07
NO20022156L (no) 2002-07-04
JP2003524633A (ja) 2003-08-19
EP1226146A2 (en) 2002-07-31
HK1047287A1 (zh) 2003-02-14
AR030537A1 (es) 2003-08-27
BG106679A (bg) 2003-01-31
WO2001032655A3 (en) 2002-01-24
IL148738A0 (en) 2002-09-12
NO20022156D0 (no) 2002-05-06
WO2001032655A2 (en) 2001-05-10
AU1468901A (en) 2001-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006272571B2 (en) 8-methoxy-9H-isothiazolo[5,4-B]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
CZ20021531A3 (cs) Chinolinové a naftyridinové deriváty a karboxylové kyseliny
US20040087577A1 (en) Anti-infective agents
DE602004008945T2 (de) Thienopyrrole als antivirale mittel
AU2004267052B2 (en) Isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents
US8173636B2 (en) Hydroxylthienoquinolones and related compounds as anti-infective agents
US20020049223A1 (en) Quinoline and naphthyridine carboxylic acid antibacterials
AU2003248592A1 (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
TW200536849A (en) Substituted heterocycles and the uses thereof
WO2013003383A1 (en) Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
AU2006214234B2 (en) New isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents
US8163769B2 (en) Antibacterial compounds
EP1581220A2 (en) 2-nh-heteroarylimidazoles with antibacterial activity
US20070129333A1 (en) 1-Thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
DE3688066T2 (de) 1-carbacephalosporin-antibiotika.
US20060100215A1 (en) 8A,9-dihydro-4aH-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents