Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method for producong a derivate of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-/3,2-c/pyridin-2-one
CS224634B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Robert Biogegrain Jean Pierre Manffrand Norio Suzuki Kiuichi Matsubayashi Shinichiro Ashida
Description
translated from
Vynález te týká způsobu výroby derivátů 5,6,7,78-16^8^0^-411-1116^((,220 Cppridin-2-onu obecného vzorce I
kde
R znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uilíku, nitsosktpinst nebo kyanoskupinou, a
R* 1 znamená atom vodtau nebo altylový zbyte.k s 1 až 4 atomy uhl^u, jakož i jejich edičních sod s minerálními nebo organickými, faIтавceuticky vhodnými kyselinami·
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se oxiduje derivát boru obecného vzorce V я2ох <v} kde R a r1 mmjí výSe uvedený význam a o
R znamená atom vodíku nebo nižěí alkylový zbytek, načež se získaný derivát kyseliny borité obecného vzorce VI 'Челхг”1”
R*0 (VI) kde
2
R, λ a R mají výše uvedený význam, hydrolyzuje ze vzniku sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě se vzniklá zásada převede působením minerální nebo organické farmaceuticky vhodné kyseliny ve svou adiční sůl s kyselinou.
Tyto sloučeniny, mající jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, mohou existovat v podobě několika stereoisomerů (enantiometrů nebo diastereoisomerů). Vynález se týká jak. jednotlivých stereoisomerů, tak i jejich směsi.
Tyto sloučeniny, které se vyznačují účinky, spočívajícími v inhibování shlukování krevních destiček, jekož i antithrombotickými účinky, jsou zahrnuty v obecném vzorci sloučenin, chráněných ve francouzských patentových spisech č. 2 215 948 e 2 345 150, v podobě svého teutomeru obecného vzorce
ЛХГ™'·'
HO b avšak výslovně nebyla až dosud žádná z těchto látek popsána.
Mimoto byly toxikologickými a fermakologickými zkouškami těchto sloučenin prokázány výhodné vlastnosti těchto sloučenin, a to jak pokud jde o jejich účinnost a snášenlivost, tak i vzhledem к samotné poveze těchto sloučenin.
Oxidace derivátu boru obecného vzorce V, kterým může být derivát bornanu obecného vzorce 7a nebo derivát kyseliny borné obecného vzorce Vb, se provádí v inertním rozpouštědle, přičemž se dbá, aby se teplota reakčního prostředí nezvyšovala.
Přípravu derivátu boru obecného vzorce V je možno provádět dvěma níže popsanými obměnami, podle toho, zda jde o přípravu derivátu bornanu obecného vzorce Va nebo o přípiravu derivátu kyseliny borné obecného vzorce Vb, kteréžto obměny mají společný počáteční postup.
Při počátečním společném postupu se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde X znamená skupinu vzorce -CHR^R, v níž R, R1, mají výše uvedený význam, nebo trimethylsilylovou skupinu, s alkyllithiem, například butyllithiem, nebo s lithiumamidem, například lithiumdiisopropylamidem, čímž se získá derivát lithia obecného vzorce III, který se v téže reakční nádobě kondenzuje s alkylboritonem obecného vzorce B(OR^)3, kde R^ znamená nižší alkylový zbytek, jako je například n-butylborát, za vzniku bornanového derivátu obecného vzorce IV, kterýžto postup lze znázornit reakčním schématem
|bíor3;3
(IV)
Reakce s alkyllithiem se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether, tetrahydrofuran nebo hexan, popřípadě v přítomnosti komplexotvorného činidla, jako je hexámethylfosďotriamid, při teplotě v rozmezí od -50 do +30 °C.
Přídavek boritanu se provádí při teplotě od 0 do -80 °G, načež se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti.
Při první obměně v případě, že X znamená skupinu vzorce -GHR^-R, se na bornan obecného 2 vzorce Va, kde R znamená nižší alkylovou skupinu, působí v téže reakční nádobě 30% vodným roztokem peroxidu vodíku. Získá se tím boritan obecného vzorce Via, jehož bezprostřední hydrolýzou v témže reakčním prostředí se připraví sloučenina obecného vzorce I; tento postup je možno znázornit reakčním schématem
Podle druhé obměny se na bornan obecného vzorce IV, připravený postupem společným oběma obměnám, ve kterémžto vzorci X znamená trimethylsilylovou skupinu, působí 3N kyselinou chlorovodíkovou podle reakčního schématu
(VII)
Získaný derivát kyseliny borné obecného vzorce VII se pak alkyluje sloučeninou obecného vzorce R-CHR1-Y, kde R a r' mají výše uvedený význam a γ ' znamená halogen s výhodou chlor brom nebo jod, nebo arylsulfonylosyskupinu, jeko je p-toluensuioonylo^yskupina nebo benzensulfonyloxyskupina, nebo elkylsuionnyoo:yskupinu, jako je methynnullonyloxyskupina, čímž se získá derivát kyseliny borné obecného vzorce Vb v podobě hydroskopické sloučeniny, kterou není třeba podrooit čištění před její přeměnou v derivát kyseliny borité obecného vzorce VLb podle téhož reakčního postupu, jako je postup k získání derivátu kyseliny borné obecného vzorce Va při první obměně způsobu podle vynálezu, a posléze ve sloučeninu ‘obecného vzorce L působením vodného roztoku peroxidu vodíku s následnou.h/drolýzou vodou podle reakčního schématu (VII)
(Vb)
HO (VI b)
Kontknzace ulolčtniny vzorce VII s altylačním ^nicUem obecného vzorce RCHR1 -Y se provádí v inertním rozpouštěném jako je například nižší alkanol, tetrahydroluran, dioxan nebo' dimethylOormamid, v příoomnoosi zásady, jako Je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, pro ntulrtlizování vznikající halogenovodítové kyseliny HY. Výhodně se pracuje při tepl-o^ch v rozmezí od 50 °C do teplot,y varu reatoního prostředí,
Oxidace derivátu kyseliny borné obecného vzorce Vb peroxddem vodíku se provádí při teplotě v rozmezí 0 °G až 10 . °G v l.nertním rozpoultědlt, jato je tetratydrotoran nebo dioxan.
Sloučenina obecného vzorce LL, kde X znamená trimethyluilylvvol sloučeninu, e sloučenina vzorce VI, který se používá jako mee^jproduktů při způsobu podle vynálezu, jsou novými sloučeninami.
Sloučenina obecného vzorce LL, kde Y znamená trimethyluilylVvOl skupinu, se připravuje nekondenzováním chlortrimethyluilanl na 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)ppridin v přítomnosti organické zásady jakožto atoeptoru vznikáJící kyseeiny a v inertním rozpouštědle. Tato kondenzace se výhodně provádí za zvýšené teploty.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňuj, aniž by o^€^e^z^o^£^].y jeho rozsah.
Příklad 1
5-o-cOlirbinzyl-5,6,7,7a-tetrehydrl-4H-thitno(3,2-c)-pyгidin-2-on obecného vzorce Σ, kde R znamená stopinu k-Cl-C^H^ r1 znamená vodík stou^nina č. 1
K roztoku 32,6 g (0,123 molu) 5-l-chlorie-nzzl-4,5,6,7-tetaθtlydrlthitnl(3,2-cl.pyridinlJ omlazenému na t^eplot^u -2° °G ve 320 ml tetaahydrofuasnu se přikape 79 ml 12% roztoku biutll-il^hi^a (0,147 molu) v hexanu. Po skončení přídavku se vyloučí derivát lithia obecného vzorce III a teplota reatoní směěi se nechá vystouppt na te^oto ° °C. pak se přidá 15 ml htxamethylfolsotriвmidl, p^dem vysu^n^o na molekulárním sítu o průměru pórů 4.1 R1 θ m. Sraženina se zbarví tmavě červeně.
Reakční směs se pak ochladí na teplotu -40 °C, načež se během půl hodiny přikape roztok tributylboritanu (39,8 ml; 0,147 molu) ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Sraženina se rozpustí a re'akční prostředí se vyčeří a zbarví žlutě. Teplota reakčního prostředí se udržuje půl ho<^:Lny na -40 °C, načež se během dvou hodin zvýší na to °C. Pak se přikape 33 ml (0,291 molu) 30% peroxidu vodíku, přičemž se teplota reakčního prostředí udržuje pod 30 °C. Během přidávání se vylučuje objemná sratonina. V míchání se ^krOuje 1 hodinu při teplotě okolí. Pak se reakční prostředí vlije do vody, třikrát extrahuje vždy 200 ml eth/letheru, organické fáze se vysuší síranem sodným a zatnutí za sníženého tlaku při. taplotě nižěí než 40 °C. Zbylá ^palina se chromatoorafuje na sloupci k/sličníku křemičitého (za pouužtí směsi cyklehexanu s ethylacetátem 6:4) k odstranění zbylého htxtmethhlflsfltrtaaids. Po odpaření se působí ekvimolárním mnnožtvím .kyseliny šlavelové v acetonu a vzniklé žluté čiré krystaly se odfiltrují·
Překryštelováním z ethanolu se získaj béžové zbarvené krystaly oxalátu o teplotě tání 170 °C.ve výtěžku 52 %.
IR (KBr): CO: 1 660 cm“1 ( široký)
Teplotá tání zásad;/: 73 aí 74,5 °C (z ettanolu)
NMR (CDC13): 7,1-7,6 (m, 4H); 6,2 (s, 1H)j 4,2-4,7 (m, 1H)j 3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6Я);
Teplota tání polofydrátu hydrochlori^u: rozklad při 1S° °C (srážení z act'tons)
Příklad 2 b-eezzyl-6,6,7,7t-tttrthyfrl-4H-thieno((,22c)pprifin-2-ln obecného vzorce I, kde R znamená tonylovou skupinu, znamená vodík; stoutoni-na · č. 2
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem z příkladu 1, přičemž se Jako výchozí sloučeniny pouužje 5-beeeyl-4,56>7-tetrthyfr(lthLeno(3,2-c)pyrLfins.
Maaeinen: tožově ztorveO krys<taLy o topotě tání v rozmezí 132 až 134 °C (z to^ro^nolu^ výtěžek 33 % (
IR (KBr·): CO: 1 680 cm“1;
Zásada: NMR (CDClj 7,25 (m, 5H7j 5,90 (s, 1H); 3,60 (s, 2H).
Příklad 3
5-c-cOlirbezzyl-5,7,7>7attetha)drlr4-)H-teieu(33,--c)-pyfiein-leon obecného vzorce I, kde R znamená skupnu 4-^-1^^ R1 znamená vodík stou^nina č. 3
V záilaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, přieemž se jako výchozí sloučenina pouužje 5-p-chllrieteyl-4,5,6,7-tttrthydrothieno-(3,2-c)pyrifins·
Matoinan: béžuvs ztorvené krystaly o tepoto tání v rozmezí 158 až toO °C (z ettanolu); výtěžek 42·%.
IR (KBr): CO = 1 680 cm-1 Zásada: ŇMR (ИЮСц): 7,30 (m, 4H); 6,0 (s, 1H); 3,50 (s, 2H).
Příklad 4
5-o-methylbenzyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno(3,2-c)-pyridin-2-on obecného vzorce I, kde R znamená stopinu 2-GH3-CgHp r1 znamená vodík; sloučenina δ. 4
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, přičemž se jako výchozí sloučeniny použije 5-o-menhu1benzz1-4,5,6>7-tntrθh1drohUinno(3,2-c)pyridinu.
Šlavelan: totové ztorvené krystaly o teploto toní v rozmezí 195 až 197 °C (z meehannto); výtěžek 33 %
IR (KBr): CO = 1 690 ťrn“1
Zásada: NMR (OC^): 7,10 (s, 4H); 5,90 (s, ’); 3,55 (s, 2H); 2,30 (s, 3). Příklad 5.
5- [’-(22^10^^1 ^tyl] -5,6,7,7θ-tntrnhldroo44Hthienoo(3>22c)pplidin-2-on obecného vzorce I, kde R znamená skupinu 2-C1-CgH) R' znamená sloučenina
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, přčeemž se jako výctozí sto^enin1 použ^e 5- [ ’-^-с^от^п^1^}11] ^^ójJ-totaatydro-thtonoO^-c^1ridinu.
H)1dooclooid: žluhé kr^taty o teplotě tání v ч rozmezí 14° až 142 °C; výtožek 24 %
IR (KB·): O6 = 1 690 brn-1 ' · Zásada NMR (CDCLj): 7,Š0 (m, 4H); 6,05 a 5,95 (2s, Ή); (2 diashnréoisomeey1. ' Příklad 6
5- [1 - (2-chloroelnl1propol1-5,6,7,7a-tenhtah1dOo4H-thieno-(3,2-c)pyr1ddnn-2-oo becnéhh vzorce kde R znamená stopinu ^Cl-C^^p R' znamená etty1^ stou^nina č. 6
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem z příkladu 1, přčeemi se jako výchozí stou^nin1 použil, je 5-[1-(2-ch1otfnn1l)-ptopy11-4,5,6,7-tntaθh1drothinno(3,2-c)pyridinu.
H)ddoxid: béipvě zbadvené k^staty o teploto toní v rozmezí ’24 až 126 °C výtožek 27 %
IR (KBr): CO = 1 690 - cm“’
Zásada: NMR (CDCl^): 7,30 (m, 4H); 6,05 a 5,90 (2s, 1H) (2 diashnrnoisomeer1. , PPíklad 7
5-mnIIlet^1slsi-41-4,5,6,n-tet1ahyOro-nhiono,2,Cec)pydinin obecného vzorce II, kde X znamená skupinu (CH))3Si
K roztoku 80 g (0,571 molu) 4,5,6,7-tntreh1drothinno(3,2-c)pyri·dinu a 63,4 g (0,28 molu) tretHylaminu ve 1 100 ml toluenu se v atmooféře dusíku přidá 65 g (0,628 molu’) chlortrimethysilanu v 50 ml toluenu. Během tří hodin se reakční prostředí zaHřeje na teplotu 80 °C. Po ochlazení se МИ sr^enina tydro^lor^u trimettytaminu od^Hruje a eiltrá,t se zahuusí za sníženého tlaku.
214-634
Zbytek se předestiluje ze sníženého tlaku 13,3 Pa při teplotě v rozmezí 60 až 70 C. Získá se čirá kapalina ve výtěžku 55 %.
Pří к 1'ad 8
Kyselina 4,5,6,7-tetrehydrothieno(3,2-c)pyridin-2-borná vzorce VII
К roztoku 15 g (0,07 molu) 5-trimethylsilyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridinu, připravenému v příkladu 7, ve 150 ml tetrahydrofuranu, se po ochlazení na teplotu -20 °C přikape v atmosféře dusíku 45,4 ml 12% roztoku butyllithia v hexanu (0,084 molu). Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 0 °C a přidá se 3 ml hexamethylfosfotriamidu. Po ochlazení na teplotu -50 °C se přikape roztok 19,3 g (0,084 molu) tributylboritanu ve 30 ml tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje 2 hodiny, přičemž se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu okolí. Pak se přidá 28 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové (0,084 molu) a vzniklá sraženina se odfiltruje. Krystaly se promyjí acetonem a diisopropyletherem, načež se vysuší za sníženého tlaku. Získají se matně bílé krystaly o teplotě tání nad 260 °O v kvantitativním výtěžku.
NMR (D2O): 6,75 (s, 1H); 4,10 (m, 2H): 2,80-3,50 (m, 4H)
Příklad 9
Kyselina 5-(o-kyenobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin-2-borná obecného vzorce Vb, kde R znamená skupinu 2-CN-C^H^, R1 znamená vodík
Směs 3,68 g (0,02 molu) kyseliny 4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin-2-borné, připravené v příkladu 8, 9,09 g (0,06 molu) o-kyanobenzylchloridu a 5,52 g (0,04 molu) uhličitanu draselného se zahřívá ve 40 ml dimethylformamidu 3 hodiny při teplotě 80 °C. Po odpaření rozpouštědla se к reakčnímu prostředí přidá voda a vzniklá směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organický roztok se vysuší síranem sodným, načež se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklé krystaly se promyjí diisopropyletherem.
Matně bílé krystaly: teplota tání v rozmezí 140 až 142 °G, výtěžek 45 %
IH (KBr): CN = 2 220 cm’
NMR (dimethylsulfoxid D6): 7,60 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,00 (s, 4H).
Příklad 10
5-o-kyanobenzyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno(3,2-c)pyridin-2-on obecného vzorce I, kde R znamená skupinu 2-GN-C^H^, R1 znamená vodík; sloučenina č. 7
К roztoku 1,8 g (0,006 molu) kyseliny 5-o-kyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin-2-borné, připravené podle příkladu 9, ve 30 ml tetrahydrofuranu se po ochlazení na teplotu 5 °C přikape 0,23 g (0,006 molu) 30% roztoku peroxidu vodíku. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání reakční směsi se pokračuje po 2 hodiny. К reakčnímu prostředí se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se vysuší síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně kysličníku křemičitého (za použití směsi cyklohexanu s ethylacetátem 1:1). Po odpaření se působí ekvimolárním množstvím kyseliny šíavelové v acetonu a vzniklé krystaly se odfiltrují.
šlavelan: béžové zbarvené krystaly o teplotě tání v rozmezí 176 až 178 °C (z acetonitrilu), výtěžek 28 %
IR (KBr): CO: 1 700 cm1*, CN: 2 210 cm
-1, »
Zásada: NMR (C^CCj^: 7,50 (m, 4)* 6,00 (s, 1H),· 3>80 (s, 2H).
Přikladli
5-o-nitrobenzyl-6,6,7,7a-tetrahydO-HH-thieno(3,2-c)-pyridin-2-on obecného · vzorce I, kde R znamená skupinu a-NOg-CgH^, znamená vodík, sloučenina č. 8
e) Příprava kyseliny l-t-nitrtbonzza-4,l,6,77totaθhyhrtthient(3,27c)pyrid0n22-borné obecného vzorce . Vb, kde R znamená skupinu 27^N027^CgHoз r1 znamená vodík
Postupem podle příkladu 9 se připraví v záhlaví uvedená sloučenina, přčeemž se jako výchozích sloučenin použžjo kyseliny O,l,6,7·7totaahyhrt7thieot7(3,2-c)paaidOn-2-Ьtané a t-oitroboozylchltrihu.
v'e výtěžku 4° % se zíslkaí hnědé bataty o te^otě tání v rozmezí 132 až 134 °1
NMR (himeOhyasulftxih C6): 8,6 (m, 4)* 7,50 (s, 1H) * 4,00 (s, 2H)_* 3,60 (s, 2H);
2,70 (m, 4).
b) Příprava l-t-]oitroboozyl7l,6,7,7e7tetaal'ydrt7OH-thioot(3,2-c)pyaihin-2-onu
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10 z kyseliny l-t-oitaoboozyl-
70.1.6.7- ,tetaвhyhrtthheot(3,27c)parid0n22-boroé, získané podle odstavce a).
S^velan: béžově zkrvené bataty o te^otě tání v i^ozm^z:í 186 až 188 °C (po přokrysteltvání ze směsi isopropanolu s ethan^em), výtěžek 17 %
IR CO = 1 680 cm’1
Zásada: NMR (CDCly): 7,50 (m, 4H)* l,9l (s, 1H); 3,90 (s, 2H).
Příklad · 12 l-o-trobbenzal-5,6,7,e7-Oeeraaddt7o4ИtthOooo(3,7cc)ayhi0727toon obecného vzorce I, kde R znamená .skupinu ^ΐ1^ r1 znamená vodík s^u^nina č. 9
e) Příprava kyseeiny 5-t-brtш-7eezoZa4,5,6,377etreha<drothionot3,2-7c)pyrihin-2-btroé obecn^o vzorce УЦ kde R znamená skupinu vzorce 27rr7^1)H^, R1 znamená vodík
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 9 z kyseliny O,l,6,77toteahyhrt7 thioot(3,27c)-paahd0722-toané a z t-brtmbenzylbrtmidu · v podobě žlutých krystalů o teplotě tání v rozmezí 129 až 131 °C s výtěžkem 53 0»
NMR C6)j 7,50 (m, 5); 3,70 (m, 2H) * 3,10 (s, 2H) * 2,80 (m, 4).
b) Příprava 5-t7brtmbeeoza-l,6,7,7e-totaohyhrt-OH-thiono-(3,2-c)pyrihOn-2-onu
Tsto sloučenina se připraví postupem podle · příkladu 10 z kyseliny l-07baombenoya-
70.1.6.7- 0etaahyhrtth0ent(3,27c)pyrid0n-2-boroé, získané v odstavci a).
S^velan: béžově zbarvené k^staty o te^otě tání v rozmezí 151 až 1‘53 °C (po překnystalování z istprtpeoolu) výtěžek 5 · %
IR (KbBh CO = 1 690 ob1
Zásada: NMR (IDClj 7,30 (m, 4); 5,95 (s, 1H); 3,75 (s, 2).
Výsledky toxikologiclých a feimakologických testů, jak jsou v dalším popsán;/, prokázaly výhodné toxikologické a farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I. tyto testy bylý prováděny ve srovnání s ne) repre*zenttaivnějšími . ze sloučenin z výše uvedených patentových spisů, tj. v porovnání s 5-(2-chlsгbenzzl)-4,5,6,7-tetaahydis-thiens(3,2-c)pýridtnem, v dalším označeným jako srovnávaná sloučenina A (sloučenina č. 1 z francouzského patentu č. 2 215 948) a s 5-(2-kýanoSentyl)-4,5,6,7-tntrahýdrsthinno(3,2-c)ppridinem, v dalším označovaným jako srovnávaná sloučenina B (sloučenina č. 8 z francouzského patentu č. 2 345 1 50).
Toxikologické testy
Tyto testy se provádějí ze účelem zjištění akutní, chronické, subchronické a zpožděné toxicity. Byly provedeny Π8 různých druzích pokusných zvířat, tj. na myyích, krysách a králících, a prokázaly nízkou toxicitu sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jakož i jejich dobrou snášelivost.
Hodnoty DLj0/24 h/kg . tělesné hmoonnosi, vypočtené metodou Millera a Taintera a zjištěné po i^ntn^^^e^nos^zí aplikaci na mm/š, jsou uvedeny v tabulce I pro sloučeniny obecného vzorce I a pro srovnávané sloučeniny A a B. Z těchto výsledků vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce · I se vyznaačuí nejméně dvakrát nižší toxicitou než srovnávané sloučeniny A a B.
Tabulka I
| sloučenina č. | DL51 ( v mg) |
| I | 113 |
| 2 | 116 |
| 3 | 125 |
| 4 | 111 |
| 5 | 286 |
| 6 | 121 |
| 7 | 2 54 |
| .8 | 278 |
| 9 | 118 |
| srovnávaná sloučenina A | 55 |
| srovnávaná sloučenina B | 45 |
Z výsledků těchto testů dále vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I nevyvolaly u pokusných zvířat různých druhů po celou dobu provádění pokusů žádnou místní nebo obecnou reakci, žádnou poruchu při pravidelně prováděných biologických kontrolách ani žádnou mikroskopickou nebo maaroskopickou lézi.
Ze studia potomstva neoplývá žádný tnratsgnttí účinek.
Farmmaooogické testy
Tyto testy se prsvšdějí za účelem zjištění inhibiční účinnoosi sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, vůči shlukování krevních destiček a ·jejich antihhoombotické účinnooti ve srovnání s účinnoosi srovnávaných sloučenin A a B.
1. Inhibiční účinek vůči · shlukování krevních destiček
Krysám kmene Wistsr, jimž tyle předběžně eplikovánB testovaná sloučenina, se odebere z hrdelní žíly vzorek krve. Z tohoto vzorku se odstředěním po přidání ' citaanu získá krevní plazma obsaBhjící v 1 mmP 600 000 í 20 000 destiček, které se použije při věech níže uvedených pokusech.
a) · Měření · shlukování krevních destiček za poušžtí adenosindifosfátu
Do zkumavky s povrchovou iiiiSooovsu vrstvou, opatřené mввnoticksu tyčinkou, rovněž se iiiiOoootym povlakem, se vnese 0,4 ml krevní plazmy.· Zkumavka se pak vloží do agregomeeru spojeného se zařízením, umooňujícím registrovat změny optické hustoty. Jakmile průchod světla dosáhne ustálené hddnoty, přidá se do zkumavky 0,5 ml roztoku, obsahujícího I0 juM adeeosinOii,osfátu.
Shlukování destiček vyvolá zvýšení intenzity procházzjícího světle, po němž následuje snížení následkem rozpadu shluků.
Takto zjištěná ^β^ι^Ιη! změna optické hustoty ve srovnání s hustotou plasmy bez destiček chsaaBteeizujj stupeň shlukování krevních deetiček.
Teto mření se provád^í ve 2 hodinách, jež následní po odběru vzorku krve, uskutečněnému 3 hodiny po aplikaci testované sloučeniny.
b) Měření shlukování krevních destiček za ponužtí kolagenu
Roztok jdeeosinOif08fátu se nahradí roztokem kolagenu (extrahovaného z hovězích šlach).
c) Výsledky
Pot^je se několika skupin po 20 krysách, přičemž se každé skupině orálně aplikuje jednotná ' dávka testované sloučeniny v rozmezí od 5 mg/kg do 100 mm/kg.
Statisticky významná účinnost sloučenin obecného vzorce I se projeví při dávce
12,5 mm/kg, zatímco и srovnávaných sloučennn А в В je třeba pooužt dávek 100 mggkg к dosažení podobného účinku.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulkách II e III jakožto procento inhibice shlukování krevních deetiček, dosažené ve srovnání se srovnávanou sloučeninou, po 3 hodinách po aplikaci testované sloučeniny.
Tabulka II
Test s pouštím вdenolinOiflsfátu
| sloučenina č. | 5 mg/kg | 12,5 mg/kg | procento 1οΜ,ο1€№ 2 5 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg |
| 1 | 51 ,0 | 83,6 | 83,7 | 84,0 | 84,1 |
| 2 | 47,8 | 82,6 | 82,9 | 83,7 | 83,7 |
| 3 | 48,1 | 82,4 | 83,0 | 83,5 | 83,6 |
| 4 | 48,0 | 81 ,9 | 82,1 | 82,8 | 82,9 |
| 5 | 48,4 | 82,0 | 82,4 | 83,2 | 83,5 |
| 6 | 48,7 | 83,0 | 83,4 | 83,9 | 83,9 |
| 7 | 47,6 | 82,7 | 82,9 | 83,1 | 83,2 |
| 8 | 48,0 | 82,8 | 83,1 | 83,3 | 83,4 |
| 9 | 48,4 | 83,1 | 83,4 | 83,7 | 84,0 |
1 procento ihhibice
| sloučenina č. | 5 mg/kg | 12,5 mg/kg | 25 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina A | 0 | 0 | 0 | 34,6 | 63,2 |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina В | 0 | 0 | 0 | 35,5 | 63,8 |
Tabulka III
Test s použitím kolagenu
| Sloučenina č. | 5 mg/kg | 12,5 mg/kg | procento inhibice 25 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg |
| 1 | 16,8 | 46,8 | 86,7 | 89,6 | 89,8 |
| 2 | 16,5 | 44,2 | 85,8 | 87,0 | 87,8 |
| 3 | 17,4 | 44,9 | 86,5 | 87,2 | 88,1 |
| 4 | 17,1 | 45,2 | 85,9 | 88,1 | 88,2 |
| 5 | 17,0 | 44,8 | 86,1 | 87,8 | 88,0 |
| 6 | 16,8 | 44,4 | 85,7 | 89,0 | 89,2 |
| 7 | 16,5 | 44,5 | 86,2 | 87,9 | 89,4 |
| 8 | 17,0 | 44,6 | 86,2 | 88,2 | 88,7 |
| 9 | 17,2 | 44,9 | 86,4 | 87,6 | 88,6 |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina A | 0 | 0 | 40,9 | 46,8 | 80,1 |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina В | 0 | 0 | 38,5 | 51 ,2 | 78,8 |
d) Kinetická studie shlukování krevních destiček
Provedou se další pokusy, vztahující se na kinetickou studii při použití sloučenin obecného vzorce I. Sloučenina č. 1 a srovnávaná sloučenina A se rozpustí v propylenglykolu a aplikují intraperitoneálnš krysám v dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se kontrolním zvířatům týmž způsobem aplikuje jen 1 ml/kg propylenglykolu.
Vzorek krve se odebere v desáté a v šedesáté minutě po aplikaci testované sloučeniny, načež se odstředí к získání krevní plazmy obohacené destičkami.
Shlukování krevních destiček v plazmě, vyvolané přídavkem adenosindifosfátu, se měří Brystonovým agregometrem nefelometrickou metodou podle Borna.
Procento inhibice v závislosti na čase, zjištěné při těchto pokusech, je uvedeno v tabulce IV.
kontrola (propylérngyfcoo)
T a b u lk в IV
Cas (min) sloučenina 6. 1 srovnávací sloučenina A
1042
6097
220
390
Z Z výsledků uvedených v této tabulce vyplývá, že ve srovnání se sloučeninou A.se sloučenina č. 1 obecného vzorce I vyznačuje mnohem vyšší inhibiční účinnossí vůči shlukování krevních destiček a že tento účinek se rovněž dostavuje rychheji.
2. Antihhrombotická účinnost
Tato činnost se zjišťuje metotou experimeenální trombozy při mimoošlním oběhu, popsanou ' Teruhiko Umetsu a Kazuko Sonoi v časopisu Thrombos. Haemoos., 39. str. 1 (1978).
U krysy, anestetizované intraperironellní injekcí pentoopabitalu, se obnaží levá hrdelní žíla a pravá vnější krční tepna. Mimooělní okruh tvoří cennrální katetr a dva bodní katetry; do střední čááti se zavede vlákno bílého přírodního hedvábí a oběh se obnoví po dobu 20 minut.
Po přerušení oběhu peánem se vlákno opatrně vyjme a ihned váží.
Předem se určí průměrná htnmtaost vlhkého hedvábného vlákna, která činí 5,10 mg.
Zkoumané sloučeniny se aplikují 48 hodin, 24 hodiny a 2 hodiny před počátkem cirkulace v oiooOělnío oběhu.
Testované sloučeniny se jednotivýým skupinám po 20 zvířatech apHkuuí orálně v suspenzi v LO ml/kg arabské gumy o kmcennraci 5 %, v dávkách 12,5 m^kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 óg^kg a 200 · mg/kg.
V·tabulce V jsou uvedeny výsledky testů provedených se sloučeninami č. 1 a 3 obecného vzorce I a se srovnávanou sloučeninou A; jsou to průměrné hodnoty,· vypočtené z výsledků pro·každou skupinu pokusných zvvřat.
T a b u 1 k · a V průměrná hmoonost krevní zátky (mg)
| sloučenina | 12,5 mg/kg | 25 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg |
| č. 1 | 27,45 | 12,21 | 6,01 | 4,76 | |
| č. 3 | 26,72 | 12,04 | 5,96 | 4,62 | - |
| srovnávaná | |||||
| sloučenina A | 30,45 | 30,09 | 28,86 | 23,04 | 23,13 |
kontrola 5% roztok arab. gumy , 30,41
Tento test přesvědčivě dokazuje účinnost sloučenin obecného vzorce I, který výrazně snižuje střední hmotnostní množství krevních zátek počínaje dávkou 25 mg/kg, zatímco srovnávaná sloučenina č. 1 nemá žádný antithromobotický účinek, a to ani při vyšších dávkách.
Bylo tedy zjištěno, že ňa rozdíl od sloučenin, popsaných ve francouzských patentových spisech č. 2 215 948 a 2 345 150, sloučeniny obecného vzorce I vůbec nemají protizánětlivou a vasodilatační účinnost. Vyznačují se tedy mnohem selektivnějšími vlastnostmi, což jej činí obzvlášl výhodnými pro takovou therapii, při níž některé doplňkové vlastnosti, v případě, že nejsou žádoucí, mohou být nemocnému škodlivé.
Toxikologické a farmakologické testy, které byly výše popsány, dokládají nízkou toxicitu sloučenin obecného vzorce I a jejich dobrou snášenlivost, jakož i jejich výhodné inhibiční vlastnosti vůči shlukování krevních destiček a tvorbě krevní zátky, kteréžto vlastnosti je činí velmi výhodně použitelnými v humánním a veterinárním lékařství.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou pro orální aplikování formulovat v podobě tablet, dražé, tobolek, kapek, pro parenterální aplikaci v podobě injekčních roztoků a pro rektální aplikaci v podobě čípků.
Každá jednotková dávka obsahuje s výhodou 0,010 g a 0,500 g účinné látky, přičemž denní dávky mohou kolísat v rozmezí od 0,010 g do 1,50 g účinné složky v závislosti na stáří pacienta a na vážnosti léčené choroby.
Jako neomezující příklad je níže uvedeno několik farmaceutických formulací, obsahujících sloučeniny obecného vzorce I.
1. Dražé
Sloučenina č. I - 0,050 g
Excipient: laktóza, mikrokrystalická celulóza, stearát hořečnatý, kalafuna, šelak, arabská guma, mastek, lékařská želatina, bílý vosk, erythrosin
2. Tablety
Sloučenina č. 3 - 0,075 g
Excipent: mikrokrystalická celulóza, sacharóza, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý
3. Tobolky
Sloučenina č. 4 - 0,050 g
Excipientí pšeničný škrob, mastek, laktóza
4. Injekční roztok
Sloučenina č. 7 - 0,100 g
Excipient: isotonické rozpouštědlo do 5 ml
5. Šípky
Sloučenina č. 8 - 0,075 g
Execpient: polosyntetické 1г1£Гус1Г1сГ
Sloučeniny obecného vzorce I se výhodné pouužvvj v lékařství vzhledem k jejich ú^innooti inhibuuící shlukování krevních destiček a protithoombotické účinnost. Pro své inhibiční vlastnost vůči určitým funkcím krevních destiček, které mohou zasahovat do mechanismu tvorby tepenných a žilních thromboz,·jsou tyto sloučeniny určeny pro léčení a prevenci poruch souu-vse^cích s krevními destičkami, vyvolaných v mimooěéních obězích, nebo vzniklých následkem kommpikací s etheroileщ.
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
1· Způsob výroby derivátů 5, 6, ho · vzorce I
7, 7a-tltrahrdro-4H-thilno(3^-^pyridin^-onu obecné- 'CHR-R (I) kde
R znamená fenylový zbytek popřípadě substipovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitooskupinou nebo kyanoškupinou, a r1 znamená atom vodíku nebo azylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejceh adičních sooí s minerálními nebo organickými, faraaceeuicky vhodnými kyssUnámi, vyznaču^cí se tím, že se kde R a r1 mm čí výše uve^ný význam R znamená atom vodíku nebo oxiduje derivát kyseliny borné obecného vzorce V
R*O \
r2q7 nižší alkylový zbytek, (V } načež se získaný derivát kyseliny booité obecného vzorce VI kde (VI}
1 o .
R R a R· meaí výěe uvedený význam, hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě se vzniklá zásada převede působením minerální nebo organické fčlmθceeticky vhodné kyseliny ve svou ediční sůl s kyselinou.
2· Způsob podle bodu 1, vyz^a^ící se tím, že se oxidace provádí peroxidem vodíku v ^ertním roz^uštědle při teplot reaWního prostředí v rozmezí 0 až 30 °C *
3. Způsob podle bodu 1 , vrzn^^ící se tím, že se hydrolýze provádí uvedením rubního prostředí do styku s vodou· -