FI72520C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tieno/3,2-c/pyridin-2- -onderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tieno/3,2-c/pyridin-2- -onderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72520C FI72520C FI813730A FI813730A FI72520C FI 72520 C FI72520 C FI 72520C FI 813730 A FI813730 A FI 813730A FI 813730 A FI813730 A FI 813730A FI 72520 C FI72520 C FI 72520C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- derivative
- compound
- chr
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Description
1 72520
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5,6,7,7a-tetra-hydro-4H-tieno/*3,2-c7pyridin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi.
5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pyridin-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 10 —/''γ'®*'-1'
Cr^· jossa R on vety tai fenyyli, joka on mahdollisesti substitu- oitu halogeenilla alemmalla alkyylilla, nitrolla, tai syanol-15 la ja; R' on vety tai alempi alkyyli sekä niiden mineraali-tai orgaanisten happojen muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: jonka 2q a) boorihappojohdannainen, jonka yleinen kaava on (V)
_./^N-CHR' -R
R"0^ ! (V) jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja R" on vety tai alempi alkyyli, hapetetaan, ja b) näin saatu boorihappojohdannainen, jonka yleinen 30 kaava on (VI)
r"o iT^SI - CHR' —R
\A XJ
35 / R"0 2 72520 jossa R, R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on (I).
Nämä yhdisteet, jotka sisältävät ainakin yhden asymmetrisen hiiliatomin, voivat esiintyä useina stereoisomee-5 reinä (enantiomeereinä tai diastereomeereinä). Keksintö koskee myös niitä stereoisomeerejä sekä niiden seoksia.
Nämä yhdisteet, joilla on verihiutaleiden aggregaatti-muodostusta ja verisuonitukosten syntyä estävä vaikutus, sisältyvät yleiseen kaavaan, joka on annettu FR-patenttijul-10 kaisuissa 2 215 948 ja 2 345 150, seuraavassa tautomeerisessä muodossa
^(CHR-)n-R
jcO
jossa R, R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja n on 0, 1, 2, 3 tai 4.
Yhtäkään tämän keksinnön mukaisista yhdsiteistä ei ole 20 , , kuitenkaan mainituissa patenttijulkaisuissa erityisesti kuvattu.
Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden toksikologinen ja farmakologinen tutkiminen on tuonut esiin tehokkuutta ja sietokykyä koskevia erityisominai-25 , .
suuksia seka valottanut naiden ominaisuuksien tosiallista luonnetta.
Boorihappojohdannainen (I), joka voi olla boorisuola (Va) tai boorihappo (Vb), hapetetaan inertissä liuottimessa olosuhteissa, jotka estävät reaktioseoksen lämpötilan nousun. 30
Boorihappojohdannainen, jonka yleinen kaava on (V), voidaan valmistaa alla kuvatuilla vaihtoehtoisilla menetelmillä, riippuen siitä, onko valmistettava tuote boorihapposuola (Va) vai boorihappo (Vb); näillä vaihtoehdoilla on yhteinen esivaihe.
35 3 72520
Yhteisessä esivaiheessa annetaan yhdsiteen, jonka kaava on (II), jossa X on edellä määritelty -CHR’-R tai trimetyylisilyyli, reagoida alkyylitiumyhdisteen, kuten bu-tyylilitiumin tai litiumamidin, kuten litium-isopropyyliami-5 din kanssa, jolloin saadaan litiumjohdannainen (III), jota kondensoidaan samassa reaktioastiassa kaavan B(0R"')3 mukaisen alkyyliboraatin kanssa, jossa kaavassa R"1 on alempi alkyyli, kuten tri-npbutyyliboraatin kanssa, jolloin saadaan boorihapposuola, jonka yleinen kaava on (IV), seuraavan reak- 10 tioyhtälön mukaisesti: „ ucr" ^ f xcr V ) (II) (III) 20 B(OR"')3 f /\ Λ
25 fj il iN
r"'o ! I j s \ R"'0 (IV) 30 Litiumjohdannaisen muodostuminen tapahtuu inertissä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanis-sa tai heksaanissa, mahdollisesti kompleksinmuodostajan, kuten heksametyylifosforitriamidin, läsnäollessa lämpötilassa välillä -50 ja +30°C.
35 4 72520
Boraatti lisätään lämpötilassa välillä 0 ja -80°C ja lämpötilan annetaan tarvittaessa kohota ympäristön lämpötilaan.
Ensimmäisen vaihtoehdon mukaisesti, jossa X on -CHR'-R, 5 käsitellään boorihapposuolaa, jonka yleinen kaava on (Va), jossa R" on alempi alkyyli, samassa reaktioastiassa 30%:isella vetyperoksidilla. Tällöin saadaan boraatti, jonka yleinen kaava on (Via), josta saadaan hydrolysoitaessa reaktioseoksessa välittömästi yhdiste, jonka yleinen kaava on (I), seuraavan 10 reaktioyhtälön mukaisesti:
j-j^^^lN-CHR' -R
is "’’vJL 1 J
H202 R"cr / (Va) / 20
f --t^^n-chr'-rN
R" ' o i 25 r"'0/ H2° \ /-> (I) (Via)
Toisen vaihtoehdon mukaisesti, yhteisen vaiheen lopussa 30 suoritettuna, käsitellään boorihapposuolaa, jonka yleinen kaava on (IV), jossa X on trimetyylisilyyli, 3N kloorivety-hapolla seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti: 5 72520 π π N-Si (CH, ) 0 ,-
" '“'.w 3 3 ηο^ iTO
R-'O^ HCl,
c f HO
D
(IV) (VII)
Saatava boorihappo, jonka yleinen kaava on (VII), alky- ^ loidaan sitten yhdisteellä, jonka yleinen kaava on R-CHR'-Y,
jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y
on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi tai aryy- lisulfonyloksi, kuten p-tolueenisulfonyloksi tai alkyyli- sulfonyloksi, kuten metaanisulfonyloksi, jolloin saadaan 15 hygroskooppinen johdannainen, joka on yleisen kaavan (Vb) mukainen boorihappo. Ei ole välttämätöntä puhdistaa tätä yhdistettä ennen kuin se muutetaan samalla tavalla kuin kaavan (Va) mukaisen boorisuolan yhteydessä edellisessä vaihtoehdossa, kaavan (VIb) mukaiseksi boorihappojohdannai- 20 seksi ja edelleen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä ensin (Vb) vetyperoksidin vesiliuoksella ja sitten hydrolysoimalla vedellä (VIb). Reaktioyhtälö on seuraa va : 25
rT^n - CHR' -R
. . R-CHR'-Y ho. I I] J
(VII) --> H0 30 (Vb) 6 72520
H,O, jj-if" ''N-CHR'-R H O
(vbi———> H0 I JL j —> I1’
BO S
5 HO
(VIb)
Johdannaisen (VII) kondendensointi alkyloivan aineen R-CHR'-Y kanssa tehdään inertissä liuottimessa, kuten alem-massa alkanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, vapautuvan HY neutraloivan emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa.
On edullista suorittaa kondensointi lämpötilassa välillä 50°C ja seoksen kiehumispiste.
Boorihapon (Vb) hapetus vetyperoksidilla suoritetaan lämpötilassa välillä 0 ja 10°C inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Yhdiste, jonka yleinen kaava on (II), jossa X on trime-tyylisilyyli sekä yhdiste, jonka kaava on (VII) ja joita käyte-2o tään välituotteina keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat uusia yhdisteitä.
Yhdiste, jonka kaava on (II), jossa X on trimetyyli-silyyli, valmistetaan kondensoimalla klooritrimetyylisilaania ja 4,5,6,7-tetrahydrotieno£3,2-g7pyridiiniä orgaanisen, hapon 25 sitojana toimivan, emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa. Tämä kondensointireaktio on edullista suorittaa korotetussa lämpötilassa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä: 30 Esimerkki 1 5-(o-klooribentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno-/3,2-c7pyridin-2-oni; kaava (I), R = 2-Cl-CgH^; R' = H; n = 1; johdannainen nro 1.
79 ml butyylilitium (0,147 mol) 12%:ista heksaaniliuosta 35 o lisätään pisaroittain -20 C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 32,6 g (0,123 mol) 5-(o-klooribentsyyli)-4,5,6,7-tet-rahydrotienoZ^»2-c7pyridiiniä tetrahydrofuraanissa (THF) (320 ml). Lisäyksen loppuvaiheessa 7 72520 saostuu litiumjohdannainen (III) ja lämpötilan annetaan palautus 0°C:seen. Sitten lisätään 15 ml heksametyylifosfo-triamidia (kuivattu 4 A molekyyliseulalla). Sakka muuttuu tummanpunaiseksi.
5 Jäähdytetään seos -40°C:seen ja lisätään tributyyli- boraatti (39,8 ml, 0,147 mol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (40 ml) liuotettuna pisaroittain puolen tunnin aikana. Sakka häviää ja liuos muuttuu vaaleankeltaiseksi. Lämpötila pidetään -40°C:ssa puoli tuntia ja sitten 10°C:ssa kak-10 si tuntia. Lisätään pisaroittain 33 ml (0,291 mol) 30-%:is-ta vetyperoksidia pitäen lämpötila alle 30°C:na, jolloin muodostuu voimakas saostuma. Sekoitetaan vielä yksi tunti ympäristön lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan dietyylieetterillä (3 x 200 ml) ja orgaa-15 niset kerrokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa alle 40°C:ssa. Nestemäinen jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelipylväässä (eluenttina sykloheksaani/etyyliasetaattiseos tilavuussuhteessa 6/4) jäljellä olevan HMPT:n poistamiseksi. Kun saa-20 tu liuos on haihdutettu, jäännös käsitellään ekvimolaari-sella määrällä oksaalihappoa asetonissa ja muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla.
Kiteyttämällä uudelleen etanolista, saadaan beige-värisiä oksalaattikiteitä; saanto 52 % teoreettisesti; 25 sp. 170°C; IR (KBr): \>CQ: 1660 cm ^ (leveä).
Emäs: sp. 73 -74,5°C (uudelleenkiteytettynä etanolista); NMR (CDC13): 7,1 - 7,6 (m, 4H); 6,2 (s, 1H); 4,2 - 4,7 (m, 1H); 3,9 (s, 2H); 1,5 - 4,2 (m, 6H).
Hydrokloridihemihydraatti: sp. hajoaa n. 180°C:ssa 30 (saostettuna asetonista).
Esimerkki 2 5-bentsyyli-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/‘3,2-o.J-pyridin-2-oni; kaava (I): R = C^H^; R' = H; n = 1; johdannainen nro 2 35 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisella me netelmällä, lähtöaineena 5-bentsyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-q7pyridiini .
8 72520
Maleaatti: beigevärisiä kiteitä; sp. 132-134°C (uu-delleenkiteytettynä isopropanolista); saanto 33 % teoreettisesta; IR (KBr) : D^: 1680 cm ^.
Emäs: NMR (CDC13): 7,25 (m, 5H); 5,90 (s, 1H); 3,60 5 (S, 2H).
Esimerkki 3 5-(p-klooribentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno-/3,2-c7pyridin-2-oni; kaava (I): R = 4-Cl-CgH^; R' = H; n = 1; johdannainen nro 3 10 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisella me netelmällä, lähtöaineena on 5-(p-klooribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini.
Maleaatti: beigevärisiä kiteitä; sp. 158-160°C (uu-delleenkiteytettynä etanolista); saanto 42 % teoreettisesta; 15 IR (KBr) : x>c0: 1680 cm"1.
Emäs: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H); 6,0 (s, 1H); 3,50 (s, 2H).
Esimerkki 4 5-(o-metyylibentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno-20 /3,2-c7pyridin-2-oni; kaava (I): R = 2-CH^-C^H^-; R' = H; n = 1; johdannainen nro 4 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, lähtöaineena 5-(o-metyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini.
25 Oksalaatti: beigevärisiä kiteitä; sp. 195-197°C
(uudelleenkiteytettynä metanolista); saanto 33 % teoreettisesta; IR (KBr) : l> : 1690 cm
Emäs: NMR (CDC13): 7,10 (s, 4H); 5,90 (s, 1H); 3,55 (s, 2H); 2,30 (s, 3H).
30 Esimerkki 5 5-/1-(2-kloorifenyyli)etyyli/-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/~3,2-q7pyridin-2-oni; kaava (I): R = 2-Cl-CgH^; R' = CH3; n = 1; johdannainen nro 5 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisella me-35 netelmällä, lähtöaineena 5-/l-(2-kloorifenyyli)etyyli7- 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini.
9 72520
Hydrokloridi: keltaisia kiteitä; sp. 140-142°C; saanto 24 % teoreettisesta; IR (KBr): 1690 cm
Emäs: NMR (CDClg): 7,30 (m, 4H); 6,05 ja 5,95 (2s, 1H) (2 diastereoisomeeriä).
5 Esimerkki 6 5-/1- (2-kloorifenyyli)propyyl475,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-q7pyridin-2-oni; kaava (I): R = 2-Cl-CgH4; R" = ^2^5' n = 1? johdannainen nro 6 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisella 10 menetelmällä lähtöaineena 5-/1-(2-kloorifenyyli)propyyli/- 4.5.6.7- tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini.
Hydrokloridi: beigevärisiä kiteitä; sp. 124-126°C;
Saanto 27 % teoreettisesta; IR (KBr):V>C0: 1690 cm
Emäs: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H), 6,05 ja 5,90 (2s, 15 1H) (2 diastereoisomeeriä).
Esimerkki 7 5-trimetyylisilyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-cJ-pyridiini; kaava (II): X = (CH^)^Si 65 g (0,628 mol) klooritrimetyylisilaania toluee-20 nissa (50 ml) lisätään käyttäen typpeä suojakaasuna liuokseen, joka sisältää 80 g (0,571 mol) 4,5,6,7-tetrahydrotie-no/3,2-c/pyridiiniä ja 63,4 g (0,28 mol) trietyyliamiinia tolueenissa (1 100 ml).
Reaktioseosta pidetään 80°C:ssa kolme tuntia. Jääh-25 dytyksen jälkeen muodostunut valkea trietyyliamiinihydro-kloridisakka erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös tislataan 60-70°C:ssa 0,1 mmHg:n paineessa, jolloin saadaan haluttu tuote värittömänä nesteenä; saanto 55 % teoreettisesta.
30 Esimerkki 8 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini-2-boorihappo; kaava (VII) 45,4 ml butyylilitiumin (0,084 mol) 12-%:ista heksaa-niliuosta lisätään käyttäen typpeä suojakaasuna liuokseen, 35 joka on jäähdytetty -20°C:seen ja sisältää 15 g (0,07 mol) esimerkin 7 mukaisesti valmistettua 5-trimetyylisilyyli- 4.5.6.7- tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiiniä THF:ssa (150 ml).
10 72520
Reaktioseoksen annetaan palautua 0°C:seen ja siihen lisätään 3 ml HMPT:a. Tämä seos jäähdytetään -50°C:seen ja siihen lisätään pisaroittain liuos, joka sisältää 19,3 g (0,084 mol) tributyyliboraattia THF:ssa (30 ml). Sekoitusta jatketaan 5 kaksi tuntia antaen seoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan. Sitten lisätään 28 ml 3N kloorivetyhappoa (0,084 mol) ja muodostunut sakka erotetaan suodattamalla. Kiteet pestään asetonilla ja kuivataan sitten alipaineessa. Valkeita kiteitä saadaan kvantitatiivisella saannolla; sp. >260°C; 10 NMR (D20): 6,75 (s, 1H); 4,10 (m, 2H); 2,80 - 3,50 (m, 4H).
Esimerkki 9 5-(o-syanobentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno/~3,2-cJ-pyridiini-2-boorihappo; kaava (Vb): R = 2-CN-CgH^; R' = H; n = 1 15 Seos, joka sisältää 3,68 g (0,02 mol) esimerkin 8 mukaisesti valmistettua 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7py-ridiini-2-boorihappoa, 9,09 g (0,06 mol) o-syanobentsyyli-kloridia ja 5,52 g (0,04 mol) kaliumkarbonaattia dimetyy-liformamidissa (40 ml) pidetään 80°C:n lämpötilassa kolme 20 tuntia. Kun liuotin on haihdutettu, lisätään vettä reaktio-seokseen, minkä jälkeen uutetaan metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan sitten alipaineessa. Saadut kiteet pestään di-isopropyylieetterillä. Haluttu tuote saa-25 daan valkeina kiteinä; sp. 140-142°C; saanto 45 % teoreettisesta; IR (KBr) ; V>CN: 2220 cm-1; NMR (DMSO, Dg): 7,60 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,80 (s, 4H).
Esimerkki 10 30 5-(o-syanobentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno- /3,2-g7pyridin-2-oni; kaava (I) : R = 2-CN-CgH^; R' = H; n = 1, johdannainen nro 7 0,23 g (0,006 mol) 30-%:ista vetyperoksidiliuosta lisätään pisaroittain 5°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, 35 joka sisältää 1,8 g (0,006 mol) 5-(o-syanobentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini-2-boorihappoa (valmistettu esimerkin 9 mukaisesti) tetrahydrofuraanissa (30 ml).
Il 11 72520
Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitusta jatketaan kaksi tuntia. Lisätään vettä ja reak-tioseos uutetaan sitten metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-5 vöidään sitten alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromato-grafisesti silikageelipylväässä (eluenttina sykloheksaani/ etyyliasetaattiseos tilavuussuhteessa 1/1). Kun saatu liuos on haihdutettu, jäännös käsitellään ekvimolaarisella määrällä oksaalihappoa asetonissa ja muodostuneet kiteet ero-10 tetaan suodattamalla.
Oksalaatti: beigevärisiä kiteitä; sp. 176-178°C (uudelleenkiteytettynä asetonitriilistä); saanto 25 % teoreettisesta; IR (KBr):t>CQ: 1700 cm ^: 2210 cm
Emäs: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H); 6,00 (s, 1H); 3,80 15 (s, 2H) .
Esimerkki 11 5-(o-nitrobentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno-/3,2-q/pyridin-2-oni; kaava (I): R = 2-N02~CgH^; R' = H; n = 1; johdannainen nro 8 20 a) 5-(o-nitrobentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno- /3,2-q/pyridiini-2-boorihapon valmistus; kaava (Vb); R = 2-N02-C6H4; R' = H; n = 1.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 9 mukaisella menetelmällä lähtöaineena 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/-25 pyridiini-2-boorihappo ja o-nitrobentsyylikloridi. Ruskeita kiteitä; sp. 132-134°C; saanto 40 % teoreettisesta; NMR (DMSO, Dg): 8,0 (m, 4H); 7,50 (s, 1H); 4,00 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 4H).
b) Johdannaisen nro 8 valmistaminen 30 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 10 mukaisella menetelmällä lähtöaineena 5-(o-nitrobentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini-2-boorihappo, joka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla.
Oksalaatti: beigevärisiä kiteitä; sp. 186-188°C 35 (uudelleenkiteytettynä isopropanoli-etanoliseoksesta); saanto 17 % teoreettisesta; IR: \>CQ: 1685 cm 12 72520
Emäs: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H) ; 5,95 (s, 1H); 3,90 (s, 2H).
Esimerkki 12 5-(o-bromibentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno-5 £Z,2-c/pyridin-2-oni; kaava (I): R = 2-Br-CgH^; R' = H; n = 1; johdannainen nro 9 a) 5-(o-bromibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-/*3,2-c/pyridiini-2-boorihapon valmistus; kaava (Vb) : R = 2-Br-CgH^; R' = H; n = 1.
10 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 9 mukaisella menetelmällä lähtöaineena 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-q/-pyridiini-2-boorihappo ja o-bromibentsyylibromidi. Keltaisia kiteitä; sp. 129-131°C; saanto 53 % teoreettisesta; NMR (DMSO, Dg): 7,50 (m, 5H); 3,70 (m, 2H); 3,10 (s, 2H); 15 2,80 (m, 4H).
b) johdannaisen nro 9 valmistus Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 10 mukaisella menetelmällä lähtöaineena 5-(o-bromibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini-2-boorihappo, joka on val-20 mistettu edellä kuvatulla tavalla.
Oksalaatti: beigevärisiä kiteitä; sp. 151-153°C (uudelleenkiteytettynä isopropanolista); saanto 5 % teoreettisesta; IR (KBr):Vg,Q: 1690 cm 1.
Emäs: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H); 5,95 (s, 1H); 3,73 25 (s, 2H).
Seuraavassa kuvattujen toksikologisten ja farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden arvokkaat toksikologiset ja farmakologiset ominaisuudet. Nämä tutkimukset tehtiin käyttäen vertailu-30 aineina yllä mainittujen FR-patenttien edustavimpia yhdisteitä, so. 2-(2-klooribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiiniä, josta tästedes käytetään lyhennettä vertailyhdiste A (yhdiste nro 1 FR-patenttijulkaisussa nro 2 215 948) sekä 5-(2-syanobentsyyli)-4,5,6,7-tetrahyd-35 rotieno/3,2-c7pyridiiniä, josta tästedes käytetään lyhennettä vertailuyhdiste B (yhdiste nro 8 FR-patenttijulkaisussa nro 2 345 150).
li 13 72520
Toksiloginen tutkimus Tämä tutkimus koski akuuttia, kroonista, puolikroo-nista ja viivästynyttä myrkyllisyyttä. Kokeet, joita tehtiin eri eläinlajeille, osoittavat yleisen kaavan (I) mu-5 kaisten yhdisteiden alhaisen myrkyllisyyden sekä niiden hyvän soveltuvuuden.
Esimerkin vuoksi on annettu LD50/24 h/kg-arvot Millerin ja Tainterin menetelmällä laskettuna annettaessa yhdisteitä hiirille suonensisäisesti taulukossa I, johon 10 on luetteloitu tämän keksinnön mukaisille johdannaisille ja vertailuyhdisteille A ja B saadut tulokset. Nämä tulokset osoittavat, että yleisen kaavan (I) mukaisten johdannaisten myrkyllisyys on ainakin kaksi kertaa pienempi kuin vertailuyhdisteiden A ja B.
15 Taulukko I
Yhdisteet LD50 nro 1 113 mg nro 2 116 mg nro 3 125 mg 20 nro 4 110 mg nro 5 286 mg nro 6 121 mg nro 7 254 mg nro 8 278 mg 25 nro 9 118 mg
Vertailuyhdiste A 55 mg
Vertailuyhdiste B 45 mg
Kokeet osoittavat myös, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eivät aiheuttaneet mitään paikallista tai yleistä 30 reaktiota, häiriöitä normaalisti tehtävissä biologisissa kontrolleissa tai mikroskooppisia tai makroskooppisia vaurioita millekään lukuisista tutkituista eläinlajeista monien tehtyjen kokeiden aikana.
Seuraavien sukupolvien tutkimus ei osoittanut min-35 käänlaista teratogeenistä vaikutusta.
14 72 5 20
Farmakologinen tutkimus Tässä tutkittiin verihiutaleiden aggregaattimuodos-tuksen estokykyä sekä verisuonitukosten syntyä estävää vaikutusta .
5 1) Verihiutaleiden aggregaattimuodostuksen esto
Verinäyte otetaan kaulalaskimosta Wistar-rotilta, joille on vähän aiemmin annettu tutkittavaa yhdistettä. Tästä verestä, joka on käsitelty sitraatilla ja sentrifu-goitu, erotetaan plasma, joka sisältää 600 000 ± 20 000 3 10 verihiutaletta/mm ja jota käytetään kaikkiin aggregaatti-mittauksiin .
a) ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaatti-muodostuksen mittaaminen 0,4 ml plasmaa käsitellään silikonikäsitellyssä 15 putkessa, joka on varustettu magneettisauvalla, joka on myös silikonikäsitelty. Putki laitetaan aggregaattiini tta-riin, joka on yhdistetty laitteeseen, jolla voidaan rekisteröidä optisen tiheyden muutokset. Kun valonläpäisykyky on saavuttanut vakaan arvon, putkeen lisätään 0,5 ml liuos-20 ta, joka sisältää 10 m ADP:a (adenosiinidifosfaattia).
Verihiutaleiden aggregaattimuodostus aiheuttaa tällöin valonläpäisykyvyn kohoamisen, minkä jälkeen seuraa valonläpäisykyvyn aleneminen aggregaattien hajoamisvaiheen takia.
25 Täten määritetty optisen tiheyden suurin muutos ver rattuna verihiutaleettoman plasman vastaavaan muutokseen kuvaa aggregaattimuodostuksen voimakkuutta.
Mittauksia tehdään kahden tunnin aikana verinäytteen otosta lähtien? verinäyteotetaan kolme tuntia tut-30 kittavan johdannaisen antamisen jälkeen.
b) Kollageenin aiheuttaman verihiutaleiden aggregaattimuodostuksen mittaaminen.
ADP-liuos korvataan kollageeniliuoksella (uutettu naudan jänteistä).
35 c) Tulokset Käytettiin 20 rotan ryhmiä. Kukin ryhmä sai yhden annoksen tutkittavaa yhdistettä suun kautta; samaa yhdistettä annettiin erilaisina annoksina 5-100 mg/kg.
Il is 72520
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden selvä vaikutus ilmaantuu annoksella 12,5 mg/kg, kun taas vertailu-yhdisteiden kyseessä ollessa tarvitaan annoksia 100 mg/kg samaan vaikutukseen pääsemiseksi.
5 Saadut tulokset ovat seuraavissa taulukoissa II ja III,jotka osoittavat verihiutaleiden aggregaattimuodostuk-sen estokyvyn prosentteina verrattuna kontrollikokeeseen kolme tuntia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen. Taulukko II 10 ADP-koe
Estokyky (%) 5 12,5 25 50 100 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
Johdannainen 1 51,0 83,6 83,7 84,0 84 1 18 2 47,8 82,6 82,9 83,7 83,7 3 48,1 82,4 83,0 83,5 83,6 4 48,0 81,9 82,1 82,8 82,9 5 48,4 82,0 82,4 83,2 83,5 6 48,7 83,0 83,4 83,9 83,9 20 7 47,6 82,7 82,9 83,1 83,2 8 48,0 82,8 83,1 83,3 83,4 9 48,4 83,1 83,4 83,7 84,0
Vertailuyh- diste A 0 0 0 34,6632 25 Vertailuyh- diste B 0 0 0 35,5 63,8 72520 16
Taulukko III Kollageenikoe
Estokyky (%) 5 12,5 25 50 100 5 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
Johdannainen 1 16,8 46,8 86,7 89,6 89,8 2 16,5 44,2 85,8 87,0 87,8 3 17,4 44,9 86,5 87,2 88,1 4 17,1 45,2 85,9 88,1 88,2 10 5 17,0 44,8 86,1 87,8 88,0 6 16,8 44,4 85,7 89,0 89,2 7 16,5 44,5 86,2 87,9 89,4 8 17,0 44,6 86,2 88,2 88,7 9 17,2 44,9 86,4 87,6 88,6 15 Vertailuyh- diste A 00 40,9 46,8 80,1
Vertailuyh- diste B 00 38,5 51,2 78,8 d) Verihiutaleiden aggregaattimuodostuksen kineet-20 tinen tutkiminen
Tehtiin lisäkoe, joka koski yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kineettistä tutkimista. Johdannainen nro 1 ja vertailuyhdiste A liuotetaan propyleeniglykoliin ja annetaan vatsaontelon sisäisesti rotille annoksena 25 100 mg/kg, kun taas kontrollihiirille annetaan vain 1 mg/kg propyleeniglykolia vatsaontelon sisäisesti. Verinäyte ote-: taan 10 minuuttia ja 60 minuuttia antamisen jälkeen, ja se sentrifugoidaan, jolloin saadaan paljon verihiutaleita sisältävää plasmaa.
30 ADP:n aiheuttama verihiutaleiden aggregaattimuodos- tus plasmassa mitataan Bryston-aggregaattimittarilla Bornin nefelometristä menetelmää käyttäen.
Näissä kokeissa saatu estokyky prosentteina ajan • funktiona on annettu seuraavassa taulukossa IV.
Il 17 72520
Taulukko IV
Aika (min) Tämän keksinnön Vertailuyhdiste A Vertailu mukainen johdan- (propyleeni- nainen nro 1 glykoli) 5 10 42 22 0 60 97 39 0 Tämä taulukko osoittaa, että johdannaisella nro 1, jolla on yleinen kaava (I), on paljon suurempi verihiutaleiden aggregaattimuodostusta estävä vaikutus kuin vertai-10 lunäytteellä A ja että tämä vaikutus myös ilmaantuu paljon nopeammin; tämä koe vahvistaa edellä kuvatut tulokset.
2) Verisuonitukosten syntyä estävä vaikutus Tätä vaikutusta tutkittiin kokeellisella ruumiin ulkopuoliseen verenkiertoon perustuvalla verisuonitukosten 15 syntyä mittaavalla menetelmällä (Umetsu ja Sonoi, Thrombos. Haemost. 39, nro 1, 1878).
Rotilta, jotka on nukutettu ruiskuttamalla vatsaontelon sisäisesti pentobarbitaalia, paljastetaan vasen kau-lalaskimo ja oikea ulompi kaulavaltimo. Asennetaan ohitus-20 putki, joka koostuu keskuskatetrista ja kahdesta ulommasta katetrista. Valkea luonnonsilkkilanka viedään sisimpään katetriin ja verenkierto käynnistetään uudelleen 20 minuutin ajaksi. Kun verenkierto on pysäytetty puristamalla, lanka vedetään varovasti pois ja punnitaan välittömästi. Kostean 25 silkkilangan paino oli välittömästi ennen koetta 5,10 mg. Yhdisteitä annettiin 48, 24 ja 2 tuntia ennen verenkierron aloittamista ohitusputkessa.
Tutkittavia yhdisteitä annettiin suun kautta eri eläinryhmille suspendoituina 5-%:iseen arabikumiin (10 ml)/ 30 kg; käytetyt annokset olivat 12,5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg ja 200 mg/kg.
Seuraava taulukko V antaa tulokset kokeista, joita tehtiin yleisen kaavan (I) mukaisille johdannaisille 1 ja 3 sekä vertailuyhdisteelle A; tulokset ovat kullekin eläin-35 ryhmälle laskettuja keskiarvoja.
18 72520
Taulukko V
Hyytymän keskimääräinen paino (mg) Tutkittavat yhdisteet 12,5 25 50 100 200 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 5 Johdannainen nro 1 27,45 12,21 6,01 4,76
Johdannainen nro 3 26,72 12,04 5,96 4,62
Vertailuyhdiste A 30,45 30,09 28,86 23,04 23,13
Vertailu, 5-%:inen arabikumi 30,41 10 Tämä koe osoittaa selvästi yleisen kaavan (I) mukais ten yhdisteiden, jotka selvästi alentavat hyytymien keskimääräistä painoa annoksesta 25 mg/kg ylöspäin, aktiivisuutta, kun taas vertailuyhdiste A:11a ei ole minkäänlaista hyytymistä estävää vaikutusta suurillakaan annoksilla.
15 Lisäksi koe osoittaa, että päinvastoin kuin FR-pa- tenttijulkaisujen nro 2 215 948 ja 2 345 150 yhdisteillä, yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ei ole minkäänlaista tulehdusta estävää ja verisuonia laajentavaa vaikutusta. Siten niillä on huomattavasti selektiivisemmät omi-20 naisuudet, mikä tekee niistä hyvin arvokkaita hoidossa silloin, kun tietyt lisävaikutukset, kun ne eivät ole toivottuja, voivat olla haitallisia potilaalle.
Toksikologiset ja farmakologiset tutkimukset, joita on kuvattu edellä, osoittavat yleisen kaavan (I) mukaisten 25 yhdisteiden alhaisen myrkyllisyyden sekä niiden hyvän soveltuvuuden, samoin kuin niiden arvokkaat verihiutaleiden aggregaattimuodostusta ja verisuonitukosten syntyä estävät ominaisuudet, jotka tekevät niistä hyvin käyttökelpoisia ihmisten ja eläinten hoidossa.
30 Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina tai tippoina, parenteraalisesti injektioliuoksina ja peräsuolen kautta peräpuikkoina.
Yksikköannos sisältää edullisesti 0,010 - 0,500 g 35 vaikuttavaa ainetta ja päivittäinen annos voi olla 0,010 - 1,50 g vaikuttavaa ainetta potilaan iästä ja hoidettavan tilan vakavuudesta riippuen.
« 72520
Seuraavassa annetaan esimerkinomaisesti joitakin farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä: 1) Päällystetyt tabletit 5 Johdannainen nro 1 0,050 g
Lisäaineet: laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, mag-nesiumstearaatti, kolofoni, shellakka, arabikumi, talkki, syötävä gelatiini, valkovaha, erytrosiini.
2) Tabletit 10 Johdannainen nro 3 0,075 g
Lisäaineet: mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi, maissitärkkelys, magnesiumstearaatti.
3) Kapselit
Johdannainen nro 4 0,050 g 15 Lisäaineet: vehnätärkkelys, talkki, laktoosi.
4) Injektioliuos
Johdannainen nro 7 0,100 g
Lisäaine: isotoninen liuotin, siten että tilavuudeksi tulee 5 ml.
20 5) Peräpuikot
Johdannainen nro 8 0,075 g
Lisäaine: puolisynteettiset triglyseridit.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää menestyksellisesti niiden verihiutaleiden aggregaatti-25 muodostusta ja verisuonitukosten syntyä estävän vaikutuksen vuoksi. Koska yhdisteet estävät eräitä verihiutaleiden toimintoja, jotka voivat liittyä valtimo- ja laskimotukosten syntymekanismeihin, voidaan niitä käyttää hoidettaessa ja estettäessä verihiutalehäiriöitä kehon ulkopuolisissa 30 verenkiertojärjestelmissä tai valtimokomplikaatioiden jälkihoidossa .
Claims (4)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/"3,2-c/pyridin-2-oni johdannaisten valmis- 5 tamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) _____^ CHR' ~R ID 10 jossa R on vetyatomi tai fenyyliryhmä, joka voi olla substitu-oitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, nitrolla, tai syanolla ja R' on vety tai alempi alkyyliryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten happojen tai mineraalihappo-25 jen kanssa muodostettujen additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) boorihappojohdannainen, jonka yleinen kaava on (V) -----r^^N-CHR'-R xJCJU R"0^ jossa R, R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja R" on vety- ^ atomi tai alempi alkyyliryhmä, ja b) näin saatu boorihappojohdannainen, jonka yleinen kaava on (VI) i;---.r^^^N-CHR'-R
30 R,,°\ XcJLJ (vi) r"ct jossa R, R’, ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että hapetus suoritetaan vetyperoksidilla inertissä liuottimessa sellaisissa olosuhteissa, että reaktio-seoksen lämpötilan nousu estyy. 21 72520
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan käsittelemällä reaktioseosta vedellä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että R on fenyyli, jolla on mahdollisesti substituenttina halogeeni, C^^-alkyyli, nitro- tai syanoryh-mä, R' on vety tai C^_^-alkyyli. Patentkrav 7 2 5 2 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8025274A FR2495156A1 (fr) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR8025274 | 1980-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813730L FI813730L (fi) | 1982-05-29 |
| FI72520B FI72520B (fi) | 1987-02-27 |
| FI72520C true FI72520C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=9248448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813730A FI72520C (fi) | 1980-11-28 | 1981-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tieno/3,2-c/pyridin-2- -onderivat. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515951A (fi) |
| EP (1) | EP0054442B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57120590A (fi) |
| KR (1) | KR870000824B1 (fi) |
| AR (1) | AR230285A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9160T1 (fi) |
| AU (1) | AU559923B2 (fi) |
| BG (1) | BG36348A3 (fi) |
| CA (1) | CA1182458A (fi) |
| CS (1) | CS224634B2 (fi) |
| CY (1) | CY1281A (fi) |
| DD (1) | DD201903A5 (fi) |
| DE (1) | DE3165788D1 (fi) |
| DK (1) | DK152132C (fi) |
| ES (1) | ES8207180A1 (fi) |
| FI (1) | FI72520C (fi) |
| FR (1) | FR2495156A1 (fi) |
| GR (1) | GR78021B (fi) |
| HK (1) | HK61685A (fi) |
| HU (1) | HU183711B (fi) |
| IE (1) | IE51709B1 (fi) |
| IL (1) | IL64146A (fi) |
| IN (1) | IN155340B (fi) |
| MA (1) | MA19331A1 (fi) |
| MY (1) | MY8600008A (fi) |
| NO (1) | NO155665C (fi) |
| NZ (1) | NZ199021A (fi) |
| OA (1) | OA06951A (fi) |
| PH (1) | PH23776A (fi) |
| PL (1) | PL129598B1 (fi) |
| PT (1) | PT73988B (fi) |
| RO (1) | RO83129B (fi) |
| SU (1) | SU1110385A3 (fi) |
| YU (1) | YU42448B (fi) |
| ZA (1) | ZA817874B (fi) |
| ZW (1) | ZW27481A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528848A1 (fr) * | 1982-06-16 | 1983-12-23 | Sanofi Sa | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| ES2018860B3 (es) * | 1987-04-03 | 1991-05-16 | Cl Pharma | Nuevos derivados de 2 - acido acetico de tieniloxido, un procedimiento para su preparacion y el contenido en preparados farmaceuticos |
| FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| JP2730319B2 (ja) * | 1991-04-26 | 1998-03-25 | 日本ビクター株式会社 | 磁気ディスク装置 |
| EP0785205B1 (en) * | 1994-10-07 | 2002-04-17 | Ube Industries, Ltd. | 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| KR100692934B1 (ko) * | 2000-12-25 | 2007-03-12 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아스피린을 함유하는 의약 조성물 |
| US7557101B2 (en) * | 2006-12-08 | 2009-07-07 | Hoffman-La Roche Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c] pyridine derivatives |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102241690B (zh) * | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101948479B (zh) * | 2010-09-29 | 2013-01-30 | 横店集团家园化工有限公司 | 普拉格雷中间体及其制备方法 |
| LT2629776T (lt) | 2010-10-18 | 2017-11-10 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Junginiai, kompozicijos ir būdai, tinkami cholesterolio mobilizavimui |
| CN108069981A (zh) * | 2016-11-14 | 2018-05-25 | 天津药物研究院有限公司 | 5-取代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2345150A2 (fr) * | 1975-08-06 | 1977-10-21 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveaux derives de la thienopyridine, et leur application |
| FR2215948B1 (fi) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| FR2508459A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2 |
-
1980
- 1980-11-28 FR FR8025274A patent/FR2495156A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-22 DE DE8181401668T patent/DE3165788D1/de not_active Expired
- 1981-10-22 EP EP81401668A patent/EP0054442B1/fr not_active Expired
- 1981-10-22 AT AT81401668T patent/ATE9160T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-22 CY CY1281A patent/CY1281A/xx unknown
- 1981-10-28 IL IL64146A patent/IL64146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-06 IN IN1235/CAL/81A patent/IN155340B/en unknown
- 1981-11-11 PH PH26485A patent/PH23776A/en unknown
- 1981-11-11 ZW ZW274/81A patent/ZW27481A1/xx unknown
- 1981-11-12 AU AU77429/81A patent/AU559923B2/en not_active Ceased
- 1981-11-13 MA MA19535A patent/MA19331A1/fr unknown
- 1981-11-13 ZA ZA817874A patent/ZA817874B/xx unknown
- 1981-11-13 PT PT73988A patent/PT73988B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-14 OA OA57547A patent/OA06951A/xx unknown
- 1981-11-16 ES ES507705A patent/ES8207180A1/es not_active Expired
- 1981-11-17 GR GR66543A patent/GR78021B/el unknown
- 1981-11-17 IE IE2683/81A patent/IE51709B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 AR AR287457A patent/AR230285A1/es active
- 1981-11-19 BG BG8154209A patent/BG36348A3/xx unknown
- 1981-11-20 NZ NZ199021A patent/NZ199021A/en unknown
- 1981-11-23 FI FI813730A patent/FI72520C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 DK DK520781A patent/DK152132C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 CS CS818683A patent/CS224634B2/cs unknown
- 1981-11-26 PL PL1981233979A patent/PL129598B1/pl unknown
- 1981-11-27 KR KR1019810004596A patent/KR870000824B1/ko active
- 1981-11-27 SU SU813357149A patent/SU1110385A3/ru active
- 1981-11-27 CA CA000391052A patent/CA1182458A/en not_active Expired
- 1981-11-27 RO RO105882A patent/RO83129B/ro unknown
- 1981-11-27 YU YU2790/81A patent/YU42448B/xx unknown
- 1981-11-27 NO NO814055A patent/NO155665C/no unknown
- 1981-11-27 JP JP56190447A patent/JPS57120590A/ja active Granted
- 1981-11-27 HU HU813559A patent/HU183711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 DD DD81235201A patent/DD201903A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-25 US US06/635,461 patent/US4515951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-08-15 HK HK616/85A patent/HK61685A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY8/86A patent/MY8600008A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72520C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tieno/3,2-c/pyridin-2- -onderivat. | |
| FI87216C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat | |
| NO159725B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. | |
| FR2569691A1 (fr) | Derives de benzimidazole, procede pour les preparer et agents anti-ulcereux les contenant | |
| NO323892B1 (no) | Tienotriazolodiazepinforbindelser og medikamenter omfattende disse | |
| NO175259B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser | |
| US4690932A (en) | Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| US4064247A (en) | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0342587A2 (en) | Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| US4500534A (en) | Thieno-pyridinone derivatives, process for its preparation, and anti-blood-platelet and anti-thrombotic applications thereof | |
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| US4568682A (en) | Certain N-lower-alkyl-2-(pyridin-3yl)-tetrahydrothiophene or tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides having anti-hypertensive activity | |
| JP2971901B2 (ja) | トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物 | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| EP0426018B1 (en) | Thiophene compounds and their pharmaceutical uses | |
| US4843075A (en) | Benzothiopyrano[4,3-c]pyridazine compounds, methods for preparing said compounds and uses of said compounds | |
| US4066667A (en) | 9-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H, dibenzo[b][d] pyrans and pyranones | |
| US5102900A (en) | Imidazoles useful as antiatherosclerotic agents | |
| JPH069392A (ja) | 免疫調節剤 | |
| KR0150218B1 (ko) | 오르가노실란 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US4291032A (en) | Thiazolo(3,2-C)benzoxazine derivatives | |
| GB2209336A (en) | Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| KR820000139B1 (ko) | 프로피온산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |