CS224634B2 - Method for producong a derivate of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-/3,2-c/pyridin-2-one - Google Patents
Method for producong a derivate of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-/3,2-c/pyridin-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- CS224634B2 CS224634B2 CS818683A CS868381A CS224634B2 CS 224634 B2 CS224634 B2 CS 224634B2 CS 818683 A CS818683 A CS 818683A CS 868381 A CS868381 A CS 868381A CS 224634 B2 CS224634 B2 CS 224634B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=N1 UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 2
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 2
- 150000001636 bornane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDSNMIVGSVEKMH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1C2=CC(=O)SC2CCN1CC1=CC=CC=C1C#N BDSNMIVGSVEKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSOEUAQKKEHFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetonitrile Chemical compound N#CC(Cl)C1=CC=CC=C1 WZSOEUAQKKEHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UINSCHJUTOJZRO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylphenyl)methyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1CC2=CC(=O)SC2CC1 UINSCHJUTOJZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFDYSMEXXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl(trimethyl)silane Chemical compound C1N([Si](C)(C)C)CCC2=C1C=CS2 UBFDYSMEXXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100084634 Arabidopsis thaliana PBE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101100481787 Mus musculus Tob1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DPDSTAHADKRNLI-UHFFFAOYSA-N [5-[(2-cyanophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]boronic acid Chemical compound C1CC=2SC(B(O)O)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1C#N DPDSTAHADKRNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N pyridine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1=CC=NC=C1 JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003236 pyrrolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940043266 rosin Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález te týká způsobu výroby derivátů 5,6,7,78-16^8^0^-411-1116^((,220 Cppridin-2-onu obecného vzorce I
kde
R znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uilíku, nitsosktpinst nebo kyanoskupinou, a
R* 1 znamená atom vodtau nebo altylový zbyte.k s 1 až 4 atomy uhl^u, jakož i jejich edičních sod s minerálními nebo organickými, faIтавceuticky vhodnými kyselinami·
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se oxiduje derivát boru obecného vzorce V я2ох <v} kde R a r1 mmjí výSe uvedený význam a o
R znamená atom vodíku nebo nižěí alkylový zbytek, načež se získaný derivát kyseliny borité obecného vzorce VI 'Челхг”1”
R*0 (VI) kde
2
R, λ a R mají výše uvedený význam, hydrolyzuje ze vzniku sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě se vzniklá zásada převede působením minerální nebo organické farmaceuticky vhodné kyseliny ve svou adiční sůl s kyselinou.
Tyto sloučeniny, mající jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, mohou existovat v podobě několika stereoisomerů (enantiometrů nebo diastereoisomerů). Vynález se týká jak. jednotlivých stereoisomerů, tak i jejich směsi.
Tyto sloučeniny, které se vyznačují účinky, spočívajícími v inhibování shlukování krevních destiček, jekož i antithrombotickými účinky, jsou zahrnuty v obecném vzorci sloučenin, chráněných ve francouzských patentových spisech č. 2 215 948 e 2 345 150, v podobě svého teutomeru obecného vzorce
ЛХГ™'·'
HO b avšak výslovně nebyla až dosud žádná z těchto látek popsána.
Mimoto byly toxikologickými a fermakologickými zkouškami těchto sloučenin prokázány výhodné vlastnosti těchto sloučenin, a to jak pokud jde o jejich účinnost a snášenlivost, tak i vzhledem к samotné poveze těchto sloučenin.
Oxidace derivátu boru obecného vzorce V, kterým může být derivát bornanu obecného vzorce 7a nebo derivát kyseliny borné obecného vzorce Vb, se provádí v inertním rozpouštědle, přičemž se dbá, aby se teplota reakčního prostředí nezvyšovala.
Přípravu derivátu boru obecného vzorce V je možno provádět dvěma níže popsanými obměnami, podle toho, zda jde o přípravu derivátu bornanu obecného vzorce Va nebo o přípiravu derivátu kyseliny borné obecného vzorce Vb, kteréžto obměny mají společný počáteční postup.
Při počátečním společném postupu se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde X znamená skupinu vzorce -CHR^R, v níž R, R1, mají výše uvedený význam, nebo trimethylsilylovou skupinu, s alkyllithiem, například butyllithiem, nebo s lithiumamidem, například lithiumdiisopropylamidem, čímž se získá derivát lithia obecného vzorce III, který se v téže reakční nádobě kondenzuje s alkylboritonem obecného vzorce B(OR^)3, kde R^ znamená nižší alkylový zbytek, jako je například n-butylborát, za vzniku bornanového derivátu obecného vzorce IV, kterýžto postup lze znázornit reakčním schématem
|bíor3;3
(IV)
Reakce s alkyllithiem se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether, tetrahydrofuran nebo hexan, popřípadě v přítomnosti komplexotvorného činidla, jako je hexámethylfosďotriamid, při teplotě v rozmezí od -50 do +30 °C.
Přídavek boritanu se provádí při teplotě od 0 do -80 °G, načež se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti.
Při první obměně v případě, že X znamená skupinu vzorce -GHR^-R, se na bornan obecného 2 vzorce Va, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, působí v téže reakční nádobě 30% vodným roztokem peroxidu vodíku. Získá se tím boritan obecného vzorce Via, jehož bezprostřední hydrolýzou v témže reakčním prostředí se připraví sloučenina obecného vzorce I; tento postup je možno znázornit reakčním schématem
Podle druhé obměny se na bornan obecného vzorce IV, připravený postupem společným oběma obměnám, ve kterémžto vzorci X znamená trimethylsilylovou skupinu, působí 3N kyselinou chlorovodíkovou podle reakčního schématu
(VII)
Získaný derivát kyseliny borné obecného vzorce VII se pak alkyluje sloučeninou obecného vzorce R-CHR1-Y, kde R a r' mají výše uvedený význam a γ ' znamená halogen s výhodou chlor brom nebo jod, nebo arylsulfonylosyskupinu, jeko je p-toluensuioonylo^yskupina nebo benzensulfonyloxyskupina, nebo elkylsuionnyoo:yskupinu, jako je methynnullonyloxyskupina, čímž se získá derivát kyseliny borné obecného vzorce Vb v podobě hydroskopické sloučeniny, kterou není třeba podrooit čištění před její přeměnou v derivát kyseliny borité obecného vzorce VLb podle téhož reakčního postupu, jako je postup k získání derivátu kyseliny borné obecného vzorce Va při první obměně způsobu podle vynálezu, a posléze ve sloučeninu ‘obecného vzorce L působením vodného roztoku peroxidu vodíku s následnou.h/drolýzou vodou podle reakčního schématu (VII)
(Vb)
HO (VI b)
Kontknzace ulolčtniny vzorce VII s altylačním ^nicUem obecného vzorce RCHR1 -Y se provádí v inertním rozpouštěném jako je například nižší alkanol, tetrahydroluran, dioxan nebo' dimethylOormamid, v příoomnoosi zásady, jako Je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, pro ntulrtlizování vznikající halogenovodítové kyseliny HY. Výhodně se pracuje při tepl-o^ch v rozmezí od 50 °C do teplot,y varu reatoního prostředí,
Oxidace derivátu kyseliny borné obecného vzorce Vb peroxddem vodíku se provádí při teplotě v rozmezí 0 °G až 10 . °G v l.nertním rozpoultědlt, jato je tetratydrotoran nebo dioxan.
Sloučenina obecného vzorce LL, kde X znamená trimethyluilylvvol sloučeninu, e sloučenina vzorce VI, který se používá jako mee^jproduktů při způsobu podle vynálezu, jsou novými sloučeninami.
Sloučenina obecného vzorce LL, kde Y znamená trimethyluilylVvOl skupinu, se připravuje nekondenzováním chlortrimethyluilanl na 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)ppridin v přítomnosti organické zásady jakožto atoeptoru vznikáJící kyseeiny a v inertním rozpouštědle. Tato kondenzace se výhodně provádí za zvýšené teploty.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňuj, aniž by o^€^e^z^o^£^].y jeho rozsah.
Příklad 1
5-o-cOlirbinzyl-5,6,7,7a-tetrehydrl-4H-thitno(3,2-c)-pyгidin-2-on obecného vzorce Σ, kde R znamená stopinu k-Cl-C^H^ r1 znamená vodík stou^nina č. 1
K roztoku 32,6 g (0,123 molu) 5-l-chlorie-nzzl-4,5,6,7-tetaθtlydrlthitnl(3,2-cl.pyridinlJ omlazenému na t^eplot^u -2° °G ve 320 ml tetaahydrofuasnu se přikape 79 ml 12% roztoku biutll-il^hi^a (0,147 molu) v hexanu. Po skončení přídavku se vyloučí derivát lithia obecného vzorce III a teplota reatoní směěi se nechá vystouppt na te^oto ° °C. pak se přidá 15 ml htxamethylfolsotriвmidl, p^dem vysu^n^o na molekulárním sítu o průměru pórů 4.1 R1 θ m. Sraženina se zbarví tmavě červeně.
Reakční směs se pak ochladí na teplotu -40 °C, načež se během půl hodiny přikape roztok tributylboritanu (39,8 ml; 0,147 molu) ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Sraženina se rozpustí a re'akční prostředí se vyčeří a zbarví žlutě. Teplota reakčního prostředí se udržuje půl ho<^:Lny na -40 °C, načež se během dvou hodin zvýší na to °C. Pak se přikape 33 ml (0,291 molu) 30% peroxidu vodíku, přičemž se teplota reakčního prostředí udržuje pod 30 °C. Během přidávání se vylučuje objemná sratonina. V míchání se ^krOuje 1 hodinu při teplotě okolí. Pak se reakční prostředí vlije do vody, třikrát extrahuje vždy 200 ml eth/letheru, organické fáze se vysuší síranem sodným a zatnutí za sníženého tlaku při. taplotě nižěí než 40 °C. Zbylá ^palina se chromatoorafuje na sloupci k/sličníku křemičitého (za pouužtí směsi cyklehexanu s ethylacetátem 6:4) k odstranění zbylého htxtmethhlflsfltrtaaids. Po odpaření se působí ekvimolárním mnnožtvím .kyseliny šlavelové v acetonu a vzniklé žluté čiré krystaly se odfiltrují·
Překryštelováním z ethanolu se získaj béžové zbarvené krystaly oxalátu o teplotě tání 170 °C.ve výtěžku 52 %.
IR (KBr): CO: 1 660 cm“1 ( široký)
Teplotá tání zásad;/: 73 aí 74,5 °C (z ettanolu)
NMR (CDC13): 7,1-7,6 (m, 4H); 6,2 (s, 1H)j 4,2-4,7 (m, 1H)j 3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6Я);
Teplota tání polofydrátu hydrochlori^u: rozklad při 1S° °C (srážení z act'tons)
Příklad 2 b-eezzyl-6,6,7,7t-tttrthyfrl-4H-thieno((,22c)pprifin-2-ln obecného vzorce I, kde R znamená tonylovou skupinu, znamená vodík; stoutoni-na · č. 2
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem z příkladu 1, přičemž se Jako výchozí sloučeniny pouužje 5-beeeyl-4,56>7-tetrthyfr(lthLeno(3,2-c)pyrLfins.
Maaeinen: tožově ztorveO krys<taLy o topotě tání v rozmezí 132 až 134 °C (z to^ro^nolu^ výtěžek 33 % (
IR (KBr·): CO: 1 680 cm“1;
Zásada: NMR (CDClj 7,25 (m, 5H7j 5,90 (s, 1H); 3,60 (s, 2H).
Příklad 3
5-c-cOlirbezzyl-5,7,7>7attetha)drlr4-)H-teieu(33,--c)-pyfiein-leon obecného vzorce I, kde R znamená skupnu 4-^-1^^ R1 znamená vodík stou^nina č. 3
V záilaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, přieemž se jako výchozí sloučenina pouužje 5-p-chllrieteyl-4,5,6,7-tttrthydrothieno-(3,2-c)pyrifins·
Matoinan: béžuvs ztorvené krystaly o tepoto tání v rozmezí 158 až toO °C (z ettanolu); výtěžek 42·%.
IR (KBr): CO = 1 680 cm-1 Zásada: ŇMR (ИЮСц): 7,30 (m, 4H); 6,0 (s, 1H); 3,50 (s, 2H).
Příklad 4
5-o-methylbenzyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno(3,2-c)-pyridin-2-on obecného vzorce I, kde R znamená stopinu 2-GH3-CgHp r1 znamená vodík; sloučenina δ. 4
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, přičemž se jako výchozí sloučeniny použije 5-o-menhu1benzz1-4,5,6>7-tntrθh1drohUinno(3,2-c)pyridinu.
Šlavelan: totové ztorvené krystaly o teploto toní v rozmezí 195 až 197 °C (z meehannto); výtěžek 33 %
IR (KBr): CO = 1 690 ťrn“1
Zásada: NMR (OC^): 7,10 (s, 4H); 5,90 (s, ’); 3,55 (s, 2H); 2,30 (s, 3). Příklad 5.
5- [’-(22^10^^1 ^tyl] -5,6,7,7θ-tntrnhldroo44Hthienoo(3>22c)pplidin-2-on obecného vzorce I, kde R znamená skupinu 2-C1-CgH) R' znamená sloučenina
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, přčeemž se jako výctozí sto^enin1 použ^e 5- [ ’-^-с^от^п^1^}11] ^^ójJ-totaatydro-thtonoO^-c^1ridinu.
H)1dooclooid: žluhé kr^taty o teplotě tání v ч rozmezí 14° až 142 °C; výtožek 24 %
IR (KB·): O6 = 1 690 brn-1 ' · Zásada NMR (CDCLj): 7,Š0 (m, 4H); 6,05 a 5,95 (2s, Ή); (2 diashnréoisomeey1. ' Příklad 6
5- [1 - (2-chloroelnl1propol1-5,6,7,7a-tenhtah1dOo4H-thieno-(3,2-c)pyr1ddnn-2-oo becnéhh vzorce kde R znamená stopinu ^Cl-C^^p R' znamená etty1^ stou^nina č. 6
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem z příkladu 1, přčeemi se jako výchozí stou^nin1 použil, je 5-[1-(2-ch1otfnn1l)-ptopy11-4,5,6,7-tntaθh1drothinno(3,2-c)pyridinu.
H)ddoxid: béipvě zbadvené k^staty o teploto toní v rozmezí ’24 až 126 °C výtožek 27 %
IR (KBr): CO = 1 690 - cm“’
Zásada: NMR (CDCl^): 7,30 (m, 4H); 6,05 a 5,90 (2s, 1H) (2 diashnrnoisomeer1. , PPíklad 7
5-mnIIlet^1slsi-41-4,5,6,n-tet1ahyOro-nhiono,2,Cec)pydinin obecného vzorce II, kde X znamená skupinu (CH))3Si
K roztoku 80 g (0,571 molu) 4,5,6,7-tntreh1drothinno(3,2-c)pyri·dinu a 63,4 g (0,28 molu) tretHylaminu ve 1 100 ml toluenu se v atmooféře dusíku přidá 65 g (0,628 molu’) chlortrimethysilanu v 50 ml toluenu. Během tří hodin se reakční prostředí zaHřeje na teplotu 80 °C. Po ochlazení se МИ sr^enina tydro^lor^u trimettytaminu od^Hruje a eiltrá,t se zahuusí za sníženého tlaku.
214-634
Zbytek se předestiluje ze sníženého tlaku 13,3 Pa při teplotě v rozmezí 60 až 70 C. Získá se čirá kapalina ve výtěžku 55 %.
Pří к 1'ad 8
Kyselina 4,5,6,7-tetrehydrothieno(3,2-c)pyridin-2-borná vzorce VII
К roztoku 15 g (0,07 molu) 5-trimethylsilyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridinu, připravenému v příkladu 7, ve 150 ml tetrahydrofuranu, se po ochlazení na teplotu -20 °C přikape v atmosféře dusíku 45,4 ml 12% roztoku butyllithia v hexanu (0,084 molu). Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 0 °C a přidá se 3 ml hexamethylfosfotriamidu. Po ochlazení na teplotu -50 °C se přikape roztok 19,3 g (0,084 molu) tributylboritanu ve 30 ml tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje 2 hodiny, přičemž se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu okolí. Pak se přidá 28 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové (0,084 molu) a vzniklá sraženina se odfiltruje. Krystaly se promyjí acetonem a diisopropyletherem, načež se vysuší za sníženého tlaku. Získají se matně bílé krystaly o teplotě tání nad 260 °O v kvantitativním výtěžku.
NMR (D2O): 6,75 (s, 1H); 4,10 (m, 2H): 2,80-3,50 (m, 4H)
Příklad 9
Kyselina 5-(o-kyenobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin-2-borná obecného vzorce Vb, kde R znamená skupinu 2-CN-C^H^, R1 znamená vodík
Směs 3,68 g (0,02 molu) kyseliny 4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin-2-borné, připravené v příkladu 8, 9,09 g (0,06 molu) o-kyanobenzylchloridu a 5,52 g (0,04 molu) uhličitanu draselného se zahřívá ve 40 ml dimethylformamidu 3 hodiny při teplotě 80 °C. Po odpaření rozpouštědla se к reakčnímu prostředí přidá voda a vzniklá směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organický roztok se vysuší síranem sodným, načež se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklé krystaly se promyjí diisopropyletherem.
Matně bílé krystaly: teplota tání v rozmezí 140 až 142 °G, výtěžek 45 %
IH (KBr): CN = 2 220 cm’
NMR (dimethylsulfoxid D6): 7,60 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,00 (s, 4H).
Příklad 10
5-o-kyanobenzyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno(3,2-c)pyridin-2-on obecného vzorce I, kde R znamená skupinu 2-GN-C^H^, R1 znamená vodík; sloučenina č. 7
К roztoku 1,8 g (0,006 molu) kyseliny 5-o-kyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin-2-borné, připravené podle příkladu 9, ve 30 ml tetrahydrofuranu se po ochlazení na teplotu 5 °C přikape 0,23 g (0,006 molu) 30% roztoku peroxidu vodíku. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání reakční směsi se pokračuje po 2 hodiny. К reakčnímu prostředí se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně kysličníku křemičitého (za použití směsi cyklohexanu s ethylacetátem 1:1). Po odpaření se působí ekvimolárním množstvím kyseliny šíavelové v acetonu a vzniklé krystaly se odfiltrují.
šlavelan: béžové zbarvené krystaly o teplotě tání v rozmezí 176 až 178 °C (z acetonitrilu), výtěžek 28 %
IR (KBr): CO: 1 700 cm1*, CN: 2 210 cm
-1, »
Zásada: NMR (C^CCj^: 7,50 (m, 4)* 6,00 (s, 1H),· 3>80 (s, 2H).
Přikladli
5-o-nitrobenzyl-6,6,7,7a-tetrahydO-HH-thieno(3,2-c)-pyridin-2-on obecného · vzorce I, kde R znamená skupinu a-NOg-CgH^, znamená vodík, sloučenina č. 8
e) Příprava kyseliny l-t-nitrtbonzza-4,l,6,77totaθhyhrtthient(3,27c)pyrid0n22-borné obecného vzorce . Vb, kde R znamená skupinu 27^N027^CgHoз r1 znamená vodík
Postupem podle příkladu 9 se připraví v záhlaví uvedená sloučenina, přčeemž se jako výchozích sloučenin použžjo kyseliny O,l,6,7·7totaahyhrt7thieot7(3,2-c)paaidOn-2-Ьtané a t-oitroboozylchltrihu.
v'e výtěžku 4° % se zíslkaí hnědé bataty o te^otě tání v rozmezí 132 až 134 °1
NMR (himeOhyasulftxih C6): 8,6 (m, 4)* 7,50 (s, 1H) * 4,00 (s, 2H)_* 3,60 (s, 2H);
2,70 (m, 4).
b) Příprava l-t-]oitroboozyl7l,6,7,7e7tetaal'ydrt7OH-thioot(3,2-c)pyaihin-2-onu
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10 z kyseliny l-t-oitaoboozyl-
70.1.6.7- ,tetaвhyhrtthheot(3,27c)parid0n22-boroé, získané podle odstavce a).
S^velan: béžově zkrvené bataty o te^otě tání v i^ozm^z:í 186 až 188 °C (po přokrysteltvání ze směsi isopropanolu s ethan^em), výtěžek 17 %
IR CO = 1 680 cm’1
Zásada: NMR (CDCly): 7,50 (m, 4H)* l,9l (s, 1H); 3,90 (s, 2H).
Příklad · 12 l-o-trobbenzal-5,6,7,e7-Oeeraaddt7o4ИtthOooo(3,7cc)ayhi0727toon obecného vzorce I, kde R znamená .skupinu ^ΐ1^ r1 znamená vodík s^u^nina č. 9
e) Příprava kyseeiny 5-t-brtш-7eezoZa4,5,6,377etreha<drothionot3,2-7c)pyrihin-2-btroé obecn^o vzorce УЦ kde R znamená skupinu vzorce 27rr7^1)H^, R1 znamená vodík
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 9 z kyseliny O,l,6,77toteahyhrt7 thioot(3,27c)-paahd0722-toané a z t-brtmbenzylbrtmidu · v podobě žlutých krystalů o teplotě tání v rozmezí 129 až 131 °C s výtěžkem 53 0»
NMR C6)j 7,50 (m, 5); 3,70 (m, 2H) * 3,10 (s, 2H) * 2,80 (m, 4).
b) Příprava 5-t7brtmbeeoza-l,6,7,7e-totaohyhrt-OH-thiono-(3,2-c)pyrihOn-2-onu
Tsto sloučenina se připraví postupem podle · příkladu 10 z kyseliny l-07baombenoya-
70.1.6.7- 0etaahyhrtth0ent(3,27c)pyrid0n-2-boroé, získané v odstavci a).
S^velan: béžově zbarvené k^staty o te^otě tání v rozmezí 151 až 1‘53 °C (po překnystalování z istprtpeoolu) výtěžek 5 · %
IR (KbBh CO = 1 690 ob1
Zásada: NMR (IDClj 7,30 (m, 4); 5,95 (s, 1H); 3,75 (s, 2).
Výsledky toxikologiclých a feimakologických testů, jak jsou v dalším popsán;/, prokázaly výhodné toxikologické a farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I. tyto testy bylý prováděny ve srovnání s ne) repre*zenttaivnějšími . ze sloučenin z výše uvedených patentových spisů, tj. v porovnání s 5-(2-chlsгbenzzl)-4,5,6,7-tetaahydis-thiens(3,2-c)pýridtnem, v dalším označeným jako srovnávaná sloučenina A (sloučenina č. 1 z francouzského patentu č. 2 215 948) a s 5-(2-kýanoSentyl)-4,5,6,7-tntrahýdrsthinno(3,2-c)ppridinem, v dalším označovaným jako srovnávaná sloučenina B (sloučenina č. 8 z francouzského patentu č. 2 345 1 50).
Toxikologické testy
Tyto testy se provádějí ze účelem zjištění akutní, chronické, subchronické a zpožděné toxicity. Byly provedeny Π8 různých druzích pokusných zvířat, tj. na myyích, krysách a králících, a prokázaly nízkou toxicitu sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jakož i jejich dobrou snášelivost.
Hodnoty DLj0/24 h/kg . tělesné hmoonnosi, vypočtené metodou Millera a Taintera a zjištěné po i^ntn^^^e^nos^zí aplikaci na mm/š, jsou uvedeny v tabulce I pro sloučeniny obecného vzorce I a pro srovnávané sloučeniny A a B. Z těchto výsledků vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce · I se vyznaačuí nejméně dvakrát nižší toxicitou než srovnávané sloučeniny A a B.
Tabulka I
| sloučenina č. | DL51 ( v mg) |
| I | 113 |
| 2 | 116 |
| 3 | 125 |
| 4 | 111 |
| 5 | 286 |
| 6 | 121 |
| 7 | 2 54 |
| .8 | 278 |
| 9 | 118 |
| srovnávaná sloučenina A | 55 |
| srovnávaná sloučenina B | 45 |
Z výsledků těchto testů dále vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I nevyvolaly u pokusných zvířat různých druhů po celou dobu provádění pokusů žádnou místní nebo obecnou reakci, žádnou poruchu při pravidelně prováděných biologických kontrolách ani žádnou mikroskopickou nebo maaroskopickou lézi.
Ze studia potomstva neoplývá žádný tnratsgnttí účinek.
Farmmaooogické testy
Tyto testy se prsvšdějí za účelem zjištění inhibiční účinnoosi sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, vůči shlukování krevních destiček a ·jejich antihhoombotické účinnooti ve srovnání s účinnoosi srovnávaných sloučenin A a B.
1. Inhibiční účinek vůči · shlukování krevních destiček
Krysám kmene Wistsr, jimž tyle předběžně eplikovánB testovaná sloučenina, se odebere z hrdelní žíly vzorek krve. Z tohoto vzorku se odstředěním po přidání ' citaanu získá krevní plazma obsaBhjící v 1 mmP 600 000 í 20 000 destiček, které se použije při věech níže uvedených pokusech.
a) · Měření · shlukování krevních destiček za poušžtí adenosindifosfátu
Do zkumavky s povrchovou iiiiSooovsu vrstvou, opatřené mввnoticksu tyčinkou, rovněž se iiiiOoootym povlakem, se vnese 0,4 ml krevní plazmy.· Zkumavka se pak vloží do agregomeeru spojeného se zařízením, umooňujícím registrovat změny optické hustoty. Jakmile průchod světla dosáhne ustálené hddnoty, přidá se do zkumavky 0,5 ml roztoku, obsahujícího I0 juM adeeosinOii,osfátu.
Shlukování destiček vyvolá zvýšení intenzity procházzjícího světle, po němž následuje snížení následkem rozpadu shluků.
Takto zjištěná ^β^ι^Ιη! změna optické hustoty ve srovnání s hustotou plasmy bez destiček chsaaBteeizujj stupeň shlukování krevních deetiček.
Teto mření se provád^í ve 2 hodinách, jež následní po odběru vzorku krve, uskutečněnému 3 hodiny po aplikaci testované sloučeniny.
b) Měření shlukování krevních destiček za ponužtí kolagenu
Roztok jdeeosinOif08fátu se nahradí roztokem kolagenu (extrahovaného z hovězích šlach).
c) Výsledky
Pot^je se několika skupin po 20 krysách, přičemž se každé skupině orálně aplikuje jednotná ' dávka testované sloučeniny v rozmezí od 5 mg/kg do 100 mm/kg.
Statisticky významná účinnost sloučenin obecného vzorce I se projeví při dávce
12,5 mm/kg, zatímco и srovnávaných sloučennn А в В je třeba pooužt dávek 100 mggkg к dosažení podobného účinku.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulkách II e III jakožto procento inhibice shlukování krevních deetiček, dosažené ve srovnání se srovnávanou sloučeninou, po 3 hodinách po aplikaci testované sloučeniny.
Tabulka II
Test s pouštím вdenolinOiflsfátu
| sloučenina č. | 5 mg/kg | 12,5 mg/kg | procento 1οΜ,ο1€№ 2 5 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg |
| 1 | 51 ,0 | 83,6 | 83,7 | 84,0 | 84,1 |
| 2 | 47,8 | 82,6 | 82,9 | 83,7 | 83,7 |
| 3 | 48,1 | 82,4 | 83,0 | 83,5 | 83,6 |
| 4 | 48,0 | 81 ,9 | 82,1 | 82,8 | 82,9 |
| 5 | 48,4 | 82,0 | 82,4 | 83,2 | 83,5 |
| 6 | 48,7 | 83,0 | 83,4 | 83,9 | 83,9 |
| 7 | 47,6 | 82,7 | 82,9 | 83,1 | 83,2 |
| 8 | 48,0 | 82,8 | 83,1 | 83,3 | 83,4 |
| 9 | 48,4 | 83,1 | 83,4 | 83,7 | 84,0 |
1 procento ihhibice
| sloučenina č. | 5 mg/kg | 12,5 mg/kg | 25 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina A | 0 | 0 | 0 | 34,6 | 63,2 |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina В | 0 | 0 | 0 | 35,5 | 63,8 |
Tabulka III
Test s použitím kolagenu
| Sloučenina č. | 5 mg/kg | 12,5 mg/kg | procento inhibice 25 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg |
| 1 | 16,8 | 46,8 | 86,7 | 89,6 | 89,8 |
| 2 | 16,5 | 44,2 | 85,8 | 87,0 | 87,8 |
| 3 | 17,4 | 44,9 | 86,5 | 87,2 | 88,1 |
| 4 | 17,1 | 45,2 | 85,9 | 88,1 | 88,2 |
| 5 | 17,0 | 44,8 | 86,1 | 87,8 | 88,0 |
| 6 | 16,8 | 44,4 | 85,7 | 89,0 | 89,2 |
| 7 | 16,5 | 44,5 | 86,2 | 87,9 | 89,4 |
| 8 | 17,0 | 44,6 | 86,2 | 88,2 | 88,7 |
| 9 | 17,2 | 44,9 | 86,4 | 87,6 | 88,6 |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina A | 0 | 0 | 40,9 | 46,8 | 80,1 |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina В | 0 | 0 | 38,5 | 51 ,2 | 78,8 |
d) Kinetická studie shlukování krevních destiček
Provedou se další pokusy, vztahující se na kinetickou studii při použití sloučenin obecného vzorce I. Sloučenina č. 1 a srovnávaná sloučenina A se rozpustí v propylenglykolu a aplikují intraperitoneálnš krysám v dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se kontrolním zvířatům týmž způsobem aplikuje jen 1 ml/kg propylenglykolu.
Vzorek krve se odebere v desáté a v šedesáté minutě po aplikaci testované sloučeniny, načež se odstředí к získání krevní plazmy obohacené destičkami.
Shlukování krevních destiček v plazmě, vyvolané přídavkem adenosindifosfátu, se měří Brystonovým agregometrem nefelometrickou metodou podle Borna.
Procento inhibice v závislosti na čase, zjištěné při těchto pokusech, je uvedeno v tabulce IV.
kontrola (propylérngyfcoo)
T a b u lk в IV
Cas (min) sloučenina 6. 1 srovnávací sloučenina A
1042
6097
220
390
Z Z výsledků uvedených v této tabulce vyplývá, že ve srovnání se sloučeninou A.se sloučenina č. 1 obecného vzorce I vyznačuje mnohem vyšší inhibiční účinnossí vůči shlukování krevních destiček a že tento účinek se rovněž dostavuje rychheji.
2. Antihhrombotická účinnost
Tato činnost se zjišťuje metotou experimeenální trombozy při mimoošlním oběhu, popsanou ' Teruhiko Umetsu a Kazuko Sonoi v časopisu Thrombos. Haemoos., 39. str. 1 (1978).
U krysy, anestetizované intraperironellní injekcí pentoopabitalu, se obnaží levá hrdelní žíla a pravá vnější krční tepna. Mimooělní okruh tvoří cennrální katetr a dva bodní katetry; do střední čááti se zavede vlákno bílého přírodního hedvábí a oběh se obnoví po dobu 20 minut.
Po přerušení oběhu peánem se vlákno opatrně vyjme a ihned váží.
Předem se určí průměrná htnmtaost vlhkého hedvábného vlákna, která činí 5,10 mg.
Zkoumané sloučeniny se aplikují 48 hodin, 24 hodiny a 2 hodiny před počátkem cirkulace v oiooOělnío oběhu.
Testované sloučeniny se jednotivýým skupinám po 20 zvířatech apHkuuí orálně v suspenzi v LO ml/kg arabské gumy o kmcennraci 5 %, v dávkách 12,5 m^kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 óg^kg a 200 · mg/kg.
V·tabulce V jsou uvedeny výsledky testů provedených se sloučeninami č. 1 a 3 obecného vzorce I a se srovnávanou sloučeninou A; jsou to průměrné hodnoty,· vypočtené z výsledků pro·každou skupinu pokusných zvvřat.
T a b u 1 k · a V průměrná hmoonost krevní zátky (mg)
| sloučenina | 12,5 mg/kg | 25 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg |
| č. 1 | 27,45 | 12,21 | 6,01 | 4,76 | |
| č. 3 | 26,72 | 12,04 | 5,96 | 4,62 | - |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina A | 30,45 | 30,09 | 28,86 | 23,04 | 23,13 |
kontrola 5% roztok arab. gumy , 30,41
Tento test přesvědčivě dokazuje účinnost sloučenin obecného vzorce I, který výrazně snižuje střední hmotnostní množství krevních zátek počínaje dávkou 25 mg/kg, zatímco srovnávaná sloučenina č. 1 nemá žádný antithromobotický účinek, a to ani při vyšších dávkách.
Bylo tedy zjištěno, že ňa rozdíl od sloučenin, popsaných ve francouzských patentových spisech č. 2 215 948 a 2 345 150, sloučeniny obecného vzorce I vůbec nemají protizánětlivou a vasodilatační účinnost. Vyznačují se tedy mnohem selektivnějšími vlastnostmi, což jej činí obzvlášl výhodnými pro takovou therapii, při níž některé doplňkové vlastnosti, v případě, že nejsou žádoucí, mohou být nemocnému škodlivé.
Toxikologické a farmakologické testy, které byly výše popsány, dokládají nízkou toxicitu sloučenin obecného vzorce I a jejich dobrou snášenlivost, jakož i jejich výhodné inhibiční vlastnosti vůči shlukování krevních destiček a tvorbě krevní zátky, kteréžto vlastnosti je činí velmi výhodně použitelnými v humánním a veterinárním lékařství.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou pro orální aplikování formulovat v podobě tablet, dražé, tobolek, kapek, pro parenterální aplikaci v podobě injekčních roztoků a pro rektální aplikaci v podobě čípků.
Každá jednotková dávka obsahuje s výhodou 0,010 g a 0,500 g účinné látky, přičemž denní dávky mohou kolísat v rozmezí od 0,010 g do 1,50 g účinné složky v závislosti na stáří pacienta a na vážnosti léčené choroby.
Jako neomezující příklad je níže uvedeno několik farmaceutických formulací, obsahujících sloučeniny obecného vzorce I.
1. Dražé
Sloučenina č. I - 0,050 g
Excipient: laktóza, mikrokrystalická celulóza, stearát hořečnatý, kalafuna, šelak, arabská guma, mastek, lékařská želatina, bílý vosk, erythrosin
2. Tablety
Sloučenina č. 3 - 0,075 g
Excipent: mikrokrystalická celulóza, sacharóza, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý
3. Tobolky
Sloučenina č. 4 - 0,050 g
Excipientí pšeničný škrob, mastek, laktóza
4. Injekční roztok
Sloučenina č. 7 - 0,100 g
Excipient: isotonické rozpouštědlo do 5 ml
5. Šípky
Sloučenina č. 8 - 0,075 g
Execpient: polosyntetické 1г1£Гус1Г1сГ
Sloučeniny obecného vzorce I se výhodné pouužvvj v lékařství vzhledem k jejich ú^innooti inhibuuící shlukování krevních destiček a protithoombotické účinnost. Pro své inhibiční vlastnost vůči určitým funkcím krevních destiček, které mohou zasahovat do mechanismu tvorby tepenných a žilních thromboz,·jsou tyto sloučeniny určeny pro léčení a prevenci poruch souu-vse^cích s krevními destičkami, vyvolaných v mimooěéních obězích, nebo vzniklých následkem kommpikací s etheroileщ.
Claims (3)
1· Způsob výroby derivátů 5, 6, ho · vzorce I
7, 7a-tltrahrdro-4H-thilno(3^-^pyridin^-onu obecné- 'CHR-R (I) kde
R znamená fenylový zbytek popřípadě substipovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitooskupinou nebo kyanoškupinou, a r1 znamená atom vodíku nebo azylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejceh adičních sooí s minerálními nebo organickými, faraaceeuicky vhodnými kyssUnámi, vyznaču^cí se tím, že se kde R a r1 mm čí výše uve^ný význam R znamená atom vodíku nebo oxiduje derivát kyseliny borné obecného vzorce V
R*O \
r2q7 nižší alkylový zbytek, (V } načež se získaný derivát kyseliny booité obecného vzorce VI kde (VI}
1 o .
R R a R· meaí výěe uvedený význam, hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě se vzniklá zásada převede působením minerální nebo organické fčlmθceeticky vhodné kyseliny ve svou ediční sůl s kyselinou.
2· Způsob podle bodu 1, vyz^a^ící se tím, že se oxidace provádí peroxidem vodíku v ^ertním roz^uštědle při teplot reaWního prostředí v rozmezí 0 až 30 °C *
3. Způsob podle bodu 1 , vrzn^^ící se tím, že se hydrolýze provádí uvedením rubního prostředí do styku s vodou· -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8025274A FR2495156A1 (fr) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224634B2 true CS224634B2 (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=9248448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS818683A CS224634B2 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-25 | Method for producong a derivate of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-/3,2-c/pyridin-2-one |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515951A (cs) |
| EP (1) | EP0054442B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57120590A (cs) |
| KR (1) | KR870000824B1 (cs) |
| AR (1) | AR230285A1 (cs) |
| AT (1) | ATE9160T1 (cs) |
| AU (1) | AU559923B2 (cs) |
| BG (1) | BG36348A3 (cs) |
| CA (1) | CA1182458A (cs) |
| CS (1) | CS224634B2 (cs) |
| CY (1) | CY1281A (cs) |
| DD (1) | DD201903A5 (cs) |
| DE (1) | DE3165788D1 (cs) |
| DK (1) | DK152132C (cs) |
| ES (1) | ES507705A0 (cs) |
| FI (1) | FI72520C (cs) |
| FR (1) | FR2495156A1 (cs) |
| GR (1) | GR78021B (cs) |
| HK (1) | HK61685A (cs) |
| HU (1) | HU183711B (cs) |
| IE (1) | IE51709B1 (cs) |
| IL (1) | IL64146A (cs) |
| IN (1) | IN155340B (cs) |
| MA (1) | MA19331A1 (cs) |
| MY (1) | MY8600008A (cs) |
| NO (1) | NO155665C (cs) |
| NZ (1) | NZ199021A (cs) |
| OA (1) | OA06951A (cs) |
| PH (1) | PH23776A (cs) |
| PL (1) | PL129598B1 (cs) |
| PT (1) | PT73988B (cs) |
| RO (1) | RO83129B (cs) |
| SU (1) | SU1110385A3 (cs) |
| YU (1) | YU42448B (cs) |
| ZA (1) | ZA817874B (cs) |
| ZW (1) | ZW27481A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528848A1 (fr) * | 1982-06-16 | 1983-12-23 | Sanofi Sa | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| EP0284892B1 (de) * | 1987-04-03 | 1990-10-31 | Cl Pharma Aktiengesellschaft | Neue 2-Thienyloxyessigsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| JP2730319B2 (ja) * | 1991-04-26 | 1998-03-25 | 日本ビクター株式会社 | 磁気ディスク装置 |
| JP3840662B2 (ja) * | 1994-10-07 | 2006-11-01 | 宇部興産株式会社 | ２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法 |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| EP1350511B1 (en) * | 2000-12-25 | 2008-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing aspirin |
| US7557101B2 (en) * | 2006-12-08 | 2009-07-07 | Hoffman-La Roche Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c] pyridine derivatives |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102241690B (zh) * | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101948479B (zh) * | 2010-09-29 | 2013-01-30 | 横店集团家园化工有限公司 | 普拉格雷中间体及其制备方法 |
| JP5856177B2 (ja) | 2010-10-18 | 2016-02-09 | セレニス セラピューティクス ホールディング エスアー | コレステロールモビリゼーションに有用な化合物、組成物及び方法 |
| CN108069981A (zh) * | 2016-11-14 | 2018-05-25 | 天津药物研究院有限公司 | 5-取代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2345150A2 (fr) * | 1975-08-06 | 1977-10-21 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveaux derives de la thienopyridine, et leur application |
| FR2215948B1 (cs) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| FR2508459A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2 |
-
1980
- 1980-11-28 FR FR8025274A patent/FR2495156A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-22 EP EP81401668A patent/EP0054442B1/fr not_active Expired
- 1981-10-22 CY CY1281A patent/CY1281A/xx unknown
- 1981-10-22 AT AT81401668T patent/ATE9160T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-22 DE DE8181401668T patent/DE3165788D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 IL IL64146A patent/IL64146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-06 IN IN1235/CAL/81A patent/IN155340B/en unknown
- 1981-11-11 ZW ZW274/81A patent/ZW27481A1/xx unknown
- 1981-11-11 PH PH26485A patent/PH23776A/en unknown
- 1981-11-12 AU AU77429/81A patent/AU559923B2/en not_active Ceased
- 1981-11-13 ZA ZA817874A patent/ZA817874B/xx unknown
- 1981-11-13 MA MA19535A patent/MA19331A1/fr unknown
- 1981-11-13 PT PT73988A patent/PT73988B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-14 OA OA57547A patent/OA06951A/xx unknown
- 1981-11-16 ES ES507705A patent/ES507705A0/es active Granted
- 1981-11-17 GR GR66543A patent/GR78021B/el unknown
- 1981-11-17 IE IE2683/81A patent/IE51709B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 AR AR287457A patent/AR230285A1/es active
- 1981-11-19 BG BG054209A patent/BG36348A3/xx unknown
- 1981-11-20 NZ NZ199021A patent/NZ199021A/en unknown
- 1981-11-23 FI FI813730A patent/FI72520C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 DK DK520781A patent/DK152132C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 CS CS818683A patent/CS224634B2/cs unknown
- 1981-11-26 PL PL1981233979A patent/PL129598B1/pl unknown
- 1981-11-27 NO NO814055A patent/NO155665C/no unknown
- 1981-11-27 SU SU813357149A patent/SU1110385A3/ru active
- 1981-11-27 YU YU2790/81A patent/YU42448B/xx unknown
- 1981-11-27 JP JP56190447A patent/JPS57120590A/ja active Granted
- 1981-11-27 RO RO105882A patent/RO83129B/ro unknown
- 1981-11-27 DD DD81235201A patent/DD201903A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 HU HU813559A patent/HU183711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 KR KR1019810004596A patent/KR870000824B1/ko active
- 1981-11-27 CA CA000391052A patent/CA1182458A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-07-25 US US06/635,461 patent/US4515951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-08-15 HK HK616/85A patent/HK61685A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY8/86A patent/MY8600008A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101591344B (zh) | 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途 | |
| CS224634B2 (en) | Method for producong a derivate of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-/3,2-c/pyridin-2-one | |
| CN113226310B (zh) | 15-pgdh抑制剂 | |
| JPH07267964A (ja) | 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法 | |
| BR112015009168B1 (pt) | Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica | |
| EP3426243B1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| US6136810A (en) | Pyrido[2,3-D]pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2016512520A (ja) | がんの治療のための化合物および組成物 | |
| NZ577637A (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| EA023998B1 (ru) | Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ | |
| CA3005918A1 (en) | Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and uses thereof | |
| US4786645A (en) | 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP4819272B2 (ja) | ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物 | |
| CA2339664A1 (en) | Thieno{2,3,-d}pyrimidinedione derivatives and their use as immunosuppressants | |
| CN109134463B (zh) | β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| SK287362B6 (sk) | Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JP6755950B2 (ja) | ラクタム化合物誘導体およびその応用 | |
| CA2953004A1 (en) | Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof | |
| JPS6236382A (ja) | チエノピリドン治療薬及びその製法 | |
| DK160098B (da) | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater | |
| KR20200138323A (ko) | Tlr2 신호전달의 조절제로서의 화합물 | |
| CA1321201C (en) | Benzothiepino[5,4-c]pyridazine compounds and their pharmaceutical uses | |
| CN116514728A (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其用途 | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande |