NO301072B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifretngangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser og farmasøytisk tålbare salter derav.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravet.

I de senere år har en blodplateaktiveringsfaktor (heretter omtalt som PAF) tiltrukket seg mye oppmerksomhet og dens sammenheng med forskjellige sykdommer er nå avklaret. Man antar nå at PAF ikke bare deltar ved inflammasjon, men også ved DIC, endotoksinsjokk, astma, ulkus i fordøyelseskanalen, hepatitt og avstøtningsreaksjoner i forbindelse med organ-transplantasjon. I tillegg har man rettet oppmerksomheten mot PAF som en mediator i forbindelse med allergiske reaksjoner.

På bakgrunn av dette har man gjort undersøkelser på forbindelser med anti-PAF-aktivitet. Blant disse forbindelsene har f.eks. en 1,4-diazepinforbindelse med anti-PAF-virkning f.eks. blitt foreslått i japansk patentsøknad nr. 63-33382.

Et tilfredsstillende anti-PAF-middel som særlig er egnet for allergiske reaksjoner slik som astma, er enda ikke utviklet.

Følgelig har man fortsatt undersøkelsene og studiene med hensyn til 1,4-diazepinderivater som ikke bare har en utmerket PAF-inhiberende aktivitet, men også aktivitet over en lengre tidsperiode.

Etter grundige og langvarige studier har man som et resultat funnet at ovennevnte formål kan oppnås med 1,4-diazepinderivater som er angitt i det følgende eller farmasøytisk tålbare salter derav.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser med formel (I):

hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R<3> er et halogenatom, R<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og X er (a) en gruppe med formelen (b) en gruppe med formelen hvori R<5> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, (c) en gruppe med formelen hvori R<6> er en lavere alkylgruppe (d) en gruppe med formelen

n er et helt tall 0 eller 1, og

Y er

(1) en C3-C6-cykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med C^-Cg-alkyl eller C1-C6-alkynyl, (2) en C3-C6-cykloalkyl C^-Cg-alkylgruppe,

(3) en Ci-Cg-alkynylgruppe,

(4) en gruppe med formelen

hvori R7 er

hydrogen eller metyl og r er 0 eller 1,

(5) en gruppe med formelen NC-(CH2)p- hvori p er et helt tall fra 1-6, (6) en gruppe med formelen A-(CH2)q- hvori A er en gruppe valgt fra en pyridyl-, pyranyl- og en morfolinogruppe og q er et helt tall fra 0 til 6, (7) en C^-Cg-alkynylgruppe hvor en fenylgruppe er bundet til hvilket som helst av karbonatomene, (8) en gruppe med formelen (9) en gruppe med formelen hvori R<8> og R<9> er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en pyridylmetylgruppe eller en C3-C6-cykloalkylgruppe eller R8 og R<9> kan sammen med et nitrogenatom danne morfolino, piperidyl eller pyridyl, og B er en fenylengruppe eller en lavere alkylengruppe med fra 1-3 karbonatomer, (10) en gruppe med formelen (11) en gruppe med formelen < (12) en gruppe med formelen (13) en Cj-Cg-alkylgruppe eller C2-C6-alkenylgruppe, eller

(14) en C3-C6-cykloalkyl C2-C6-alkenylgruppe,

(15) hvori s er 0, 1 eller 2 (16) hvori t er 1 eller 2 (17)

( ±o) en tenyl-Cj^-Cg-alkylgruppe som eventuelt er

substituert med halogen

(19) en fenyl-C2-C6-<a>lkenylgruppe,

(20) hvori R<10> er hydrogen eller fenyl, R<11> er hydrogen eller lavere alkyl, eller (21)

hvori G er C2-C6-alkenylen

eller -J-(CH2)k- hvori J er svovel og k er 0, 1 eller 2,

med den betingelse at når X er

(a)

eller (b) er Y en gruppe valgt fra (1) til (12), og når X er (d) er Y en gruppe (13) og når n er 0, er Y en alkynylgruppe (3), og med den ytterligere betingelse at når

kan Y ikke

være en gruppe valgt fra (1) hvori cykloalkylgruppen er usubstituert, (3), (4) hvori r = 0 og (5), og farmasøytisk tålbare salter derav, som er kjenne-tegnet ved at

) en forbindelse med formel (II)

hvori X er eller

og

n er 1,

pluss en forbindelse med formel (III)

hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som angitt i det foregående, underkastes en kondensasjonsreaksjon til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I<1>) hvori X, n, Y, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som angitt i det foregående, eller b) en karboksylsyre hvori Y er som angitt over eller dens reaktive syrederivat og en forbindelse med formel

hvori R1, R<2>, R<3> og R<4> er som angitt i det foregående, underkastes en kondensasjonsreaksjon til å gi den

tilsiktede forbindelse med formel (I'')

hvori Y, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående,

c) en forbindelse med formel (VII)

hvori Y og R<6> er som angitt i det foregående og Hal er et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formel (III) hvori R<1>, R2, R<3> og R<4> er som angitt i det foregående, til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I<1>'<1>)

hvori Y, R<6>, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som angitt i det

foregående, eller

d) en forbindelse med formel (VIII)

hvori Y er som angitt i det foregående og Hal er et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formel (III)

hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående, til

å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I"")

hvori Y, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare salter derav.

I formelen i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er X foretrukket (a) eller (b). n er foretrukket 1 når X er (a) eller (b).

Y er foretrukket en av (1) til (14), og mere foretrukket (4), (3), (14) og (2). De mest foretrukne eksempler på Y omfatter cyklopropyl og HC=C-C(CH3)2~ .

RI er foretrukket hydrogen og R2 er metyl. Foretrukne forbindelser har formelen (I) hvor R3 er klor, RI er hydrogen, R4 er metyl, n er 1, og Y-X- og R2 er definert med en av de følgende kombinasjoner:

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser eller saltene derav kan anvendes i et farmasøytisk preparat i en farmakologisk effektiv mengde sammen med en farmakologisk tålbar bærer. En metode for behandling av en sykdom mot hvilken anti-PAF-aktivitet er effektiv, omfatter tilførsel av en farmakologisk effektiv mengde av forbindelsen eller et salt derav som angitt over. Sykdommen kan være en allergisk sykdom slik som astma.

1,4-diazepinforbindelsene med generell formel (I) har god og vedvarende PAF-inhiberende virkning sammen med høy sikkerhet.

I forbindelsene (I) fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er den lavere alkylgruppe angitt for RI, R2, R4, R5, R6, R8, R9 og Ril en rettkjedet eller for-grenet alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer og omfatter, f.eks. en metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, pentylgruppe (amylgruppe), isopentylgruppe, neo-pentylgruppe, tert-butylgruppe, 1-metylbutylgruppe, 2-metylbutylgruppe, 1,2-dimetylpropylgruppe, heksylgruppe, isoheksylgruppe, 1-metylpentylgruppe, 2-metylpentylgruppe, 3-metylpentylgruppe, 1,1-dimetylbutylgruppe, 1,2-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2,3-dimetylbutylgruppe, 3,3-dimetylbutylgruppe, 1-etylbutylgruppe, 2-etylbutylgruppe, 1,1,2-trimetylpropylgruppe, 1,2,2-trimetylpropylgruppe, 1-etyl-l-metylpropylgruppe, 1-etyl-2-metylpropylgruppe eller lignende. Av disse, omfatter foretrukne grupper en metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe og isopropylgruppe, hvori metylgruppen er mest foretrukket.

Cykloalkylgruppen definert ved Y er en cykloalkylgruppe med fra 3-6 karbonatomer slik som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl. Av disse, er cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl mest foretrukne. Cykloalkyl kan ha en substituent slik som metyl.

Cykloalkylalkylgruppen er en gruppe som er avledet fra ovennevnte cykloalkylgruppe. Typiske eksempler omfatter cyklopentylmetyl, cyklopropylmetyl, cykloheksylmetyl og cykloheksyletylgrupper.

Cykloalkylalkenylgruppen er en gruppe som er avledet fra ovennevnte cykloalkylalkylgruppe. Typiske og foretrukne grupper omfatter f.eks. dem med følgende formler:

Alkynylgruppen er en gruppe med fra 1-6 karbonatomer og med en trippelbinding i hvilken som helst stilling. Typiske alkynylgrupper omfatter f.eks. CH-C-CH2, CH-C-CH2-CH2, CH-C-CH2-CH2-CH2-, CH-C-CH2-CH2-CH2-CH2~,

CH3-OC-CH2-CH2, og CH3-OC-CH2. Av disse er

CH-C-CH2-, CH»C-C<H>2-CH2-, CH»C-CH2-CH2-CH2- og CH»C-CH2-CH2-CH2-CH2- mest foretrukne.

I formelen under definisjon (4) av Y er R<7> mest foretrukket en metylgruppe.

I formelen under definisjon (5) av Y er p foretrukket fra 1-4 .

I formelen under definisjon (7) av Y omfatter en alkynylgruppe fra 1-6 karbonatomer, hvori en fenylgruppe er bundet til hvilket som helst karbonatom, f.eks. de grupper som har følgende formler: Som beskrevet over, er Y en lavere alkylgruppe, foretrukket en metyl- eller etylgruppe når X er en gruppe med formelen

Fenyl-C2-C6-alkenylgruppen omfatter foretrukket de følgende to:

Gruppen (2 0) angitt for Y omfatter foretrukne følgende:

Gruppen (21) angitt for Y omfatter foretrukket følgende:

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er X foretrukket en gruppe representert ved formelen (a) En mer foretrukket gruppe er gruppen med formelen Foretrukket anvendes grupper med formelen (d) eller formelen (c)

Når n er 0, oppnås gode resultater.

En første foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er dem med følgende kjemiske strukturformel:

hvori R<1>, R2, R<3>, R<4> og Y henholdsvis har den samme betydning som angitt over hvor Y mest foretrukket er en gruppe med formelen hvori R7 er hydrogen eller metyl og r er 0 eller 1, en gruppe med formelen NC-(CH2)p hvori p er et helt tall fra 1-6, eller en C^-Cg-alkynylgruppe. Mest foretrukket er R<4> en metylgruppe . hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og Y henholdsvis har de samme betydninger som angitt over, hvori Y mest foretrukket er en C3-C6-cykloalkyl-C^-Cg-alkylgruppe, en C3-C6-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl-gruppe, en gruppe med formelen

eller en gruppe representert ved formelen NC-(CH2)p hvori p er et helt tall fra 1-6.

En annen foretrukken gruppe av forbindelser er dem med den kjemiske strukturformel (C)

hvori R1, R2, R3, R<4>, R<5> og Y henholdsvis har de samme betydninger som angitt over hvori Y mest foretrukket er en gruppe med formelen hvori R<7> er som angitt over, en gruppe med formelen NC-(CH2)p- hvori p er et helt tall fra 1-6, eller en C1-C6-alkynylgruppe. Når det gjelder R<1> og R<2> for forbindelsen (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er R<1> mest foretrukket et hydrogenatom og R<2> er en lavere alkylgruppe, særlig en metylgruppe. Dette er mer spesielt vist ved hjelp av følgende generelle formel hvori Ra er en lavere alkylgruppe, R<3> er et halogenatom, R<4 >er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er (a) en gruppe med formelen (b) en gruppe med formelen hvori R<5> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, (c) en gruppe med formelen eller (d) en gruppe med formelen

hvori R<6> er en lavere

alkylgruppe, Y er (1) en C3-C6-cykloalkylgruppe, (2) en C3-<C>6-cykloalkyl-Cj^-Cg-alkylgruppe, (3) en Cj^-Cg-alkynylgruppe,

(4) en gruppe med formelen

(hvori R7 er et hydrogen-

atom eller en metylgruppe),

(5) en gruppe med formelen NC-(CH2)p-, (hvori p er et helt tall fra 1-6), (6) en gruppe med formelen A-(CH2)p-, (hvori A er en gruppe valgt fra en pyridylgruppe, en pyranylgruppe og en

morfolinogruppe og p er et helt tall fra 0-6),

(7) en alkynylgruppe med fra 1-6 karbonatomer, (hvori en fenylgruppe er bundet til hvilket som helst av karbon-at omene) , (8) en gruppe med formelen (9) en gruppe med formelen (hvori R<8> og R<9 > er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en pyridylmetylgruppe eller en cykloalkylgruppe eller R<8> og R<9> kan sammen med et nitrogenatom danne morfolino, piperidyl eller pyridyl, og B er en fenylengruppe eller en lavere alkylengruppe med fra 1-3 karbonatomer), (10) en gruppe med formelen (11) en gruppe med formelen (12) en gruppe med formelen

(13) en lavere alkylgruppe, eller

(14) en C3-Cg-cykloalkyl-C2-C6-alkenylgruppe, med den beting else at når X er er Y en gruppe valgt fra (1) til (12), og når X er (c) er Y en gruppe (13) og når n er 0, er Y en alkynylgruppe (3), og med den ytterligere betingelse at når X =

kan Y ikke være en gruppe valgt fra (1) hvori

cykloalkylgruppen er usubstituert, (3), (4) hvori r = 0 og (5). I tillegg omfatter Y (15) til (21) som angitt over.

I ovennevnte generelle formel (D) er Ra en lavere alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer som angitt for R<1> og R<2> og er mest foretrukket en metylgruppe.

Den foretrukne forbindelse hvori Ra er en metylgruppe, er representert ved følgende generelle formel (E)

hvori Y, R<3> og R<4> henholdsvis har de samme betydninger som angitt over og Z er en gruppe med formelen eller en gruppe med formelen

Det mest foretrukne halogenatom for R<3> er et kloratom.

R<4> er foretrukket en alkylgruppe og mest foretrukket en metylgruppe.

Y er mest foretrukket en gruppe med formelen

hvori R<7> er hydrogen eller metyl og r er 0 eller 1, en gruppe med formelen NC-(CH2)p-, hvori p er et helt tall fra 1-6, en C3-C6-cykloalkylgruppe, en C3-C6-cykloalkyl C^-Cg-alkylgruppe, en C3-C6-cykloalkyl-C2-C6-alkenylgruppe, eller en gruppe med formelen Når Z er en gruppe med formelen er Y foretrukket en alkynylgruppe slik som f.eks. CH-C-CH2-, CH-C-CH2-CH2• CH-C-CH2-CH2-CH2 eller CH-C-CH2-CH2-CH2-CH2, en gruppe med formelen hvori R<7> har den samme betydning som angitt over, eller en gruppe med formelen NC-(CH2)p- (hvori p har den samme betydning som angitt over). Når Z er en gruppe med formelen er Y mest foretrukket en C3-C6-cykloalkyl-C1-C6-alkylgruppe, en C3-C6-c<y>kloalkyl-C2-C6-alkenylgruppe eller en gruppe med formelen

Disse forbindelser (E) og særlig de forbindelser hvori metylgruppen er innført i diazepinringen, utviser uventet bedre anti-PAF-virkning enn kjente 1,4-diazepinforbindelser, noe som vil beskrives i det følgende.

De farmakologisk tålbare salter som fremstilles i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er vanlige anvendbare ufarlige salter slik som f.eks. uorganiske salter som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater og lignende, organiske salter slik som acetater, maleater, succinater, metansulfonater og lignende, og salter av aminosyrer slik som arginin, asparaginsyre, glutaminsyre og lignende.

Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har asymmetrisk karbon i molekylet og forbindelsene kan være i form av en rekke stereoisomerer. De individuelle isomerer og blandinger derav er alle innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen (D) som angitt over har f.eks. et asymmetrisk karbonatom når Ra er metyl og omfatter derfor stereoisomerer. Isomerene kan oppnås ved hjelp av vanlig anvendte metoder. Dessuten kan noen av forbindelsene også danne hydrater.

Forbindelsene fremstilles ved hjelp av vanlige prosedyrer, idet typiske fremgangsmåter er beskrevet i det følgende'.

Fremstillingseksempel 1

Forbindelser med den generelle formel (I) hvori X har

formelen (a)

eller formelen (b) fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema

hvori X, n, Y, R<1>, R<2>, R3 og R4 har henholdsvis de samme betydninger som angitt over.

Forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) underkastes en kondensasjonsreaksjon for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (I') som er en av de tilsiktede forbindelser.

Reaksjonen gjennomføres på vanlig måte under løsningsmiddel-frie betingelser eller i et inert løsningsmiddel som velges fra kloroform, tetrahydrofuran, dietyleter, aceton, benzen, toluen og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C, mest foretrukket fra 100-130°C.

I ovennevnte reaksjon fremstilles forbindelsen med den generelle formel (II), som anvendes som en utgangsforbindelse, f.eks. i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjerna:

hvori henholdsvis Y, X og n har de samme betydninger som angitt over og Hal er et halogenatom. I ovennevnte reaksjonsskjema underkastes forbindelsen med den generelle formel (IV) for en kondensasjonsreaksjon med halogenidet med den generelle formel (V) for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (II).

Reaksjonen bør foretrukket gjennomføres i nærvær av baser omfattende aminer slik som trietylamin, pyridin og lignende, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid og lignende, og alkalimetallhydroksyder slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende.

Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Eksempler på passende løsningsmidler omfatter etere slik som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, halogen-baserte forbindelser slik som metylenklorid, kloroform og lignende, benzenforbindelser slik som benzen, toluen, xylen og lignende, og forbindelser som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende.

Fremstillingseksempel 2

Forbindelsene hvori X har formelen

og n = 1, fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema: eller dens reaktive syrederivat

hvori Y, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående.

Mer spesielt, underkastes en karboksylsyre med den generelle formel (VI) eller dens reaktive derivat og forbindelsen med den generelle formel (III) for en kondensasjonsreaksjon til å gi forbindelsen den generelle formel (I") som er en av de tilsiktede forbindelser.

Denne kondensasjonsreaksjon gjennomføres på vanlig måte. De reaktive derivater omfatter: syrehalider slik som syre-klorider, syrebromider og lignende, syreazider, N-hydroksy-benzotriazol, aktive estere slik som N-hydroksysuccinimid, symmetriske syreanhydrider, syreanhydrider i blanding med alkalimetallkarbonater, p-toluensulfonsyre og lignende. Reaksjonen gjennomføres ved oppvarming under løsningsmiddel-frie betingelser eller i et løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen, f.eks. benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid eller lignende, for å gi f.eks. en dehalogeneringsreaksjon. Bedre resultater oppnås når reaksjonen gjennomføres i nærvær av uorganiske salter slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaustisk soda og lignende eller organiske baser slik som trietylamin, pyridin, pyrimidin, dietylanilin og lignende.

Når frie karboksylsyrer anvendes, oppnås bedre resultater for reaksjonen i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol eller lignende.

Fremstillingseksempel 3

Forbindelser hvori X har formelen

og n = 1, fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna:

hvori Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<6> henholdsvis har den samme betydning som angitt over og Hal er et halogenatom.

Halogenidforbindelsen med den generelle formel (VII) og forbindelsen med den generelle formel (III) omsettes for å oppnå forbindelsen (I'<1>') som er en tilsiktet forbindelse. Reaksjonen er en dehydrohalogeneringsreaksjon som gjennom-føres på vanlig måte med oppvarming og under løsningsmiddel-frie betingelser eller i et inert løsningsmiddel som f.eks. velges fra benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, kloroform, karbontetraklorid og dimetylformamid. Bedre resultater oppnås når reaksjonen gjennomføres i nærvær av uorganiske salter slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og kaustisk soda eller organiske baser slik som trietylamin, pyridin, pyrimidin, dietylanilin og lignende.

Fremstillingseksempel 4

Følgende reaksjonsskjema anvendes for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori n = 0 hvori Y, R<1>, R<2>, R3 og R<4> henholdsvis har samme betydning som angitt over og Hal er et halogenatom. Halogenidforbindelsene med den generelle formel (VIII) og forbindelsene med den generelle formel (III) omsettes for å oppnå forbindelsen (I"") som er en tilsiktet forbindelse.

Reaksjonen er en dehydrohalogeneringsreaksjon som gjennom-føres på vanlig måte med oppvarming og under løsningsmiddel-frie betingelser eller i et inert løsningsmiddel som f.eks. velges fra benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, kloroform, karbontetraklorid og dimetylformamid. Bedre resultater oppnås når reaksjonen gjennomføres i nærvær av uorganiske salter slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og kaustisk soda eller organiske baser slik som trietylamin, pyridin, pyrimidin, dietylanilin og lignende.

Utgangsforbindelsen (III) som anvendes i ovennevnte fremstil-lingseksempler 1-4 kan f.eks. fremstilles i henhold til følgende prosedyre:

hvori R1, R2, R<3> og R<4> henholdsvis har de samme betydninger som angitt over. I ovennevnte reaksjon, underkastes tioamin-forbindelsen med den generelle formel (IX) en hydrolysereak-sjon for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (III) .

Reaksjonen gjennomføres på vanlig måte hvori forbindelsen med den generelle formel (III) kan oppnås ved oppvarming i nærvær av f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumetoksyd, natriummetoksyd, kaliumetoksyd, kaliummetoksyd eller lignende. Et løsningsmiddel kan anvendes i forbindelse med ovennevnte reaksjon, f.eks. et alkoholløsningsmiddel slik som metylalkohol, etylalkohol, eller lignende, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller et vannholdig løsningsmiddel.

Når R<1> er et hydrogenatom, R<2> er en metylgruppe og R<4> er en metylgruppe i ovennevnte utgangsforbindelse (III), kan fremstillingsprosessen mer spesielt beskrives som følger: hvori markeringen "<*>" er et asymmetrisk karbonatom og (XVIII) omfatter de respektive enantiomerer.

De respektive trinn som er angitt over er kort vist i det følgende.

( Første trinn)

2-brompropionylbromid med formelen (XI) underkastes kondensasjonsreaksjon med forbindelsen med den generelle formel (X) på vanlig måte for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XII).

Denne reaksjon gjennomføres i et to-fasesystem (under Schotten-Bauimann-betingelser) av et organisk løsningsmiddel slik som f.eks. toluen, benzen, xylen og lignende i nærvær av enten alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende eller en base slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller lignende.

Alternativt kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base omfattende et amin slik som trietylamin, pyridin eller lignende, et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende eller et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende i et inert løsningsmiddel slik som f.eks. diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, toluen, benzen, xylen, dimetylformamid eller lignende.

( Andre trinn)

I dette trinn tilføres ammoniakkgass til forbindelsen med den generelle formel (XII) på vanlig måte for å oppnå forbindelsen (XIII). Denne reaksjon bør foretrukket gjennomføres ved lave temperaturer fra f.eks. 30-100°C. Reaksjonen gjennom-føres i løsningsmiddeltrie betingelser eller ved anvendelse av et passende inert løsningsmiddel som velges fra etere slik som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, etylacetat, kloroform, metanol, etanol, pyridin og dikloretan.

( Tredje trinn)

I dette trinn underkastes forbindelsen med den generelle formel (XII) en dehydratiseringsreaksjon på vanlig måte som fører til ringdannelse for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XIV).

En av prosedyrene er spesielt beskrevet. Forbindelsen oppløses i et passende inert løsningsmiddel slik som f.eks. benzen, toluen, xylen, pyridin eller lignende, hvortil en ekvivalent av en sur katalysator slik som eddiksyre, silikagel eller lignende tilsettes. Mens man fjerner vannet som er dannet under reaksjonen ved anvendelse av en dehydra-tor eller ved hjelp av et Dean Stark-apparat, oppvarmes reaksjonssystemet.

( Fjerde trinn)

I dette trinn tilsettes fosforpentasulfid til forbindelsen med den generelle formel (XIV) for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XV). Reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel slik som pyridin, dimetoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, toluen, benzen, xylen eller lignende. Reagenset kan, bortsett fra fosforpentasulfid, være Lauson-reagenset, (2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difos-fetan-2,4-disulfid). I noen tilfeller gjennomføres reaksjonen i nærvær av en base slik som natriumhydrogenkarbonat.

( Femte trinn)

Dette trinn omfatter reaksjonen hvori acetohydrazid omsettes med forbindelsen med den generelle formel (XV) til å gi ringdannelsesreaksjonen, hvorved man oppnår en forbindelse med den generelle formel (XVI). Reaksjonen gjennomføres ved oppvarming av acetohydrazid i et inert løsningsmiddel slik som f.eks. dioksan, dimetoksyetan, diglym eller lignende eller under løsningsmiddeltrie betingelser. Alternativt omsettes hydrazidhydratet i et løsningsmiddel slik som metanol eller etanol og det oppnådde hydrazid omsettes til etylortoacetat til å gi det tilsiktede produkt. Alternativt kan hydrazidet ytterligere omsettes med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid og det oppnådde produkt dehydratiseres til å gi forbindelsen (XVI).

( Sjette trinn)

I dette trinn hydrolyseres forbindelsen med den generelle formel (XVI) på vanlig måte for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XVII). Reaksjonen gjennomføres i henhold til kjente prosedyrer. Oppvarmingen i nærvær av kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, natriumetoksyd, natriummetoksyd, kaliumetoksyd, kaliummetoksyd eller lignende resulterer f.eks. i forbindelsen med den generelle formel (XVII). For denne reaksjon kan man anvende løsningsmidler som omfatter alkoholløsningsmiddelet slik som etylalkohol eller metylalkohol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller vannholdige løsningsmidler.

Et særlig eksempel på oppnåelse av forbindelser med den generelle formel (XVII) ved hjelp av ovennevnte reaksjons-serier er vist i det innledende eksempel gitt i det følgende hvori R<3> er et kloratom.

Forbindelsen med den generelle formel (XVII) er en ny forbindelse og et viktig mellomprodukt for oppnåelse av sluttforbindelsene med god anti-PAF-aktivitet. Mere spesielt, utviser sluttforbindelsene som er fremstilt gjennom mellompro-duktet (dvs. forbindelsene med den generelle formel (I) hvori R<1> er et hydrogenatom og R<2> er en metylgruppe) uventet høyere anti-PAF-aktivitet enn kjente 1,4-diazepinforbindelser. Således er forbindelsene med den generelle formel (III), hvori R<1> er et hydrogenatom og R<2> er en lavere alkylgruppe, særlig en metylgruppe, verdifulle som mellomprodukter.

Mellomproduktene har asymmetriske karbonatomer og optiske isomerer er derfor tilstede. I henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan dl-produkter om ønsket oppløses til optisk aktive produkter.

Oppløsningen kan gjennomføres i trinnet med forbindelsen med den generelle formel (XIII) hvori et optisk oppløsende middel slik som (+) eller (-)-vinsyre, ( + ) eller (-)-kamfersyre,

(+) eller (-)-dibenzoylvinsyre, (+) eller (-)-kamfersulfon-syre, (+) eller (-)-mandelsyre eller lignende kan anvendes for oppløsningen. Alternativt kan oppløsningen gjennomføres i trinnet med forbindelsene med generell formel (III) eller (XVII) ved anvendelse av et optisk oppløsende middel slik som dibenzoyl-D-vinsyre eller dibenzoyl-L-vinsyre. Ytterligere er oppløsning mulig i trinnet med forbindelsene med den generelle formel (XIII), (XVII) eller (III) når man anvender en kolonne for oppløsning av optiske isomerer slik som f.eks. chiral polyamidsilikagel HPLC (elueringsmiddel: tetrahydro-furanheksan).

Andre forbindelser enn de som er beskrevet kan oppnås på samme måte idet de respektive utgangsmaterialer forandres.

Virkningene av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er beskrevet mere spesielt ved hjelp av følgende forsøkseksempel.

Forsøkseksempel

PAF- reseptorbindingsforsøk for humane blodplater

( Metode)

Blodplater oppnås fra friske menn i henhold til en vanlig anvendt metode og suspenderes i en bindingsbuffer til en konsentrasjon på IO<8> blodplater/460 ul (10 mM fosfatbuffer-saltoppløsning (pH 7,0), med 0,1% (vekt/volum) BSA og 0,9 nM CaCl2). Blodplater (10<8>) i 460 ul av bufferen ble tilsatt til polypropylenrør og preinkubert med testforbindelsene (20 ul), etter blanding, i seks minutter ved 37°C. Deretter ble 20 ul av en bindingsbufferoppløsning av <3>H-PAF (endelig <3>H-PAF-konsentrasjon 0,6-1 nM) tilsatt til rørene som ble inkubert i seks minutter. Bindingsreaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 3 ml av en iskald vaskeløsning (saltløsning inneholdende 0,1% (vekt/volum) BSA). Blodplater ble isolert ved vakuum-filtrering på glassfiltere (Whatman GF/C). Etter tørking av glassfilteret ble radioaktiviteten på glassfilteret målt i en scintillator med en væskescintillasjonsteller.

Prosent inhibering beregnes i henhold til følgende ligning og verdien for IC bestemmes ved interpolering fra figuren.

Inhibering % =

Total binding: radioaktivitet av binding i fravær av kald

PAF eller testforbindelser

Ikke-spesifikk

binding: radioaktivitet av binding i nærvær av IO"<5> M

PAF

Disse resultatene er vist i tabell (1).

Ikke-spesifikk

binding: radioaktivitet (dpm) etter inkubering med 10~<5>

M kald PAF

Resultatene er vist i tabell 1.

Markeringen "<*>" indikerer asymmetriske karbonatomer og markeringene "(+) og "(-)" indikerer spesifikk rotasjon.

Som vist i tabell 1, er det klart at disse forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen har anti-PAF-aktivitet. Det er dessuten funnet at forbindelsene har en sterkere og lengre virkende anti-PAF-aktivitet og er sikrere enn kjente forbindelser. Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse har således en stor fordel. Følgelig vil forbindelsene være effektive i forbindelse med terapi og profylakse av alle sykdommer som er formidlet av PAF. Typiske sykdommer hvor forbindelsene er anvendbare som et terapeutisk og profylaktisk middel omfatter allergiske sykdommer, astma, trombose, cerebral apopleksi (cerebral blødning, cerebral trombose), hjerteinfarkt (angina pec-toris) , human disseminert intravaskulært koagulasjonssyndrom (DIC), tromboflebitt, glomerulær hepatitt, anafylaktisk sjokk, blødningssjokk og lignende. Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er særlig anvendbare som et anti-allergimiddel og et anti-astmamiddel.

Når disse forbindelser tilføres som et anti-PAF-middel, kan de tilføres oralt i form av tabletter, pulver, granuler, kapsler, sirup eller lignende. De kan alternativt tilføres parenteralt i form av stikkpiller, injeksjoner, eksternt eller i form av drypp. Forbindelsene tilføres foretrukket oralt.

Dosen kan avhenge av sykdomstype, graden av symptom og alder. Når forbindelsene tilføres oralt, vil doser fra 0,001-10 mg/kg, foretrukket fra 0,01-0,5 mg/kg være fordelaktige.

For fremstilling av doser som anvendes peroralt og pareneralt, kan dette gjennomføres ved anvendelse av vanlige farmasøytisk tålbare tilsetningsmidler. For fremstilling av injeksjoner eller drypp, tilsettes pH-modifiserende midler, bufferoppløsninger, stabilisatorer og oppløsningsmidler til hovedsubstansen om nødvendig. Blandingen kan om nødvendig frysetørkes til fremstilling av injeksjoner for subkutan, intramuskulær, intravenøs eller drypp-tilførsel.

EKSEMPLER

I det følgende er det gitt typiske eksempler på forbindelsene

fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende opp-

5 finnelse.

Det skal bemerkes at fremstilling av utgangsforbindelser eller substanser er beskrevet som undereksempler.

10 Eksempel 1 6-( 2- klorfenyl- 3-( 1- cyano- l- metyletoksykarbonyl)- 11- metyl-2, 3 , A , 5- tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f]-[ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

(1) Syntese av 1-cyano-l-metyletylfenylkarbonat30 1,40 g (9 mmol) fenylklorformat ble dryppet inn i en pyridinoppløsning (20 ml) av 0,85 g (10 mmol) acetoncyano-hydrid under avkjøling på is etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etter avsluttet reaksjon, ble løsningsmiddelet avdestillert for å oppnå en rest som ble oppløst i kloroform etterfulgt av vasking med 1 N saltsyre og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning med påfølgende tørking med magnesiumsulfat. Det oppnådde produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:49), idet man dermed kvantitativt oppnådde den tilsiktede forbindelse i form av et fargeløst faststoff. (2) Syntese av 6-(2-klorfenyl)-3-(1-cyano-l-metyletoksy-karbonyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin

0,15 g 1-cyano-l-metyletylfenylkarbonat og 0,15 g 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f](1,2,5]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i kloroform til en jevn blanding hvoretter løsnings-middelet ble avdestillert. Den oppnådde blanding ble omrørt i et bad ved en temperatur på 120°C i en time. Etter avkjø-ling og rensing ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel:kloroform:metanol = 99:1) ble 0,18 g av det tilsiktede produkt oppnådd i form av en amorf substans.

• <1>H-NMR (90MHz, CDC13) 5

1.77(6H,s). 1.80 - 2.20(2H.m). 2.68(3H,s), 3.10 -

3.60(2H,m). 4.22(lH.m). 4.50 - 4.88(2H,m), 5.60(lH.m).

7.35(4H,m)

• FABMS (M+H<+>) m/z:481

Eksempel 2

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 3- cyanopropoksykarbonyl)- ll- metyl- 2, 3, 4, 5-tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4', 5']- tieno-[ 3, 2- f] [ 1, 2, 4]-triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

(1) Syntese av 3-cyanopropylfenylkarbonat 1,50 g fenylklorformat ble dryppet inn i en kloroformløsning (20 ml) av 0,85 g 4-hydroksybutyronitril og 1,50 g pyridin under avkjøling på is etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etter endt reaksjon, blir reaksjonsblandingen vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket med magnesiumsulfat hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert etterfulgt av rensing ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 3:17), idet 1,20 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. (2) Syntese av 6-(2-klorfenyl)-3-(3-cyanopropoksykarbonyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3<1>:4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin

0,11 g 1-cyanopropylfenylkarbonat og 0,13 g 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3<*>:4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i kloroform og blandingen ble gjort homogen hvoretter løsnings-middelet ble avdestillert. Den oppnådde blanding ble omrørt ved en badtemperatur på 110°C i en time. Etter avkjøling gav rensing ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 49:1) 0,10 g av det tilsiktede produkt.

<1>H-NMR (90MHz. CDC13) <5

1.41 - 1.80(m, 2H), 1.80 - 2.17(m, 2H). 2.22 - 2.52(m.2H).

2.60(s. 3H), 2.80 - 5.76(m. 6H), 4.20(t, J=7Hz, 2H), 7.30(m. 4H)

FABMS (M+H<+>) m/z.-481

Eksempel 3

3-( 3- butynyloksykarbonyl)- 6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 2, 3, 4, 5-tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f] [ 1, 2, 4]-triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

(1) Syntese av 3-butynylfenylkarbonat

1,70 g fenylklorformat ble dryppet inn i en diklormetan-løsning (20 ml) av 0,70 g 3-butyn-l-ol og 1,50 g pyridin under avkjøling på is etterfulgt av omrøring i 30 minutter.

Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket med magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert etterfulgt av rensing ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:49), hvorved den tilsiktede forbindelse ble oppnådd i et kvantitativt utbytte i form av en fargeløs olje.

(2) Syntese av 3-(3-butynyloksykarbonyl)-6-(2-klorfenyl-propoksykarbonyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin

0,10 g 3-butynylfenylkarbonat og 0,18 g 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i kloroform og blandingen ble gjort homogen hvoretter løsnings-middelet ble avdestillert. Den oppnådde blanding ble omrørt ved en temperatur på 110°C i en time. Etter avkjøling og rensing ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 99:1) ble det oppnådd 0,17 g av det tilsiktede produkt.

• <1>H-NMR (90MHz. CDC13) 6

1.60 - 2.16(m. 2H). 1-94 (s.3H). 2.50(dt. J=2Hz. 7Hz. 2H).

2.66(s. 3H). 2.86 - 5.74(m. 6H). 4.17(t. J=7Hz. 2H). 7.29(m. 4H)

• MS m/z(Pos. Fab) :466(M+H)<+>

Eksempel 4

6-( 2- klorfenyl)- 3- ( 2- cyanoetylaminokarbonyl)- 11- metyl-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2-f][ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

(1) Syntese av N-(2-cyanoetyl)-karbamat 1,40 g fenylklorformat ble dryppet inn i en dikloretanløsning (20 ml) av 0,70 g 3-aminopropionitril og 1,20 g trietylamin ved avkjøling på is etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket med magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert, etterfulgt av rensing ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:9), idet 1,30 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd. (2) Syntese av 6-(2-klorfenyl)-3-(2-cyanoetylaminokarbonyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin

1Z

0,09 g N-(2-cyanoetyl)-karbamat og 0,18 g 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2, 3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i kloroform og blandingen ble gjort homogen hvoretter løsnings-middelet ble avdestillert. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 140°C i en time. Etter avkjøling, ga rensing ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 19:1) 0,12 g av den tilsiktede forbindelse.

<1>H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ;

1.45 - 2.23(m, 2H), 2.60(t, J=7Hz, 2H), 2.64(s,3H), 2.80 -

5.69(m. 9H), 7.29(m, 4H)

MS m/z(Pos, Fab):466 (M+H)<+>

Eksempel 5

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-( 2- propynyl)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro-8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f][ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3-a][ 1, 4]- diazepin

30 mg natriumhydrid (60%) ble tilsatt til en dimetylform-amidoppløsning (20 ml) av 0,12 g 6-(2-klorfenyl)-11-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1 1 2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved 60°C i en time. 60 mg 3-brom-propyn ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 60°C i en time. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med etylacetat og magnesiumsulfat, etterfulgt av fjerning av løsningsmiddelet og rensing ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 98,5:1,5) idet 20 mg av det tilsiktede produkt ble oppnådd.

'H-NMR (90MHz, CDC13) 6

1.52 - 2.12(m, 2H), 2.25(t, J=2Hz, 1H), 2.16 - 2.84(m,2H),

2.66(s. 3H), 3.45(d. J=2Hz,2H), 3.74(m. 2H), 3.90 - 4.40, 5.20 -

5.76(2m. 2H), 7.27(m. 2H)

• MS m/z:407

Eksempel 6

6-( 2- klorfenyl)- 3- cinnamoyl- ll- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H-pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f][ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3-a][ 1, 4]- diazepin

80 mg cinnamoylklorid ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid

hvortil 4 ml av en N,N-dimetylformamidoppløsning av 120 mg 6-(2-klorfenyl)-3-cinnamoyl-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin og 160 mg trietylamin ble tilsatt dråpevis,

etterfulgt av omrøring av blandingen. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Løsningen ble avfiltrert og, etter fjerning av

oppløsningsmiddelet ved destillasjon, ble resten underkastet

> silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel:

MeOH:CH2Cl2 = 1:99) til å gi 11 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 68%).

MS m/z (Pos. Fab): 500 (M+H)<+>

Eksempel 7

6-( 2- klorfenyl)- 3- dietylfosfor- ll- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro-8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f][ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3-a][ 1, 4]- diazepin

100 mg 6-(2-klorfenyl-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4', 3*:4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og 1 ml trietylamin hvortil 100 mg dietylklorfosfat ble tilsatt hvorpå

blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjons-løsningen ble tilsatt til en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet for konsentrering under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH30H:CH2C12 = 5:95) til å gi 100 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 72%).

MS(FAB)(M+H)<+> - 506

NMR (90MHz):

1.28(t, 6H, J=8.0), 1.44 - 2.20(m. 2H), 2.69(s. 3H), 3.70 - 4.60(m.9H), 5.33 - 5.72(m,lH), 7.12 - 7.48(m,5H) Eksempel 8 3-( 3- butynyloksykarbonyl)- 6-( 2- klorfenyl)- 8, 11- dimetyl-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f ]-[1,2,41-triazolo-f 4,3-a1 Tl,41-diazeDin

Til en oppløsning av 57 mg 3-(3-butynyloksykarbonyl)-6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin oppløst i dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt 28 mg natriumhydrid (55%) og 0,2 ml metylbromid, hvorpå løsningen ble omrørt ved romtemperatur i en time.

Vann ble tilsatt til løsningen for å stoppe reaksjonen og løsningen ble nøytralisert med eddiksyre. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med 10 ml diklormetylen og deretter med 20 ml diklormetylen. Løsningen ble tørket med magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet, etterfulgt av rensing ved silikagelkolonnekromatografi (400 mesh, 10 g, elueringsmiddel: metanol:diklormetan = 1:99), idet 24 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• NMR (90MHz. CDC13):

7.4(5H.Ar). 4.9(lH,d,J=18Hz, N-CH2[C-2]). .5(1H.d,J=18Hz,N-CH2[C-2]). 4.2(1H,m,CS-H), .l(2H,t.J=8Hz.0-CH2), 2.7(3H,s). 2.5(2H.dt,J=l, 7HzE-CH2),

.l(3H,d,J=7Hz CHCH3), 3.0 - 2.0(5H,m)

Eksempel 9

6-( 2- klorfenyl)- 8, ll- dimetyl- 3-( 3- cyanopropoksykarbonyl)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f]-[ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

Til en oppløsning av 62 mg 6-(2-klorfenyl)-3-(3-cyano-propoksykarbonyl ) -ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin oppløst i 2 ml dimetylformamid ble det ved romtemperatur tilsatt 34 mg natriumhydrid (55%) og 0,2 ml metylbromid, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Vann ble tilsatt til oppløsningen for å stanse reaksjonen og oppløsningen ble nøytralisert med eddiksyre. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble ekstrahert i 10 ml diklormetylen og deretter med 20 ml diklormetylen. Oppløsningen ble tørket med magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet, etterfulgt av rensing ved silikagelkolonnekromatografi (400 mesh, 10 g, elueringsmiddel: metanol:diklormetan = 1:99), idet 21 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• NMR (90MHz, CDCla):

7.4(5H.Ar). 4.9(lH,d.J=18Hz. N-CHa[C-2]). 4.5(lH.d.J=18Hz,N-CH2[C-2]). 4.2(lH.m.Cs-H). 4.l(2H,t,J=8Hz,0-CH2), 2.7(3H,s), 2.4(3H,d,J=7Hz),

2.l(3H,d,J=7Hz CHCHs), 3.0 - 2.0(6H.m)

Eksempel 10

6-( 2- klorfenyl)- 8, 8- dietyl- 3-( 3- butynyloksykarbonyl)- ll-metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f]-[ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

CH 3— .^iK

\ N

II _ S N -U/

NCCHaCHaCH2QC -N^jj Y \^CH2CH3

/<=>N CH aCH3

Til en oppløsning av 69 mg 6-(2-klorfenyl)-3-(3-butynyloksy-karbonyl) -ll-metyl-2 ,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin oppløst i 2 ml dimetylformamid ved romtemperatur ble det tilsatt 10 mg natriumhydrid (55%) og 0,03 ml metylbromid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i to timer.

Tynnsjiktskromatografi viste tilstedeværelse av utgangsforbindelsen og to nye produkter omfattende et monoetyl-produkt og et dietylprodukt. Følgelig ble 10 mg natriumhydrid og 0,03 ml etylbromid ytterligere tilsatt og man omrørte i to timer hvoretter vann ble tilsatt til løsningen for å stanse reaksjonen og løsningen ble så nøytralisert med eddiksyre. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble ekstrahert i 10 ml diklormetylen og deretter med 20 ml diklormetylen. Oppløsningen ble tørket med magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet, etterfulgt av rensing ved silikagelkolonnekromatografi (400 mesh, 13 g), elueringsmiddel: metanol:diklormetan = 1:99), idet 41 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

NMR (90MHz, CDC13):

7.4(5H,Ar), 4.9(1H,d,J=18Hz, N-CH2[C-2]), 4.5(lH.d.J=18Hz.N-CHs[C-2]), 4.1(2H,t.J = 8H2,0-CH2), 2.7(3H,s,CH3). 2.0 - 2.7(10H.n), 1.3(6H,t,J=7Hz,CH2CH3) Eksempel 11 3-( 3- butynyloksykarbonyl)- 6-( 2- klorfenyl)- 8, 8- dietyl- ll-metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5] - tieno-[ 3, 2- f]-[ 1, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

Den generelle prosedyre i eksempel 9 ble gjentatt ved anvendelse av 65 mg 3-(3-butynyloksykarbonyl)-6-(2-klorfenyl) -ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin idet 23 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

NMR (90MHz. CDCls):

7.4(5H.Ar). 4.9(1H,d,J=18Hz, N-CH2[C-2]),

4.5(lH.d,J=18Hz,N-CH2[C-2]), 4.1(2H,t,J = 8H2.0-CH2),

2.7(3H,s.CH3), 2.0 - 2.7(8H.n,CH2CH3 and CHgCHs).

1 . 3 ( 6H . t, J = 7Hz . CH2CH_3)

Eksempel 12

6-( 2- klorfenyl)- 3- ( 1- cyano- l- metyletoksykarbonyl)- 7, 11-dimetyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5]- tieno-[ 3, 2- f][ l, 2, 4]- triazolo-[ 4, 3- a][ 1, 4]- diazepin

0,24 g natriumhydrid (60 %) ble tilsatt til en oppløsning av 1,12 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 i N,N-dimetylformamid (3 ml) under avkjøling på is, hvorpå blandingen ble omrørt i 13 minutter. Deretter ble 0,37 ml metylbromid tilsatt til oppløsningen som ble omrørt ved avkjøling på is i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i en time. Etter endt reaksjon, ble vann tilsatt, etterfulgt av ekstrahering med kloroform og tørking med magnesiumsulfat. Resten som ble

oppnådd etter filtrering og konsentrering ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 99:1), idet 0,19 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR (90MHz. CDC13) 6 :

1.76(s.6H). 1.80 - 2.20(m,2H). 2.10(d,3H). 2.66(s.3H), 3.0 -

3.9(m,2H), 4.24(q,lH), 4.3 - 4.9(m,2H). 7.35(m.4H).

• FABMS[M+H<+>] m/z: 495

Eksemplene 13-60

På samme måte som i det ovennevnte eksempel, ble følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 13

6-(2-klorfenyl)-3-(l-c yano- l- metyletoksykarbonyl)- 8. 8. 11-trimetyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- T4'. 3' :4. 51- tieno-T3. 2- fl n. 2. 41- triazolo- r4. 3- a1 fl. 41- diazepin

• 'H-NMR (90MHz, CDC13) <5 :

1.8(s.6H), 2.8(s.3H), 3.1(s.3H), 3.0 - 3.9(m.4H). 3.8(s.3H). 4.4 - 4.9(m,2H), 7.4(m,4H) Eksempel 14 6-( 2- klorfenyl)- 3-( cyklopropylmetylaminokarbonyl)- 11- metyl-2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f4'. 31:4. 5l- tieno- f3. 2- fl-fl.2.41-triazolo-U.l-al fl. 41- diazepin

• 1 H-NMR (90MHz. CDCI3) <5 :

0.04 - 0.32(ra,2H), 0.36 - 0.60(m.2H). 0.70 - 1.16(m.lH).

1.52 - 2.17(m.2H), 2.66(s,3H). 2.84 - 5.85(m,7H).

3.04(dd.J=6Hz,7Hz.2H). 7.32(m,4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z:467

Eksempel 15

6-( 2- klorfenyl)-3-(1-et vnylcykloheksylaminokarbonyl)- ll-metyl- 2 . 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido-U' .3' :4.5l-tieno-T3.2-f1-f1. 2. 41- triazolo- f4. 3- al Tl. 41- diazepin

- 1 H-NMR (90MHz, CDC13) «5 :

1.12 - 2.24(m,12H). 2.37(s.lH). 2.80 - 5.76(m.7H),

7.29(m,4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z:519

Eksempel 16

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 5- cyanopentylaminokarbonyl)-11-metyl-2. 3. 4. 5- tetrahvdro-8H-pv rido- f41. 3' :4. 5l- tieno-f3.2-fl-fl.2.41-triazolo-f4.3-al Tl.41- diazepin

• 1 H-NMR (90MHz. CDC13) <5 :

1.28 - 2.16(m.8H). 2.32(t . J = 7Hz,2H) , 2.81 - 5.68(m.9H).

7.29(m.4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 508

Eksempel 17

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 4- cyanofenylaminokarbonyl) - 11- metyl-2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- U '. 3' :4. 51- tieno- T3. 2- f1-f 1. 2. 41-triazolo- T4. 3- a1 f1.41-diazepin

1.55 - 2.18(m.2H). 2.67(s.3H). 3.80 - 5.70(m.6H).

7.32(ra.4H). 7.47(m.4H). 8 . 40(br.s.1H)

• FABMS(M + H *) m/z: 514

Eksempel 18

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 3- cyanofenylaminokarbonyl)- 11- metyl-2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f4' . 3' :4.5l-tieno-f3.2-f1-fl, 2. 41- triazolo- f4 . 3- al fl. 41- diazepin

• <1>H-NMR (90MHz, CDC13) 5 :

1.43 - 2.17(m,2H). 2.63(s,3H), 3.04 - 5.68(m.6H). 7.05 -

7.72(m.8H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 514

Eksempel 19

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 3- etynylfenylaminokarbonyl)- 11- metyl-2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- U'. 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- fl-Tl.2.41-triazolo-U.3-al W.41- diazepin

1.40 - 2.40(m.2H). 2.66(s,3H), 3.01(s.lH). 3.05 -

5.08(m.6H). 6.64(br.s.1H), 6.88 - 7.48(m,8H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 513

Eksempel 20

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-( morfolin- 4- vi)- karbonyl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pyrido- f4' . 3' :4. 5l - tieno- f3. 2- f1 fl. 2. 41 - triazolo- T4.3-al ri.41-diazepin

• 'H-NMR (90MHz, CDC13) <5 :

1.32 - 2.44(m.2H), 2.66(s,3H), 2.92 - 5.80(m,6H),

3.21(t,J=6Hz,4H), 3.63(t.J=6Hz,4H), 7.29(m,4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 483

Eksempel 21

6-(2-klorfenyl)-3-(l-e tynylcyklopentylaminokarbonyl)- 11 - metyl-2.3.4.5-tet rahydro- 8H- pyrido- T41. 3' :4. 5l- tieno- f3. 2- f1-fl. 2. 41- triazolo- \ A . 3- al fl. 41- diazepin

• 'H-NMR (90MHz, CDC13) <5 :

1.40 - 2.44(m,10H). 2.56(s,lH), 2.67(s,3H). 2.90 -

5.80(m,6H), 7.29(m,4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 506

Eksempel 22

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 1. l- dimetyl- 2- propynyloksykarbonyl)- ll-metyl- 2 . 3. 4. 5- tetrahvdro- 8H- pyrido- U'. 31:4. 5l- tieno- r3. 2- f1-ri,2.41-triazolo- \ 4.3- al fl. 41- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :

1.40 - 2.18(m,2H). 1.68(s.6H), 2.53(s,lH), 2.67(s.3H),

2.90 - 5.76(m,6H). 7.30(m.4H)

• FABMS (M+H<+>) m/z:480

Eksempel 23

6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-(l- metyl- 2- propynyloksvkarbonyl)-2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f4'. 3' :4. 51- tieno- f3. 2- f1-Tl.2.41-triazolo-r 4.3-al fl.41- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.38 - 2.32(m,2H). 1.50(d,J=7Hz,3H), 2.45(d,J=2Hz,1H),

2.66(s.3H), 2.88 - 5.70(ra,6H), 5.34(dq,J=2Hz,7Hz.1H).

7.29(m,4H)

FABMS (M+H<+>) m/z:466

Eksempel 24

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl-3-(1-m etyl- 3- butynyloksykarbonyl)-2,3,4.5-tetrahydro-8H-pyrido-f4' .3' :4. 5l- tieno- f3. 2- f1 - Tl,2.41-triazo lo- r 4. 3- al \ 1 , 41- diazepin

■ 'H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.30(d,J=7Hz,3H), 1.50 - 2.60(m,5H). 2.66(s,3H), 2.88 -

5.72(m,7H), 7.29(m,4H)

• FABMS (M+H<+>) m/z:480

Eksempel 25

6-(2-kl orfenyl)-ll-mety l- 3-( 2- pentyloksykarbonvl)- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro-8H-pvrido-f4'.3 ' :4 . 51- tieno- f3, 2- f1 fl. 2. 41- tri - azolo-f4. 3- al fl. 41- diazepin

'H-NMR(90 MHz, CDC13) «5 :

1.13(d.J = 7Hz,3H). 1.54 - 2.36(m.2H). 2.25(tq,J=2Hz, 7Hz .

2H). 2.67(s,3H), 2.84 - 5.76 (m,6H). 4.66(t.J=2Hz.2H).

7.30(m,4H)

• FABMS (M+H<+>) m/z:480

Eksempel 26

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-( 3- pentynyloksykarbonyl)- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- 8H- pyrido- f4' . 3' :4. 5l- tieno- f3. 2- fl fl. 2. 41- triazolo- f 4 . 3 - al fl. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) S :

1.50 - 2.20(m.2H). 1.74(t.J=2Hz,3H). 2.42(m,2H),

2.66(s.3H). 2.90 - 5.70(m,6H), 4.11(t.J=7Hz,2H), 7.30(m.4H)

• FABMS (M+H<+>) m/z:480

Eksempel 27

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-( 2. 3. 5. 6- tetrahydropyra n- 4- yl)-oksykarbonyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro-8H-pyrido-f4 1 . 3 ' :4.51- tieno-T3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo-f4.3-al fl.41-diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :

1.40 - 2.12(m,6H). 2.67(s,3H), 2.84 - 5.68(m.11H).

7.29(m.4H)

• FABMS (M+H<+>) m/z:498

Eksempel 28

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 5- heksynyloksykarbonvl)- ll- metyl-2.3.4.5-tetrahydro- 8H- pyrido- f41. 3' :4. 51- tieno- f3, 2- f1 fl. 2. 41- triazolo- T4. 3- a1 Tl.41 -diazeoin

• 1 H-NMR ( 90 MHz , CDC13) <5 :

1.20 - 2.32(m.6H), 1.94(t,J=2Hz,1H),

2.21(dt.J=2Hz,7Hz.2H), 2.66(s,3H). 2.84 - 5.76(m,6H).

7.28(m.4H)

• FABMS (M+H<+>) m/z:494

Eksempel 29

6-( 2- klorfenyl)- 3 -( 3- cyanopropoksykarbonyl)- ll- metyl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pvrido- f 4 ' . 3' :4. 51- tieno- f 3. 2 - f 1 Tl. 2. 41- triazolo- f4.3-al Tl.41-diazepin

- 'H-NMR(90 MHz, CDCI3) 8 :

1.41 - 1.80(m.2H), 1.80 - 2.17(m.2H). 2.22 - 2.52(m,2H).

2.66(s,3H), 2.86 - 5.76(m.6H), 4.20(t,t=7Hz,2H). 7.30(m.4H)

• FABMS (M+H<+>) m/z:481

Eksempel 30

6-( 2- klorfenyl)- 3- cykloheksyloksykarbonyl- 11- metyl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pyrido- f4 ' . 3' :4. 5l- tieno- f3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo- f4 . 3 - al fl. 41- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.2 - 2.3(m,12H). 2.7(s.3H). 3.0 - 4.0(m,2H). 4.0 -

4.8(m.l+l+2H), 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m.4H)

• MS m/z(Pos. FAB):496

Eksempel 31

6-( 2- klorfenyl)- 3- cykloheksyletoksykarbonyl- ll- metyl- 2. 3, 4. 5-tetrahyd ro- 8H- pyrido- f4■. 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo- T4.3-al Tl.41-diazepin

• 'H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

0.6 - 2.7(m,17H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m.2H), 4.0 -

4.4(m,l+2H), 4.4 - 4.8(m,2H), 5.4 - 5.8(ra,lH). 7.4(m,4H)

• MS m/z(Pos. FAB):538

Eksempel 32

6-( 2- klorfenyl)- 3- cyklopropylmetoksykarbonyl- ll- metyl-2.3.4.5-tetrahvdro-fiH-py rido- W . 3' :4. 5l - tieno- f3. 2- f1 - fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- a1 fl. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

0.2 - 2.0(m.7H). 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m.2H), 3.8 -

4.0(d,2H), 4.4 - 4.8(m.l+2H). 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m.4H)

• MS m/z(Pos. FAB):468

Eksempel 33

6-( 2- klorfenyl)- 3- cykloheksyloksykarbonyl- 11- metyl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pyrido- f4'. 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo- T4. 3- al Tl. 41- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz. CDCla) 0 :

0.8 - 2.2(m.l3H). 2.7(s.3H). 3.0 - 4.0(m.2H). 3.7 -

4.0(d.2H). 4.1 - 4.8(m.l+2H), 5.4 - 5.8(m.lH). 7.4(m.4H)

• MS m/z(Pos. FAB):510

Eksempel 34

6-(2-kl orfenyl)- ll- metyl- 3-( 4- pyridylkarbonyl)- 2. 3. 4. 5- tetrahydro-8H-pyrido- f4' . 3' :4. 51- tieno- T3. 2- f1 fl. 2. 41 - triazolo-T4.3-a 1 ri. 41- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 5 :

1.4 - 2.5(m.2H). 2.67(s.3H). 3.1 - 3.75(m.2H). 3.9 -

5.8(m,4H). 7.0 - 7.7(m.6H). 8.4 - 8.8(m.2H)

• MS m/Z(Pos. FAB):475

Eksempel 35

6-(2-klorfenyl)-3-cykloheksylmetylkarbonyl-ll- metyl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pyrido- U ' .3' :4.51 -t ieno- f3 . 2 - £1 Tl . 2 . 41 - triazolo- ( 4. 3- al fl. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

0.6 - 2.4(m,13H). 2.16(d, J=6.5Hz, 2H), 2.67(s,3H). 2.8 -

5.9(m.6H). 7.1 - 7.6(m,4H)

• MS m/z(Pos. Fab):494(M+H)<*>

Eksempel 36

6-( 2- klorfenvl)- ll- metyl- 3-( 3- pyridylkarbonyl)- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f4'. 3' :4. 51- tieno- T3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo-f4. 3- al fl. 41- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.4 - 2.6(m,2H), 2.66(s,3H), 2.8 - 6.0(m,6H), 7.1 -

8.0(m.6H), 8.4 - 8.8(m,2H)

• MS m/z(Pos. FAB):475(M+H)<+>

Eksempel 37

6- U'-( morfolin-4-yl-sulfonyl)-fenylaminokarbonyl1-6-( 2-klorfenyl)- ll- metyl- 2. 3. 4.5-tetrahydro-8H-pvrido-f4 1 .31:4.5l-tieno- f3. 2- f1 fl. 2, 41- triazolo- f4. 3- al fl. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.80 - 2.20(ra,4H), 2.63(s,3H), 2.80 - 3.08(m,4H). 3.24 -

3.90(m.9H). 4.60 - 4.90(m.2H), 7.20 - 7.42(m.4H). 7.45 -

7.68(m.4H), 7.75(brs.lH)

• MS:m/z 638

Eksempel 38

3- f4'-( N- pi peridinsulfonyl)- fenylaminokarbonyl! - 6-( 2- klorfenvl) - ll- metyl- 2 . 3 . 4. 5- ter. rahYdro- 8H- pyrido- f4 ■ . 3' :4. 51 - tieno- f3. 2 - fl fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al fl. 4l- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.10 - 2.30(m,10H). 2.64(s.3H). 2.75 - 3.10(m.4H). 3.30 -

4.30(m,2H). 4.60 - 4.92(m,2H). 7.15 - 7.40(m.4H). 7.42 -

7.60(m,4H), 7.72(brs.lH)

• MS:m/z 636

Eksempel 39

3-T4'-(sulfamoyl)-fenylaminokarbonyl1-6-(2-kl orfenyl)- ll-metyl-2 .3.4.5-tetrahydro-8H-pYrido-( 4' . 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- fl - f 1.2.41-triazolo-r 4.3-al Tl.41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :

1.40 - 2.20(m,4H), 2.62(s,3H), 3.60 - 4.40(m,2H). 5.10 -

5.50(m.2H). 7,10(s.2H). 7.30 - 7.60(m,4H),

7.62(ABq,4H,J=9.0Hz), 8.95(s,lH)

• MS:m/z 568

Eksempel 40

3- T4'-( N. N- dietylaminosulfonyl)- fenylaminokarbonyll- 6-( 2-klorfenyl) - ll- metyl- 2 . 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f 4 ' . 3 ' -. 4 . 51 - tieno- \ 3 . 2- f1 \ 1 . 2 . 41- triazolo- f4. 3- al \ 1 . 41- diazepin

• ' H-NMR( 90 MHz, CDC13) <5 :

1.10(t, 6h,J=7.2H). 1.70 - 2.30(m,4H). 2.62(s,3H).

3.16(q,4H,J=7.2Hz), 3.40 - 4.20(m,2H), 3.55 - 3.60(m.2H),

7.18 - 7.40(m,4H), 7.54(ABq,4H,J=9.0Hz), 7.70(s.lH)

■ MS:m/z 624

Eksempel 41

3- T4'-( N-cykloheksylam inosulfonyl)- fenylaminokarbonyll-6- 12-klorfenyl)- ll- metyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- T4'. 3':4.5l-tieno- \ 3 . 2- f1 \ 1 . 2 . 41- triazolo- T4. 3- al fl.41-diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

0.80 - 2.20(m,14H), 2.64(s,3H). 2.80 - 4.30(m,3H), 4.60 -

4.30(m,3H), 4.60 - 4.90(m,2H), 5.05(d,1H,J=7.2Hz), 7.20 -

7.40(m.4H). 7.56(ABq,4H.J=9.0Hz), 7.76(s.lH)

• MS:m/z 650

Eksempel 42

3- T41 -( 2' '- pyridylmetylaminosulfonyl)- fenylaminokarbonyll - 6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido-T4' . 31 :4. 51- tieno- f3. 2- f1 Tl. 2. 41- triazolo- T4. 3- al \ 1 . 41 -

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :

1.60 - 2.20(m,4H), 2.72(s,3H), 3.60 - 4.50(m.6H), 6.50 -

6.72(m,2H), 7.00 - 7.70(m,11H), 8.11 - 8.28(m.lH)

• MS m/z:659

Eksempel 43

3-\ 3 -( N- piperidinsulfonyl)- propyloksykarbonyl 1 - 6-( 2- klorfenyl) - ll-metyl-2.3.4.5-tetrahydro-8H-pyrido-f4 '.3':4.5l-tieno- f3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo- U. 3- al r1. 41- diazepin

'H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.40 - 2.30(m,12H). 2.70(s,3H), 2.95(t,2H,J=7,2Hz),

3.10 - 3.40(m.4H), 3.50 - 4.20(m.2H). 4.22(t.2H.J=7.2Hz),

4.42 - 4.82(m.2H), 7.20 - 7.50(m.4H)

MS:m/z 603

Eksempel 44

3- f4-( N- morfolinosulfonyl)- propyloksykarbonyll - 6-( 2- klorfenyl) - 11- metyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- U1 . 3' :4. 51 - tieno- f3. 2 - f1 Tl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al ri. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz. CDC13) S :

1.60 - 2.40(m.6H). 2.70(s.3H). 2.98(t.2H.J=7.2Hz), 3.60 - .90(ra,4H). 2.80 - 4.40(m.2H), 4.22(t.2H.J=7.2Hz). 4.40 - .84(m,2H). 7.20 - 7.50(m.4H)

• MS:m/z 605

Eksempel 45

3-U'-( N- morfolinosulfonyl)-fenyloksykarbonyll -6-(2-klorfenyl) - ll- metyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- W . 3' :4. 5l-tieno- \ 3 . 2 - f 1 l" l. 2 . 41- triazolo- T4 . 3- al ri ■ 41 - diazepin

• 'H-NMR(90 MHz. CDCI3) 6 :

1.60 - 2.40(m.4H). 2.74(s.3H). 2.80 - 3.10(m.4H), 3.60 -

3.80(m,4H). 3.10 - 5.10(m.4H). 4.90 - 7.60(m.8H)

• MS:m/z 639

Eksempel 46

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 2- cyanoetylmetylamino)- karbonyl- 11- metyl-2.3.4.5- tetrahydro- 8H- pyrido- U1. 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- f1-fl. 2 . 41 - triazolo- f4. 3- al fl. 41 - diazepin

• 1 H-NMR (90 MHz. CDC13) <5 :

1.57 - 2.22(m.2H), 2.61(t.J=7Hz.2H), 2.67(s,3H),

2.94(s.3H). 3.00 - 5.80(m.6H). 3.43(t.J=7Hz.2H). 7.31(m.4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 480

Eksempel 47

6-( 2- klorfenyl)-3-(l-etynyl-l-cykloheksYloksv-l-karbonvl-ll-metyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f4' . 31 :4. 51- tieno-\ 3 . 2- f1 - n . 2. 41- triazolo- f4. 3- al f 1. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 :

1.63 - 2.30(m.2H). 2.57(d.J=2Hz,1H). 2.65(s,3H). 2.97 -

5.71(m,6H). 6.35(d,J=2Hz,lH), 7.11 - 7.64(m,9H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 528

Eksempel 49

6-(2-klorfenyl)-3-(2-c yanoetoksy)- karbonyl- 11- metyl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro-8H-pY rido- f4' . 3' :4. 51- tieno- \ 3 . 2- f1 fl. 2. 41- tri - azolo-T4.3-al \ 1,41-diazepin

• 'H-NMROO MHz, CDCI3) 5 :

1.40 - 2.34(m.2H). 2.66(s.3H). 2.70(t, J = 7Hz,2H) . 2.79 -

5.76(m,6H). 4.28(t,J=7Hz,2H), 7.30(m.4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 467

Eksempel 50

6-(2-klorfenvl)-ll-metyl-3-(2- propynyl)- aminokarbonyl-2.3.4.5-tetrahydro-8H-py rido- U ' . 3' :4. 5l - tieno- L3. 2- fl - fl.2.41-triazolo-f4.3-al M .41- diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.56 - 2.08(m,2H). 2.19(d.J=2Hz.1H), 2.65(s,3H). 2.96 -

5.70(dd,J=2Hz,7Hz.6H), 3.98(dd,J=2Hz,7Hz.2H),

4.83(t,J=7Hz.lH), 7.28(m.4H))

• FABMS(M+H<+>) m/z: 451

Eksempel 51

3-( 2- butynyloksykarbonyl)- 6-( 2- klorfenyl)- 11- metvi- 2, 3, 4, 5-tetrahydro- 8H- pyrido- U ' . 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- f1 fl. 2.41 -triazolo- F4. 3- al fl. 41- diazepin

• 'H-NMRO0 MHz, CDCI3) 6 :

1.43 - 2.15(m,2H). 1.84(t,J=2Hz.3H), 2.66(s.3H). 2.80 -

5.74(m,6H), 4.64(q.J=2Hz.2H). 7.30(m.4H)

• FABMS(M+H<+>) m/z: 466

Eksempel 52

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-\ 2 -( 2- pyridyl)- etylmetylamino-karbonyll-2.3.4.5-tetrahydro-8H-pyrido-f4' ,3' :4.51 -tisnn-T3.2-fl fl.2.41-triazolo- \ A.3-al \ 1.41-diazepin

1.46 - 2.25(m.2H), 2.65(s,3H). 2.76 - 5.76(m,6H).

2.92(t.J=7Hz,2H). 3.42 - 3.68(m,2H), 5.95 - 6.24(m.lH). 6.93 -

7.39(m.6H). 7.40 - 7.66(m,lH). 8.25 - 8.40(m.lH)

• MS m/z: 517

Eksempel 53

6-( 2- klorfenyl)- 3- T2-( morfolin- 4- yl)- etylmetylaminokarbonyll-ll- metyl- 2 . 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f4 ' . 3' -. 4. 51 - tieno-r3. 2- fl fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al fl. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDCI3) 6 :

1.54 - 2.20(m.2H). 2.30 - 258 (m,6H). 2.67(s,3H), 2.88

5.80(m.6H). 3.17 - 3.42(m,2H), 3.55 - 3.74(m.4H), 5.03 -

5.19(m,lH), 7.30(m,4H)

• MS ra/z: 525

Eksempel 54

6-(2-klorfenvl)-3- f4-(m orfolin- 4- vi- karbonyloksv)- 2- hntynyl - oksvkarbonvll-ll-metvl-2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyririo-f4' , 3' ;4, 5l- tieno- f3. 2- f! fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al M . 41 - diazepin

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 8 :

1.55 - 2.28(m,2H). 2.66(s,3H), 2.87 - 5.75(m,6H), 3.34 -

3.54(m,4H), 3.54 - 3.72(m,4H), 4.75(s,4H), 7.30(s,4H)

• MS m/z: 594

Eksempel 55

6-(2-klorfenvl)-ll-mety l- 3- f4-( pvridin- 2- yl- metylamino-karbonvloksv)-2-butvnvloksvkarbonv]1-2.3. 4. 5- tetrahvdro- RH-pvrido- f4', 3' :4. 51- tieno- f3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al-f1.41-diaze<p>in

- 'H-NMR(90 MHz. CDC13) 8 :

1.6 - 2.2(m,2H), 2.70(s.3H), 3.00 - 5.75(m,6H),

4.46(d,J=5Hz,2H), 4.72(s.4H). 5.90 - 6.20(m,lH), 7.1 -

7.6(m,6H). 7.5 - 7.9(m,lH). 8.40 - 8.70(m,lH)

• MS m/z: 615

Eksempel 56

6-(2-klorfenyl)-11-met yl- 3-( 4- pentynyloksykarbonyl)- 2. 3. 4. s-tetrahvdro-8H-pvrido-f4'. 3 ' :4 . 51- tieno-\ 3 . 2 - f 1 fl. 2 . 41- tri - azolo-f4.3-al f l. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz. CDC13) å :

1.52 - 2.08(m,4H). 1.92(t,J=2Hz.1H). 2.08 - 2.40(m.2H),

2.66(s.3H). 2.84 - 5.72(m.6H). 4.17(t.J=7Hz.2H). 7.29(m.4H)

• MS ra/z: 479

Eksempel 57

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-( 2- propynyloksykarbonyl) - 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pyrido- f4'. 3' :4. 5l- tieno- f3. 2- fl fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al fl. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.68 - 2.15(m.2H), 2.50(t.J=3Hz,1H), 2.62(s.3H). 2.85 -

5.79(m.6H). 4.65(d.J=3Hz,2H), 7.40(m.4H)

• MS m/z: 451

Eksempel 58

6-(2-klorfenvl)-ll-metyl-3-\ 2-( pyridin- 2-yl)-et oksvkarbonyl1 - 2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyrido-U 1 .3' : 4. 5l - tieno- f3. 2- f1 - fl. 2.41 - triazolo-U,3-al Tl.41- diazepin

• ' H-NMR (90 MHz, CDC13) <5 :

1.64 - 2.25(m,2H), 2.50 - 5.74(m.6H), 2.71(s,3H),

2.90(t.J=7Hz,2H), 3.91(t,J=7Hz, 2H), 6.86 - 7.80(m.7H). 8.36 -

8.76(m,lH)

• MS m/z: 518

Eksempel 59

6-( 2- klorfenyl)-ll-mety l- 3-( tetrahydropyran- 2- yl)- metoksy-karbonyl)-2.3.4.5-tetrahydro-8H-pyrido- f4'. 3' :4. 5l- tieno-f3. 2- f1 fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al \ 1 ■ 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz. CDCls) 5 :

1.12 - 2.32(m.8H), 2.66(s,3H). 2.92 - 5.72(m.11H).

7.30(m.4H)

• MS m/z: 499

Eksempel 60

6-(2-klorfenvl)-ll-metyl- 3-\ 2 -( morfolin- 2- vi)- etoksy-karbonvll- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 8H- pyrido-\ 4< .3' :4. 5l- tieno-f3.2-f1 T l. 2. 41- triazolo- T4. 3- al Tl. 41- diazepin

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :

1.54 - 2.24(m.2H), 2.36 - 2.64(m,6H). 2.68(s,3H). 3.04 -

5.84(m,6H). 3.52 - 3.80(m,4H), 4.24(t.J = 7Hz,2H), 7.39(m.4H)

• MS m/z: 526

Undereksempel 1

6- acetyl- 2-( 2- brompropionylamino)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 4. 5. 6. 7-tetrahydrotieno-\ 2 . 3- cl- pyridin

13,3 g toluen og 3,66 1 vann ble tilsatt til 600 g 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)- 6-acetyl-4,5,6,7 -tetrahydrotieno-[2,3-c]-pyridin, hvortil 301 g natriumhydrogenkarbonat ytterligere ble tilsatt. Under oppvarming til 60°C, ble 301 ml 2-brompropionylbromid tilsatt dråpevis til løsningen. Videre ble 170 g natriumhydrogenkarbonat og 170 ml 2-brompropionylbromid tilsatt for å fullføre reaksjonen. Etter avkjøling til romtemperatur, ble 500 g natriumhydrogenkarbonat tilsatt hvoretter den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med etylacetat, etterfulgt av kombin-

under redusert trykk og den oppnådde faste substans ble vasket med eter til å gi 800 g av det tilsiktede produkt.

• 'H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 :

1.7 - 2.4(m.2H). 1.99(d, J=7.2Hz. 3H). 2.06 og 2.12(hver S, total 3H). 3.25 - 3.7(m,2H), 4.41(q. J=7.2Hz. 1H). 4.4 - 4.8(m,2H). 7.0 - 7.5(m.4H) Undereksempel 2 6- acetyl- 2 -( 2- aminopropionylamino)- 3 -( 2- klorbenzoyl)- 4. 5, 6. 7- tetrahydrotieno-\ 2.3-cl-pyridin

( fremgangsmåte A)

841 g 6-acetyl-2-(2-brompropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-4,5,6,7 -tetrahydrotieno-[2,3-c]-pyridin ble oppløst i 0,72 1 dikloretan og 1,08 1 etylacetat hvortil ammoniakkgass ble innført ved -L0°C. Blandingen fikk reagere i en autoklav ved 100°C i en time. Etter endt reaksjon, ble overskudd av ammoniakkgass fjernet og reaksjonsløsningen ble helt over i 3 N HCl under avkjøling på is. Etter ekstrahering med etylacetat, ble den vandige fase nøytralisert med en mettet vandig natriumkarbonatløsning, etterfulgt av en ytterligere ekstraksjon med kloroform. Den oppnådde organiske fase ble vasket med en mettet vandig saltoppløsning, hvorpå den ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk til å gi 636,8 g av den tilsiktede forbindelse.

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.48(d. J=6.8Hz, 3H), 1.6 - 2.3(m.4H). 2.07 og 2.12(hvers. total 3H). 3.25 - 4.0(m.3H). 4.35 - 4.75(m,2H). 7.0 - 7.6(m,4H)

( fremgangsmåte B)

10 g 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]-pyridin ble oppløst i 150 ml kloroform ved romtemperatur. 17 g alanylkloridhydroklorid ble tilsatt litt etter litt til oppløsningen over en periode på en time ved omrøring og ved romtemperatur. Etter endt reaksjon, ble

150 ml vann tilsatt til blandingen. Omrøring ble gjennomført i 3 0 minutter. Den vandige fase ble fjernet. Kloroformfasen ble behandlet med 150 ml vann for ekstraksjon. De to vandige faser ble samlet til en fase som ble vasket med kloroform.

Den vandige fase ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform, og den oppnådde fase ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet og for å oppnå 10,1 g av den tilsiktede forbindelse i form av et gult pulver.

Undereksempel 3

8- acetyl- S-( 2- klorfenyl)- 3- metyl- 6.7.8.9-tetrahydr o- 1H. 3H-pyrido- T4'. 3' :4. 51- tieno- f3. 2- f1 ri. 41- diazepin- 2- tion

636,8 g 6-acetyl-2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]-pyridin ble oppløst i 2,3 1 toluen, 637 ml pyridin og 94,3 ml eddiksyre og behandlet med tilbakeløp i et døgn mens vann fjernes fra reaksjonssystemet. Etter fjerning av reaksjonsløsningen ved destillasjon, ble benzen tilsatt, hvorpå man avkjøler og filtrerer krystallene og oppnår 300 g av den tilsiktede forbindelse.

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) S :

1.3 - 2.6(m,2H), 1.76(d.J=6.8Hz,3H), 2.06 and 2.12(hver S. total 3H), 2.8 - 4.1(m.2H), 3.87(q,J=6.8Hz,1H), 4.1 -

5.1(m,2H), 7.1 - 7.5(m.4H). 9.0 - 9.5(bs,lH)

Undereksempel 4

3- metyl-5-f2-kl orfenyl)-8-tioac etyl- 6■ 7. 8. 9- tetrahvdro- 1H. 3H-pyrido- f41. 3' :4, 5l- tieno-f3. 2- fl fl. 41- diazepin- 2- tion

288 g 3-metyl-5-(2-klorfenyl)-8-tioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-tion ble oppløst i 3 1 dimetoksyetan hvortil 186 g natriumhydrogenkarbonat og 364 g fosforpentasulfid ble tilsatt, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom Celite, hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og diklormetan ble tilsatt til den oppnådde rest i små mengder for adsorpsjon på silikagel, etterfulgt av tørking og rensing ved tørr-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 98:2), idet man oppnådde 300 g av den tilsiktede forbindelse. Undereksempel 5 6-( 2- klorfenyl)- 3- 1ioacetyl- 8. ll- dimetyl-6.7.8. 9- tetrahydro-8H- pyrido- f4' . 3' :4. 5l - tieno- T3. 2- fl fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- a1-[1,41-diazepin

4,81 g 3-metyl-5-(2-klorfenyl)-8-tioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-tion ble oppløst i 70 ml dioksan hvortil 660 g acetohydrazid ble tilsatt etterfulgt av oppvarming ved 100°C. Etter av-

kjøling, ble blandingen konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 98:2), idet 750 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

Undereksempel 6

6-( 2- klorfenyl)- 8. ll- dimetyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido-f41 . 3' :4. 51- tieno- f3. 2- f1 fl . 2 . 41 - triazolo- f4. 3- a1 fl. 41 - diazepin

281 g 6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3' :4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-diazepin ble oppløst i en liter metanol, hvortil 0,81 liter 4 N natriumhydroksyd ble tilsatt etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp. Etter avkjøling, ble reaksjons-løsningen utsaltet og ekstrahert med kloroform, hvorpå løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 95:5), idet 142 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.1 - 2.3(m,3H), 2.10(d,J=6.8Hz,3H). 2.45 - 3.3(m.2H),

2.66(s.3H). 3.85 - 4.1(m.2H), 4.26(q.J=6.8Hz.1H). 7.1 -

7.6(m.4H)

MS m/z(Pos. Fab): 384(M+H)<*>

Undereksempel 7

(-) - 6-( 2- klorfenyl)- 8. ll- dimetyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H-pyrido-f4■ .3' :4.51-tieno- f 3. 2 - f 1 fl. 2. 41- triazolo- f4. 3- a1-f1.41-diazepin

86 g ( + )-6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido- [4',3 1 :4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-diazepin og 45,86 g dibenzoyl-D-tartrat ble oppløst under oppvarming i 980 ml etanol og 3 65 ml vann og fikk stå ved romtemperatur. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med eter, etterfulgt av frigivelse ved hjelp av en vandig fortynnet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahering med diklormetan to ganger. Den oppnådde organiske fase ble vasket med en mettet vandig saltløsning og tørket med vannfri magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk til å gi 11,0 g av den tilsiktede forbindelse.

Filtratet hvorfra tartaratet var samlet ved filtrering, ble ytterligere underkastet en lignende prosedyre som angitt over, idet man oppnådde 11,3 g av den tilsiktede forbindelse.

[a] l6 -23,5° (C = 1, EtOH)

Undereksempel 8

( + ) - 6-( 2- klorfenyl)- 8. ll- dimetyl- 2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyrido- f41. 3' :4. 51- tieno- f3. 2- f1 fl.2.41-triazolo-U.3-a)-fl. 41- diazepin

På samme måte som i undereksempel 7 ble dibenzoyl-L-vinsyre anvendt for å oppnå den tilsiktede forbindelse.

[a]^6 -17,56° (C = 0,02, EtOH)

Eksempel 61

( + )- 6-( 2- klorfenyl)- 3-( 1- cyano- l- metyletoksykarbonyl)- 8. ll-dimetyl-2 .3.4.5-tetrahYdro-8H-pyrido-f41 ■3' :4.51 -tieno-T3. 2- f1 fl.2.41-t riazolo- f4.3-al Tl. 41- diazepin

5 g (-)-6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4<1>,3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-diazepin ble oppløst i diklormetan hvortil 5 g 1-cyano-1-metyletylfenylkarbonat ble tilsatt, etterfulgt av reaksjon ved 100°C i fire timer mens løsningsmiddelet fjernes ved destillasjon. Etter fullendt reaksjon, ble den oppnådde rest renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 99:1), idet 2,7 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

'H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.76(s.6H). 1.80 - 2.20(m.2H). 2.10(d.3H). 2.66(s,3H).

3.0 - 3.9(m.2H). 4.24(q.lH). 4.3 - 4.9(m.2H), 7.35(m.4H)

FABMS [M+H<+>] 481

[ cr ]<2>d +17.56° (C = 0.02. EtOH)

Eksempel 62

( + )- 3-( 3- butynyloksykarbonyl)- 6-( 2- klorfenyl) - 8. 11- dimetyl-2. 3. 4. 5- tetrahYdro- 8H- pyrido- U1 . 31 :4. 51 - tieno- f3 . 2- f 1 - fl. 2. 41 - triazolo- r4. 3- al f1. 41- diazepin

5 g (-)-6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3' :4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo- [4,3-a]-[1,4]-diazepin ble oppløst i diklormetan hvortil 5 g 3-butynylfenylkarbonat ble tilsatt, og blandingen fikk reagere ved 100°C i fire timer mens løsningsmiddelet ble avdestillert. Etter fullført reaksjon, ble resten renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 99:1), og 1,6 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :

7.4(5H,Ar). 4.9(1H.d,J=18Hz.N-CH2[C-2]), 4.5QH, d.

J=18Hz. N-CH2[C-2]), 4.2(1H.n,Cs-H), 4.1(2H,t, J=8Hz.0-CH2).

2.7(3H.s), 2.5(2H.dt.J=lHz.7Hz,E-CH2), 2.1(3H,d,J=7Hz,CHCHa),

3.0 - 2.0(5H.n)

[ a ]<2>£ +17.0° (Ol, CHCI3)

Andre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene som ble oppnådd i de forutgående eksempler er beskrevet i det følgende.

Undereksempel 9

1-( cyano-l-metyletoksyk arbonyl)-4-hydroksypiperidin

50 g 1-cyano-l-metyletylfenylkarbonat og 25 g 4-hydroksypiperidin ble oppvarmet ved 130°C. Etter endt reaksjon, ble det oppnådde produkt renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 1:1 - 1:2 - 0:1, og 50,5 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.26 - 2.10(m.5H). 1.80(s.6H). 2.96 - 3.35(m.2H). 3.60 -

4.15(m.3H)

Undereksempel 10

1-( cyano- 1- metyletoksykarbonyl)- 4- piperidon

5,06 ml dimetylsulfoksyd ble gradvis dryppet, ved -78°C, inn i en løsning av 4,15 ml oksalylklorid i diklormetan (50 ml), hvortil en diklormetanløsning av 5,05 g 1-(1-cyano-1-metyl-etoksykarbonyl ) -4 -hydroksypiperidin ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved denne temperatur i en time, ble 16,57 ml trietylamin tilsatt etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en time. Reaksjonsløsningen ble filtrert, vasket med vann og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og den oppnådde rest. ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: etylacetat:n-heksan = 1:9), idet 3,9 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <l>H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.80(S,6H), 2.48(t.J=7Hz.4H). 3.74(t.J=7Hz.4H) Undereksempel 11 2- amino- 3-( 2- klorbenzoyl)-( 1- cyano- 1- metyletoksykarbonyl)-4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno-\ 1 . 3- cl- pyridin

1,6 ml trietylamin ble tilsatt til en blanding av 3,9 g av forbindelsen oppnådd i undereksempel 10, 0,6 g svovel, 3,3 g 2-klorcyanoacetofenon og 20 ml N,N-dimetylformamid ved 40°C og blandingen ble omrørt ved 60°C i tre timer. Etter endt reaksjon, ble løsningsmiddelet avdampet til tørrhet og resten ble vasket med etylacetat til å gi 5,0 av den tilsiktede forbindelse .

• <1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.60 - 1.95(m,2H), 1.75(s.6H). 3.40(m.2H). 4.32(m.2H). 7.10 - 7.50(m,6H) Undereksempel 12 2-( 2- brompropionylamino)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( 1- cyano- 1-metyletoksykarbonyl)- 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno-\ 2 , 3- cl - pyridin

4,6 g 2- brompropionylbromid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 5,0 g av forbindelsen oppnådd i undereksempel 11, 2,1 g natriumkarbonat, 50 ml vann og 200 ml toluen ved 60°C. Etter endt reaksjon, ble etylacetat tilsatt og den vandige fase ble fjernet. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig saltløsning og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi 6,0 g av den tilsiktede forbindelse.

• 'H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.76(s,6H), 1.88(m.2H), 2.00(d. J=7Hz. 3H), 3.24 -

3.60(m.2H), 4.20 - 4.68(m,2H). 4.62(q, J=7Hz. 1H), 7.00 -

7.50(m.4H)

Undereksempel 13

2-(2-aminoprop ionylamino)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( 1- cyano- l-metyletoksykarbonyl)- 5. 6. 7. 8- tetrahydrotieno- r2. 3- cl - pyri di n

6,0 g av forbindelsen oppnådd i undereksempel 12 ble oppløst i 50 ml etylacetat, hvortil ammoniakk ble innført ved -20°C i to timer, etterfulgt av omrøring i et forseglet rør ved 100°C i fem timer. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsproduktet ekstrahert med 2 N saltsyre og den oppnådde vandige fase ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat som deretter ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform. Etter tørking med vannfri magnesiumsulfat, ble løsningsmiddelet avdestillert til og 0,7 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.51(d. J=7Hz,3H), 1.50 - 2.04(m,2H), 1.78(s,6H). 3.28 - 3.60(m.2H). 3.62 - 3.96(m,lH). 4.50(m.2H), 7.20 - 7.54(m,4H) Undereksempel 14 3- metyl- 5-( 2- klorfenyl)- 8-( 1- cyano- l- metyletoksykarbonyl)-6. 7. 8. 9- tetrahydro- lH. 3H- pyrido- f4 '. 3' :4. 5l- tieno- f2. 3- el-fl. 41- diazepin- 2- tion

En blanding av 0,4 g av forbindelsen oppnådd i undereksempel 13, 0,7 g fosforpentasulfid, 0,4 g natriumhydrogenkarbonat og 40 ml 1,2-dimetoksyetan ble behandlet med tilbakeløp i to timer. Etter endt reaksjon, ble løsningsmiddelet avdestillert, metanol ble tilsatt og uoppløselige substanser ble fjernet ved filtrering og konsentrering. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 99:1), idet 0,3 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <l>H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 :

1.50 - 2.0(m,2H). 1.76(s,6H), 1.92(d,J=7Hz,3H), 3.0 - 4.0(m,2H). 4.0 - 4.3(m,lH). 4.3 - 5.0(m.2H), 7.1 - 7.6(m,4H) Eksempel 63 3-( 1- cyano- 1- metyletoksykarbonyl)-6-(2-klorfenyl)-8.ll-dimetyl- 2 . 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- U'.3■:4.51-tieno- f3. 2- fl Tl. 2. 41- triazolo- f4. 3- al fl.41-diazepin

0,3 g av forbindelsen oppnådd i undereksempel 14 og 0,3 g acetohydrazid ble oppløst i 20 ml 1,4-dioksan og behandlet med tilbakeløp i tre timer. Etter endt reaksjon, ble løsningsmiddelet avdestillert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 99:1), og 0,20 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• 1H-NMR(90 MHz, CDCls) 5 :

1.76(s,6H), 1.80 - 2.20(m,2H), 2.10(d,3H), 2.66(s.3H),

3.0 - 3.9(m,2H), 4.24(q.lH), 4.3 - 4.9(m.2H). 7.35(m,4H)

Undereksempel 15

N-( 3- butynyloksykarbonyl)-4-h ydroksypiperidin

10,0 g 3-butynylfenylkarbonat og 5,8 g 4-hydroksypiperidin ble oppvarmet under løsningsmiddelfrie betingelser ved 100°C i 30 minutter. Etter endt reaksjon, ble silikagelkolonne-kromatograf i (elueringsmiddel: heksan-.etylacetat = 1:1 - 1:2) anvendt for rensing og 10,6 g av den tilsiktede forbindelse ble således oppnådd.

• <l>H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :

1.16 - 2.1(m.5H), 1.98(t,J=2Hz,lH),

1.42(dt,J=2Hz,7Hz.2H), 2.9 - 3.5(m.2H). 3.6 - 4.1(m,3H),

4.15(t.J=7Hz, 2H)

Undereksempel 16

N-( 3- butynyloksykarbonyl)- 4- piperidon

25 ml oksalylklorid ble tilsatt til 500 ml diklormetan, hvortil 41 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis i en nitrogenstrøm og ved en temperatur fra -50 til -70°C. Deretter ble 10,3 g N-(3-butynyloksykarbonyl)-4-hydroksypiperidin oppløst i 50 ml diklormetan og løsningen ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Til slutt ble 320 ml trimetylamin tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og temperaturen ble deretter gradvis økt til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble helt inn i en mettet vandig salt-løsning, ekstrahert tre ganger med diklormetan og tørket med vannfri magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved anvendelse av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1), og 8,9 g av den tilsiktede forbindelse ble derved oppnådd.

• 'H-NMR(90 MHZ, CDCla) 6 :

2.0(t,J=2Hz.lH), 2.3 - 2.8(m,6H), 3.76(t,J=7Hz,4H),

4.21(t,J=7Hz. 2H)

Undereksempel 17

2- amino- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( 3- butynyloksykarbonyl)- 4. 5. 6. 7-tetrahydrotieno-T2.3-cl-pyridin

7,4 g N-(3-butynylfenylkarbonyl)-4-piperidon, 1,21 g svovel og 61,5 g 2-klorcyanoacetofenon ble oppløst i 25 ml dimetylformamid, hvortil 3,5 ml trietylamin ytterligere ble tilsatt etterfulgt av omrøring ved 60°C i en time. Etter endt reaksjon, ble silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 99:1) anvendt for rensing idet 1,2 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• 'H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :

1.64 - 1.90(m.2H). 1.96(t.J=2Hz.1H). 2.3 - 2.7(t,J=2Hz. 7Hz. 2H), 3.4(t.J=7Hz.2H), 4.14(t.J=7Hz. 2H). 4.3 - 4.5(m.2H). 7.0 - 7.5(m.6H) Undereksempel 18 2-( 2- brompro pionylamino)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( 3- butynyloksy-karbonyl) - 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno-\ 2 . 3- cl - pyridin

1,35 g 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-6-(3-butynyloksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]-pyridin ble oppløst i 20 ml dioksan hvortil 0,33 g pyridin ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning ved 0°C av 90 g 2-brompropionylbromid. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen helt over i vann, ekstrahert med diklormetan og tørket med vannfri magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved anvendelse av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:heksan = 1:1 - 1:0), idet 1,19 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

2.02(t.J=7Hz.3H), 1.7 - 2.2(m.3H). 3.5(dt,J=2Hz, 7Hz, 2H), 3.44(t,J=7Hz,2H), 4.16(t.J=7Hz. 2H). 4.4 - 4.8(m.3H). 7.0 - 7.5(m.5H) Undereksempel 19 2-( 2- aminopropionylamino)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( 3- butynyloksy-karbonyl) - 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno- f 2. 3- cl- pyridin

1,16 g 2-(2-brompropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-6-(3-butynyloksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]-pyridin ble oppløst i 36 ml etylacetat og ammoniakkgass ble innført under avkjøling etterfulgt av oppvarming i et forseglet rør ved 100°C. Etter endt reaksjon ble blandingen avkjølt og 50 ml etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med 1 N saltsyre hvoretter den vandige fase ble nøytralisert med en vandig natriumkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Den oppnådde organiske fase ble tørket med vannfri magnesium-sulf at. Løsningsmiddelet ble avdelstillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved anvendelse av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan) idet 0,36 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

<l>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.5(t,J=7Hz.3H), 1.6 - 1.8(brs.2H). 1.8 - 2.1(m,3H),

2.52(dt.J=2Hz.7Hz,2H). 3.44(t.J=7Hz,2H), 3.76(q,J=7Hz,1H),

4.16(t,J=7Hz. 2H), 4.5 - 4.64(m.2H), 7.1 - 7.7(m.5H)

Undereksempel 20

3- metyl- 5-( 2- klorfenyl)- 8-( 3- butynyloksykarbonyl)- 6. 7. 8. 9-tetrahydro- lH. 3H- pyrido- f4' . 3' :4. 5l - tieno- f3.2-f1 Tl.41-diazepin-2-on

II S N—<°

CH^CCH,CH,0-C-N^ Y | f /~CH3

0,36 g 2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-6-(3-butynyloksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]-pyridin ble oppløst i 10 ml toluen og 0,8 ml pyridin, hvortil 0,18 ml eddiksyre ble tilsatt etterfulgt av behandling med tilbakeløp mens dannet vann ble fjernet. Etter endt reaksjon ble toluen avdestillert under redusert trykk og diklormetan ble tilsatt

til den destillerte reaksjonsløsning etterfulgt av vasking med vann og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Løsnings-middelet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset under anvendelse av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 100:0 - 97:3), idet 0,22 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 8 :

1.76(d.J = 7Hz.3H) . 1.6 - 2.2(m.3H). 2 . 5(dt,J = 2Hz,7Hz.2H), 2.9 - 4.0(m.2H). 3.86(q,J=7Hz.1H), 4.17(t.J=7Hz, 2H). 4.3 - 4.9(m,2H), 7.0 - 7.6(m.5H) Undereksempel 21 3- metyl- 5-( 2- klorfenyl)- 8-( 3- butynyloksykarbonyl)- 6. 7. 8. 9-tetrahydro- lH. 3H- pyridin- r 41 . 3' :4 . 51 - tieno- f3. 2 - f1 fl. 41 - diazepin- 2- tion

0,21 g 3-metyl-5-(2-klorfenyl)-8-(3-butynyloksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,4]-diazepin-2-on ble oppløst i 10 ml dimetoksyetan, hvortil 0,11 g natriumhydrogenkarbonat og 0,22 g fosforpentasulfid ble tilsatt etterfulgt av oppvarming ved 80°C i tre timer. Etter endt reaksjon ble diklormetan og metanol tilsatt og blandingen ble filtrert hvorpå silikagel ble tilsatt til det oppnådde filtrat og løsningsmiddelet ble avdampet til tørrhet. Silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 99,1) ble anvendt for rensing idet 0,15 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :

1.12 - 2.00(m,2H). 1.73(d,J=7Hz.3H). 2.12(t,J=2Hz.1H).

2.40(dt,J=2Hz,7Hz,2H), 2.64 - 3.80(m.2H). 4.01(q,J=7Hz,1H),

4.02(t,J=7Hz. 2H). 4.10 - 4.76(m.2H), 7.28(m,2H)

Eksempel 64

3-(S-butynyloksykarbonyl)-6-(2- klorfenyl)- 8. 11- dimetyl-2.3.4.5-tetrahydro-8H-pyridin-f4'.3':4.5l-t ieno- f3. 2- f1-fl.2.41-triazol o- f4. 3- a1 fl. 41- diazepin

0 T N

II /\/S^/N— <

CH = CCHaCH,0-C-N ]|_T VCH:J

100 mg acetohydrazid ble tilsatt til 150 mg 3-metyl-5-(2-klorfenyl)-8-(3-butynyloksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido-[4<1>,3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-tion hvortil 2 ml dioksan ytterligere ble tilsatt etterfulgt av oppvarming ved 130°C i tre timer mens løsningsmiddelet ble avdestillert. Etter endt reaksjon ble den oppnådde rest renset ved anvendelse av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 98,2) idet 80 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

'H-NMR(90 MHz. CDC13) 5 :

7.5(4H,Ar). 4.9(1H.d.J=18Hz.N-CH2[C-2:]),

4.5(lH,d.J=18Hz.N-CH2[C-2:]). 4.2(1H,m.C8-H).

4.1(2H.t.J=8HZ,0-CH2). 2.7(3H.s). 2.5(2H.dt,J=lHz.7Hz,

E-CH2), 2.1(3H, d.J=7Hz.CHCH), 3.0 - 2.0(5H.m)

Eksempel 65

3-\ 2 -( tetrahydropyran- 4- yl)- oksyetyll- oksYkarbonyl- 6-( 2-klorfenyl)-11-metyl- 2.3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido- f41. 3' :4. 51-tieno- T3. 2- f1- triazolo- Tl. 2. 41 U. 3- al Tl. 41- diazepin

<X>H-NMR(90MHz, CDCl3) 6:

1.30 - 2.40(m,6H), 2.68(s,3H), 2.80 - 5.70(m,15H), 7.20 - 7.54(m,4H) Eksempel 66 6-(2-klorfenyl)-3-cykloheksyletoksykarbonyl-ll-metyl-2.3.4.5-tetrahydro- 8H- pvrido- f4' . 3' :4. 5l- tieno- f3. 2- £1 - fl. 2. 41 \ A . 2 - al Tl. 41- diazepin

■""H-NMR (90MHz , CDCl3) 6:

0.6 - 2.3(m,15H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 - 4.4(m,l+2H), 4.4 - 4.8(m,2H), 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m,4H)

MS m/z(Pos. FAB): 524

Eksempel 67

<1>H-NMR(90MHz, CDC13) 6:

1.20 - 2.32(m,6H), 1.94(t,J=2Hz,1H), 2.21(dt,J=2Hz,7Hz, 2H), 2.66(s,3H), 2.84 - 5.76(m,6H), 4.08(t,J=7Hz,2H), 7.28(m,4H)

MS m/z (Pos. FAB): 495(M+H<+>)

Eksempel 68

^■H-NMRt 90MHz, CDCl3) 6:

1.40 - 2.21(m,6H), 2.37(t,J=7Hz,2H), 2.67(s,3H), 2.92 - 5.80(m,6H), 4.11(t,J=7Hz,2H), 7.31(m,4H)

MS m/z(POS. FAB): 494(M+H<+>)

Eksempel 69

6-(2-klorfenvl)-3-(1-cyanoetoksy)-karbonyl-11-me tvl- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- 8H- pvrido- f4'. 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- f1 fl. 2. 41 - triazolo-f4.3-al fl.41-diaze<p>in

<1>H-NMR(90MHz, CDC13) 6:

1.70(t,J=7.0Hz,3H), 1.75(m,lH), 2.15(m,lH), 2.69(s,3H), 3.25(m,lH), 3.85(m,lH), 4.20(m,lH), 4.53(m,1H), 4.85(m,1H), 5.43(m,lH), 5.65(m,lH), 7.23 - 7.65(m,4H)

• MS m/z(Pos. FAB): 467(M<+>)

Eksempel 70

6-( 2- klorfenyl)- 3- cyclobutYlkarbonyl-ll-metYl-2.3.4.5-tetrahydro- 8H- pyrido- f4 1 . 3 ' :4. 5l - tieno- T3. 2- fl Tl. 2. 41 - triazolo- f4. 3- al Tl. 41- diazepin

<1>H-NMR(90MHz, CDCl3) 6:

1.5 - 2.5(m,8H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 - 4.9(m, 1+1+2H), 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m,4H)

MS m/z(Pos. FAB): 468

Eksempel 71

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 2- metyl- 2- cyanopropyloksy)- karbonyl- 11-metyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- 8H- pyrido-f4'.3' :4.5l -tieno-T3.2-f 1 Tl. 2. 41- triazolo- U. 3- al \ 1 . 41- diazepin

<1>H-NMR(90,MHz, CDC13) 6:

1.35(s,3H), 1.45(s,3H), 1.75(m,lH), 2.12(m,lH), 2.70(s,3H), 3.25(m,lH), 3.90(m.lH), 4.08(s,2H), 4.22(m,1H), 4.55(m,lH), 4.56(m,lH), 5.62(m,lH), 7.30 - 7.45(m,4H)

MS m/z(Pos. FAB): 495(M<+>)

Eksempel 72

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-( 2- metylcykloheksyloksykarbonyl)-2. 3. 4. 5- tetrahYdro- 8H- pvrido- U' . 3' :4. 51- tieno- T3.2-f1 - ri. 2. 41- triazolo- T4. 3- al fl. 41- diazepin

6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-(3-metylcykloheksyloksykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-(4-metylcykloheksyloksykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin

De ovennevnte forbindelser hadde alle samme NMR-verdier som indikert under.

• <1>H-NMR(90MHz, CDC13,) 6 :

0.7 - 1.0(d,3H), 1.0 - 2.2(m,llH), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 - 4.9(m,1+1+2H), 5.3 - 5.8(m,lH), 7.4(m,4H)

• MS m/z(Pos. FAB): 510

Undereksempel 22

3-cyklopropylpropionsyre

100 ml metanol, 100 ml tetrahydrofuran og 2 g 10 % palladium-karbon (inneholdende 50% vann) ble tilsatt til 5,06 g etyl-3-cyklopropylakrylat etterfulgt av en hydrogeneringsreaksjon over natten ved normal temperatur og normalt trykk. Kataly-satoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble avdestillert. 20 ml metanol, 20 ml tetrahydrofuran, 10 ml vann og 7 g natriumhydroksyd ble tilsatt resten og omrørt ved 8°C i 3,5 time. Løsningsmiddelet ble avdestillert hvortil vann ble tilsatt, etterfulgt av vasking med etylacetat. En vandig saltsyreløsning ble tilsatt til den oppnådde vandige fase under avkjøling på is for å justere pH til 3, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform under utsaltingsbetingelser og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Dette ble filtrert og etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon ble resten underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan) til å gi 1,8 g av den tilsiktede forbindelse.

• <1>H-NMR(90MHz, CDCl3) 6:

0.65 - l.l(m,2H), 1.1 - 1.85(m,5H), 2.33(t, J=7.2Hz,2H), 8 . 9 (bs, 1H) Eksempel 73 6-(2-k lorfenyl)- 3-( 3- cyklopro pyl)- propionyl-ll-mety l- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pyrido- f4'. 3' :4. 5l- tieno- T3. 2- fl ri. 2. 41 - triazolo-T4.3-al\ 1.41-diazepin 50 mg 3-cyklopropylpropionsyre, 120 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2 ,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1, 2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin og 60 mg 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 80 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is. Etter omrøring i omtrent 10 minutter, ble blandingen ytterligere omrørt over natten ved 4°C.

Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i omtrent en time, hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til det destillerte produkt som ble ekstrahert med kloroform og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert hvoretter resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol), idet den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(90MHz, CDCl3) , 6:

0.7 - 1.05(m,3H), 1.05 - 2.4(m,6H), 2.27(t, J=7Hz,2H), 2.67(s,3H), 2.8 - 5.9(m,6H), 7.1 - 7.55(m,4H) Eksempel 74 6-( 2- klorfenyl)-3-cinnamoyl-ll-metyl-2.3.4.5-tetrahydro-8H-pyrido- T4' . 3' :4. 51 - tieno- T3. 2- fl n. 2. 4l - triazolo- T4 . 3a1 Q. 41 - diazepin

80 mg cinnamoylklorid ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid hvortil 4 ml av en N,N-dimetylformamidløsning av 120 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4<*>,3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin og 160 mg trietylamin ble dråpevis tilsatt ved -60°C etterfulgt av

omrøring i 3 0 minutter. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, ble en mettet vandig natriumhydrogen-

karbonatløsning tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Dette ble avfiltrert og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: metanol:diklormetan = 1:99) til å gi 110 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 68

• ^-H-NMRfCDC^) 6:

1.2 - 2.6(m,2H), 2.48(s,3H), 2.8 - 5.9(m,6H), 6.74(t, J=15.1Hz,lH), 7.1 - 7.7(m,9H), 7.64(d,J=15.1Hz,1H)

•MS m/z(Pos. FAB): 500(M+H)<+>

Eksempel 75

6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-( 2- metylcyklonropankarbonyl)-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyrido-f4' .3' :4.51-tie no- f3. 2- f1-fl.2.41-triazolo-f4.3-al fl.41-d iazepin

50 mg 2-metylcyklopropankarboksylsyre, 130 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4<1>,3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin og 70 mg 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 90 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is etterfulgt av omrøring i omtrent ti minutter. Deretter ble omrøringen fortsatt ved 4°C over natten og deretter ved romtemperatur i en time. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Dette ble avfiltrert og løsningsmiddelet ble avdestillert hvorpå den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 99:1) til A gi 120 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 76 %).

<1>H-NMR( CDC13) 6:

0.4 - 0.72(m,lH), 0.72 - 1.0(m,1H), 1.26(s,3H), 1.4 - 2.4(m,2H), 2.68(s,3H), 2.9 - 5.9(m,6H), 7.1 - 7.7(m,4H)

• MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)<+>

Eksempel 76

6-(2-klorfenyl)-11-met yl- 3 - fenylacetyl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- RH-pyrido- f4' . 3■ :4. 5l- tieno- f3. 2- f1 ri. 2. 4l- triazolo- f4. 3- al - fl.41-diazepin

120 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4' ,3' :4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4] - diazepin og 160 ml trietylamin ble oppløst i 4 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble dråpevis tilsatt til 5 ml av en N,N-dimetylformamidløsning ved oppløsning av 60 mg fenyleddiksyreklorid ved -60°C. Etter endt reaksjon, ble løsningsmiddelet avdestillert fra reaksjonsblandingen hvortil en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble avfiltrert og løsningsmiddelet ble avdestillert hvoretter den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 99:1) til å gi 110 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 69 %) .

• <1>H-NMR (CDC13) 6

1,0 - 2,6 (m,2H), 2,61 og 2,66 (hver s, total 3H),

2,8 - 6,0 (m,6H), 3,69 og 3,77 (hver s, total 2H), 6,8 - 7,7

(m, 9H)

MS m/z (Pos. FAB): 488 (M+H)<+>

Eksempel 77

6- (2-klorfenyl) - ll-metyl-3 - (3-metylkroton oyl) - 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- 8H- Dvrido- f4'. 3- :4. 5l- tieno- T3. 2- fl fl. 2. 41 - triazolo-T4. 3-al \ 1.41-diazepin

120 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4' ,3' :4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3a] [1,4]-diazepin og 160 mg trietylamin ble oppløst i 4 ml N,N-dimetylformamid som ble tilsatt dråpevis til 5 ml av en N,N-dimetylformamidløsning fremstilt ved oppløsning av 50 mg 3-metylkrotonsyreklorid ved -60°C. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsløsningen avdestillert hvortil en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesium-sulf at som deretter ble avfiltrert. Løsningsmiddelet ble avdestillert hvoretter den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan: metanol = 99:1) til å gi 13 0 mg av den tilsiktede forbindelse.

<1>H-NMR(CDC13) 6:

1.0 - 2.5(m,8H), 2.70 (s,3H), 2.8 - 5.9(m,6H), 6.73(bs,lH), 7.1 - 7.6(m,4H)

• MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)<+>

Eksempel 78

6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-(t rans)- 2- fenylcyklopropan-karbonvl-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pYr ido- f4 ' . 3' -. 4. 51 - tieno- T3. 2-f1 n .2.41 -triazolo-T4.3-al \ 1.41- diazepin

70 mg (trans)-2-fenyl-l-cyklopropankarboksysyre, 120 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin og 60 mg 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat ble oppløst 12 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 80 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is. Etter omrøring i omtrent ti minutter ble blandingen ytterligere omrørt over natten ved 4°C og deretter ved romtemperatur i en time. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesium-sulf at. Sulfatet ble fjernet ved filtrering og løsnings-middelet ble avdestillert. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklor-metanrmetanol = 99:1) til å gi 160 mg av den tilsiktede forbindelse.

• <1>H-NMR(CDC13) 6:

1.4 - 2.8(m,6H), 2.66(s,3H), 2.8 - 5.8(m,6H), 6.5 - 7.7(m,9H)

• MS m/z(Pos. FAB): 514(M+H)<+>

Eksempel 79

6-( 2- klorfenyl)- ll- metyl- 3-( g- metylcinnamoyl)-2.3,4.5-tetrahydro- 8H- pyrido-f4' .3' :4.51-tieno-f3.2 - fl fl.2.41-triazolo- U. 3- al Tl. 41- diazepin

• <1>H-NMR(CDC13) 6:

1.7 - 2.5(m,2H), 2.14(d, J=1.4Hz,3H), 2.72(s,3H), 2.8 - 5.9 (m,6H), 6.87(q,J=1.4Hz,1H), 7.0 - 7.7(m,9H) Eksempel 80 6-(2-klo rfenyl)- ll- metyl- 3-( 4- pyridyltio)-acetyl-2. 3. 4. 5-tetrahydro- 8H- pyrido- f4■. 3' :4. 51- tieno- f3. 2- f1 Tl. 2. 41-triazolo-T4.3-al Tl.41-diazepin

• <1>H-NMR(CD30D-CDC13) 6:

1.4 - 2.6(m,2H), 2.68(s,3H), 2.8 - 5.9 (m,6H), 3.82(bs,2H), 7.05 - 7.6(m,6H), 8.1 - 8.6(m,2H)

• MS m/z(Pos. FAB): 521(M+H)<+>

Eksempel 81

6-(2-klorfeny1)-11-metyl-3-(3 -fenylpropjonyl)-2,3,4,5-tetrahyd ro- 8H- pyrido- f4 ' . 3' :4. 5l- tieno-f3.2- f1 n. 2. 41 - triazolo-U.3-al Tl.41-d iazepin

<1>H-NMR(CDC13) 6:

1.0 - 2.3(m,4H), 2.66(s,3H), 2.65 - 3.15(m,2H), 2.8 - 5.9(m,6H), 6.65 - 7.65(m,9H)

MS m/z(Pos. FAB): 502(M+H)<+>

Eksempel 82

6- (2-klorfenyl) - ll- metyl-3- f3- f3-pyridyl 1 -acryloyll -2.3.4,»;-tetrahydro-8H-pyr ido- f 4'. 3':4.5l-ti eno- f3. 2- fl Tl. 2. 41-triazolo-T4.3-al fl.41-diazepin

<1>H-NMR(CDC13) 6:

1.5 - 2.5(m,2H), 2.68(s,3H), 3.0 - 5.8(m,6H), 6.83(bd,J=15.5Hz,1H), 7.15 - 7.9(m,6H), 7.60(d,J=15.5Hz,1H), 8.3 - 8.5(m,lH), 8.64(bs,lH)

• MS m/z(Pos. FAB): 501(M+H)<+>

Eksempel 83

6-(2-klorfenvl)-3-(3-cykloheksvlpropionvl)-ll-metyl-2.3 . 4.5-tetrahydro-8H-pyrido-f4'.3' :4.5l-tieno-T3.2- fl fl. 2. 41 - triazolo-T4.3-al Tl.41-diazepin

<1>H-NMR(CDC13) 6:

0.6 - 2.5(m,15H), 2.28(bt,J=8Hz,2H), 2.66(s,3H), 2.8 - 5.9(m,6H), 7.1 - 7.6(m,4H)

MS m/z (Pos. FAB): 508 (M+H)<+>

Eksempel 84

6-( 2- klorfenyl)- 3-( 4- fluorfenyl)- acetvl- ll- metvl- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- BH- pyrido- f4'. 3' ;4. 5l- tieno- T3. 2- f1 fl. 2. 41 - triazolo-T4.3-al Tl.41-diazepin

• <1>H-NMR(CDC13) 6:

1.0 - 2.4(m,2H), 2.66(s,3H), 2.8 - 5.9(m,6H), 3.65(bs,2H), 6.65 - 7.6(m,8H) MS m/z(Pos. FAB): 506(M+H)<+ > Undereksempel 23 Etyl tet rahydropyr an-A4 ,a-acetat 1,2 g (30 mmol) natriumhydrid ble tilsatt til 100 ml av en dimetylformamidløsning av 6,72 g (30 mmol) dietylfosfonoetyl-acetat under avkjøling på is, blandingen ble omrørt i ti minutter. 2,5 g (25 mmol) tetrahydro-4H-pyran-4-on ble ytterligere tilsatt til blandingen under avkjøling på is og blandingen fikk vende tilbake til romtemperatur og den ble omrørt ved 80°C i to timer. Etter endt reaksjon, ble etylacetat tilsatt etterfulgt av vasking med en mettet saltløsning og tørking med magnesiumsulfat. Denne ble konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 9:1) idet 4,2 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd i form av en lysgul oljeaktig substans.

1.3(t,J=7,2Hz,3H), 2.0 - 2.3(m,2H), 3.0(bs,2H), 3.8 (t, J=5.4Hz,2H) , 4.0 - 4.3(m,2H), 4.1(q,J=7.2Hz,2H), 5.6(bs,1H)

Jndereksempel 24

Styl-4-tetrahydropyranylacetat

0

II

O^-CH 2-C-OC 2Hs

2,0 g etyltetrahydropyran-A<4,a->acetat ble oppløst i 50 ml netanol, hvortil 10 % palladium-karbon ble tilsatt etterfulgt av hydrogenering i tre timer. Etter fjerning av katalysa-toren ved filtrering ble reaksjonsblandingen konsentrert ved reduserte trykk til å gi 1,6 g av den tilsiktede forbindelse.

<1>H-NMR(CDC13) 6:

1.1 - 2.3(m,7H), 1.3(t,J=7,2Hz,3H), 3.2 -

3.6(td,J=12,6Hz,2.9Hz,2H), 3.8 - 4.3(m,2H), 4.1(q,J=7.2Hz,2H)

Jndereksempel 25

4-tetrahydropyranyleddiksyre

20 ml metanol, 10 ml vann og 1 g natriumhydroksyd ble tilsatt til 0,9 g etyl-4-tetrahydropyranylacetat og blandingen ble omrørt ved 80°C i en time. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon og vann ble tilsatt. Etter vasking med etylacetat, ble en vandig saltsyreløsning tilsatt til den oppnådde vandige fase til pH = 3, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform under utsaltingsbetingelser og tørking med vannfri magnesiumsulfat som ble fjernet ved filtrering. Løsningsmiddelet ble avdestillert idet 0,87 g av en uren tilsiktet forbindelse ble oppnådd.

• <1>H-NMR(CDC13) 6:

1.0 - 2.4(m,5H), 2.28(bd,J=6.5Hz,2H), 3.37(td,J-11.5Hz,2.9Hz,2H), 3.7 - 4.1(m,2H), 7.85(bs,lH)

Eksempel 85

6-(2-klorfen<y>l)-ll-met<y>l-3-(tetrah<y>dro<py>ran-4-yl)-acet<y>l - 2.3.4.5-tetrahydro-8H-pvrido-f4'.3':4.5l-tieno- T3.2-fl-fl. 2. 41- triazolo- T4. 3- al fl. 41- diazepin

<1>H-NMR(CD30D-CDC13) 6:

0.9 - 2.4(m,9H), 2.67(s,3H), 2.8 - 5.9 (m,10H), 7.1 - 7.5(m,4H)

MS m/z(Pos. FAB): 496(M+H)<+>

Undereksempel 2 6

Tetrahydropyran-A<4,a->eddiksyre

10 ml metanol, 10 ml vann og 1 g natriumhydroksyd ble tilsatt til 0,8 g etyltetrahydopyran-A<4,a->acetat blandingen ble omrørt ved 80°C i to timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjonen ble vann tilsatt til blandingen etterfulgt av vasking med etylacetat. En vandig saltsyreløsning ble tilsatt til den vandige fase for å gjøre denne sur etterfulgt av ekstraksjon med kloroform under utsaltingsbetingelser og tørking med vannfri magnesiumsulfat som ble avfiltrert. Løsningsmiddelet ble avdestillert hvorpå den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan) idet 0,17 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd (utbytte 25 %) .

• <1>H-NMR(CD3OD-CDCl3) 6:

2.34(bt, J=5.4Hz, 2H), 2.98(bt,J=5.4Hz,2H), 3.5 - 3.95(m,4H), 5.66(bs,lH), 8.45(bs,lH) Eksempel 86 6- (2-klorfenvl) -ll-metyl-3- (tetrahydro pyran- A4' a- acety1 - 2.3.4.5-tetrahydro-8H-pyrido-f4'.3' :4. 5l- tieno- T3. 2- fl-Tl. 2. 41- triazolo- T4. 3- al f1. 41- diazepin

• <1>H-NMR(CDC13) 6:

1.4 - 2.5(m,2H), 2.1 - 2.41(m,2H), 2.41 - 2.8(m,2H), 2.67(s,3H), 2.8 - 5.9 (m,6H), 3.45 - 3.9(m,4H), 5.72(bs,lH), 7.15 - 7.5(m,6H)

MS m/z(Pos. FAB): 494(M+H)<+>

Eksempel 87

6-(2-klorfenyl)-3-r(trans)-3-c yklopropylakryloyll- 11- metyl - 2.3.4.5-tetrahydro-8H-pvrido- \ 4> .3':4.5l-tie no- f3. 2- fl - Tl.2.41-triazolo-f 4.3-al fl.41- diazepin

<1>H-NMR(CDC13) 6:

0.4 - 1.15(m,4H), 1.2 - 2.6(m,3H), 2.66(s,3H), 2.8 - 6.0(m,6H), 6.13(d,J=21.6Hz,1H), 6,25(dd,J=21.6, 14.4Hz,lH), 7.1 - 7.5(m,4H)

• MS m/z(Pos. FAB): 464(M+H)<+>

Eksempel 88

6-(2-kl orfenyl)-3-\(trans)-3-cvklopropvll -akrvlovl-8.ll-dimetyl- 2 . 3 . 4 . 5- tet.T-ahyriro-8H-Dvrido- f4 1 .3' :4.51 - tieno- f3.2-fl ri.2.41-triazolo-f4.3-al Q.41-diazepin

(1) Fremstilling av etyl-(trans)-3-cyklopropylakrylat

38,38 etyldietylfosfonacetat ble oppløst i 300 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 6,85 g 60 % natriumhydrid ble tilsatt ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter og dråpevis tilsetning av 10 g cyklopropanaldehyd ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i to timer ble isvann tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med eter, vasking med vann og tørking med vannfri magnesiumsulfat som deretter ble fjernet ved filtrering. En konsentrert rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:heksan = 2:98), idet 11,18 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd som et trans-produkt (utbytte 60 %).

• <1>H-NMR(CDC13) 6:

0.4 - 1.1(m, 4H), 1.26(t,J=7.2Hz, 3H), 1.3 - 1.8 (m,1H), 4.13(q,J=7.2Hz,2H), 5.82(d,J=15.5Hz,1H), 6.37(dd,J=15.5Hz, 10.1Hz,1H)

(2) Fremstilling av (trans)-3-cyklopropylakrylsyre

100 ml metanol, 50 ml vann og 6,4 g natriumhydroksyd ble tilsatt til 11,18 g etyl-(trans)-3-cyklopropylakrylat oppnådd i ovennevnte metode og blandingen fikk reagere ved 80°C i 1,5 time. Etter konsentrering, ble konsentrert saltsyre tilsatt for å gjøre blandingen sur etterfulgt av ekstraksjon med kloroform, vasking med en mettet saltløsning og tørking med vannfri magnesiumsulfat som deretter ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til å gi 8,82 g av den tilsiktede forbindelse (utbytte 99%).

<1>H-NMR(CDC13) 6:

0.3 - 1.2(m,4H), 1.2 - 1.9(m,1H), 5.83(d,J=15.1Hz,1H), 6.47(dd,J=15.1Hz, 6.5Hz,lH), 9.06(bs,lH) (3) 6-(2-klorfenyl)-3-[(trans)-3-cyklopropylakryloyl]-8 , ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4 ' , 3 ' :4,5] - tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin 90 mg (trans)-3-cyklopropylakrylsyre, 120 g 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat og 240 mg 6-(2-klorfenyl)-8,11-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i 12 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 160 mg 1,3-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is etterfulgt av omrøring ved 4°C i ni timer og deretter ved romtemperatur i en time. Etter konsentrering, ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat som deretter ble fjernet ved filtrering. Det oppnådde filtrat ble konsentrert, og resten ble underkastet silikagelkolonne-kromatograf! (elueringsmiddel: løsningsmiddel:diklormetan = 1:99) til å gi 240 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 80 %) .

• 1H-NMR(CDC13, ) 6 :

0.4 - l.l(m,4H), 1.35 - 2.0(m,2H), 2.0 - 2.6(m,1H), 2.09(d,J=6.8Hz,3H), 2.65(s,3H), 2.8 - 4.1(m,2H), 4.1 - 5.3(m,2H), 4.26(q,J=6.8Hz,lH), 6.15(d,J=19.8Hz,1H), 6.31(dd,J=19.8Hz,15.1Hz,lH), 7.1 - 7.55(m,4H)

MS m/z(Pos. FAB): 478(M+H)<+>

PATENTKRAV

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser med formel (I) :

hvori R<1> og R2 er like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R<3> er et halogenatom, R4 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og X er (a) en gruppe med formelen (b) en gruppe med formelen hvori R<5> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, (c) en gruppe med formelen - hvori R<6> er en lavere alkylgruppe (d) en gruppe med formelen

n er et helt tall 0 eller 1, og

Y er

(1) en C3-C6-cykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med C^-Cg-alkyl eller C1-C6-alkynyl,

(2) en C3-C6-cykloalkyl-C^-C6-alkylgruppe,

(3) en C,-Cc-alkynylqruppe,

(4) en gruppe med formelen

hvori R7 er

hydrogen eller metyl og r er 0 eller 1,

(5) en gruppe med formelen NC-(CH2)p- hvori p er et helt tall fra 1-6, (6) en gruppe med formelen A-(CH2)q- hvori A er en gruppe valgt fra en pyridyl-, pyranyl- og en morfolinogruppe og q er et helt tall fra 0 til 6, (7) en C1-C6-alkynylgruppe hvor en fenylgruppe er bundet til hvilket som helst av karbonatomene, (8) en gruppe med formelen (9) en gruppe med formelen hvori R<8> og R<9> er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en pyridylmetylgruppe eller en C3-C6-cykloalkylgruppe eller R<8> og R<9> kan sammen med et nitrogenatom danne morfolino, piperidyl eller pyridyl, og B er en fenylengruppe eller en lavere alkylengruppe med fra 1-3 karbonatomer, (10) en gruppe med formelen (11) en gruppe med formelen (12) en gruppe med formelen (13) en C^-Cg.alkylgruppe eller C2-C6-alkenylgruppe, eller

(14) en C3-C6-cykloalkyl-C2-C6-alkenylgruppe,

(15) hvori s er 0, 1 eller 2 (16) hvori t er 1 eller 2 (17) (18) en fenyl-C-L-Cg-alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen (19) en fenyl-C2-C6-alkenylgruppe, (20) hvori R<10> er hydrogen eller fenyl, R<11> er hydrogen eller lavere alkyl, eller (21) hvori G er C2-C6-alkenylen eller -J-(CH2)k- hvori J er svovel og k er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når X er (a) iller (b) er Y en gruppe valgt fra (1) til (12), og når X er (d) er Y en gruppe (13) og når n er 0, er Y en alkynylgruppe (3), og med den ytterligere betingelse at når

kan Y ikke

være en gruppe valgt fra (1) hvori cykloalkylgruppen er usubstituert, (3), (4) hvori r = 0 og (5), og farmasøytisk tålbare salter derav,

karakterisert ved at

a) en forbindelse med formel (II)

hvori X er eller

n er 1,

pluss en forbindelse med formel (III)

hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående, underkastes en kondensasjonsreaksjon til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I<1>) hvori X, n, Y, R<1>, R2, R<3> og R<4> er som angitt i det foregående, eller b) en karboksylsyre

hvori Y er som angitt over eller

dens reaktive syrederivat og en forbindelse med formel

(III)

hvori R1, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående, underkastes en kondensasjonsreaksjon til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I<1>')

hvori Y, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående,

c) en forbindelse med formel (VII)

hvori Y og R<6> er som angitt i det foregående og Hal er et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formel (III) hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående, til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I<1>'')

hvori Y, R<6>, R<1>, R2, R3 og R<4> er som angitt i det

foregående, eller

d) en forbindelse med formel (VIII)

hvori Y er som angitt i det foregående og Hal er et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formel (III) hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som angitt i det foregående, til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I"")

hvori Y, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som angitt i det foregående, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare salter derav.