DE19923801C1 - Neue substituierte Disiloxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Umkehrung der Multidrugresistenz (Mdr) - Google Patents

Neue substituierte Disiloxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Umkehrung der Multidrugresistenz (Mdr)

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Disiloxane, ihre Herstellung und ihre Verwendung als biologisch wirksame Verbindungen, die die Effluxpumpenaktivität der malignen Mdr-Tumorzellen, die Pgp-Resistenz von parasitären Zellen, Pilzen und Bakterien bereits im ng/ml-Konzentrationsbereich stark inhibieren, auch in höheren Konzentrationen in vivo nicht toxisch wirken, nach einem Zell-Substanz-Kontakt sofort wirksam sind und die Wirksamkeit von Zytostatika wesentlich verbessern.

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Disiloxane der algemeinen Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Verbindungen, die die Effluxpumpenaktivität der multidrugresistenten (gp-170-positiven) Tumorzellen inhibieren und dadurch die Wirksamkeit von Zytostatika wesentlich verbessern.
Maligne Tumorerkrankungen stehen an dritter Stelle der Todesursachen weltweit. Ungefähr 40% aller Krebspatienten können chirurgisch behandelt werden, jedoch muß der größte Teil der Patienten chemotherapeutisch nachbehandelt werden. Die Wirkung der zytostatischen Therapie wird durch das Auftreten von Resistenzen gegenüber Zytostatika insbesondere wegen der Multidrugresistenz (Mdr) stark beeinträchtigt. Im Laufe der Behandlung werden die Zytostatika immer unwirksamer und die toxischen Nebenwirkungen immer stärker, da - in meisten Fällen - eine ATP-abhängige Effluxpumpe die Zytostatika aus dem intrazellulären Raum in den extrazellulären Raum transportiert. Der starke Abfall der intrazellurären Zytostatikakonzentration während der Behandlung ermöglicht das Überleben und die Metastasierung der malignen Tumorzellen.
Mdr wird durch die erhöhte Expression von 170 kD Mdr-1 P-glykoprotein (Pgp) verursacht (Endicott et al., Ann. Rev. Bioch. 58; 137-171, 1989). Diese Mdr-1 Gen Überexpression als Schutzmechanismus ist bei resistenten Krebszellen, bei Parasiten, wie z. B. T. gondii oder Plasmodium, aber auch bei Fungi nachweisbar. Unter den anderen Resistenzphänomenen ist die Mdr die häufigste. Die Überbrückung der Multidrugresistenz ist also äußerst wichtig, da zahlreiche Krebserkrankungen und Infektionskrankheiten auf diese Weise erfolgreich behandelt werden können. Es gibt heute nur wenige und teilweise ungenügend wirksame Medikamente, mit denen dieses Ziel zu erreichen ist.
Einige organische Siliciumverbindungen sind als biologisch aktive Substanzen bekannt. So werden z. B. in den HU-Patenten HU 206725 B und HU 206625 B einige Organosilan- Verbindungen beschrieben, die als Anti-Parkinsonmittel wirken.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen sich die Wirksamkeit von Zytostatika verbessern läßt. Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von neuen organischen Siliciumverbindungen der Formel I gelöst.
Die erfindungsgemäßen neuen substituierten Disiloxane der allgemeinen Formel I:
enthalten folgenden Substituenten:
R1 = Methyl, Ethyl, Phenyl oder tertiär Butyl
R2 = H, X, Alkyl, oder CX3 (ortho, meta, para; X = Cl, Br, F)
n = 0-1, m = 1-3
Q = Alkyl, Cycloalkyl, sekundäres Amin, Morpholin, substituiertes Piperazin, worin
R3 = Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, -(CH2)pSi(R4)3 mit p = 1-3 und R4 = Methyl, Ethyl bedeuten.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen werden durch Umsetzung von substituierten Alkyl-dichlor-silanen mit Aryl-Grignard-Verbindungen gewonnen und daraus durch acide Hydrolyse Disiloxane, die ihrerseits im Fall von Halogen-Alkylen mit Aminen umgesetzt werden.
In speziellen Fällen wird Magnesium mit 4-Fluor-brombenzol umgesetzt und daraus durch Reaktion mit 3-Chlorpropyl-methyl-dichlorsilan das Zwischenprodukt 1,3-bis(4- fluorophenyl)-1,3-dimethyl-1,3-bis(3-chloropropyl)-disiloxan gewonnen. Dieses Produkt wird seinerseits mit Morpholin zu ALIS 409 oder mit 4-Butyl-piperazin zu ALIS 421 (Beispiele 2 und 3) umgesetzt.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß es sich bei den erfindungsgemäßen neuen substituierten Disiloxane um biologisch wirksame, nicht toxische Verbindungen handelt, die zur Umkehrung der Multidrogeresistenz (Mdr) der malignen Tumorzellen und pathogenen Erreger fähig sind und die Effluxpumpenaktivität der malignen Mdr-Tumorzellen und die Pgp-Resistenz von parasitären Zellen, Pilzen sowie von Bakterien bereits in ng/ml- Konzentrationsbereich stark inhibieren.
Die neuen substituierten Disiloxane finden Verwendung als Zytostatika und in der Chemotherapie - auch in Kombination mit anderen Mitteln.
Es ist überraschend, daß sie eine starke Chemosensitation der resistenten Mdr-Tumorzellen verursachen und ihre Effluxpumpenaktivität unterdrücken. Dadurch läßt sich die intrazelluläre Chemotherapeutikum-Konzentration so hoch ansetzen, daß kein Unterschied mehr im Vergleich mit parentalen Zellen nachgewiesen werden kann.
Die als ALIS-Verbindungen bezeichneten erfindungsgemäßen Substanzen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie biologisch wirksam sind und die Effluxpumpenaktivität der malignen Mdr-Tumorzellen, Pgp-Resistenz von parasitären Zellen, Pilzen und Bakterien bereits in ng/ml Konzentrationsbereich stark inhibieren. Auch in höheren Konzentration wirken sie in vivo nicht toxisch. Nach dem Zell-Substanz-Kontakt sind sie sofort wirksam. Die ALIS-Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie hauptsächlich die Wirksamkeit der Chemotherapie erhöhen, aber auch allein zytostatisch wirken.
Die Toxizität der neuen-Verbindungen wurden im Maussystem getestet. Das Ergebnis war überraschend gut. Trotz zehnfacher Überdosierung konnte der ID-50 Wert nicht ermittelt werden, da die Mäuse die Behandlung 100%-ig überlebt haben und kein Gewichtsverlust auftrat. In manchen Fällen bekamen die Mäuse scheinbar sogar mehr Appetit. Alle Ergebnisse weisen darauf hin, daß die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen zum Einsatz in der Chemotherapie von Tumoren bzw. von Infektionskrankheiten geeignet sind. Die Morpholino- und die Piperazinyl-Verbindungen werden in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt, die sich durch Neutralisation mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren herstellen lassen, z. B. mit Salzsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure, Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malein-, Fumar-, Anthranyl-, Naphthalinsulfon-, Sulfanyl- oder Zimtsäure.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von 1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-1,3-bis(3-chloropropyl)-disiloxan
2,67 g (0,11 g-Atom) Mg werden in einer N2-Atmosphäre bei 120°C für 30 min aktiviert und mit je 50 ml getrocknetem Toluol und absolutem Ether bedeckt.
In diese Lösung werden langsam unter Magnetrührung 17,5 g (0,1 mol) 4-Fluor-brombenzol, gelöst in 100 ml absolutem Ether, getropft.
Dieses Gemisch wird bei 40°C 2 Stunden gerührt, von dem übrig gebliebenen Mg dekantiert, in einen Tropftrichter gegeben und langsam unter Eiskühlung zu 19,1 g (0,1 mol) 3- Chlorpropyl-methyl-dichlorsilan, das zuvor in 100 ml absolutem Ether aufgelöst wurde, getropft. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach dem Zutropfen wird die Reaktion für 1 Stunde bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Danach wird unter Rückflußbedingungen erwärmt, nach dem Abkühlen das Lösungsmittel in einer N2-Atmosphäre verdampft und der Rest über eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert.
46,8 g (0,15 mol) dieser Verbindung werden langsam unter intensivem Rühren und unter Eiskühlung zu einem Gemisch aus 100 g Eis und 20 ml konz. Salzsäure getropft. Danach wird 2 Stunden intensiv gerührt, dann 2 × mit je 100 ml Ether extrahiert und die organische Phase über CaCl2 . sicc getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das verbleibende Siloxan-Produkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff für die Herstellung von ALIS-409 und ALIS-421 verwendet.
Beispiel 2 Herstellung von 1,3-Dimethyl-1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-bis(3-morpholino-propyl)- disiloxan-dihydrochlorid (ALIS 409)
22,37 g (0,05 mol) des nach Beispiel 1 hergestellten Siloxan-Produktes werden in einem Gemisch aus 150 ml getrocknetem Toluol und 20 ml absolutem Alkohol aufgelöst.
Zu dieser Lösung werden 0,21 mol Morpholin getropft, das zuvor in 80 ml Toluol aufgelöst wurde. Das Gemisch wird für 55 Stunden unter Rückflußbedingungen erwärmt. Dann werden die gebildeten Kristalle gefiltert und mit wenig Toluol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Das verbleibende viskose Öl wird in Aceton aufgelöst und mit einer Ethanol/HCl-Lösung auf pH = 2,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gefiltert und mit wenig Aceton nachgewaschen.
Beispiel 3 Herstellung von 1,3-Dimethyl-1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-bis{3-[1(4-butyl-piperazinyl)]- propyl}-disiloxan-tetrahydrochlorid (ALIS 421)
Es wird wie unter Beispiel 2 verfahren, nur daß anstelle des Morpholins hier 4-Butyl- piperazin eingesetzt wird.
Beispiel 4 Wirksamkeit von ALIS-409 (sehr gut wasserlöslich)
0,5 ml 2 × 106/ml L-5178Y parental und Mdr Mauslymphomazellen wurden 10 Min. lang mit 40,0 200,0 und 1000 ng ALIS-409 inkubiert. Danach wurden die Zellen mit Rhodamin-123 Indikatorfarbstoff (Endkonzentration: 5,2 µMol) bei 37C° für 20 Min inkubiert. Die Zellen wurden mit PBS gewaschen und die Fluoreszenz-Intensität (FL1) mittels Cellsorter gemessen. Die Intensität der unbehandelten parentalen Zellen entsprach der 100%-igen Hemmung. Die Intensität der unbehandelten Mdr-Zellen entsprach der 100%-igen Effluxpumpenaktivität. Bei mehrfach wiederholten unabhängigen Versuchen in Deutschland und in Ungarn wurde eine Inhibition der Effluxpumpen bereits bei 40,0 ng/ml Konzentration zwischen 20-45% gefunden und bei etwa 200,0 ng/ml Konzentration eine 80%-ige Hemmung erreicht. Der 100%-ige Hemmungsbereich liegt etwa zwischen 300-800 ng/ml. Es gab zwar eine erhebliche Schwankung bei der Wiederholung, jedoch fiel immer die 100%-ige Hemmung in den Nanogramm Bereich.
Bei der Überprüfung von Mdr-Gen-Expression mittels PCR wurde kein Einfluß dieser ALIS- Verbindung auf die Reduktion oder Verstärkung der Mdr RNA Synthese gefunden. Das ist deshalb günstig, weil die Mdr auch eine wichtige physiologische Rolle bei den Entgiftungsmechanismen der gesunden Zellen (z. B. Nierenzellen) spielt und nach der Beendigung der Therapie das aktive gp-170 Protein wieder produziert werden kann. Außerdem wirkt ALIS-409 auch allein cancerostatisch - und zwar gegenüber gp-170 positiv (EPG85-257RDB) Magencarcinomazellen in vitro. Es wurde die folgende Proliferations­ hemmung nachgewiesen: 41% bei 100 ng/ml und 74% bei 300 ng/ml.
Die in-vivo Toxizitätsprüfung ergab, daß die Mäuse bei 10,0 mg/kg ALIS-409 Langzeitbelastung 100%-ig und ohne Gewichtsverlust die Therapie überlebten.
Beispiel 5 Wirksamkeit von ALIS-421 (sehr gut wasserlöslich)
Die methodische Überprüfung war mit dem Beispiel 3 identisch.
Auch die Inhibition der Effluxpumpenaktivitäten waren ähnlich groß.
Im Konzentrationsbereich 200-500 ng/ml konnte eine 100%-ige Inhibition erreicht werden. Die PCR-Untersuchung ergab, daß diese Substanz keinen Einfluß auf die Genexpression hat. Die schnelle Hemmung nach einer 10-minütigen Inkubatioszeit weist auf eine direkte Interaktion zwischen der Substanz und dem gp-170 Protein hin.
Ein cancerostatischer Effekt allein war schwächer als bei ALIS 409. Bei der Toxizitätsprüfung war das ALIS-421 bei 10,0 mg/kg Konzentration nicht toxisch, und das 100%-ige Überleben der Mäuse ohne Gewichtsverlust spricht für die potentielle Anwendbarkeit dieser Substanz.

Claims (10)

1. Substituierte Disiloxane der allgemeinen Formel I
mit folgenden Substituenten:
R1 = Methyl, Ethyl, Phenyl oder tertiär Butyl
R2 = H, X, Alkyl, oder CX3 (ortho, meta, para; X = Cl, Br, F)
n = 0-1, m = 1-3
Q = Alkyl, Cycloalkyl, sekundäres Amin, Morpholin, substituiertes Piperazin.
2. Neue substituierte Disiloxane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q =
ist (R3 = Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, -(CH2)pSi(R4)3 mit p = 1-3 und R4 = Methyl, Ethyl).
3. 1,3-Dimethyl-1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-bis(3-morpholino-propyl)-disiloxan- dihydrochlorid und seine physiologisch verträglichen Salze.
4. 1,3-Dimethyl-1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-bis(3-morpholino-propyl)-disiloxan- dihydrochlorid.
5. 1,3-Dimethyl-1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-bis{3-[1(4-butyl-piperazinyl)]-propyl}-disiloxan und seine physiologisch verträglichen Salze.
6. 1,3-Dimethyl-1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-bis{3-[1(4-butyl-piperazinyl)]-propyl}-disiloxan- tetrahydrochlorid.
7. Verfahren zur Herstellung der substituierten Disiloxane nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte Alkyl-dichlor-silane mit Aryl-Grignard- Verbindungen umgesetzt und daraus durch acide Hydrolyse Disiloxane entstehen, die ihrerseits im Fall von Halogen-Alkylen mit Aminen umgesetzt werden.
8. Verfahren zur Herstellung der Disiloxane nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Magnesium mit 4-Fluor-brombenzol umgesetzt wird, daraus durch Reaktion mit 3- Chlorpropyl-methyl-dichlorsilan das Zwischenprodukt 1,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-dimethyl- 1,3-bis(3-chloropropyl)-disiloxan entsteht, das mit
  • 1. 8.1 Morpholin
  • 2. 8.2 N-Butyl-piperazin
umgesetzt wird.
9. Verwendung der substituierten Disiloxane nach Anspruch 1 bis 6 als biologisch wirksame, praktisch nicht toxische Verbindungen zur Tumorbehandlung oder zur Umkehr der Multidrugresistenz (Mdr) maligner Tumorzellen.
10. Verwendung nach Anspruch 9 als Zytostatika, zur Erhöhung der Wirksamkeit der Chemotherapie sowie zur Inhibition der Effluxpumpenaktivität maligner Mdr-Tumorzellen, pathogener Errreger oder der Pgp-Resistenz von parasitären Zellen, Pilzen und Bakterien.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE102008027361A1 (de) 2008-06-04 2009-12-10 Stephan Dr. Kiessig Pharmazeutische Zusammensetzungen zur gleichzeitigen Chemosensibilisierung und Apoptose-Induktion von multidrugresistenten Tumorzellen und Bakterien

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206725B (en) * 1990-07-27 1992-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
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