DK152132B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thienooe3,2-caapyridin-2-on - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thienooe3,2-caapyridin-2-on Download PDFInfo
- Publication number
- DK152132B DK152132B DK520781A DK520781A DK152132B DK 152132 B DK152132 B DK 152132B DK 520781 A DK520781 A DK 520781A DK 520781 A DK520781 A DK 520781A DK 152132 B DK152132 B DK 152132B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- group
- derivative
- tetrahydro
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- -1 butyllithium Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 6
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- VGTPKLINSHNZRD-UHFFFAOYSA-N oxoborinic acid Chemical class OB=O VGTPKLINSHNZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C#N ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJZQIXWGIZIETJ-UHFFFAOYSA-N 2-Oxoticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC2=CC(=O)SC2CC1 DJZQIXWGIZIETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSNMIVGSVEKMH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1C2=CC(=O)SC2CCN1CC1=CC=CC=C1C#N BDSNMIVGSVEKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQTLLBHVMYLXNL-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound N1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 LQTLLBHVMYLXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UINSCHJUTOJZRO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylphenyl)methyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1CC2=CC(=O)SC2CC1 UINSCHJUTOJZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEONXFRJLKFQC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CC2=CC(=O)SC2CC1 BIEONXFRJLKFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWROMOHFQXTXIE-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-chlorophenyl)ethyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1CC2SC(=O)C=C2CN1C(C)C1=CC=CC=C1Cl TWROMOHFQXTXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTCZMUUAXFPKV-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-chlorophenyl)ethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C)C1=CC=CC=C1Cl LRTCZMUUAXFPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHGEKPUPGEFCL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-chlorophenyl)propyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1CC2SC(=O)C=C2CN1C(CC)C1=CC=CC=C1Cl LFHGEKPUPGEFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGLFLKLPSRNEB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-chlorophenyl)propyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(CC)C1=CC=CC=C1Cl ZRGLFLKLPSRNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDFFAZESOJMMV-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1C2=CC(=O)SC2CCN1CC1=CC=CC=C1 QTDFFAZESOJMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFDYSMEXXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl(trimethyl)silane Chemical compound C1N([Si](C)(C)C)CCC2=C1C=CS2 UBFDYSMEXXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i i
DK 152132 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 5,6,7,7a-tetrahydro,=r4H^thieno [3,2^c]pyridin^-2-on med den almene formel: 5
_ .(CHR1) -R
=--| n o^· S'" (I) hvori R er en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en Cn-C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoxygruppe, en nitrogruppe, en carboxylgruppe, en C^-C^-10 alkoxycarbonylgruppe eller en cyanogrupne, R’ er et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylgruppe, og n er 0 eller 1, eller additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable uorganiske · og organiske syrer, og fremgangsmåden er ejendommelin ved, at 15 et metaborsyrederivat med den almene formel:
, _ (CHR.) R
VAJ
/ (V) R"0 hvori R, R1 og n har- de q^enfor anførte betydninger, og R,f. er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, oxideres med hydrogenperoxid i et indifferent opløsningsmiddel under 30°C, og at
DK 152132 B
2 det opnåede borsyrederivat med den almene formel:
i I j' N- (CHR')n-R
R"°s /s, * ; (VI) R"cr hvori R, R!, R” og n har de ovenfor anførte betydninger, hydrolyseres til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (Ϊ), hvorefter additionssaltene deraf om ønsket opnås 5 ved tilsætning af en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
I en foretrukken gruppe forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er R en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, en nitrogruppe eller en cyanogruppe, R1 er et hydrogenatom eller en C^-C^-10 alkylgruppe, og n er 1.
Disse forbindelser, der indeholder mindst et asymmetrisk carbonatom, kan eksistere i form af flere stereoisomere (enantiomere eller diastereoisomere). Den foreliggende opfindelse angår også fremstillingen af disse stereoiso-15 mere eller blandinger deraf.
Disse forbindelser, som har antiblodpladeaggregationsegenskaber og antithromboseegenskaber, er emfattet af en almen formel, som findes i de franske patentskrifter nr. 2.215.948 og nr. 2.345.150, i følgende tautomere form:
on . (CHR1) -R
20 - - ' ft/ n I ! 7 i i HO ' s
DK 152132 B
3 hvori R, R' og n har de ovenfor anførte betydninger.
Ingen af de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er imidlertid specifikt beskrevet deri.
Endvidere har toksikologisk og farmakologisk undersøgelse 5 af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser afsløret særlig lav toksicitet, særlig god tolerans og særlig effektiv antithrombosevirkning. Der henvises i denne forbindelse til den efterfølgende forsøgsrapport.
Oxidationen af metaborsyrederivatet (V), der kan være et 2^0 metaborat (Va) eller en metaborsyre (Vb) , udføres i et indifferent opløsningsmiddel under betingelser, der forhindrer en temperaturstigning i reaktionsblandingen.
Fremstillingen af metaborsyrederivatet med den almene formel (V) kan udføres i overensstemmelse med de to nedenfor ]_5 beskrevne varianter, afhængigt af hvorvidt forbindelsen er et metaborat (Va) eller en metaborsyre (Vb), idet disse to varianter har et fælles indledende udgangspunkt.
Som det fælles udgangspunkt bliver en forbindelse med den almene formel (II), hvori X er den ovenfor definerede grup-20 pe -(CHR’)nR eller trimethylsilylgruppen, omsat med en alkyl= lithiumforbindelse, såsom butyllithium, eller et lithium= amid, såsom lithiumdiisopropylamid, til opnåelse af et lit= hiumderivat (III), der i den samme reaktionsbeholder kondenseres med et alkylborat med den almene formel B(OR"')^, 25 hvori R"1 er en lavere alkylgruppe, såsom tri-n-butylborat, til opnåelse af et metaborat med den almene formel (IV) i overensstemmelse med følgende reaktionsskema:
DK 152132B
4 X .····. ,χ !| ΐ Y -* [I ί " 'S'' - L1^S·' ' (I1) ^ (III) B(OR'")3 s'
I-: X
R"V s·^ R" '0 (IV) hvori X betyder den ovenfor definerede gruppe -(CHR') R eller trimethylsilylgruppen, og R"1 betyder en lavere alkylgruppe.
Dannelsen af lithiumderivatet finder sted i et indifferent opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller hexan, eventuelt i nærværelse af et kompleksdannende 5 middel, såsom hexamethylphosphotriamid, ved en temperatur fra -50°C til +30°C.
Boratet tilsættes ved en temperatur fra 0°C til -80°C, og temperaturen får derefter lov til at stige igen, om ønsket til stuetemperatur.
2_q Ifølge en første variant behandles metaboratet med den almene formel (IV), hvori X er en -(CHR*)n-R-gruppe, dvs. forbindelsen med den almene formel (Va), hvori R" er en lavere alkylgruppe, i den samme reaktionsbeholder med 30% vandig hy-drogenperoxid. Dette resulterer i et borat med den almene formel (Via) , hvis øjeblikkelige hydrolyse i reaktionsblandingen resulterer i en forbindelse med den almene formel (I)-i overensstemmelse med følgende reaktionsskema?
DK 152132 B
5
S '"I
o / - y'
<, N - (CHR') -R -r' N - (CHR1) -R
! i n lin r"’o j1 !i · „ λ R,,,°v J 1 ·· h0o ^ s-" ' H2°2 v ^BCT " s ^ r" . Qs > R”' cr (Va) (Via) hvpri R, R!, R"? og n har de ovenfor anførte betydninger.
Ifølge en anden fremgangsmådevariant, der udføres ved afslutningen af den fælles sekvens, behandles et metaborat med den almene formel (IV), hvori X er en trimethylsilylgruppe, 5 med 3N saltsyre i overensstemmelse med følgende reaktionsskema :
N-Si(CH-). Γι' NH
; I 33 i ! I
J HV -S - :
R" 'θ' H(T
(IV) (VII) hvori R"! har den ovenfor angivne betydning.
Den resulterende metaborsyre med den almene formel (VII) alkyleres derpå med en forbindelse med den almene formel 10 R(CHR')n“Y» hvori R, R' og n har de ovenfor anførte betydninger, og Y er et halogenatom, fortrinsvis et chlor-,
DK 152132 B
6 brom- eller jodatom/ eller en ary1sulfonyloxygruppe, såsom en p-toluensulfonyloxy- eller benzensulfonyloxygruppe, eller en alkylsulfonyloxygruppe, såsom en methansulfonyl= oxygruppe, til dannelse af et hygroskopisk derivat, som er 5 en metaborsyre med den almene formel (Vb). Det er ikke nødvendigt at rense denne forbindelse, før den i overensstemmelse med den samme reaktionsprocedure, der benyttedes til metaboratet med den almene formel (Va) , den foregående variant, omdannes til et borsyrederivat med den almene for-10 mel (VIb) og derefter til en forbindelse med den almene formel (I) ved først at behandle (Vb) med en vandig hydrogenper= oxidopløsning og derefter udføre en vandig hydrolyse af (VIb). Reaktionsskemaet er vist nedenfor:
R(CHR') -Y - 7' N - (CHR·) -R
(VII) ---* I n HO J Ji. s ΗΟΧ (Vb) (Vb) H2°2 } j-- (CHR-)n-R a) »v „ Ås J : BO ^ HO , ^ % (VIb) hvori Y, R og R' har de ovenfor angivne betydninger.
15 Kondensationen af derivatet (VII) med alkyleringsmidlet R(CHR*) -Y finder sted i et indifferent opløsningsmiddel,
DK 152132 B
7 såsom en lavere alkanol, tetrahydrofuran, dioxan eller di= methylformamid, i nærværelse af en base, såsom natriumcar= bonat eller kaliumcarbonat, der neutraliserer den frigjorte syre HY. Det foretrækkes at udføre kondensationen ved en (. temperatur fra 50°C til blandingens kogepunkt.
Oxidationen af metaborsyren (Vb) med hydrogenperoxid finder sted ved en temperatur fra 0 til 10°C i et indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dioxan.
Forbindelsen med den almene formel (II) , hvori X er en 10 trimethylsilylgruppe, og forbindelsen med formlen (VII), er hidtil ukendte forbindelser.
Forbindelsen med formlen (II), hvori X er en trimethylsilyl= gruppe, fremstilles ved kondensation af chlortrimethylsilan 15 med 4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin i nærværelse af en organisk base som syreacceptor og i et indifferent opløsningsmiddel. Denne kondensationsreaktion udføres fortrinsvis ved en forhøjet temperatur.
De følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge 2 0 opfindelsen.
EKSEMPEL 1 5-(o-chlorbenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno-[3,2-c]py= ridin-2-on; formel (I), R = 2-Cl-CgH^; R' = Η; n = 1; derivat nr. 1.
25 79 ml af en 12% opløsning af bUtyllithium i hexan (0,147 mol) sættes dråbevis til en -20°C kølet opløsning af 32,6 g (0,123 mol) 5-(o-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cjpyridin i 320 ml tetrahydrofuran (THF). Ved afslutningen af tilsætningen udfældes lithiumderivatet (III) , og tem
DK 152132 B
8 peraturen får lov til at vende tilbage til 0°C. 15 ml hexa= methylphosphctriamid (HMPT), der forinden er tørret over en 4 Å molekylsigte, tilsættes derefter. Præcipitatet bliver mørkerødt.
5 Temperaturen sænkes til -40°C, og en opløsning af 39,8 ml (0,147 mol) tributylborat i 40 ml vandfrit tetrahydrofuran tilsættes dråbevis i løbet af en halv time. Præcipitatet forsvinder, og reaktionsblandingen bliver lysegul. Temperaturen holdes ved -40°C i en halv time og bringes der-10 på op på 10°C i 2 timer. 33 ml (0,291 mol) 30% hydrogenper= oxid tilsættes dråbevis, medens reaktionsblandingens temperatur holdes under 30°C, hvorved et kraftigt præcipitat dannes under tilsætningen. Omrøring fortsættes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældes derpå i ^ vand og ekstraheres med 3 x 200 ml diethylether, og de organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under vakuum ved en temperatur under 40°C. Den tilbageværende væske kromatograferes over en silicagel-søjle (under anvendelse af en 6/4 vol./vol. cyklohexan/ethyl= 20 acetat-blanding) til fjernelse af tilbageværende HMPT.
Efter inddampning af den opnåede opløsning behandles resten med et molækvivalent oxalsyre i acetone, og de dannede lysegule krystaller filtreres fra.
Efter rekrystallisation fra ethanol opnås beige krystaller 25 af oxalatet i et udbytte på 52% af det teoretiske og med smeltepunkt 170°C. IR (KBr): vCQ: 1660 cm ^ (bred). Base: Smeltepunkt 73-74,5°C (rekrystalliseret fra ethanol). NMR (CDC13): 7,1-7,6 (m, 4H) ; 6,2 (s, IH); 4,2-4,7 (m, IH); 3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6H).
30 Hydrochloridhemihydrat: Smelter under dekomponering ved ca. 180°C. (Udfældet fra acetone).
DK 152132 B
9 EKSEMPEL 2 5-benzyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-2-on; formel (I); R = CgH^; R1 = Η; n = 1; derivat nr. 2.
Dette fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge 5 eksempel 1 ved at gå ud fra 5-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro= thieno[3,2-c]pyridin. Maleat: Beige krystaller med smeltepunkt 132-134°C (efter rekrystallisation fra isopropanol) i et udbytte på 33% af det teoretiske. IR (KBr) : v^: 1680 cm \ 10 Base: NMR (CDC13) : 7,25 (m, 5H) ; 5,90 (s, IH)·, 3,60 (s, 2H) .
EKSEMPEL 3 5-(p-chlorbenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]py= ridin-2-on; formel (I): R = 4-Cl-CgH^; R' = Η; n = 1; derivat nr. 3.
15 Dette fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-(p-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetra= hydrothieno[3,2-c]pyridin.
Maleat: Beige, krystaller med smeltepunkt 158-160°C (rekry- stalliseret fra ethanol) i et udbytte på 42% af det teore-20 tiske. IR (KBr): vCq = 1680 cm
Base: NMR (CDCl3): 7,30 (m, 4H)} 6,0 (s, IH); 3,50 (s, 2H).
EKSEMPEL 4 5-(o-methylbenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]py= ridin-2-on? formel (I), R = 2-CH3-C6H4-; R' = Η; n = 1; 25 derivat nr. 4.
Dette fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-(o-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetra= hydrothieno[3,2-c]pyridin.
DK 152132 B
10
Oxalat! Beige Jcrvstaller med smeltepunkt 125-197°c (lretary- stalliseret fra methanol) i et udbytte på 33% af det teoretiske. IR (KBr); = 1690 cm
Base: NMR (CDC13): 7,10 (s, 4H); 5,90 (s, IH); 3,55 (s, 2H) ; 5 2,30 (s, 3H).
EKSEMPEL 5 5-[1-(2-chlorphenyl)-ethyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2—c]pyridin-2-on; formel (I); R = 2-Cl-CgH^; R' = CH^; n = 1; derivat nr. 5.
10 Dette fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-[1-(2-chlorphenyl)-ethyl]- 4.5.6.7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin.
Hydrochlorid: · Gule krystaller med smeltepunkt 140-142°C i et udbytte på 24% af det teoretiske. IR (KBr): vCQ = 15 1690 cm 1.
Base: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H); 6,05 og 5,95 (2s, IH) (2 diastereoisomere).
EKSEMPEL 6 5-[1-(2-chlorphenyl)-propyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-20 thieno[3,2-c]pyridin-2-on; formel (I); R = 2-Cl-CgH4; R’ = n = 1; derivat nr. 6.
Dette fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-[1-(2-chlorphenyl)-propyl]- 4.5.6.7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin.
25 Hydrochlorid: Beige krystaller med smeltepunkt 124-126°C
i et udbytte på 27% af det teoretiske. IR (KBr): = 1690 cm
Base: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H); 6,05 og 5,90 (2s, IH) (2 diastereoisomere).
DK 152132B
11 EKSEMPEL 7 5-trimethylsilyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridln; formel (II); X = (CH3)3Si.
65 g (0,628 mol) chlortrimethylsilan i 50 ml toluen sættes 5 under en nitrogenatmosfære til en opløsning af 80 g (0,571 mol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin og 63,4 g (0,28 mol) triethylamin i 1100 ml toluen. Reaktionsblandingen opvarmes til 80°C i 3 timer. Efter køling bliver det opnåede hvide præcipitat af triethylaminhydrochlorid fil-10 treret fra, og filtratet inddampes under vakuum. Resten destilleres ved 60-70°C/0,l mm Hg til opnåelse af den ønskede forbindelse i form af en farveløs væske i et udbytte på 55% af det teoretiske.
15 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin-2-metaborsyre; formel (VII).
45,4 ml af en 12% opløsning af butyllithium i hexan (0,084 mol) sættes dråbevis under en nitrogenatmosfære til en til -20°C kølet opløsning af 15 g (0,07 mol) 5-trimethylsilyl-20 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, der er fremstillet som anført ovenfor/ i 150 ml THF. Reaktionsblandingens temperatur får lov til at stige til 0°C, og 3 ml HMPT tilsættes. Efter køling af denne blanding til -50°C tilsættes dråbevis en opløsning af 19,3 g (0,084 mol) tributylborat 25 i 30 ml THF. Omrøring fortsættes i 2 timer, medens blandingens temperatur får lov til at stige til stuetemperatur.
28 ml 3N saltsyre (0,084 mol) tilsættes derefter, og det dannede præcipitat frafiltreres. Krystallerne vaskes med acetone og med diisopropylether og tørres derpå under vaku-30 um. Off white krystaller opnås i kvantitativt udbytte; smeltepunkt > 260°C; NMR (D20): 6,75 (s, IH); 4,10 (m, 2H); 2,80-3,50 (m, 4H).
DK 152132 B
12 5-(o-cyanobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]yridin-2-metaborsyrey, formel (Vb); R = 2-CN-CgH^j R' = Η; n = 1.
En blanding af 3,68 g (0,02 mol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno 5 [3,2-c]pyridin-2-metaborsyre, der er fremstillet som an ført ovenfor, 9,09 g (0,06 mol) o-cyanobenzylchlorid og 5,52 g (0,04 mol) kaliumcarbonat i 40 ml dimethylformamid opvarmes til 80°C i 3 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet sættes vand til reaktionsblandingen efterfulgt af eks-10 traktion med 3 x 100 ml methylenchlorid. Den organiske opløsning tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes derpå under vakuum. De opnåede krystaller vaskes med di= isopropylether. Den ønskede forbindelse opnås i form af hvide krystaller med smeltepunkt 140-142°C i et udbytte på 15 45% af det teoretiske. IR (KBr) : = 2220 cm "S NMR (DMSO,
Dg): 7,60 (m, 4H); 7,25 (s, IH); 3,80 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,80 (s, 4H).
20 5-(o-cyanobenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]py= ridin-2-on; formel (I); R = 2-CN-CgH^; R1 = Η; n = 1; derivat nr. 7.
0,23 g (0,006 mol) 30% hydrogenperoxidopløsning sættes dråbevis til en til 5°C kølet opløsning af 1,8 g (0,006 mol) 25 5-(o-cyanobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin- 2-metaborsyre, der er fremstillet som anført ovenfor, i 30 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingens temperatur bringes op på stuetemperatur, og omrøring fortsættes i 2 timer. Vand tilsættes, og reaktionsblandingen ekstraheres 30 derpå med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over
DK 152132B
13 vandfrit natriumsulfat og inddampes derpå under vakuum.
Resten kromatograferes over en silicagelsøjle (linder anvendelse af en 1/1 vol./vol. cyklohexan/ethylacetat blanding). Efter inddampning af den opnåede opløsning behandles resten 5 med et molækvivalent oxalsyre i acetone, og de dannede krystaller filtreres fra.
Oxalat: Beige krystaller med smeltepunkt 176-178°C (efter rekrystallisation fra acetonitril) i et udbytte på 28% af det teoretiske. IR (KBr): v^: 1700 cm vcn: ^210 cm 10 Base: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H) ; 6,00 (s, IH); 3,80 (s, 2H).
EKSEMPEL - · 5-(o-nitrobenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]py= ridin-2-on; formel (I); R = 2-N02-CgH4; R' = Η; n = 1? derivat nr. 8.
15 a) Fremstilling af 5-(o-nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro= thieno [ 3,2-c] pyridin-2-metaborsyre; formel (Vb) ; R = 2-N02-C6H4; R' = Η; n = 1.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 7 ved at gå ud fra 4,5,6,7-tetrahydro= 20 thieno[3,2-c]pyridin-2-metaborsyre og o-nitrobenzylchlorid. Brune krystaller med smeltepunkt 132-134°C i et udbytte på 40% af det teoretiske. NMR (DMSO, Dg): 8,0 (m, 4H); 7,50 (s, IH); 4,00 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 4H).
b) Fremstilling af derivat nr. 8.
25 Dette derivat fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 7 ved at gå ud fra 5-(o-nitrobenzyl)-4,5,6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-metaborsyre, der fremstilles som ovenfor anført.
Oxalat: Beige krystaller med smeltepunkt 186-188°C (efter 30 rekrystallisation fra isopropanol-ethanol) i et udbytte på
DK 152132B
14 17% af den teoretiske. IR: vCQ = 1685 cm 1.
Base: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H) ; 5,95 (s, IH); 3,90 (s,2H).
EKSEMPEL 9 · 5-(o-brombenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]py= 5 ridin-2-on; formel (I); R = 2-Br-CgH^; R' = Η; n = 1; derivat nr. 9.
a) Fremstilling af 5-(o-brombenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro= thieno[3,2-cjpyridin-2-metåborsyre; formel (Vb); R = 2-Br-CgH4; R' = Η;· n = 1.
10 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 7 ved at gå ud fra 4,5,6,7-tetra= hydrothieno[3,2-c]pyridin-2-metaborsyre og o-brombenzyl= bromid. Gule krystaller med smeltepunkt 129-131°C i et udbytte på 53% af det teoretiske. NMR (DMSO, D,): 7,50
O
15 (m, 5H); 3,70 (m, 2H); 3,10 (s, 2H); 2,80 (m, 4H).
b) Fremstilling af derivat nr. 9.
Dette derivat fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 7 ved at gå ud fra 5-(o-brombenzyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-met aborsyre, der 20 fremstilles som ovenfor anført.
Oxalat: Beige krystaller, med smeltepunkt 151-153°C (efter rekrystallisation fra isopropanol) i et udbytte på 5% af -1 det teoretiske. IR ( KBr): vCQ = 1690 cm
Base: NMR (CDC13>: 7,30 (m, 4H); 5,95 (s, IH); 3,75 (s, 2H).
25 Resultaterne af de nedenfor omtalte toksikologiske og farmakologiske forsøg viser de værdifulde toksikologiske og farmakologiske egenskaber, der karakteriserer forbindelserne med formlen (I). Disse undersøgelser blev udført i sammenligning med forbindelser, der er de mest repræsentative
DK 152132 B
15 for de fra de to ovennævnte franske patentskrifter kendte forbindelser, det vil sige 5-.(2-chlorbenzyl) -4,5,6,7-tetra= hydrothieno[3,2-c]pyridin, der i det følgende omtales som referenceforbindelse A (forbindelse nr. 1 i fransk patent-5 skrift nr. 2.215.948), og 5-(2-cyanobenzyl)-4,5,6,7-tetra= hydrothieno[3,2-c]pyridin, der i det følgende omtales som referenceforbindelse B (forbindelse nr. 8 i fransk patentskrift nr. 2.345.150).
Toksikologisk undersøgelse.
10 Denne undersøgelse vedrørte de akutte, kroniske, subkroniske og forsinkede toksiciteter. Forsøgene, der blev udført med forskellige dyrearter, nemlig mus, rotter og kaniner, viste den lave toksicitet af forbindelserne med den almene formel (I) samt deres gode tolerans.
15 Eksempelvis er LD 50/24 timer/kg legemsvægt, beregnet ved fremgangsmåden ifølge Miller og Tainter, ved intravenøs administration til mus anført i den nedenstående tabel I, som viser resultaterne opnået med derivater fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse samt resultaterne op-20 nået med referenceforbindelserne A og B. Disse resultater viser, at derivaterne med den almene formel (I) har en toksicitet, der er mindst en faktor på to lavere end toksiciteten af referenceforbindelserne A og B.
TABEL I
25 Forbindelser LD 50 i ~ ! Nr. 1 113 mg ; Nr. 2 116 mg
Nr. 3 125 mg
Nr. 4 110 mg
DK 152132 B
16
Forbindelser LD 50 -1
Nr. 5 286 mg ;
Nr. 6 121 mg
Nr. 7 254 mg 5 Nr. 8 278 mg
Nr. 9 118 mg
Referenceforbindelse A 55 mg
Referenceforbindelse B 45 mg
Disse forsøg viser også, at forbindelserne fremstillet 10 ifølge opfindelsen ikke forårsagede nogen lokal eller generel reaktion, nogen forstyrrelse ved de regelmæssigt udførte biologiske kontrolforsøg eller nogen mikroskopiske eller makroskopiske læsioner hos dyrene af de forskellige undersøgte arter under de forskellige udførte forsøg.
15 En undersøgelse af de efterfølgende generationer viste ikke nogen teratogen virkning.
Farmakologisk undersøgelse.
Denne blev udført for den inhiberende virkning på blod-pladeaggregation og f°r antithrombosevirkning i sammen-20 ligning med referenceforbindelserne A og B.
1) Inhiberende virkning på blodpladeaggregation
En blodprøve blev udtaget fra halsvenen hos Wistar rotter, der forinden er blevet behandlet med forsøgsforbindelsen.
Fra det dette blod, som er blevet citratbehandlet og centri-25 fugeret, genfortyndes et plasma indeholdende 600000+20000 3 blodplader per mm , som benyttes ved alle aggregationsmålingerne .
DK 152132B
17 a) Måling af blodpladeaggregationen ved hjælp af ADP.
0,4 ml plasma behandles i et siliconiseret rør forsynet med en stangmagnet, der også er siliconiseret. Røret indføres i et aggregometer, der er tilsluttet et apparat, 5 hvormed variationer i optisk tæthed kan registreres. Når lystransmissionen har nået en stabil værdi, indføres 0,5 ml af en opløsning indeholdende 10 M ADP (adenosindiphos= fat) i røret.
Blodpladeaggregation forårsager derpå en stigning i lys-10 transmissionen efterfulgt af en reduktion i lystransmission som følge af det efterfølgende disaggregationstrin.
Den maksimale variation i således bestemt optisk tæthed i forhold til den optiske tæthed i et plasma uden indhold af blodplader karakteriserer aggregationsintensiteten.
15 Målingerne udføres i løbet af de 2 timer, der følger efter udtagelsen af blodprøven, idet denne prøve udtages 3 timer efter behandlingen med det derivat, som skal undersøges.
b) Måling af blodpladeaggregationen ved hjælp af collagen.
ADP-opløsningen erstattes med en opløsning af collagen 20 (ekstraheret fra kvægsener).
c) Resultater.
Grupper på 20 rotter blev benyttet. Hver gruppe blev indgivet en enkelt dosis af forsøgsforbindelsen, der blev administreret oralt, idet den samme forbindelse blev administreret 25 i forskellige doser gående fra 5 mg/kg til 100 mg/kg.
Den signifikante virkning af forbindelserne med den almene formel (I) manifesterer sig allerede ved en dosis pi 12,5 mg/kg,
DK 152132 B
18 hvorimod det i tilfælde af referenceforbindelserne A og B er nødvendigt at anvende doser på 100 mg/kg til opnåelse af en lignende virkning.
De opnåede resultater er anført i de efterfølgende tabeller 5 II og III, som viser den procentiske inhibering af blod- pladeaggregation, der opnås i forhold til kontrolforsøget, 3 timer efter behandling med forsøgsforbindelsen.
TABEL· II, ADP-forsøg.
Procentisk inhibering. j 10 ~ 5 12,5 25 50 Ϊ00 mg/kg mg/kg mgAg mgAg mgAg
Derivat nr. 1 51,0 83,6 83,7 84,0 84,1
Derivat nr. 2 47,8 82,6 82,9 83,7 83,7
Derivat nr. 3 48,1 82,4 83,0 83,5 83,6 15 Derivat nr. 4 48,0 81,9 82,1 82,8 82,9
Derivat nr. 5 48,4 82,0 82,4 83,2 83,5
Derivat nr. 6 48,7 83,0 83,4 83,9 83,9
Derivat nr. 7 47,6 82,7 82,9 83,1 83,2
Derivat nr. 8 48,0 82,8 83,1 83,3 83,4 20 Derivat nr. 9 48,4 83,1 83,4 83,7 84,0
Referenceforbindelse A 0 0 0 34,6 63,2
Referenceforbindelse B 0 0 0 35,5 63,8 i ----—J—--L_-1
DK 152132B
19 TABEL III, Collagenforsøg.
i j-
Procentisk inhibering.
5 12,5 25 50 100 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg rng/kg 5 Derivat nr. 1 16,8 46,8 86,7 89,6 89,8
Derivat nr. 2 16,5 44,2 85,8 87,0 87,8
Derivat nr. 3 17,4 44,9 86,5 87,2 88,1
Derivat nr. 4 17,1 45,2 85,9 88,1 88,2
Derivat nr. 5 17,0 44,8 86,1 87,8 88,0 i 10 Derivat nr.-6 16,8 44,4 85,7 89,0 89,2 j
Derivat nr. 7 16,5 44,5 86,2 87,9 89,4 <
Derivat nr. 8 17,0 44,6 86,2 88,2 88,7 '
Derivat nr. 9 17,2 44,9 86,4 87,6 88,6 I
i
Reference- ; 15 forbindelse A 0 0 40,9 46,8 80,1
Referenceforbindelse BO 0 38,5 51,2 78,8 -----.
d) Kinetisk undersøgelse af blodpladeaggregation.
Et yderligere forsøg blev udført med henblik på kinetisk 20 undersøgelse af forbindelserne med den almene formel (I).
Derivat nr. 1 og referenceforbindelse A opløses i propylen= glycol og administreres intraperitonealt til rotter i en dosis på 100 mg/kg legemsvægt, medens kontrolrotter kun indgives propylenglycol i en mængde på 1 ml/kg, også intra= 25 peritonealt.
DK 152132 B
20
Blodprøven udtages 10 minutter og 60 minutter efter denne administration og centrifugeres til opnåelse af et plasma, der er beriget med blodplader.
Blodpladeaggregationen i plasmaet, der fremkaldes ved hjælp 5 af ADP, måles i et Bryston-aggregometer under anvendelse af Born's nephelometriske metode.
Den procentiske inhibering som funktion af tiden, der opnås ved disse forsøg, er anført i den efterfølgende tabel IV.
10 TABEL IV
Tid i min. Derivat fremstil-· j Reference- Kontrol (pro= let ifølge den forbindel- pylenglycol) foreliggende opr se A.
__findelse, nr.. 1___ 10 42 22 0 15 60 97 39 0
Denne tabel viser, at derivat nr. 1 med den almene formel (I) har en blodpladeaggregationsinhiberende virkning, der er meget større end virkningen af referenceforbindelse A, og at denne virkning også manifesterer sig hurtigere.
20 Forsøget bekræfter de ovenfor beskrevne resultater.
2) Antithrombose virkning.
Denne virkning blev undersøgt ved hjælp af den eksperimentale thrombosemetode ved hjælp af cirkulation uden for legemet, således som beskrevet af Teruhiko Umetsu og Kazuko 25 Sonoi (Thrombos. Haemost. 39,1/1978).
DK 152132B
21
Den venstre halsvene og den højre ydre arterie blotlægges hos rotter, der er blevet bedøvet ved hjælp af en intra-peritoneal indsprøjtning af pentobarbital. En shunt dannes bestående af et centralt kateter og to laterale kate-5 tre. En hvid natursilketråd indføres i den centrale del, og cirkulationen reetableres i 20 minutter. Efter standsning af cirkulationen ved hjælp af sammenklemning, fjernes tråden forsigtigt og vejes øjeblikkeligt. Gennemsnitsvægten af den fugtige silketråd viste sig forinden at være 5,10 mg.
10 Behandling blev foretaget i 48 timer, 24 timer og 2 timer før starten af blodcirkulationen i shunten.
Forsøgsforbindelserne blev administreret oralt til forskellige dyregrupper i form af en suspension i 10 ml af 5% gummiarabicum per kg, idet de benyttede doser var 12,5 mg/kg, 15 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg og 200 mg/kg.
Den efterfølgende tabel V indeholder resultaterne af forsøgene udført med derivaterne 1 og 3 med den almene formel (I) og med referenceforbindelse A og repræsenterer middelværdier beregnet for hver dyregruppe.
20 TABEL V
Forsøgsforbindelser Gennemsnitsvægt af thromber (mg) 12,5 25 50 100 200 mgAg mgAg mg/kg mgAg mgAg
Derivat nr. 1 27,45 12,21 6,01 4,76 25 Derivat nr. 3 26,72 12,04 5,96 4,62
Referenceforbindelse A 30,45 30,09 28,86 23,04 23,13
DK 152132 B
22
Dette forsøg viser tydeligt virkningen af forbindelserne med den almene formel (I), der i betydelig grad reducerer gennemsnitsvægten af thromberne fra en dosis på 25 mg/kg og opefter, hvorimod referenceforbindelsen A stort set Ikke har 5 nogen antithrombosevirkning, endog ved høje doser.
Yderligere viser forsøg, at forbindelserne med den almene formel (I) i modsætning til forbindelserne omtalt i de franske patentskrifter nr. 2.215.948 og 2.345.150 er helt uden antiinflammatoriske egenskaber og vasodilatoriske 10 virkninger. De har således meget mere selektive egenskaber, hvilket gør dem værdifulde på det teraputiske område, hvor visse supplerende virkninger, når sådanne er uønskede, kan være farlige for patienten.
De toksikologiske og farmakologiske undersøgelser, der er 15 blevet omtalt i det foregående, viser den lave toksicitet af forbindelserne med den almene formel (I) og forbindelsernes gode tolerens samt deres værdifulde blodpladeaggrega-tionsinhiberende egenskaber og antithromboseegenskaber, der gør dem meget nyttige indenfor human- og veterinærmedi-20 cinen.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan administreres oralt i form af eksempelvis tabletter, drage-overtrukne tabletter, kapsler eller dråber, parenteralt i form af injicerbare opløsninger samt rectalt i form af suppositorier.
25 Hver enhedsdosis indeholder fordelagtigt fra 0,010 til 0,500 g aktivt materiale, og dagsdosen, som kan administreres, kan variere fra 0,010 til 1,50 g aktivt materiale, afhængigt af patientens alder og alvorligheden af den lidelse, der behandles.
Claims (1)
10 Analogiffremgangsmåde til fremstilling af derivater af 5,6,7, 7a-tetrahydro-4H—thieno[3f2-c]pyridin-2-on med den almene formel: C -l 1 /•vs 'V.- (i) hvori R er en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret 15 irved et halogenatom eller en C^-C^-alkylgruppé, C·^- C^-alkoxygruppe, nitrogruppe, ca.rboxylgruppe, C^-C^-alk-oxycarbonylgruppe eller cyanogruppe, R' er et hydrogenatom eller en C^-C^alkylgruppe, og n er 0 eller 1, eller additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable uorganiske 20 eller organiske syrer, kendetegnet Ved, at . DK 152132B et iffetabotsyrederiyat jned den almene formel: r-rr^^N — (CHR·) -R Π j r„0/b m hvori R, R' og n har de ovenfor anførte betydninger, og R" er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, oxi= 5 deres med hydrogenperoxid i et indifferent opløsningsmiddel under 30°C, og at det opnåede borsyrederivat med den almene formel: -Π^Ν- (CHR') -R ’! n R"°\ Jk kk > BO S (νϊ) R"0 hvori R, R', R" og n har de ovenfor anførte betydninger, 10 hydrolyseres til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I) / hvorefter additionssaltene deraf om ønsket opnås ved tilsætning af en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk svre
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8025274 | 1980-11-28 | ||
| FR8025274A FR2495156A1 (fr) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK520781A DK520781A (da) | 1982-05-29 |
| DK152132B true DK152132B (da) | 1988-02-01 |
| DK152132C DK152132C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=9248448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK520781A DK152132C (da) | 1980-11-28 | 1981-11-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thienooe3,2-caapyridin-2-on |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515951A (da) |
| EP (1) | EP0054442B1 (da) |
| JP (1) | JPS57120590A (da) |
| KR (1) | KR870000824B1 (da) |
| AR (1) | AR230285A1 (da) |
| AT (1) | ATE9160T1 (da) |
| AU (1) | AU559923B2 (da) |
| BG (1) | BG36348A3 (da) |
| CA (1) | CA1182458A (da) |
| CS (1) | CS224634B2 (da) |
| CY (1) | CY1281A (da) |
| DD (1) | DD201903A5 (da) |
| DE (1) | DE3165788D1 (da) |
| DK (1) | DK152132C (da) |
| ES (1) | ES507705A0 (da) |
| FI (1) | FI72520C (da) |
| FR (1) | FR2495156A1 (da) |
| GR (1) | GR78021B (da) |
| HK (1) | HK61685A (da) |
| HU (1) | HU183711B (da) |
| IE (1) | IE51709B1 (da) |
| IL (1) | IL64146A (da) |
| IN (1) | IN155340B (da) |
| MA (1) | MA19331A1 (da) |
| MY (1) | MY8600008A (da) |
| NO (1) | NO155665C (da) |
| NZ (1) | NZ199021A (da) |
| OA (1) | OA06951A (da) |
| PH (1) | PH23776A (da) |
| PL (1) | PL129598B1 (da) |
| PT (1) | PT73988B (da) |
| RO (1) | RO83129B (da) |
| SU (1) | SU1110385A3 (da) |
| YU (1) | YU42448B (da) |
| ZA (1) | ZA817874B (da) |
| ZW (1) | ZW27481A1 (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528848A1 (fr) * | 1982-06-16 | 1983-12-23 | Sanofi Sa | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| ES2018860B3 (es) * | 1987-04-03 | 1991-05-16 | Cl Pharma | Nuevos derivados de 2 - acido acetico de tieniloxido, un procedimiento para su preparacion y el contenido en preparados farmaceuticos |
| FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| JP2730319B2 (ja) * | 1991-04-26 | 1998-03-25 | 日本ビクター株式会社 | 磁気ディスク装置 |
| DE69526443T2 (de) * | 1994-10-07 | 2002-12-12 | Ube Industries | 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| CZ297570B6 (cs) * | 2000-12-25 | 2007-02-07 | Sankyo Company, Limited | Farmaceutický prípravek obsahující 2-acetoxypyridinový derivát a aspirin, které spolu pusobí v synergickém úcinku, kit jej obsahující a pouzití |
| US7557101B2 (en) * | 2006-12-08 | 2009-07-07 | Hoffman-La Roche Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c] pyridine derivatives |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102241690B (zh) * | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101948479B (zh) * | 2010-09-29 | 2013-01-30 | 横店集团家园化工有限公司 | 普拉格雷中间体及其制备方法 |
| WO2012054535A2 (en) | 2010-10-18 | 2012-04-26 | Cerenis Therapeutics Sa | Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation |
| CN108069981A (zh) * | 2016-11-14 | 2018-05-25 | 天津药物研究院有限公司 | 5-取代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (da) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2345150A2 (fr) * | 1975-08-06 | 1977-10-21 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveaux derives de la thienopyridine, et leur application |
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| FR2508459A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2 |
-
1980
- 1980-11-28 FR FR8025274A patent/FR2495156A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-22 EP EP81401668A patent/EP0054442B1/fr not_active Expired
- 1981-10-22 AT AT81401668T patent/ATE9160T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-22 CY CY1281A patent/CY1281A/xx unknown
- 1981-10-22 DE DE8181401668T patent/DE3165788D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 IL IL64146A patent/IL64146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-06 IN IN1235/CAL/81A patent/IN155340B/en unknown
- 1981-11-11 PH PH26485A patent/PH23776A/en unknown
- 1981-11-11 ZW ZW274/81A patent/ZW27481A1/xx unknown
- 1981-11-12 AU AU77429/81A patent/AU559923B2/en not_active Ceased
- 1981-11-13 PT PT73988A patent/PT73988B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 ZA ZA817874A patent/ZA817874B/xx unknown
- 1981-11-13 MA MA19535A patent/MA19331A1/fr unknown
- 1981-11-14 OA OA57547A patent/OA06951A/xx unknown
- 1981-11-16 ES ES507705A patent/ES507705A0/es active Granted
- 1981-11-17 GR GR66543A patent/GR78021B/el unknown
- 1981-11-17 IE IE2683/81A patent/IE51709B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 AR AR287457A patent/AR230285A1/es active
- 1981-11-19 BG BG8154209A patent/BG36348A3/xx unknown
- 1981-11-20 NZ NZ199021A patent/NZ199021A/en unknown
- 1981-11-23 FI FI813730A patent/FI72520C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 DK DK520781A patent/DK152132C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 CS CS818683A patent/CS224634B2/cs unknown
- 1981-11-26 PL PL1981233979A patent/PL129598B1/pl unknown
- 1981-11-27 YU YU2790/81A patent/YU42448B/xx unknown
- 1981-11-27 SU SU813357149A patent/SU1110385A3/ru active
- 1981-11-27 DD DD81235201A patent/DD201903A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 CA CA000391052A patent/CA1182458A/en not_active Expired
- 1981-11-27 RO RO105882A patent/RO83129B/ro unknown
- 1981-11-27 NO NO814055A patent/NO155665C/no unknown
- 1981-11-27 KR KR1019810004596A patent/KR870000824B1/ko active
- 1981-11-27 JP JP56190447A patent/JPS57120590A/ja active Granted
- 1981-11-27 HU HU813559A patent/HU183711B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-25 US US06/635,461 patent/US4515951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-08-15 HK HK616/85A patent/HK61685A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY8/86A patent/MY8600008A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152132B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thienooe3,2-caapyridin-2-on | |
| NO159725B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| US5221681A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| US4284773A (en) | 1,2,3,5-Tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-ones | |
| EP0130833A1 (en) | Coumarin compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0217530B1 (en) | Dihydropyridines | |
| US4879384A (en) | Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| US4845225A (en) | Substituted thiacycloalkeno [3,2-b] pyridines | |
| US5091409A (en) | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides | |
| KR950014868B1 (ko) | 치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US4705785A (en) | Substituted thiacycloalkeno (3,2-b) pyridines and pharmaceutical compositions and method of use | |
| US5760249A (en) | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds | |
| US4236012A (en) | 5-Phenethyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same | |
| US4713453A (en) | Oxabicycloheptane derivatives | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US4843075A (en) | Benzothiopyrano[4,3-c]pyridazine compounds, methods for preparing said compounds and uses of said compounds | |
| US4424356A (en) | Process for the preparation of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno- 3,2,-c!pyridin-2-one | |
| US3763169A (en) | Isonipecotic acid compounds | |
| US4800200A (en) | 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones | |
| HU185069B (en) | Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives | |
| GB1570328A (en) | Thienopyridines | |
| FR2719844A1 (fr) | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| US3591594A (en) | Substituted 6,7-dihydro-indole-4-(5h)-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |