PL129598B1 - Process for preparing derivatives of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno/3,2-c/pyridin-2-one - Google Patents
Process for preparing derivatives of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno/3,2-c/pyridin-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL129598B1 PL129598B1 PL1981233979A PL23397981A PL129598B1 PL 129598 B1 PL129598 B1 PL 129598B1 PL 1981233979 A PL1981233979 A PL 1981233979A PL 23397981 A PL23397981 A PL 23397981A PL 129598 B1 PL129598 B1 PL 129598B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pattern
- tetrahydro
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 alkyl borate Chemical compound 0.000 description 12
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBFDYSMEXXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl(trimethyl)silane Chemical compound C1N([Si](C)(C)C)CCC2=C1C=CS2 UBFDYSMEXXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C#N ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTASGWAMAQUPB-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-ylboronic acid Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(B(O)O)S2 RZTASGWAMAQUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQZTYXPSOUASNZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylphenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MQZTYXPSOUASNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSFITOKRGUJFV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 KNSFITOKRGUJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGLFLKLPSRNEB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-chlorophenyl)propyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(CC)C1=CC=CC=C1Cl ZRGLFLKLPSRNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LHBFDVDRGIQFJH-UHFFFAOYSA-N [5-[(2-bromophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]boronic acid Chemical compound C1CC=2SC(B(O)O)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1Br LHBFDVDRGIQFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDSTAHADKRNLI-UHFFFAOYSA-N [5-[(2-cyanophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]boronic acid Chemical compound C1CC=2SC(B(O)O)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1C#N DPDSTAHADKRNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043266 rosin Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)piry- dynonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa lub cyjanowa, R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, zas n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4, jak tez ich soli addycyj¬ nych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Zwiazki te, zawierajace jeden lub wieksza liczbe atomów wegla asymetrycznych, moga wystepowac w kilku postaciach stereoizomerycznych, jako enancjomery lub diastereoizomery. Sposobem wed¬ lug wynalazku otrzymuje sie wiec stereoizomery tych zwiazków oraz ich mieszaniny.Te zwiazki, które wykazuja wlasciwosci zapobie¬ gania agregacji plytek krwi i dzialanie przeciw^a- krzepowe sa zawarte we wzorze ogólnym podanym w francuskich opisach patentowych nr nr 2215943 i 2345150 w postaci ich tautomeru przedstawionego wzorem la. Jednakze zaden z tych zwiazków nie zostal w rzeczywistosci konkretnie opisany- Natomiast badania toksykologiczne i farmakolo¬ giczne zwiazków wedlug wynalazku ujawnily ich szczególne wlasciwosci, tak pod wzgledem ich ak¬ tywnosci jak i tolerancji, jak tez charakter tych wlasciwosci.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze utlenia sie pochodna boronowa o wzorze 5, w któ- 1A 15 20 30 rym R, R' i n maja wyzej podane znaczenie, a RM oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a nastepnie otrzymana pochodna borowa o wzo¬ rze 6, w którym R, R', R" i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie. Otrzymuje sie w ten sposób zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Utlenianie pochodnej boronowej o ogólnym wzo¬ rze 5, która moze byc boronianem o ogólnym wzo¬ rze 5a lub kwasem boronowym o ogólnym wzo¬ rze 5b, dokonuje sie w rozpuszczalniku obojetnym, zapobiegajac wzrostowi temperatury srodowiska reakcyjnego.Wytwarzanie" pochodnej boronowej o ogólnym wzorze 5 mozna przeprowadzic w dwóch nizej opi¬ sanych wariantach, zaleznie od tego, czy chodzi o wytworzenie boronianu o ogólnym wzorze 5a, czy kwasu boronowego o ogólnym wzorze 5b, przy czym oba warianty maja wspólny trzon wstepny.Wedlug tego trzonu wspólnego poddaje sie re¬ akcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe -(CHR')n R, w której R i R' ~maja wyzej podane znaczenie, lub grupe trójmetylosily- lowa, z alkilolitem, na przyklad z butylolitem lub z amidkiem litu, na przyklad z dwuizopropylo- amidkiem litu, w celu otrzymania pochodnej rów¬ niez litowanej o ogólnym wzorze 3, która to po¬ chodna kondensuje sie w tym samym srodowisku reakcyjnym z boranem alkilu o ogólnym wzorze B(OR'")a, w którym R" oznacza nizszy rodnik alki- 129 5983 129 598 4 Iowy, na przyklad z boranem n-butylu, w celu wy¬ tworzenia boronianu o ogólnym wzorze 4, wedlug ^Sfillgjpatu 1. f A (EJ^akcje^'Ti$0TC5|ua zachodzi w rozpuszczalniku / obojetnym,'riaTHizyklad w eterze, tetrahydrofura- * nie, heksanie, ewentualnie w obecnosci srodka i l&ttnfcteksu-jacegp,' na przyklad szesciometylofosfo- f-'T*ly^j&mjdir-»w temperaturze w granicach od —50°C do +30°C. ~~^ Boran dodaje sie w temperaturze od 0°C do ^80°C, po czym pozostawia sie az temperatura wzrosnie do pokojowej.Wedlug wariantu pierwszego, w przypadku gdy X oznacza grupe -(CHR')n -R, boronian o ogólnym wzorze 5a, w którym R" oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, zadaje sie w tym samym srodowisku reak¬ cyjnym 3Q®/o roztworem wodnym wody utlenionej.Otrzymuje sie wtedy boran o ogólnym wzorze 6a, który przez bezposrednie zhydrolizowanie w srodo¬ wisku reakcji przeksztalca sie w zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, wedlug schematu 2.Wedlug wariantu drugiego, wywodzacego sie z trzonu wspólnego, boronian o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza grupe trójmetylosilylowa, za¬ daje sie 3N kwasem solnym, wedlug schematu 3.Otrzymany kwas boronowy o ogólnym wzorze 7 alkiluje sie nastepnie zwiazkiem o wzorze R(CHR')n Y, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lub jodu, lub rodnik ary- losulfonyloksylowy, na przyklad p-toluenosulfony- loksylowy lub benzenosulfonyloksylowy, lub rodnik alkilosulfonyloksylowy, na przyklad metanosulfo- nyloksylowy, by w ten sposób otrzymac hygrosko- pijna pochodna, to jest kwas boronowy o ogólnym wzorze 5b, którego nie ma potrzeby oczyszczac przed jego przeksztalceniem, w ten sam sposób jaki podano dla boronianu o ogólnym wzorze 5a w wariancie poprzednim, w pochodna borowa o ogólnym wzorze 6b, a nastepnie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, przez zadanie wpierw roztwo¬ rem wodnym wody utlenionej i nastepne shydroli- zowanie woda wedlug schematu 4.Kondensacje pochodnej o ogólnym wzorze 7, ze srodkiem alkilujacym o ogólnym wzorze R(CHR') -Y przeprowadza sie w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak nizszy alkanol, tetrahydro- furan, dioksan lub dwumetyloformamid, w obec¬ nosci zasady, takiej jak weglan sodowy lub pota¬ sowy, w celu zobojetnienia wydzielajacego sie kwa¬ su HY. Zaleca sie pracowac w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia srodowiska reakcji.Utlenianie kwasu boronowego o ogólnym wzo¬ rze 5b woda utleniona przeprowadza sie w tempe¬ raturze 0°—10°C, w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe trójmetylosilylowa i zwiazki o ogólnym wzorze 7, stosowane jako produkty przejsciowe w sposobie wedlug wynalazku, sa zwiazkami no¬ wymi. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe trójmetylosilylowa, wytwarza sie przez kondensacje 4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)piry- dyny z chlorotrójmetylosilanem w obecnosci zasady organicznej jako akceptora kwasu, w rozpuszczal¬ niku obojetnym. Reakcje kondensacji korzystnie jest prowadzic w temperaturze podwyzszonej.Podane nizej wyniki badan toksykologicznych i farmakologicznych pozwolily ujawnic interesu- 5 jace wlasnosci zwiazków o ogólnym wzorze 1, za¬ równo pod wzgledem toksykologicznym jak i far¬ makologicznym. Badania te przeprowadzono po¬ równawczo w stosunku do najbardziej reprezenta¬ tywnych zwiazków z obu wyzej cytowanych pa- 10 tentów, to jest 5-(2-chloro-benzylo)-4,5,6,7-tetrahyd- ro-tieno(3,2-c)-pirydyny, zwanej ponizej zwiazkiem porównawczym A (zwiazek nr 1 z francuskiego opisu patentowego nr 2215948 i 5-(2-cyjano-ben- zylo)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)pirydyny, zwa- 15 nej ponizej zwiazkiem porównawczym B (zwiazek nr 8 z francuskiego opisu patentowego nr 2345150).Badania toksykologiczne Badania te dotycza toksycznosci ostrej, chronicz¬ nej, podchronicznej i opóznionej. Badania przepro- 20 wadzono na róznego rodzaju zwierzetach, myszach, szczurach i królikach, ujawniajac mala toksycz¬ nosc zwiazków wedlug wynalazku, jak tez ich dobra tolerancje.Dla wykazania tego przedstawiono w tablicy 1 25 obliczone metoda Millera—Taintera, dawki DL50/24 h/kg ciezaru ciala zwierzecia przy aplikacji dozyl¬ nej myszom zwiazków o ogólnym wzorze 1 wedlug wynalazków i zwiazków porównawczych A i B.Przedstawione wyniki wskazuja, ze zwiazki 30 o wzorze 1 maja co najmniej dwa razy mniejsza toksycznosc niz zwiazki porównawcze A i B.Tabela 1 Zwiazek nr 1 nr 2 nr 3 nr 4 nr 5 nr 6 nr 7 nr 8 nr 9 Zwiazek porównawczy A Zwiazek porównawczy B DL50 113 mg 116 mg 125 mg 110 mg 1 286 mg; 121 mg 254 mg 278 mg 118 mg 55 mg 45 mg Wyniki te wykazuja ponadto, ze zwiazki o wzo¬ rze 1 u badanych gatunków zwierzat nie wywo¬ lywaly w trakcie calego okresu badan praktycz¬ nych zadnych reakcji miejscowych lub ogólnych, zadnych zaklócen regulacji normalnych procesów biologicznych, jak tez zadnych uszkodzen mikro¬ skopowych lub makroskopowych. Badania dzie¬ dzicznosci nie wykazaly zadnego dzialania terato¬ gennego.Badania farmakologiczne Dotyczyly one dzialania hamujacego agregacje, plytek krwi i dzialania przeciwskrzepowego zwiaz¬ ków o wzorze 1 wedlug wynalazku w porównaniu do zwiazków A i B,129 598 1) Dzialanie hamujace agregacje plytek krwi.Od szczurów szczepu Wister, którym uprzednio podawano badany zwiazek, pobrano krew z zyly szyjnej. Z kiwi tej po zadaniu cytrynianem i od¬ wirowaniu otrzymano plazme zawierajaca 600.000± ±20.000 plytek krwi w 1 mm3, sluzaca we wszyst¬ kich badaniach agregacji. a) Pomiar agregacji plytek krwi pod wplywem ADP (dwufosforan adenozyny).W silikonowanej probówce, zaopatrzonej w równiez silikonowane mieszadelko magnetyczne, umieszcza sie 0,4 ml plazmy. Probówke wstawia sie do agregometru sprzezonego z aparatem pozwa¬ lajacym rejestrowac zmiany gestosci optycznej.Z chwila, gdy przepuszczalnosc swiatla osiagnela warlosc stala, wprowadza sie do probówki 0,5 mi roztworu zawierajacego 10 juM ADP.Agregacja plytek powoduje wzrost przepuszczal¬ nosci swiatla i nastepny jej spadek w fazie deza- gregacji. Najwieksza zmiana gestosci optycznej oznaczona w odniesieniu do plazmy pozbawionej plytek krwi oznacza stopien ich agregacji. Pomiary wykonywano po 2 godzinach od pobrania krwi do¬ konanego po uplywie 3 godzin od momentu poda¬ nia zwiazku badanego. b) Pomiar agregacji plytek krwi pod wplywem kollagenu.Roztwór ADP zastapiono roztworem kollagenu (ekstrahowanego ze sciegien wolowych). c) Wyniki.Uzyto kilka grup liczacych po 20 szczurów, przy czym kazdej grupie aplikowano doustnie dawke jednostkowa badanego zwiazku, który podawano w róznych dawkach, od 5 mg/kg do 100 mg/kg. Znacz¬ ne dzialanie zwiazków o wzorze 1 ujawnilo sie przy dawce 12,5 mg/kg, podczas gdy w przypadku zwiazków porównawczych nalezalo zwiekszyc daw¬ ki do 100 mg/kg, by uzyskac podobne dzialanie.Uzyskane wyniki przedstawiono w tabelach 2 i 3, w których podano procentowy stopien inhibicji agregacji plytek w stosunku do grupy kontrolnej, w 3 godziny po zaaplikowaniu zwierzetom zwiazku badanego.Tabela 2 Próba na ADP Tabela 3 Próba na kollagen Zwiazek nr Zwiazek nr 1 Zwiazek nr 2 Procentowy stopien inhibicji 5 mg/kg 51,0 47,8 Zwiazek nr 3 | 48,1 Zwiazek nr 4 | 48,0 Zwiazek nr 5 Zwiazek nr 6 Zwiazek nr 7 Zwiazek nr 8 Zwiazek nr 9 Zwiazek po¬ równawczy A Zwiazek po- l równawczy B 48,4 48,7 47,6 48,0 48,0 0 0 12,5 | 25 mg/kg jmg/kg 83,6 82,6 " 82,4 ~81,9 ~~82X ~83,0 82,7 82,8 83,1 0 0 83,7 82,9 83,0 ~82~i "82,4 83,4 ~8z79~ "83,1 83,4 0 0 50 mg/kg 84,0 ~83,7~ ~83,5~ ~82,8 83,2 83,9 83,1 83,3 83,7 34,6 35,5 100 mg/kg 84,1 83,7~ ~83,6~ "~82,9~ 83,5 83,9 83,2 83,4 84,0 1 63,2 1 63,8 1 20 25 30 35 45 50 55 eo 63 Zwiazek nr 1 2 3 4 5 1 „ 6 1 „ 7 8 9 1 Zwiazek po¬ równawczy A Zwiazek po¬ równawczy B Procentowy stopien inhibicji 5 mg/kg 16,8 16,5 17,4 17,1 17,0 16,8 16,5 17,0 17,2 0 0 12,5 mg/kg 46,8 44,2 44,9 ~45,2 ~44,8 44,4 44,5 44,6 44,9 0 0 25 mg/kg 86,7 85,8 86,5 85,9 ~86,r ~85,7~ ^86]2~ 86,2 86,4 40,9 38,5 50 100 mg/kg!mg/kg 89,6 87,0 87,2 88,1 87,8 89,0 "87,9" 88,2 87,6 46,8 51,2 89,8 87,8 88,1 ~88,2 88,0 89,2 89,4 88,7 ^88,6" 80,1 78,8 d) Badania kinetyczne agregacji plytek krwi.Dalsze badania dotyczyly kinetyki dzialania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku. Zwia¬ zek nr 1 i zwiazek porównawczy A rozpuszczono w glikolu propylenowym i aplikowano szczurom dootrzewnowo dawke 100 mg/kg ciezaru ciala, przy czym myszy z grupy kontrolnej otrzymywaly ta sama droga jedynie 1 ml/kg glikolu propylenowego.Krew pobierano w 10 minut i 60 minut po apli¬ kacji, a nastepnie odwirowywano ja w celu otrzy¬ mania plazmy wzbogaconej w plytki. Agregacje plytek w plazmie, wywolana dzialaniem ADP, mie¬ rzono na agregometrze Brystona, metoda refelo- metryczna Borna.Wyniki pomiaru procentowego stopnia inhibicji w funkcji czasu zebrano w tabeli 4.Tabela 4 Czas w minu¬ tach 10 60 Zwiazek wedlug wynalazku nr 1 42 97 Zwiazek porów¬ nawczy A 22 39 Grupa kontrolna (glikol pro¬ pylenowy) 0 ' 0 Tabela ta dowodzi, ze w odniesieniu do zwiazku porównawczego A zwiazek nr 1 o ogólnym wzorze 1 przejawia dzialanie inhibitujace agregacje plytek o wiele mocniejsze, które równiez zachodz; wiele szybciej, co potwierdza wyniki wyzej opisanych doswiadczen. 2) Dzialanie przeciwzakrzepowe.Dzialanie to badano metoda trombozy ekspery¬ mentalnej w obiegu krwi wyprowadzonym poza organizm zwierzecia, opisana przez Teruhiko Umetsu i Kazuko Sonoi (w Thrombos. Haemost. 39,1, (1978)).U szczurów znieczulonych przez zastrzyk do- otrzewniowy pentobarbitalu, obnazano lewa zyle szyjna i zewnetrzna, prawa tetnice szyjna i pola¬ czono je mostkiem za pomoca cewnika centralnego i dwóch cewników bocznych. Do cewnika central¬ nego wprowadzano nic z bialego jedwabiu natural-129 598 7 8 nego i wlaczano do obiegu krwi w ciagu 20 minut.Po zatrzymaniu obiegu krwi w mostku przez za¬ kleszczenie, nic ostroznie wyciegano i natychmiast wazono. Sredni ciezar wilgotnej nici jedwabnej ustalony uprzednio wynosil 5,10 mg. Badane zwiaz¬ ki aplikowano zwierzetom na 48 godzin, 24 go¬ dziny i 2 godziny przed wlaczeniem mostka do obiegu krwi. Zwiazki te aplikowano zwierzetom, podzielonym na grupy po 20 sztuk, w postaci za¬ wiesiny w 10 mg/kg 5% gumy arabskiej, w daw¬ kach 12,5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg i 200 mg/kg.W tabeli 5 zebrano wyniki tych badan przy za¬ stosowaniu zwiazków nr 1 i nr 3 o wzorze 1 oraz zwiazku porównawczego A. Dane liczbowe stano¬ wia wartosci srednie, obliczone dla kazdej grupy zwierzat.Tabela 5 Zwiazek Zwiazek nr 1 Zwiazek nr 3 Zwiazek po¬ równawczy A Grupa kon¬ trolna (5% guma arabska) Sredni ciezar skrzepu (mg) 12,5 mg/kg 27,45 26,72 30,45 25 mg/kg 12,21 12,04, 30,09 50 1 100 mg/kg |mg/kg 6,01 5,96 28,86 4,76 4,62 23,04 200 mg/kg — — 23,13 30,41 Próba ta wykazuje, ze zwiazki o wzorze 1 obni¬ zaja znacznie sredni ciezar skrzepu poczawszy od dawki 25 mg/kg, podczas gdy zwiazek porównaw¬ czy A nie wykazuje zadnego dzialania przeciwza- krzepowego nawet w duzych dawkach.Ponadto dalsze badania wykazaly, ze w prze¬ ciwienstwie do zwiazków z opisów patentowych nr 2 215 948 i nr 2 345 150 zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ mywane wedlug niniejszego wynalazku sa calko¬ wicie pozbawione wlasnosci przeciwzapalnych i dzialania rozszerzajacego naczynia. Wykazuja one wiec dzialanie znacznie bardziej selektywne, co czyni je bardzo interesujacymi dla terapii, gdzie niektóre dzialania uboczne, gdy nie zostaly zba¬ dane, moga byc szkodliwe w danym schorzeniu.Przedstawione wyniki badan toksykologicznych i farmakologicznych uwydatniaja mala toksycznosc zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku i ich dobra tolerancje, jak tez ich interesujace dzialanie przeciwzakrzepowe, które czynia je bardzo pozy¬ tecznymi w terapii ludzkiej i zwierzecej.Zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane doustnie, w postaci pastylek, pastylek drazetkowanych, kap¬ sulek, kropli, pozajelitowo w postaci roztworów do zastrzyków lub doodbytniczo w postaci czopków.Dawki jednostkowe moga zawierac substancje czynna, korzystnie w ilosci 0,010 g—0,500 g, zas dawki dzienne moga wahac sie w granicach 0,010 g—1,50 g, w zaleznosci od wieku pacjenta i powagi leczonego schorzenia.Dla przykladu podano nizej recepty kilku pre¬ paratów farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze 1 wedlug wynalazku. 1) Pastylki drazetkowane Zwiazek nr1 0.050 g Srodki pomocnicze: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, stearynian magnezu, 5 kalafonia, szelak, guma arabska, talk, zelatyna apteczna, wosk bialy, erytro- zyna. 2) Pastylki Zwiazek nr 3 0,075 g Srodki pomocnicze: celuloza mikrokry¬ staliczna, sacharoza, skrobia kukury¬ dziana, stearynian magnezu. 3) Kapsulki Zwiazek nr4 0,050 g Srodki pomocnicze: skrobia pszeniczna, talk, -laktoza. 4) Roztwór do zastrzyków Zwiazek nr7 0,100 g Srodek pomocniczy: roztwór izotonicz- ny, ile trzeba do 5 ml. 5) Czopki Zwiazek nr 8 Srodki pomocnicze: trójglicerydy pól- syntetyczne.Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem wed¬ lug wynalazku stosuje sie z korzyscia w medycynie, dla ich dzialania przeciw agregacji plytek i wlas¬ nosci przeciwzakrzepowych. Dzieki ich wlasciwo¬ sciom inhibitujacym w zakresie niektórych czyn¬ nosci plytek, mogacych ujawniac sie w mecha¬ nizmie powstawania tromboz arteryjnych i zylnych, zwiazki te sa wskazane do stosowania w celach leczniczych i prewencyjnych w przypadku zakló¬ cen plytkowych zachodzacych w obiegach krwi poza organizmem, lub w nastepstwie komplikacji miazdzycowych.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 5-o-chlorobenzylo- -5,6,7,7a - tetrahydro - 4H - tieno(3,2 - c)pirydynonu - 2 (zwiazek nr 1 o wzorze 1, w którym R=2-C1-C6H4; r'=H, n=l).Do ochlodzonego do temperatury —20°C roztwo¬ ru 32,6 g (0,123 mola) 5-o-chlorobenzylo-4,5,6,7-te- trahydro-tieno(3,2-c)pirydyny w 320 cm3 tetrahyd- rofuranu (THF) dodaje sie kroplami 79 cm3 12% roztworu butylolitu (0,147 mola) w heksanie. Pod. koniec wkraplania zaczyna sie wytracac zwiazek litowy o wzorze 3, który pozostawia sie w miesza¬ ninie az osiagnie ona temperature 0°C. Wtedy do¬ daje sie 15 cm3 szesciometylofosfotrójamidu (HMPT) uprzednio odwodnionego na sicie molekularnym o srednicy porów 4-10-* nm. Osad staje sie cie¬ mnoczerwony. Temperature obniza sie do —40°C i dodaje kroplami w ciagu pól godziny, 39,8 cm3 (0,147 mola) boranu trójbutylowego w 40 cm3 bezwod¬ nego tetrahydrofuranu. Osad znika a roztwór przy¬ biera barwe jasno zólta. Temperature —40°C utrzy¬ muje sie w ciagu pól godziny, pózniej podnosi sie ja do 10°C i utrzymuje w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie kroplami 33 cm3 (0,291 mola) 30% wody utlenionej, utrzymujac wewnetrzna tempera¬ ture srodowiska 30°C. W trakcie wkraplania wy¬ traca $ia obfity osad, Mieszanie kontynuuje sie 15 20 25 30 35 40 4i 50 55 60 %•9 129 598 10 przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do wody, ekstrahuje 3X200 cm3 eteru etylowego, odwadnia faze orga¬ niczna nad siarczanem sodowym i zateza pod próz¬ nia w temperaturze ponizej 40°C. Pozostala ciecz chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej krze¬ mionka, stosujac jako ciecz wymywajaca miesza¬ nine cykloheksanu i octanu etylu 6 : 4 w celu usu¬ niecia resztek HMPT. Po odparowaniu zadaje sie równowazna iloscia molowa kwasu szczawiowego w acetonie i odsacza wytworzone, jasnozólte krysz¬ taly.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie bezowe krysztaly szczawianu. Wydajnosc 52%, tem¬ peratura topnienia 170°C, IR w KBr: v CO = = 1660 cm-1 (szerokie pasmo).Wolna zasada: temperatura topnienia 73°—74,5°C (z etanolu), RMN w CDC13: 7,1—7,6 (m,4H); 6,2 (s,lH); 4,2^,7 (m,lH); 3,9 (s,2H), 1,5—4,2 (m,6H).Chlorowodorek pólwodny: temperatura topnienia 180°C z rozkladem wytracony z acetonu).Przyklad II. Wytwarzanie 5-benzylo-5,6,7,7a- -tetrahydro-4H-tieno-(3,2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 2 o wzorze 1, w którym R=C6H5, R'=H, n=l).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-benzylo-4,5,6,7-tetra- hydro-tieno(3,2-c)pirydyny.Maleinian: bezowe krysztaly, temperatura topnie~- nia 132°—134°C (z izopropanolu), wydajnosc 33%, IR w KBr: v CO=1680 cm"1.Wolna zasada: RMN w CDC13: 7,25 (m,5H); 5,90 (s,lH); 3,60 (s,2H).Przyklad III. Wytwarzanie 5-p-chlorobenzy- lo-5,6,7,7a-tetrahydro-4H - tieno(3,2 - c)pirydynonu - 2 (zwiazek nr 3 o wzorze 1, w którym R=4-C1-C6H4, R'=H, n=l).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-p-chlorobenzylo- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3,2-c)pirydyny.Maleinian: bezowe krysztaly, temperatura top¬ nienia 158°—160°C (z etanolu), wydajnosc 42%, IR w KBr: v CO=1680 cm-1.Wolna zasada: RMN w CDC]3: 7,30 (m,4H); 6,0 (s,lH); 3,50 (s,2H).Przyklad IV. Wytwarzanie 5-o-metyioben- zylo-5,6,7,7a-tetrahydro-4H - tieno(3,2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 4 o wzorze l,w którym R=2-CH3-C6H4; R'=H, n=l).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-o-metylobenzylo- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3,2-c)pirydyny.Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura top¬ nienia 195°—197°C (z metanolu), wydajnosc 33%, IR w KBr: v CO=1690 cnri.Wolna zasada: RMN w CDC13: 7,10 (s,4H); 5,90 (s,lH); 3,55 (s,2H); 2,30 (s,3H).Przyklad V. Wytwarzanie 5-[l-(2-chloro-feny- lo)-etylo]5,6,7,7a-tetrahydro- 4H-tieno(3,2-c)pirydyno- nu-2 (zwiazek nr 5 o wzorze 1, w którym R= =2-Cl-C6H4; R'=CH3; n=l).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-[l-(2-chloro-fenylo)- -etylo]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3l2-c)pirydyny.Chlorowodorek: zólte krysztaly, temperatura top¬ nienia 140°—142°C, wydajnosc: 24%, IR w KBr: v CO=1690 cm-i.Wolna zasada: RMN w CDC13: 7,30 (m,4H); 6,05 5 i 5,95 (2s,lH), (2 diastereoizomery).Przyklad VI. Wytwarzanie 5-[l-(2-chloro-feny- lo)-propylo]-5,6,7,7a-tetrahydro -4H - tieno(3,2-c)piry- dynonu-2 (zwiazek nr 6 o wzorze 1, w którym R = = 2-Cl-C6H4; R'=C2H5; n=l). io Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-[l-(2-chloro-fenylo)- propylo]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3,2-c)pirydyny.Chlorowodorek: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 124°—126°C, wydajnosc 27%, IR w KBr: 15 v CO=1690 cm-i.Wolna zasada: RMN w CDC13: 7,30 ,(m,4H); 6,05 i 5,90 (2s,lH). (2 diastereoizomery).Przyklad VII. Wytwarzanie 5-trójmetylosily- lo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3,2-c)pirydyny (zwiazek 20 o wzorze 2, w którym X=(CH3)3Si).Do roztworu 80 g (0,571 mola) 4,5,6,7-tetrahydro- -tieno(3,2-c)-pirydyny i 63,4 g (0,28 mola) trójety- loaminy w 1100 cm3 toluenu dodaje sie w atmosfe¬ rze azotu 65 g (0,628 mola) trójmetylochlorosilanu 25 w 50 cm8 toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 80°C w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie bialy osad wytraconego chlorowodorku trójetyloaminy a przesacz zateza pod próznia. Pozostalosc przedestylowuje sie w 30 temperaturze 60°C—70°C pod cisnieniem 0,1 mmHg i otrzymuje bezbarwna ciecz. Wydajnosc 55%.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 4,5,6,7- -tetrahydro - tieno(3,2 - c) - pirydyno - boronowego - 2 (zwiazek o Wzorze 7). 35 Do ochlodzonego do temperatury.—20°C roztwo¬ ru 15 g (0,07 mola) 5-trójmetylosililo-4,5,6,7-tetra- hydro-tieno(3,2-c)pirydyny, wytworzonej w przy¬ kladzie VII, w 150 cm3 THF dodaje sie kroplami, w atmosferze azotu, 45,4 cm3 12% roztworu bu- 40 tylolitu (0,084 mola) w heksanie. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie az jej temperatura podniesie sie do 0°C i dodaje 3 cm3 HMPT. Po ochlodzeniu do temperatury —50°C dodaje sie kroplami roztwór 19,3 g (0,084 mola) boranu trójbutylowego w 45 30 cm3 THF. Mieszanine pozostawia sie mieszajac, az jej temperatura wzrosnie do pokojowej. Dodaje sie wtedy 28 cm3 3N kwasu solnego (0,084 mola) i odsacza wytracony krystaliczny osad, który prze¬ mywa sie acetonem i eterem dwuizopropylowym, 59 a nastepnie suszy pod próznia. Bialawe krysztaly.Temperatura topnienia powyzej 260°C. Wydajnosc ilosciowa. RMN w D20: 6,75 (s,lH); 4,W (m,2H), 2,80—3,50 (m,4H).Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 5-o-cyja- 53 nobenzylo -4,5,6,7 - tetrahydro - tieno(3,2 - c)pirydyno- -boronowego-2 (zwiazek o wzorze 5b, w którym R= = 2-CN-C6H5; R'=H, n=l).Mieszanine 3,68 g (0,02 mola) wytworzonego w przykladzie VIII kwasu 4,5,6,7-tetrahydro-tieno- 60 (3,2-c)pirydyno-boronowego-2, 9,09 g (0,06 mola) chlorku o-eyjanobenzylu i 5,52 g (0,04 mola) wegla¬ nu potasowego w 40 cm3 dwumetyloformamidu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 80°C.Po odparowaniu rozpuszczalnika, mieszanine reak- 05 CyJn3 zadaje sie woda i ekstrahuje 3X100 cma129 598 11 12 chlorku metylenu. Roztwór organiczny odwadnia sie nad siarczanem sodowym, a nastepnie odparo¬ wuje pod próznia i przemywa otrzymane krysztaly eterem dwuizopropylowym.Bialawe krysztaly. Temperatura topnienia 140°— —142°C. wydajnosc 45°/o. IR w KBr: v CN = = 2220 cm-i. RMN w DMSO D6: 7,60 (m,4H); 7,25 (s,lH); 3,80 (s,2H); 3,50 (s,2H), 2,80 (s,4H).Przyklad X. Wytwarzanie 5-o-cyjanobenzylo- -5,6,7,7a - tetrahydro - 4H - tieno(3,2 - c)pirydynonu - 2 (zwiazek nr 7 o wzorze 1, w którym R=2-CN-C6H4; r'=H; n=l).Do ochlodzonego do temperatury 5°C roztworu 1,8 g (0,006 mola) wytworzonego w przykladzie IX kwasu 5-o-cyjanobenzylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- (3,2-c)pirydyno-boronowego-2 w 30 cm3 tetrahydro- furanu dodaje sie kroplami 0,23 g (0,006 mola) 30'Vo roztworu wody utlenionej. Temperature pod¬ nosi sie do pokojowej i miesza w ciagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna zadaje sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny odwadnia sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia.Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie wy¬ pelnionej krzemionka stosujac jako eluent miesza¬ nine cykloheksanu i octanu etylu 1:1. Po odparo¬ waniu rozpuszczalników dodaje sie równomolowa ilosc kwasu szczawiowego w acetonie i odsacza wy¬ tworzone krysztaly.Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura top¬ nienia 176°—178°C (z acetonitrylu), wydajnosc 23°/o.IR w KBr: v CO = 1700 cmi, v CN = 2210 cm~i.Wolna zasada: RMN w CDCP: 7,50 (m,4H); 6,00 (s,lH); 3,80 (s,2H).Przyklad XI. Wytwarzanie 5-o-nitrobenzylo- -5,6,7,7a - tetrahydro - 4H - tieno(3,2 - c)pirydynonu - 2 (zwiazek nr 8 o wzorze l, w którym R =2-N02-C6H4; r'=H; n=l). a) Wytwarzanie kwasu 5-o-nitrobenzylo-4,5,6,7-te- trahydro-tieno(3,2-c)pirydyno-boronowego-2 (zwia¬ zek o wzorze 5b, w którym R = 2-N02-C6H4; R' = = H;n = l).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IX z wyjsciowego kwasu 4,5,6,7-tetra- hydro-tieno(3,2-c)pirydyno-boronowego-2 i chlorku o-nitrobenzylu.Brazowe krysztaly, temperatura topnienia 132°— —134°C, wydajnosc 40°/o. RMN w DMSO D6: 8,0 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 4,00 (s,~ 2H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 4H). b) Wytwarzanie zwiazku nr 8.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie X z wyjsciowego kwasu 5-o-nitroben- zylo-4,5,6,1-tetrahydro -tieno(3,2-c)pirydyno - borono- wego-2 otrzymanego wyzej.Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura top¬ nienia 186—188°C (z izopropanolu/etanolu), wydaj¬ nosc 17%. IR = v CO = 1685 cm-i.Wolna zasada: RMN w CDC13: 7,50 (m, 4H), 5,95 I (s, 1H), 3,90 (s, 2H).Przyklad XII. Wytwarzanie 5-o-bromoben- zylo-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu - 2 (zwiazek nr 9 o wzorze 1, w którym R = 2-Br-C6H4; R' = H, n = 1); iq a) Wytwarzanie kwasu 5-o-bromobenzylo-4,5.6,7- - tetrahydro - tieno (3,2 - c) pirydyno - boronowego - 2 (zwiazek o wzorze 5b, w którym R = 2-Br-C6H4, R' = H, n = l).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w 15 przykladzie IX z wyjsciowego kwasu 4,5,6,7-tetr:v- hydro-tieno(3,2-c)pirydyno-boronowego-2 i bromku o-bromobenzylu.Zólte krysztaly, temperatura topnienia 129—131°C, wydajnosc 53'%, RMN w DMSO D6: 7,50 (m, 511), M 3,70 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,30 (m, 4H). b) Wytwarzanie zwiazku nr 9 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie X z wyjsciowego kwasu 5-o-bromoben- zylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3,2-c)-pirydyno - borono- M wego-2, otrzymanego wyzej.Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura top¬ nienia 151—153°C (z izopropanolu), wydajnosc 5%, IR w KBr: vCO = 1690 cm~i. Wolna zasada, RMN w CDC13: 7,30 (m, 4H), 5,95 (s, 1H3, 3,75 (s, 4H). 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5,6,7,7a-te- trahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub gru- 35 pa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub cyjanowa, R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 1—4 oraz ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi, farmaceu- 40 tycznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze utlenia sie pochodna boronowa o wzorze 5, w którym R, R' i n maja wyzej podane znaczenie, a R" oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, po czym hydrolizuje sie otrzymana pochodna boronowa 45 o wzorze 6, w którym R, R', R" i n maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca wody utlenionej w obojetnym rozpuszczalniku, przy czym zapobie- 50 ga sie podwyzszaniu temperatury srodowiska re¬ akcyjnego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie przez wprowadzanie w kon¬ takt mieszaniny reakcyjnej z woda.129 598^ ./lO JCHR')n-R O ° WZÓR 1 HO^NS U JCHRl)n-R R" O , ^N— (CHR')n-R R" 0 WZÓR la WZÓR 6 'O O' J •N— fCHR')n-R B^S' WZOK X N' uO WZÓR 2 Bu Li X LiilON / WZÓR 3 B(OR,n)3 R'"0 R,M0' X ;b^s N' WZÓR 4 SCHEMAT129 598 p"0 R"0 MM— (CHFTL -R II || ' n WZÓR 5a H202 Rw0 R'"0 II :bo^s N— (CHR*)n-R WZÓR 6 H20 R'»0 WZÓR 1 **-.- <£¦' f) R'"C, SCHEMAT 2 WZÓR / N-Si(CH3)3 HCl HO H NH VB^S WZÓR 7 WZÓR 7 R(CHR')n-Y HO HO ;b^s SCHEMAT 3 N —(CHR')n-R WZÓR 5b HO WZÓR 5h H?07 OZGraf.\ XX j h/ WZÓR 6b SCH EMAT k Z.P. Dz-wo, z. 849 (85+15) 7.86 Cena 100 zl r^N— (CHR')n-R H2° I WZÓR 1 PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5,6,7,7a-te- trahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub gru- 35 pa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub cyjanowa, R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 1—4 oraz ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi, farmaceu- 40 tycznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze utlenia sie pochodna boronowa o wzorze 5, w którym R, R' i n maja wyzej podane znaczenie, a R" oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, po czym hydrolizuje sie otrzymana pochodna boronowa 45 o wzorze 6, w którym R, R', R" i n maja wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca wody utlenionej w obojetnym rozpuszczalniku, przy czym zapobie- 50 ga sie podwyzszaniu temperatury srodowiska re¬ akcyjnego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie przez wprowadzanie w kon¬ takt mieszaniny reakcyjnej z woda.129 598^ ./lO JCHR')n-R O ° WZÓR 1 HO^NS U JCHRl)n-R R" O , ^N— (CHR')n-R R" 0 WZÓR la WZÓR 6 'O O' J •N— fCHR')n-R B^S' WZOK X N' uO WZÓR 2 Bu Li X LiilON / WZÓR 3 B(OR,n)3 R'"0 R,M0' X ;b^s N' WZÓR 4 SCHEMAT129 598 p"0 R"0 MM— (CHFTL -R II || ' n WZÓR 5a H202 Rw0 R'"0 II :bo^s N— (CHR*)n-R WZÓR 6 H20 R'»0 WZÓR 1 **-.- <£¦' f) R'"C, SCHEMAT 2 WZÓR / N-Si(CH3)3 HCl HO H NH VB^S WZÓR 7 WZÓR 7 R(CHR')n-Y HO HO ;b^s SCHEMAT 3 N —(CHR')n-R WZÓR 5b HO WZÓR 5h H?07 OZGraf. \ XX j h/ WZÓR 6b SCH EMAT k Z.P. Dz-wo, z. 849 (85+15) 7.86 Cena 100 zl r^N— (CHR')n-R H2° I WZÓR 1 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8025274A FR2495156A1 (fr) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL233979A1 PL233979A1 (pl) | 1982-08-02 |
| PL129598B1 true PL129598B1 (en) | 1984-05-31 |
Family
ID=9248448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981233979A PL129598B1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-26 | Process for preparing derivatives of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno/3,2-c/pyridin-2-one |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515951A (pl) |
| EP (1) | EP0054442B1 (pl) |
| JP (1) | JPS57120590A (pl) |
| KR (1) | KR870000824B1 (pl) |
| AR (1) | AR230285A1 (pl) |
| AT (1) | ATE9160T1 (pl) |
| AU (1) | AU559923B2 (pl) |
| BG (1) | BG36348A3 (pl) |
| CA (1) | CA1182458A (pl) |
| CS (1) | CS224634B2 (pl) |
| CY (1) | CY1281A (pl) |
| DD (1) | DD201903A5 (pl) |
| DE (1) | DE3165788D1 (pl) |
| DK (1) | DK152132C (pl) |
| ES (1) | ES507705A0 (pl) |
| FI (1) | FI72520C (pl) |
| FR (1) | FR2495156A1 (pl) |
| GR (1) | GR78021B (pl) |
| HK (1) | HK61685A (pl) |
| HU (1) | HU183711B (pl) |
| IE (1) | IE51709B1 (pl) |
| IL (1) | IL64146A (pl) |
| IN (1) | IN155340B (pl) |
| MA (1) | MA19331A1 (pl) |
| MY (1) | MY8600008A (pl) |
| NO (1) | NO155665C (pl) |
| NZ (1) | NZ199021A (pl) |
| OA (1) | OA06951A (pl) |
| PH (1) | PH23776A (pl) |
| PL (1) | PL129598B1 (pl) |
| PT (1) | PT73988B (pl) |
| RO (1) | RO83129B (pl) |
| SU (1) | SU1110385A3 (pl) |
| YU (1) | YU42448B (pl) |
| ZA (1) | ZA817874B (pl) |
| ZW (1) | ZW27481A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528848A1 (fr) * | 1982-06-16 | 1983-12-23 | Sanofi Sa | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| EP0284892B1 (de) * | 1987-04-03 | 1990-10-31 | Cl Pharma Aktiengesellschaft | Neue 2-Thienyloxyessigsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| JP2730319B2 (ja) * | 1991-04-26 | 1998-03-25 | 日本ビクター株式会社 | 磁気ディスク装置 |
| DE69526443T2 (de) * | 1994-10-07 | 2002-12-12 | Ube Industries | 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| DK1350511T3 (da) * | 2000-12-25 | 2009-01-05 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Medicinsk sammensætning indeholdende aspirin |
| US7557101B2 (en) * | 2006-12-08 | 2009-07-07 | Hoffman-La Roche Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c] pyridine derivatives |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102241690B (zh) * | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101948479B (zh) * | 2010-09-29 | 2013-01-30 | 横店集团家园化工有限公司 | 普拉格雷中间体及其制备方法 |
| US8349833B2 (en) | 2010-10-18 | 2013-01-08 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation |
| CN108069981A (zh) * | 2016-11-14 | 2018-05-25 | 天津药物研究院有限公司 | 5-取代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (pl) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2345150A2 (fr) * | 1975-08-06 | 1977-10-21 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveaux derives de la thienopyridine, et leur application |
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| FR2508459A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2 |
-
1980
- 1980-11-28 FR FR8025274A patent/FR2495156A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-22 CY CY1281A patent/CY1281A/xx unknown
- 1981-10-22 EP EP81401668A patent/EP0054442B1/fr not_active Expired
- 1981-10-22 AT AT81401668T patent/ATE9160T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-22 DE DE8181401668T patent/DE3165788D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 IL IL64146A patent/IL64146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-06 IN IN1235/CAL/81A patent/IN155340B/en unknown
- 1981-11-11 PH PH26485A patent/PH23776A/en unknown
- 1981-11-11 ZW ZW274/81A patent/ZW27481A1/xx unknown
- 1981-11-12 AU AU77429/81A patent/AU559923B2/en not_active Ceased
- 1981-11-13 MA MA19535A patent/MA19331A1/fr unknown
- 1981-11-13 PT PT73988A patent/PT73988B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 ZA ZA817874A patent/ZA817874B/xx unknown
- 1981-11-14 OA OA57547A patent/OA06951A/xx unknown
- 1981-11-16 ES ES507705A patent/ES507705A0/es active Granted
- 1981-11-17 GR GR66543A patent/GR78021B/el unknown
- 1981-11-17 IE IE2683/81A patent/IE51709B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 AR AR287457A patent/AR230285A1/es active
- 1981-11-19 BG BG8154209A patent/BG36348A3/xx unknown
- 1981-11-20 NZ NZ199021A patent/NZ199021A/en unknown
- 1981-11-23 FI FI813730A patent/FI72520C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 DK DK520781A patent/DK152132C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 CS CS818683A patent/CS224634B2/cs unknown
- 1981-11-26 PL PL1981233979A patent/PL129598B1/pl unknown
- 1981-11-27 SU SU813357149A patent/SU1110385A3/ru active
- 1981-11-27 RO RO105882A patent/RO83129B/ro unknown
- 1981-11-27 JP JP56190447A patent/JPS57120590A/ja active Granted
- 1981-11-27 CA CA000391052A patent/CA1182458A/en not_active Expired
- 1981-11-27 YU YU2790/81A patent/YU42448B/xx unknown
- 1981-11-27 KR KR1019810004596A patent/KR870000824B1/ko active
- 1981-11-27 DD DD81235201A patent/DD201903A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 HU HU813559A patent/HU183711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 NO NO814055A patent/NO155665C/no unknown
-
1984
- 1984-07-25 US US06/635,461 patent/US4515951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-08-15 HK HK616/85A patent/HK61685A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY8/86A patent/MY8600008A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL129598B1 (en) | Process for preparing derivatives of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno/3,2-c/pyridin-2-one | |
| AU597784B2 (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| AU581399B2 (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| PL114494B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of imidazole | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| EP0439265B1 (en) | Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use | |
| US4584379A (en) | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors | |
| WO1994005281A1 (en) | Phenylmethyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity | |
| EP0321273B1 (en) | Thioformamide derivatives | |
| US4366157A (en) | Novel polycyclic indole derivatives | |
| US4778803A (en) | Nitrogen-arylmethoxy-thiophene derivatives and acid addition salts thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| DK159112B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1,3-dithiolan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3763169A (en) | Isonipecotic acid compounds | |
| US4137323A (en) | Organic compounds | |
| US4382945A (en) | Tetrahydrothiepino[4,5-d]imidazole derivatives, composition and method of use | |
| SU489330A3 (ru) | Способ получени производных имидазола | |
| EP0522887A1 (en) | Imidazoles as ACAT- and thromboxane TxA2 inhibitors | |
| US4281118A (en) | Aminoalkylsulfides, aminoalkylsulfoxides, and aminoalkylsulfones | |
| US5185375A (en) | Thioformamide derivatives | |
| KR840002140B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| SK23498A3 (en) | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds | |
| US5389649A (en) | Oxathiane derivatives | |
| SU1685934A1 (ru) | Натриева соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)этансульфокислоты, обладающа антиагрегационной активностью | |
| PL148718B1 (en) | Method of obtaining novel epheridine salts of 7-oxo-prostacyclin |