KR0150218B1 - 오르가노실란 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

오르가노실란 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

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KR0150218B1 KR1019910012976A KR910012976A KR0150218B1 KR 0150218 B1 KR0150218 B1 KR 0150218B1 KR 1019910012976 A KR1019910012976 A KR 1019910012976A KR 910012976 A KR910012976 A KR 910012976A KR 0150218 B1 KR0150218 B1 KR 0150218B1
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가버 게레브, 주잔나 케레크기야르토 네 자이들러
리크터 게데온 베게스제티 기야르 알. 티.
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Abstract

본 발명은 염기성 질소를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 오르가노실란 유도체 및 이의 산 부가염, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이고; R1및/또는 R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, C1-4알콕시, C5-7사이클로알킬 그룹 또는 할로겐이며; B는 적어도 하나의 질소와 임의로 추가의 산소, 황 또는 질소를 함유하거나, -NH 또는 -NR 그룹(여기서, R은 C1-5알킬 또는 알킬카보닐 그룹이다)을 함유하고, 이의 질소 원자를 통해 결합되며, 임의로 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시카르보닐 그룹으로 치환된 5- 또는 6- 원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 강력한 근육 이완 효과와 항파킨슨증후군 특성이 있어서, 피킨슨씨 병, 경련성, 경직성 근육 과긴장증, 발작, 신경계 손상, 다발성 협착증, 척수병, 척수류 또는 관절통 치료에 유효하다.

Description

[발명의 명칭]
오르가노실란 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 염기성 질소를 함유하는 하기 일반식의 신규한 오르가노실란, 이의 산부가염 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, m은 1 , 2 또는 3 이고; R1및 / 또는 R2는 수소 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, C1-4알콕시, C5-7사이클로 알킬 그룹 또는 할로겐이며; B는 적어도 하나의 질소원자와 임의로 추가의 산소, 황 또는 질소를 함유하거나, -NH 또는 -NR 그룹[여기서 R은 C1-5알킬 또는 C1-5알킬카보닐그룹이다]을 함유하고 질소원자를 통해 결합되며, 임의로 C1-4알킬 또는 C1-4알콜시카보닐 그룹으로 치환된 5 - 또는 6 - 원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 그룹이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 일반식 (1) 의 신규한 화합물은 중요한 중추 근육 이완 활성인 생물학적 활성이 있고, 파킨슨씨 병의 모델로써 사용되는 실험적으로 유도된 진전 (tremor)을 효과적으로 억제시킨다.
본 명세서에서; R1및/또는 R2에서의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n - 또는 이소프로필, n -,2급- 또는 3급 - 부틸 그룹이고; R1및 / 또는 R2에서의 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시 그룹이며; R1및 / 또는 R2사이클로알킬 그룹은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹이다. R1및/또는 R2에서의 할로겐은 바람직하게 불소 또는 염소이다.
알킬카보닐 그룹으로서 R 은 메틸 -,에틸 -,프로필 -.부틸 - 또는 펜틸카보닐 그룹이고; 알킬 그룹으로서 R 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸 그룹이다.
오르가노실란형 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명에서 언급한 이들 화 합물의 형태는 매우 다양하고, 구체적으로 특징지어진 화합물의 수도 많다. 몇가지 치료 효과 또는 오르가노실란에 대해 또한 기재되어 있다.
모노아민 산화효소 - 억제 효과로 인해 파킨슨씨 병의 치료용으로 사용되는 아미노알킬실란은 예를 들면, 유럽 특허원 제 291,781 호에 기재되어 있다.
살충제용으로 사용되고, 유럽 특허원 제 224,024 호에서 논의된 N - 헤테로사이클 화합물은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물과 구조적으로 관련된 것으로 생각할 수 있다.
살진균 활성 질소 - 함유 오르가노실란 유도체가 또한 공지되어 있다 (참조; Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1978, pp. 343∼349).
놀랍게도, 염기성 질소를 함유하는 신규한 일반식 (1) 의 오르가노실란 유도체 (여기서, R1, R2, B 및 m 은 상기 정의한 바와 같다)가 중요한 근육 이완특성이 있음이 발견되었다. 따라서, 중추 근육 이완제인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 경련성 또는 경직성 긴장 증 가 (과긴장증), 발작 신경계 손상, 다발성 협착증, 척수병, 척수류, 관절통, 파킨슨씨병 및 증후군을 수반하는 상태 뿐만 아니라 유사한 상태의 치료에 유용하다.
이러한 활성은 중추 근육 이완 효과를 인지하는 방법 뿐만 아니라 파킨슨씨 병의 실험 모델을 이용하여 연구한다. 본 발명에 따른 화합물은 유사한 활성 프로필을 나타내는 대조약으로서 톨페리손 (tolperisone) 및 에페리손 (eperisone) 에 대한 시험 결과를 기초로하여 비교한다.
연구개발에 이용된 방법과 결과는 이후에 기술한다.
[방법 1]
GYKI - 20039 - 유도 진전을 기본으로 한 시험
각각 체중이 19 내지 21g 인 웅성 CFLP 마우스 10 내지 20마리로 이루어진 그룹에 GYKI - 20039 (시험물질) 10 mg/kg 을 복강내 투여하여 처리한다. 코드 번호 LON - 954 와 구조적으로 관련된 화합물과 유사하게 GYKI-20039는 마우스에 파킨슨씨 병의 실험적 모델로 생각되는 진전을 유도한다.[Coword et al., psychopharmacolgy 52, 165 (1977); Andrasi et al., IX, Internat. Congress of Neuropathology, I- 98, 209, Vienna (1982)].
GYKI - 20039 - 유도 진전은 일반적으로 시험 물질 투여후 4 내지 8 분에 최대 강도에 도달하고, 그 후 계속적으로 감소하여 약 1 시간내에 소멸된다. 10개의 공지된 중추근육 이완제에 의해 만들어진 경험에 비추어, 이러한 진전은 용량 - 의존 방법으로 중추 근육 이완제에 의해 억제될 수 있고, 중추 근육 이완 효과 분석 (결정) 용으로 유용하다.
시험 물질을 투여한 후 마우스를 가벼운 플라스틱 상자속에서 등척성의 역량계(isometric dynamometer) 에 매달아 진전의 강도를 측정하고, 전자 적분법으로 정량한다. 마우스의 진전 강도는 10 개의 시험 물질로 처리한 후 4 내지 8 분에서 평균한다.
시험 물질을 투여하기 전에 시험할 근육 이완제의 다양한 용량으로 동물을 예비 처리한다. 예비처리시간은 정맥주사 검사에는 0 인 반면, 경구 검사에서는 10 분의 예비처리 시간이 소요된다. ED50치, 즉 50%를 억제시키는 용량은 대수 용량 - 반응 선형 회귀 곡선에서 측정된다. 시험 물질로 처리한 그룹 또는 비처리 대조 그룹의 통합 활성수치의 산술 평균은 각각 50 % 억제로 간주한다.
[방법 2]
스트라우브(Straub)의 꼬리 시험
노박 (Novack)의 방법[참조: Drug Development Res. 2, 383 (1982) ] 을 약간 변형시켜 이용한다. 각각 체중이 19 내지 21g인 웅성 마우스 OF - 1 10 마리로 이루어진 그룹에 모르핀 염산염 60 mg/kg을 복강내 투여하여 처리한다. 스트라우브 꼬리의 형성(전개) 은 모르핀 처리 15 분후에 판단한다. 동물의 꼬리가 45°보다 더 가파른 각도에서 위쪽으로 영구적으로 고정되었을 때 양성이라고 판단한다. 판단하기 전 20분에 시험할 화합물의 다양한 용량으로 예비처리한다. ED50치, 즉 동물50% 의 양성반응을 억제시키는 용량을 리치필드 (Litchfield) 및 윌콕슨 (Wilcoxon) 방법을 사용하여 계산한다.
(본 발명자는 이러한 시험 방법에서 나타난 효과와 중추 근육 이완제의 임상 효과 사이에 양호한 상관 관계가 있음을 발견하였다.)
[방법 3]
마취시킨 고양이의 굴근 반사체중이 각각 2.2 내지 5.4 kg 인 자웅의 클로랄로제 - 마취시키 고양이를 이번 실
험에 이용한다. 동물의 굴근 반사는 파르카스 (Farkas) 등의 정량적인 근전도묘화법(electromyographic method)을 사용하여 평가한다.[참조; Pharmacol. Res. Comm. 20, Suppl, 1, 141 (1988)]
각종 화합물의 10mg/kg 용량의 효과는 활성 강도의 평가를 위해 조사한다. 4 내지 8실험의 평균 결과들로부터 계산된 수치는 표 1 에 기재하였다. 대조 수치의 75 % 로 복귀할 때까지 용량 투여 후 통과시켜 효과 지속시간(T75%)을 특정화 한다.
약학적 연구에 의하면 발명의 화합물은 중추 근육 이완 효과 및 항파킨슨증후군 효과를 나타낸다. 대조약으로써 사용된 톨페리손 및 에페리손 뿐만 아니라 가장 현저한 효과를 나타내는 화합물의 약학적 활성을 표 1 에 기재하였다.
표 1에 보여주는 각각의 화합물은 투여된 용량에 있어서 굴근 반사의 50 내지 80 % 억제를 나타내었다.
표 1 에서 사용한 기호:
* 53%의 억제를 유도하는 5mg/kg 의 효과:
** 단지 40%의 억제만을 초래하는 10mg/kg 의 용량:
표에서 숫자 2, 10, 11, 12, 19, 34 및 35는 상기 화합물을 제조하는 실시에 번호이 다.
신규한 화합물 대부분의 효과는 마우스에 정맥주사 또는 복강내 주사할 경우, 대조약에 비해 2 내지 3 배 더 높다는 것을 표 1에서 나타난 결과로부터 알 수 있다. 고양이에게서 굴근 반사 억제 활성은 대조약과 유사하지만, 효과의 지속은 의외로 대조약에 비해 2 내지 3 배가 더 길었다.
경구 투여 활성을 확인하기 위해 진전 시험을 마우스에 행하는 반면, 굴근 반사는 십이지장내 투여를 이용하여 시험한다. 결과는 표 2 에 나타내었다.
* 화합물을 제조하는 실시예의 번호
표 2에서 보여주는 결과로, 마우스에 경구로 투여했을 경우 화합물 번호 2 가 톨페리손 보다는 10 배, 에페리손보다는 5 배 더 활성이 있음을 알 수 있다. 두가지 대조약중 어느 하나의 1/2 용량을 고양이에게 십이지장내 투여하여 주어진 효과를 수득하고, 동시에 화합물 번호 2 의 효과 지속은 심지어 대조약의 4 배 용량의 효과 지속을 초과한다.
[방법 4]
급성 독성 연구
체중이 각각 19 내지 21g인 웅성 10마리, 자성 10마리로 이루어진 그룹으로 이 실험을 수행한다. 시험할 물질의 정맥 주사 독성을 결정하기 위해 생리식염수에 체중의 10 m1/kg으로 용해시키고, CFLP 마우스의 꼬리 정맥에 1 분동안 주사한다. 시험할 물질의 경구 독성을 평가하기 위해 생리식염수에 체중의 10m1/kg으로 용해시키고, 딱딱한 위장 튜브를 사용하여 OF - 1 마우스의 위속에 도입시킨다. 동물의 치사율은 시험물질 투여 48 시간 후에 평가한다. LD, 즉 동물의 50 %를 치사시키는 용량은 리치필드 및 윌콕슨 방법으로 계산한다.
치료(안전)율은 GYKI-20039- 유도 진전 시험에서 보여준 바와 같이 ED대한 LD의 비율로 결정한다. 급성 독성과 치료율을 표 3 에 나타내었다.
* 화합물을 제조하는 실시예의 번호
표 3에서 보여준 결과로부터, 화합물 2 의 치료율은 정맥 주사 및 경구 투여에 있어서 대조약에 비해 명백하게 보다 유익하다.
본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 특히 가장 유효한 것중 하나인 화합물 번호 2 가 공지된 화합물에 비해 탁월한 중추 이완 특성을 갖는다는 것은 약학적 결과로부터 명백하다.
본 발명의 목적물은 약학적 결과를 기초로 하여 뚜렷한 중추 근육 이완효과와 항파킨슨증후군 효과를 나타내는 신규한 다수의 오르가노실란 화합물 그룹이다.
이들은 여러 가지면에서 시판되고 있는 근육 이완제를 능가하고, 이들의 경구 활 성은 만족스러우며,효과 지속시간도 길다. 체중, 연령, 성 및 투여 경로에 따라 사람에게서 치료 효과를 발휘하는 일일 용량은 5 내지 500 mg 이다.
본 발명은 또다른 면은, 하기 일반식 (Ⅱ)의 할로오르가노실란 화합물 또는 유기 용매중의 이의 용액을 적어도 하나의 염기성 질소, 임의로 추가의 산소, 항 또는 질소 원자를 함유하거나, -NH 또는 -NR 그룹 (여기서, R은 C알킬 그룹이다.)을 함유하는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 이의 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여 염기성 질소를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산 부가염을 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다;
상기식에서, m은 1, 2 또는 3이고; R1및 / 또는 R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, C1-4알콕시, C5-7사이클로알킬 그룹 또는 할로겐이며; B는 적어도 하나의 질소원자와 임의로 추가의 산소, 황 또는 질소를 함유하거나, -NH 또는 -NR 그룹 (여기서, R 은 C1-5알킬 또는 C1-5알킬카보닐 그룹이다)을 함유하고, 이의 질소원자를 통해 결합되며, 임의로 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 카보닐 그룹으로 치환된 5 - 또는 6- 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클 그룹이고; X 는 할로겐이다.
본 발명의 제조 방법과 바람직한 실시양태는 일반식(Ⅱ)의 할로오르가노실란 화합물을 불활성 유기 용매, 바람직하게는 크실렌 또는 톨루엔에 용해시키고, 상기 언급한 적어도 하나의 염기성 질소를 함유하는 5 - 또는 6 - 원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 화합물을 상기 용액에 가한 다음, 혼합물을 환류시킨다. 반응을 종결시킨 후 물을 반응 혼합물을에 가하고, 수득한 수상을 유기층으로부 터 분리시킨다.
유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 여과하고, 유기 용액을 증발시켜 용매가 없는 상태로 만든다. 경우에 따라, 염기 형태로 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
특정한 약제학적으로 허용되는 무기산은 염형성을 위해 적합하다; 바람직하게는 염산염이 이용된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 수용성을 증가시키기 위해, 예를 들면 푸마르산 등을 약제학적으로 허용되는 염형성 유기산으로 사용할 수 있다.
조생산물을 감압하에서 증류, 재결정 또는 염산염 형성 후 재결정하여 정제할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물이 염기의 형태로 재결정화될 경우, 에테르형 용매, 바람직하 게는 메틸 3 급 부틸 에테르를 사용하는 것이 적합하고; 재결정이 염형태로 수행될 경우, 비양자성 쌍극성 용매와 비양자성 용매의 혼합물, 바람직하게는 메틸 에틸 케톤과 이소프로판올의 혼합물을 사용하는 것이 유용하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이다, 일반식 (II)의 화합물은 공지되 방법, 예를 들면 그리그나드 화합물과 클로로실탄 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합하게는 이 반응은 에테르형 용매 바람직하게는 밴젠과 테트라히이다로푸란의 혼합물 중에 공기를 뺀 무알콜. 무수 조건하에서 반응의 성질에 따라 수행한다.
본 발명에 따른 화합물은 공지된 방법으로 약제학적 조성물로 전환시킬수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 직장내 및/ 또는 비경구 로 투여할수 있다. 조성물을 경구투여하기 위해 예를 들면, 정제 , 당의정 또는 캡술로 제형화 할 수 있다. 락토오즈 또는 전분은 경구용 조성물을 제조하기 위한 충진재로서 사 용 할 수있다.
젤라틴, 카복시메틸셀룰로오지 나트륨, 메틸셀롤로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 전분 고무는 예를 들면, 결합제 또는 과립화 물질로 사용할 수 있다.
울트라아밀로펙틴 또는 폴름알데하이드-카제인 등을 붕해제로서 사용 할수 있지만 감자 전분 또는 미세결정성 셀룰로오즈를 사용할 수있다. 탈크, 콜로이드성 신락산, 스테아린, 칼슘 또는 마그네슘 스테아레이트 등은 부착 억제제 및 활탁제로 유용하다. 물, 그릴콜, 오일, 알콜 뿐만아니라 교취제, 색소재를 함유 할수 있는 현탁액. 시럽제 또는 에릭서제는 경구용 액체 조성물로 제조될 수 있다.
정제는 예를 들면, 습과립을 압축하여 제조한다. 담체, 임의로 일부의 붕해제와 활성 부분의 혼합물을 적당한 장치속에서 수성, 알콜성 또는 수-알콜성 결합제 용액으로 과립화한 다음, 과립을 건조시킨다. 연속적으로, 건조시킨 과립에 다른 붕해제, 활탁제 및 부착억제제를 혼합한 후 혼합물을 압축하여 정제로 만든다. 경우에 따라, 투여를 용이하게 하기 위해 정제에 홈을 판다. 제를 또한 활성 성분과 적합한 첨가제를 함유하는 혼합물로부터 직접 제조할 수 있다. 조성물은 임의로 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제, 예를 들면, 설탕, 셀룰로오즈 유도체(메틸-또는 에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 나트륨 등), 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 탄산카륨, 식용색소, 방향제 또는 산화철 색소 등의 보호제, 교취제 또는 색소제를 첨가하여 당의정으로 전환시킬 수 있다. 캡슐화 조성물은 활성 성분과 첨가제의 혼합물을 캡슐속으로 충진시켜 제조한다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분 이외에 담체 덩어리(소위, adeps prosuppo-
sitorio)를 함유하는 좌제로서 제형화된다. C12-18지방산의 트리글리세리드 또는 식물성 경화유 등과 같은 식물성지방(바람직하게는 상품명 Witepsol로 시판되는 담체)이 유용한 담체이다. 활성 성분을 용융시킨 담체 덩어리속에서 균일화시키고. 이를 쏟아부어 좌제를 만든다.
비경구 투여용 조성물은 주사용 제제로서 제형화시킨다. 주사용 용액을 제조하기 위해 활성 성분을 증류수 및/또는 각종 유기 용매 예를 들면, 글리콜 에테르속에, 임의로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, -모노올레이트 또는 -모노스테아레이트(각각 트윈 20, 트윈 60 또는 트윈 80) 등의 가용화제의 존재하에 용해시킨다. 이외에도 주사용 용액은 다양한 보조제(첨가제), 예를 들면 에틸렌디아민 테트라아세테이트 등의 보존제 및 pH-조절제 및 완충제 뿐만 아니라 임의로 국소 마취제, 예를 들면 리도카인을 함유할 수 있다. 앰플에 충진시키기 전에, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 주사용 용액을 여과하고, 충진시킨 후 멸균한다.
본 발명은 또한 파킨슨씨병, 경련성, 경직성 근육 과긴장증, 발작, 신경계 손상, 다발성 협착증, 척수병, 척수류 또는 관절통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 치료적으로 유효한 양으로 환자에 투여함을 특징으로 한다.
본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 설명한다. 실시예에서 수득한 수율은 변하지 않는 녹는 점에 도달할 때까지 정제시킨 화합물에 대한 것이다.
[실시예 1]
클로로메틸-디메틸-(4-플루오로벤질) 실란의 제조
무수 벤젠 60ml와 무수 테트라하이드로푸란 20ml를 함유하는 미리 제조한 용매 혼합물 10ml를 마그네슘 분말 3.16g에 붓고, 1,2-디브로모에탄 0.2ml를 산소 및 습기를 제거한 질소 대기하에 25℃에서 혼합물에 가한다. 마그네슘의 활성화는 에틸렌 가스 거품의 발생으로 알 수 있다. 가스의 발생이 많아지면 상기에서 제조한 용매 혼합물 50ml를 추가로 가하고, 4-플루오로벤질 클로라이드 14.46g, 1,2-디브로모에탄 5.2g 및 상기에서 제조한 용매 혼합물 20ml를 함유하는 용액과 남아 있는 벤젠/테트라하이드로푸란 용매 혼합물을 26℃에서 분할하여 첨가한다. 분할 첨가는 24℃와 26℃ 사이의 온도에서 약 45분 동안 수행한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 30℃로 가열하고, 계속해서 클로로-클로로메틸-디메틸실란 14.3g을 가열시킨 혼합물에 분할하여 가한다.
반응 혼합물의 온도는 첨가하는 동안 30℃로 유지시킨다. 이후에, 반응 혼합물을 상온에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 물 50ml 중의 염화암모늄 6g 용액을 25℃보다 높지 않은 온도에서 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 분리시킨 다음, 벤젠상을 총 물의 양 120ml로 4회 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과시킨 후 여액을 증발시켜 용매가 없는 상태로 조악한 표제 생성물인 담황색의 액체 잔류물 22g을 수득한다. 이러한 조생성물을 감압하에서 증류시켜 정제하여 비등점이 69∼71℃/0.5torr인 표제 화합물 19.8g(90.8%)을 수득한다.
[실시예 2]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
크실렌 40ml 중에 클로로메틸-디베틸-(4-플루오로벤질)-실란 32.5g을 함유하는 용액에 피페리딘 32.7g을 가한 후, 반응 혼합물을 교반하에 6시간 동안 환류시키고, 침전된 피페리딘 염산염을 20℃에서 여과한 다음, 벤젠 총 60ml로 3번으로 나누어 세척한다. 여액을 벤젠 세척물과 합하고, 물 총 150ml로 3번으로 나누어 세척한 다음, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후 여액을 용매가 없는 상태로 증발시켜 조악한 표제 생성물을 염기 형태인 오일성 액체로 40g 수득한다. 조생성물을 감압하에서 증류시켜 정제하여 비등점이 97∼98℃/0.5torr인 표제화합물을 36.8g(92%) 수득한다.
이렇게 하여 수득한 염기 36.8g을 메틸 에틸 케톤 220ml에 용해시키고, 메탄올성 염화 수소용액 20ml를 25℃ 이하에서 가하여 pH 4 내지 5로 산성화시킨다. 수득한 용액 120ml를 대기압하에서 증발시킨 다음, 용액을 10℃로 냉각시키고 여과한다. 결정성 표제 화합물을 메틸 에틸 케톤 총 39ml로 0℃에서 3회 세척한 다음 건조시켜 융점이 157.5∼158℃인 순수한 표제 화합물 38.9g(93%)을 수득한다.
[실시예 3]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}모르폴린 염산염의 제조
출발 물질로서 피페리딘 32.7g 대신에 모르폴린 32.6g을 사용하여 실시예 2에 따라 융점 176∼178℃인 표제 염산염 37g(81%)을 수득한다.
[실시예 4]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸} 이미다졸 염산염의 제조
클로로메틸-디메틸-(4-플루오로벤질)실란 3.25g을 크실렌 10ml에 용해시킨 후 이미다졸 2.55g을 용액에 가하고, 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물에 물 50ml를 가하고 분리한 후, 유기상을 물 총 100ml로 5회 세척한다. 유기상을 무수 항산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 여액에서 용매를 증발시킨다. 담황색의 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트 20ml에 용해시키고, 염화수소가스를 pH가 4 내지 5 될때까지 용액에 도입한다. 침전된 결정성 표제 생성물을 10℃에서 두 부분으로 여과하고, 에틸 아세테이트 총 6ml로 세척하여 융점이 152 내지 154℃인 표제 화합물 3.41g(80%)을 수득한다.
[실시예 5]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}-2-메틸이미다졸의 제조
출발 물질로서 이미다졸 2.55g 대신에 2-메틸이미다졸 3.05g을 사용하여 실시예 4에 따랏 수행한다. 용매가 없는 염기를 메틸 3급 부틸 에테르로부터 재결정화하여 융점이 60 내지 62℃인 표제 화합물 7.75(70.2%)을 수득한다.
[실시예 6]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}-피페라진 이염산염의 제조
크실렌 100ml 중의 클로로메틸-디메틸-(4-플루오로벤질) 실란 21.7g 용액에 피페라진 516g을 가한 후 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음, 혼합물을 물 300ml 속에 붓고 상을 분리시킨다. 유기상을 물 총 350ml로 5회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고, 여액에서 용매를 증발시킨다. 이러한 방법으로 조악한 표제 생성물 27g을 융점이 138∼140℃인 기존 형태로 수득한다(메틸 3급-부틸 에테르에서 재결정 후).
조악한 염기를 이소프로필 아세테이트 50ml에 용해시키고, 이소프로판올에 용해시킨 염화수소를 가하여 pH 1 내지 2로 산성화한다. 결정성 침전물을 0℃에서 여과하고, 이소프로필 아세테이트 총 10ml로 0℃에서 2에서 세척한 다음 건조시켜 융점이 190∼192℃인 표제 이염산염 24g(71.5%)을 수득한다.
[실시예 7]
N1-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}-N4-프로피오닐피페라진 이염산염의 제조
톨루엔 50ml 중에 N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}-피페라진 5.3g을 함유하는 용액에 프로피온산 무수물 5ml를 가한 후 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 물 100ml와 20% 수산화나트륨 용액 10ml를 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반한 후 유기상을 수층으로부터 분리하고, 물 총 100ml로 2회 세척한다. 유기 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 여액에서 용매를 증발시킨다. 오일성 잔류물을 메틸 에틸 케톤 50ml에 용해시키고, 메탄올성 염화수소 용액을 가하여 용액의 pH를 5.5로 산성화한다. 결정성 침전물을 0℃에서 여과하고 건조시켜 융점이 188∼190℃인 표제 염산염 6.08g(85%)을 수득한다.
(실시예 8)
N1-n-부틸-N4-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}피페라진 이염산염의 제조
탄산 칼륨 분말 6g과 n-부틸 브로마이드 5g을 톨루엔 50ml 중의 N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}피페라진 5.3g 용액에 가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 반응이 종결된 후 물 100ml를 가하고, 상을 분리시킨다. 유기층을 물 총 100ml로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고, 여액에서 용매를 증발시킨다. 담황색의 오일성 잔류물을 메틸 에틸 케톤 50ml에 용해시키고, 메탄올성 염화수소 용액을 가하고 용액의 pH를 1 내지 2로 산성화한다. 결정성 침전물을 0℃에서 여과하고, 차가운 메틸 에틸 케톤 총 10ml로 2회 세척한다. 융점이 277∼279℃인 표제 생성물 7.15g(90.5%)을 수득한다.
[실시예 9]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}-1,2,4-트리아졸 염산염의 제조
크실렌 50ml중의 클로로메틸-디메틸-(4-플루오로벤질)실란 10.8g 용액에 1,2,4-트리아졸 10g을 가한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 물 200ml를 가한 다음 상을 분리시킨다. 유기상을 물 총 150ml로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후 여액에서 용매를 증발시킨다. 담황색의 오일성 잔류물을 메틸 프로필 케톤 70ml에 용해시키고, 메탄올성 염화수소 용액을 가하여 용액의 pH를 4.5로 산성화한 다음, 대기압하에서 증발 농축시켜 용량이 40ml 되도록 한다. 침전된 결정을 0℃에서 여과하고, 융점이 113∼114℃인 표제 생성물 6.56g(46%)을 수득한다.
[실시예 10]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]메틸}피롤리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 피페리딘 32.7g 대신에 피롤리딘 27g을 사용하여 실시예 2에 따라 수행한다. 융점이 145∼146℃인 표제 염산염 생성물 35.8g(83%)을 수득한다.
[실시예 11]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]프로필}피롤리딘 염산염의 제조
벤젠 40ml 중에 클로로프로필-디메틸-(4-플루오로벤질)실란 12.2g과 피롤리딘 8.9g을 함유하는 용액을 15시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시킨 다음 물 총 150ml로 5회 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 여액에서 용매를 증발시킨다. 담황색의 오일성 잔류물을 에테르 40ml에 용해시키고, 에테르성 염화수용액을 가하여 용액의 pH를 4.5로 산성화한다. 결정성 침전물을 여과하고 건조시켜 융점이 104∼105℃인 표제 염산염 13.7g(87%)을 수득한다.
[실시예 12]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]프로필}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 8.9g 대신에 피페리딘 10.5g을 사용하여 실시예 11에 따라 수행한다. 융점이 137∼138℃인 표제 생성물 13.2g(80%)을 수득한다.
[실시예 13]
N-{[디메틸-(4-플루오로벤질)실릴]프로필}모르폴린 염산염의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 8.9g 대신에 모르풀린 11g을 사용하여 실시예 11에 따라 융점이 144∼146℃인 표제 생성물 14.7g(89%)을 수득한다.
[실시예 14]
N-[(벤질디메틸실릴)메틸]피롤리딘 염산염의 제조
클로로메틸-벤질-디메틸실란 9.9g과 피롤리딘 8.9g을 크실렌 40ml 중에서 6시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 상온에서 물 총 250ml로 5회 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 여액에서 용매를 증발시킨다. 연황색의 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트 20ml에 용해시키고, 에탄올성 염화수소 용액을 가하여 용액의 pH를 4.5로 산성화한다. 침전물을 건조시킨 후 융점이 140∼140.5℃인 표제 생성물 11.3g(94%)을 수득한다.
[실시예 15]
N-[(벤질디메틸실릴)메틸]피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 8.9g 대신에 피페리딘 10.5g을 사용하여 실시예 14에 따라 수행한다. 융점이 190∼190.5℃인 표제 염산염 11.1g(81%)을 수득한다.
[실시예 16]
N-[(벤질디메틸실릴)메틸]이미다졸 염산염의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 8.9g 대신에 이미다졸 10.2g을 사용하여 실시예 14에 따라 수행한다. 융점이 150∼155℃인 표제 염산염 10.1g(76%)을 수득한다.
[실시예 17]
N-[(벤질디메틸실릴)메틸]-2-에톡시카보닐피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 8.9g 대신에 2-에톡시카르보닐피페리딘 19.6g을 사용하여 실시예 14에 따라 융점이 135∼136℃인 표제 생성물 12.8g(72%)을 수득한다.
[실시예 18]
N1-[(벤질디메틸실릴)메틸]-N4-부틸피페라진 염산염의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 8.9g 대신에 N-부틸피페라진 21g을 사용하고, 용액을 pH 1(pH 4.5 대신에)로 산성화하여 실시예 14에 따라 수행하여 융점이 209∼211℃인 표제 염생성물 13.5g(75%)을 수득한다.
[실시예 19]
N-[(벤질디메틸실릴)프로필]피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로프로필-디메틸-(4-플루오로벤질)실란 12.2g 대신에 벤질-클로로프로필-디메틸실란 11.3g을 사용하여 실시예 12에 따라 수행한다. 융점이 150∼152℃인 표제 염산염 13.1g(84%)을 수득한다.
[실시예 20]
N-{[디메틸-(4-메틸벤질)메틸}실릴]피페라진 염산염의 제조
출발 물질로서 벤질-클로로메틸-디메틸실란 9.9g 대신에 클로로메틸-디메틸(4-메틸벤질)실란 10.6g을 사용하여 실시예 15에 따라 융점이 188℃인 표제 생성물 12.65(85%)을 수득한다.
[실시예 20]
N-{[디메틸-(4-메틸벤질)실릴]메틸}피페라진 염산염의 제조
출발 물질로서 벤질-클로로메틸-디메틸실란 9.9g 대신에 클로로메틸-디메틸-(4-메틸벤질)실란 10.6g을 사용하여 실시예 15에 따라 융점이 188℃인 표제 생성물 12.65g(85%)을 수득한다.
[실시예 21]
N-{[디메틸-(4-메틸벤질)실릴]메틸}피롤리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 벤질-클로로메틸-디메틸실란 9.9g 대신에 클로로메틸-디메틸-(4-메틸벤질)실란 10.6g을 사용하여 실시예 14에 따라 융점이 128℃인 표제 생성물 11.55g(81%)을 수득한다.
[실시예 22]
N-{[디메틸-(4-에틸벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 벤질-클로로메틸-디메틸실란 9.9g 대신에 클로로메틸-디메틸-(4-에틸벤질)실란 11.3g을 사용하여 실시예 15에 따라 융점이 123∼125℃인 표제 생성물 19.55g(85%)을 수득한다.
[실시예 23]
N-{[4-클로로벤질)-디메틸실란]메틸}모르폴린 염산염의 제조
톨루엔 40ml 중에 (4-클로로벤질)-클로로메틸-디메틸실란 11.5g과 모르폴린 10.9g을 함유하는 용액을 9시간 동안 환류시키고 냉각시킨 다음, 물 총 250ml로 5회 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 담황색의 오일성 잔류물을 아세톤 40ml에 용해시키고, 에테르성 염화수소 용액을 가하여 pH 4.5로 산성화한다. 융점이 208∼210℃인 표제 생성물을 결정성 침전물로써 12.1g(76%) 수득한다.
[실시예 24]
N-{[(4-클로로벤질)디메틸실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 모르폴린 10.9g 대신에 피페리딘 10.6g을 사용하여 실시예 23에 따라 융점이 162∼168℃인 표제 생성물 12.6g(80%)을 수득한다.
[실시예 25]
N1-부틸-N4-{[(4-클로로벤질)-디메틸실릴)메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 모르폴린 10.9g 대신에 N-부틸피페라진 21g을 사용하고, 용액의 pH를 1로(pH 4.5 대신에) 산성화하여 실시예 23에 따라 수행한다. 융점이 224∼227℃인 표제 생성물을 14.6g(71%) 수득한다.
[실시예 26]
N-{[(4-클로로벤질)-디메틸실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 모르폴린 10.9g 대신에 피롤리딘 8.9g을 사용하여 실시예 23에 따라 융점이 135℃인 표제 생성물 13g(86)을 수득한다.
[실시예 27]
N-{[디메틸-(2-플루오로벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
크실렌 40ml 중에 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g과 피페리딘 10.6g을 함유하는 용액을 5.5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 물 총 250ml로 5회 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 건조제를 여과하고, 여액에서 용매를 증발시킨다. 담황색의 오일성 잔류물을 메틸에틸케톤 40ml에 용해시키고, 메탄올성 염화수소용액을 가하여 pH 4.5로 산성화한다. 대기압하에서 용액으로부터 용매 15ml를 증발시키고, 수득한 결정성 침전물을 0.℃에서 여과한 다음 건조시켜 융점이 203∼205℃인 표제 생성물 13.1g(87%)을 수득한다.
[실시예 28]
N-{[디메틸-(4-메톡시벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-디메틸-(4-메톡시벤질)실란 11.4g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 147∼148℃인 표제 생성물 13.2g(84%)을 수득한다.
[실시예 29]
N-{[디메틸-(4-메톡시벤질)실릴]메틸}피롤리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 피페리딘 10.6g 대신에 피롤리딘 8.9g을 사용하여 실시예 28에 따라 융점이 169℃인 표제 생성물 13g(87%)을 수득한다.
[실시예 30]
N-{[(4-사이클로헥실벤질)-디메틸-실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-디플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-(4-사이클로헥실벤질)-디메틸실란 14.1g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 187∼190℃인 표제 생성물 14.7g(80%)을 수득한다.
[실시예 31]
N-{[(4-사이클로헥실벤질)-디메틸실릴]메틸}모르폴린 염산염의 제조
출발 물질로서 피페리딘 10.6g 대신에 모르폴린 11g을 사용하여 실시예 30에 따라 수행한다. 융점이 194∼196℃인 표제 생성물 15.1g(82%)을 수득한다.
[실시예 32]
N-{[(4-사이클로헥실벤질)-디메틸실릴]메틸}피롤리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 피페리딘 10.6g 대신에 피롤리딘 8.9g을 사용하여 실시예 30에 따라 수행한다. 융점이 178∼180℃인 표제 생성물 12.4g(89%)을 수득한다.
[실시예 33]
N1-부틸-N4-{[(4-사이클로헥실벤질)디메틸실릴]메틸}피페라진 염산염의 제조
출발 물질로서 피페리딘 10.6g 대신에 N-부틸피페라진 21g을 사용하고 용액을 pH 1(pH 4.5 대신에) 산성화하여 실시예 30에 따라 수행한다. 융점이 272∼273℃인 표제 생성물 14.85g(73%)을 수득한다.
[실시예 34]
N-{[(2,4-디메틸벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-디메틸-(2,4-디메틸벤질)실란 11.3g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 133.5∼140℃인 표제 생성물 13.55g(87%)을 수득한다.
[실시예 35]
N-{[(2-클로로-5-메틸벤질)-디메틸실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-(2-클로로-5-메틸벤질)디메틸실란 12.35g을 사용하여 실시예 27에 따라 융점이 162℃인 표제 생성물 14.3g(86%)을 수득한다.
[실시예 36]
N-{[2-클로로-3-메틸벤질)-디메틸실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-(2-클로로-3-메틸벤질)-디메틸실란 12.35g을 사용하여 실시예 27에 따라 융점이 146∼148℃인 표제 생성물 13.5g(81%)을 수득한다.
[실시예 37]
N-{[(2-클로로-3-메틸벤질)-디메틸실릴]메틸}피롤리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 피페리딘 10.6g 대신에 피롤리딘 8.9g을 사용하여 실시예 36에 따라 수행한다. 융점이 203.5∼205.5℃인 표제 생성물 13.2g(83%)을 수득한다.
[실시예 38]
N-{[(2-클로로-4-메틸벤질)-디메틸실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-(2-클로로-4-메틸벤질)디메틸실란 12.35g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 137∼138℃인 표제 생성물 14.3g(86%)을 수득한다.
[실시예 39]
N-{[(디메틸-(2-플루오로-3-메틸벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-디메틸-(2-클로로-3-메틸벤질)실란 12.55g을 사용하여 실시예 27을 수행한다. 융점이 188∼189℃인 표제 생성물 13.7g(87%)을 수득한다.
[실시예 40]
N-{[디메틸-(2-플루오로-4-메틸벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-디메틸-(2-클로로-3-메틸벤질)실란 11.5g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 116∼118℃인 표제 생성물 13.2g(83.8%)을 수득한다.
[실시예 41]
N-{[디메틸-(2-플루오로-5-메틸벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-디메틸-(2-클로로-5-메틸벤질)실란 11.5g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 157∼160℃인 표제 생성물 13.3g(83.2%)을 수득한다.
[실시예 42]
N-{[디메틸-(2-플루오로-5-메톡시벤질)실릴]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로-5-메톡시벤질)실란 12.3g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 145∼147℃인 표제 생성물 14.3g(86.2%)을 수득한다.
[실시예 43]
N-{[디메틸-(2-플루오로-4-메톡시벤질)실린]메틸}피페리딘 염산염의 제조
출발 물질로서 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로벤질)실란 10.8g 대신에 클로로메틸-디메틸-(2-플루오로-4-메톡시벤질)실란 12.3g을 사용하여 실시예 27에 따라 수행한다. 융점이 240∼241℃인 표제 생성물 14g(85%)을 수득한다.

Claims (3)

  1. 하기로 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    이들 화합물들의 산부가염.
  2. 활성 성분으로서 염기성 질소를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 오르가노실란 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산부가염을 치료적으로 유효한 양으로 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 담체, 첨가제, 또는 이들의 혼합물과 혼합시킨 약제학적 조성물.
    상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이고; R1, R2또는 이들 양자는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, C1-4알콕시, C5-7사이클로알킬기 또는 할로겐을 의미하며; B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하며 임의로 추가의 산소, 황 또는 질소원자 또는 -NH 또는 -NR기(식중 R은 C1-4알킬기를 의미함)를 함유하는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클기를 의미하는데, 이 헤테로사이클기는 그의 질소원자를 통해 결합되며, 임의로 C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 하나의 치환기를 가질 수도 있다.
  3. 제2항에 있어서, 활성 성분으로서 하기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 담체, 첨가제, 또는 이들의 화합물과 혼합시킨 약제학적 조성물:
    이들 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염.
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