DE3249514T1 - Arzneimittel mit antikarzinogener Wirkung - Google Patents
Arzneimittel mit antikarzinogener WirkungInfo
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Description
32A95H
ARZHEIFRÄPARAT MIT ANTIKARZINOGEKBR
WIRKUNG
Gebiet der Technik
Gebiet der Technik
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Pharmazie und insbesondere auf ein neues
Präparat mit antikarzinogener Wirkung.
Vorhergehender Stand der Technik
Gegenwärtig sind unterschiedliche Präparate mit antikarzinogener Wirkung bekannt« Ihrem Wirkungsmechanismus
nach werden sie in 4 Klassen eingeteilts Antimetabolite,
Alkylierungsmittelj Interkalierungsmittel
und Mitose inhibitoren« Der Wirkungsmechanismus dieser Stoffe ist hauptsächlich mit ihrem Einfluß auf die Synthese und der Wirkung der Nukleinsäuren verbunden ("Chc-
moterapija zlokacestvennych opucholej", herausgegeben
von N.N- Blochin , Moskau, Verlag Medizina, 1977).
In den meisten Fällen weisen die bekannten Präparate eine niedrige selektive Wirkung auf Tumorzellen
auf, weil sie auch auf den Metabolismus der normalen Zellen wirken, was bei ihrer klinischen Anwendung toxische
Erscheinungen hervorruft. Außerdem üben diese Präparate auf einige Arten von besonders oft auftretenden
bösartigen Geschwülsten (solchen wie Lungen-, Magen- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs) keine effektive
Einwirkung aus·
Bekannt sind einige Polykationen, wie beispielsweise
Polyäthylenimin8 Polypropylenimin, Polylysin und andere, die eine direkte elektrostatische und zytostatische
Wirkung auf Tumorzellen erweisen, die eine höhere negative Ladung im Vergleich zu den normalen
Zellen tragen. (H. Morosow, Polyc at ion treated tumor
cells in vivo and in vitro, Cancer Res., 1971» ν. 31, Nb.3, p. 373-383, I.M. Mehrishi, Effect of lysine polypeptides
on the surface change of normal and cancer cells, Eur. J. Cancer, 19&9, v. 5, N0.3, p. 427-435).
Die genannten Verbindungen haben jedoch keine
32A95U
praktische Anwendung im Zusammenhang mit .ihrer unzureichenden
Effektivität und mit einer Seihe von Nebenwirkungen
gefunden.
Das erfindungsgemäße Arzneipräparat ist neu und
wurde in der Literatur nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues .antikarzinogenes Präparat mit einem breiten Wirkungsbereich
zu entwickeln, das die gegenüber den bekannten
Präparaten resistent u Formen von Tumoren beeinflußt
und eine Kontaktwirkung auf karzinogene Zellen
ausübt.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß das Arzneipräparat mit antikarzinogener Wirkung, das einen
Wirkstoff und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel
enthält, erfindungsgemäß als Wirkstoff Polyhexamethylenguanidin-Phosphat
folgender Formel aufweist
NH n
worin η = 2-5 ist,
E = HH0, NH0 -C-NH-
NH
R1= NH2, NH2 - C - NH -
R1= NH2, NH2 - C - NH -
NH Sind.
Das erfindungsgemäße Präparat kann in verschiedenen
Arznerformen (Injektionen, Lösungen, Zäpfchen und Salben) angewendet werden. Vorzugsweise soll das erfindungsgemäße
Präparat in Form von Injektionslösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff in einer Menge von
1»5 Gew.% verwendet werden. Als pharmazeutisches Verdünnungsmittel
soll das erfindungsgemäße Präparat destilliertes Wasser beziehungsweise physiologische Lösung
enthalten·
Das erfindungsgeraäße Präparat ist für die Behandlung
von Krebserkrankungen des JViagen-Darm-Traktes und
der Milchdrüse vorgesehen. Es wirkt auf die gegenüber
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den bekannten Präparaten resistenten Formen von Tumoren. Das Präparat besitzt eine Kontakt wirkung auf karzinogene
Zellen und kann für die unmittelbare Bearbeitung
einer Wunde nach der Tumoroperation verwendet werden.
Beste Ausführungsvariante der Erfindung
Antikarzinogene Aktivität des erfindungsgemäßen
Präparates wurde an den 6 Test-Systemen untersucht j
lymphoide Leukämie L-121O? Walker-Karzinosarkom9 Adenokarzinom
755» Sarkom 37» Lewis-Iungenkarzinom, Melanom
B^« Die lymphatische Leukämie L-1210 wurde den
BDF-Mäusen .beiderlei Geschlechts zu je 10 zellen pro
Maus intraabdominal implantiert.Las Adenokarzinom 755
und das Melanom B1 ^- wurden den Mäusen BDF zu je 50 mg
Karzinomsuspension pro Maus injiziert. Das Sarkom 37 wurde den weißen rasse.losen Mäusen beiderlei Geschlechts
zu je 10 Karzinomzellen intraabdominal implantiert. Das Lewis-Lungenkarzinom wurde den BDJ?-Mäusen zu je
50 mg Karzinomsuspension pro Maus subkutan injiziert»
Das Walker-Karzinom wurde den weißen rasselosen Ratten beiderlei Geschlechts zu je 100 mg Karzinomsuspension
pro Ratte subkutan injiziert. Die erste Einführung des Präparates erfolgte in 24 Stunden
nach der Implantation des Tumors "beziehungsweise der
Leukose. Die Verbindung wurde in destilliertem Wasser extempore aufgelöst und einmal täglich intraabdominal
oder intravenös angewendet. Die Ergebnisse der Untersuchung des antikarzinogenen Effektes sind in Tabelle
Er. 1 angeführt*
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| Tumor- stamm |
Einma lige Dosis, mg/kg |
Tage der Verab reichung |
Tabelle 1 | Art der Verab reichung |
|
| 5 | 2 | 3 | Lebens- verlän gerung, % |
5 | |
| Lymphati sche Leu kämie |
24,9 | 1 | 4 | intraabdominal | |
| L-1210 | 4,2 | 1,2,3,4,7 | 175 | _M_ | |
| 10 | Sarkom 37 | 3,2 | 1 | 125 | |
| Sarkom 37 | 1,8 | 1,2,3,4,7 | 85 | ||
| Sarkom 37 | 2,0 | 1,5,9 | 48 | intravenös | |
| Walker- Kar zino- s ar korn |
2,3 | 1,2,3,4,7 | 40 | int r aab dominal | |
| 15 | Adenokar- zinom 755 |
5,0 | 1,2,3,4,7 | 55 | |
| Adenokar- zinom 755 |
5,0 | 1,5,9 | 68 | intravenös | |
| 20 | Melanom B16 |
5,0 | 3,4,5,6,7 | 55 | intraabdominal |
| Lewis-Lun- gen-Karzi- nom |
5,0 | 1,5,9 | 53 | intravenös | |
| 25 | 20 | ||||
Antikarzinogene Eigenschaften des erfindungsgemäßen
Präparates wurden an Modellen subrenaler Iterotransplantate von 1/ienschentuiuoren untersucht. Verwendet
'.vurden folgende klinische Materialien: Milchdrüserikrebs
- 4 Proben; Magenkrebs - 2, Mastdarmkrebs und Lungenkrebs.- 2, deren MikrofraüWünt 10^ der ZeI-
— b -
len unter die Nierenkapsel der BHF-Mäuse transplantiert
wurde. DaB Präparat wurde am 2., 4. und 6β Tag.
nach der Transplantation des Tumors in einer einmaligen
Dosis von 12 mg/kg verabreicht.
Zu beobachten war eine Hemmung der Massezunahme der Geschwülste um 50-100% beim Milchdrüsenkarzinom in
3 von 4 Fällen, beim Magenkrebs - 2/2 und beim
Mastdarmkrebs - 2/2·
Beim Lungenkrebs war diese Hemmung unwesentlich.
Untersucht wurde die Empfindlichkeit karzinogener
Zellen, die während der Operation bei 22 an Lungenkrebs kranken Patienten entnommen wurden, gegenüber dem erfindungsgemäßen
Präparat.
Nach der Inkubation der Suspension aus Tumorzellen
wurden in Gegenwart des erfindungsgemäßen Präparates in
einer Dosis, die der einmaligen für die Kliniken emp-,
fohlenen Dosis entspricht, von 5 ißg/kg mit Hilfe eines
Flüssigkeit-Szintillationszählers "und durch die Einführung
von markiert em Thymi din und Uridin der Grad der
störung der Prozesse der Synthese von DWS und RKS in Tumorzellen im Vergleich zur Kontrolle ermittelt.
Die Empfindlichkeit der Tumorzellen in Abhängigkeit
von dem histologischen Aufbau des jeweiligen Tumors ist in Tabelle 2 angeführt·
Histologische Insgesamt Empfind- Unempfind-Form
des Lun- . untersuch- lichkeit lieh gegenkrebs . te Proben gegenüber genüber
dem dem
Präparat Präparat
1 2 ~~3 4
Plattenepithelkarzinom
(Carcinoma platy-
(Carcinoma platy-
| cellulare) | 14 | 9 | 5 |
| Adenokarzinom | 6 | 1 | 5 |
| Schwachdifferen | |||
| ziertes Karzinom | 2 | 2 |
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Untersucht wurde die allgemeine Toxizität des erfindungsgemäßen
Präparates. IjDcq an Mäusen ist gleich
70 mg/kg.
Die Ergebnisse der biochemischen Wirkung des erfindungsgemäßen
Präparates an Hybridmäusen mit der Aszitesform der Lympholeukose L-5178y und Lympholeukose
L-1210 zeigten, daß die einmalige intraabdominale
Einführung der therapeutischen Dosis (5 mgAg) die Biosynthese
von DNS und RNS und des Eiweisses in Tumorzellen
mehr als in normalen Z Ilen der Gewebe von Leber, Milz, Dünndarmschleimhaut unterdrückt·
In Versuchen "in vitro" wurde ebenfalls nachgewiesen,
daß das Präparat in Konzentrationen von 1.10 J 1.10""6
Mol die Biosynthese von DNS und RNS und des Eiweißes in den Zellen des Ehrlich-Adenokarzinoms und
der Lympholeukose L-1210 beträchtlich (um 60 $ im Vergleich
zur Kontrolle) inhibiert, was auf die Störung des Transportes radioaktiver precursors der Synthese
von Makromolekülen in die Tumorzellen zurückzuführen ist.
Die Untersuchung des Einflusses des Präparates auf die Zellen der Lympholeukose L-5178y zeigten, das
es in den Konzentrationen von 25 und 50 y^g/kg die negative
Ladung der plasmatischen Membran von Tumorzellen herabsetzt und in den Konzentrationen von 75-500 Ag/kg
die Oberflächen der Membrane wiederauflädt·
Bei den gleichen Konzentrationen erfolgt die Verdrängung
von K+- und Na+-Ionen aus der jeweiligen Zelle
in die nichtzelluläre Flüssigkeit·
Die genannten Untersuchungen haben ergeben, daß der Mechanismus der Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates
mit antikarzinogenem Effekt mit seiner Einwirkung auf die Membran einer Tumor ze He zusammenhängt.
Das erfindungsgemäße Präparat senkt die negative
Ladung der plasmatischen Membran einer Zelle und hierdurch
wird der Transport der precursors der Biosynthese der Makromoleküle in die jeweilige Tumor/.elle gestört,
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während der Mechanismus der antikarzinogenen
Wirkung der bekannten Präparate auf ihren Einfluß auf DNS zurückzuführen ist (sie stellen entweder Analoge
der Substrate dar oder werden an die Hauptzentren der DNS angelagert und verändern ihre Symmetrie).
Das erfindungsgemäße Präparat erweist durch den
genannten Wirkungsmechanismus Einfluß auf die gegenüber
den bekannten Präparaten resistenten Formen von Tumoren. Im Vergleich zu den bekannten Präparaten weist
dieses Präparat Kontaktwirkung auf Tumorzellen auf und
kann für die unmittelbare Bearbeitung einer Wunde nach der Tumoroperation verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Präparat ist für die intravenöse
und intramuskuläre Verabreichung sowie für die Bearbeitung von Operationswunden geeignet.Es kann in
Form von Lösungen, Injektionslösungenj Zäpfchen und
Salben verwendet werden·
Als Lösungsmittel beziehungsweise Salbengrundlage kann beliebiges pharmazeutisch dafür geeignetes
Lösungsmittel oder Grundlage verwendet werden.
Vorzugsweise soll daß Präparat in Form von Injektionen angewendet werden. Die Injektionslösungen werden mit
einem Gehalt an Wirkstoff von 1,5 Ge'w.% zubereitet. Als Lössungsmittel ist vorzugsweise destilliertes Wasser
oder physiologische Kochsalzlösung zu verwenden.Die Tagesdosis des erfindungsgemäßen Präparates beträgt
150 mg und die Gesamtbehandlungsdosis beträgt 15OO mg·
Das erfindungsgemäße Präparat wird in an sich bekannter Weise zubereitet.
Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Präparates,
das Polyhexamethylenguanidin-Phosphat wird wie folgt hergestellt,
Äquiinolare Mengen von Hexamethylenguanidin
Guanidinhydrc chlorid werden bei einer Temperatur von 160 bis 1700G während im Verlaufe von 23 Stunden
polymerisiert, es entsteht Polyhexamethylenguanidin-
-Hydrochlorid in Form einer zähflüssigen Masse,
die nach der Kühlung erhärtet. Das Polyhexame thyleη-guanidin-Hydrochlorid
wird in Äthylalkohol aufgelöst und der erhaltenen Lösung wird eine alkoholische
Lösung des Natriumäthylats in einem Verhältnis des
Polyhexamethylenguanidin-Hydrochlorids zum Natriumäthylat
1:5 hinzugegossen· Der ausgefallene Niederschlag des Natriumchlorids wird gefiltert und dem FiI-trat
gießt man Phosphorsäure in den entsprechenden Verhältnissen
1:5 hinzu.
Der ausgefallene weiße Niederschlag des PoIyhexamethylenguanidin-Phosphats
wird gefiltert, mit Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet. Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Umfällung· Das technische
Produkt wird in Äthanol suspendiert, ihm wird konzentriertes wässeriges Ammoniak bis zur vollständigen
Auflösung des Niederschlags hinzugetropft, die Lösung wird abfiltriert und das Endprodukt wird wiederholt
durch Ansäuerung mit Phosphorsäure bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2 ausgefällt. Das EndproduAct
wird abgefiltert, an einem Filter mit Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Endprodukt
beträgt 71,6% (bezogen auf Polyhexamethylenquanidin-Hydrochlorid).
Das erhaltene Polyhexamethylenguanidin-Phosphat
stellt einen festen feinkristallinen Stoff weißer
Farbe ohne Geruch mit durchschnittlicher Molekularmasse von 1070 bis 1130 dar, es ist gut wasserlöslich,
unlöslich in organischen Lösungsmitteln, stabil bei Lagerung und "bei Lyophilisierung seiner wässerigen
Lösungen·
Das erfindungsgemäße Präparat ist für die Behandlung von Krebserkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der
Milchdrüse sowie für die Bearbeitung von Wunden nach der Totaloperation eines Tumors vorgesehen. Da das erfindungsgeniäße
Präparat einen anderen Wirkungsmechanismus
im Vergleich zu den bekannten Präparaten aufweist, kann es für die Behandlung von resistenten Formen von
Tumoren zur Anwendung kommen.
Claims (3)
1. Arzneipräparat mit antikarzinogener Wirkung,
das einen Wirkstoff und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthält, dadurch gekenn-
zeichnet, daß es als Wirkstoff, Polyhexainethylenguanidin-Phosphat
folgender Formel aufweist:
E- (CH2)6 -[nH - C - NH - (CH2)6 1 H1,. wobei
NH
η = 2-5» E = NH2; NH2 -G - NH NH
η = 2-5» E = NH2; NH2 -G - NH NH
R· = NH2; NH2 - G - NH - ist.
NH
2. Arzneipräparat in Form von Injektionslösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es den Wirkstoff in einer Menge von 1,5 Gew.% enthält.
3. Arzneipräparat nach Anspruch 1,2, dadurch gekennzeichnet, daß es als
pharmazeutisches Verdünnungsmittel ein Lösungsmittel, und zwar destilliertes Wasser beziehungsweise eine
physiologische Kochsalzlösung enthält.
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