JPS59501110A - 抗腫瘍活性を有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍活性を有する薬剤組成物 技術分野 本発明は薬剤組成物に関し、更に詳しく述べるならば抗腫瘍活性を有する新規な 薬剤組成物に関する。

先行技術の説明 現在、種々の抗腫瘍製剤が当業者に知られている。

それらの作用機構によシ、これらは４つのグループすなわち抗代謝剤、アルキル 化剤、介在剤及び杉分裂阻止剤に分類される。これらの化合物の作用の機構は、 核酸の構成及び機能化に対する作用と連合している（　”　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ａｐｙ　ｏｆ　Ｍａｌｉｇｎａｎｔ　Ｔｕｍｏｒｓ”、Ｎ、Ｎ、　Ｂｌｏｋｈｉ ｎ編、Ｍｏｓｃｏｗ　ＸＭｅｄｉｔｓｉｎａ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｏｕｓｅ ｓ　１９７７年参、照）。

はとんどの場合、先行技術の製剤の腫瘍細胞に対する作用の選択性は低く、又こ れらは正常細胞の代謝に影響するから、それらの臨床投与において有害な現象を 引き起こす。更に、これらの製剤は、しばしは発生するある種の腫瘍（例えば、 肺癌、胃癌及び膵臓癌）に対して何らの作用も与えない。

正常細胞に比較してよシ高い負電荷を有する腫瘍細胞に対して直接的な静電気的 作用及び細胞性塞栓作用を示す、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン、ポ リリシン等の如きある種のポリカチオン化合物が当業者に知られている（　Ｈ， Ｍｏｒｏｓｏｗ　。

号、３７３〜３８３頁；　Ｊ、Ｍ、Ｍｅｈｒｉｓｈｉ　、　Ｅｆｆｅｃｔｏｆ　 １ｙｓｉｎｅ　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　５ｕｒｆａｃｅ　ｃ ｈａｎｇｅｏｆ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ＸＥｕｒ 、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　。

１９６９年第５巻、３号、４２７〜４３５頁参照）。

しかしながら、これらの化合物は、それらの効率が不十分であシ、多くの副作用 があるために、実用性がない。

本発明の開示 本発明に係る薬剤組成物は従来文献に知られておらす、新規である。

本発明の主要な目的は、公知の製剤に対して耐性を有する腫瘍形に対して有効で あり、癌細胞に対して接触作用を有する、広範囲の作用を有する新規な抗腫瘍製 剤を提供することにある。

この目的は、本発明に係る、抗腫瘍作用を有し、活性物質及び製薬ビヒクルを含 む薬剤組成物にょシ達成される。この組成物は活性物質として下記の一般式を有 するポリへキサメチレングアニジンホスフェートを含む。

Ｒ−（ＣＨ２）６−（ＮＩ（−Ｃ−ＮＨ−（０Ｍ２）６坩Ｒ１ Ｋ 上式中、ｎは２〜５であり、ＲはＮＨ２、ＮＨ２＜−ＮＨ−］Ｉ ＮＨ ＮＩ（ 本発明に係る薬剤組成物は、種々の製剤形（注射液、溶液、軟膏、生薬）におい て用いることができる。この発明の薬剤組成物は、１．５重量係の活性成分含量 を有する注射溶液の形で用いるのが好ましい。

又、本発明に係る薬剤組成物は、製薬溶剤として蒸留水又は生理溶液を含むのが 好ましい。

この発明の薬剤組成物は胃腸癌及び乳癌の治療に有効である。この薬剤組成物は 公知の製剤に対して耐性を有する腫瘍形に対して有効である。この製剤は、又、 癌細胞に対する接触作用を有し、腫瘍の手術後の傷の直接治療に用いることがで きる。

本発明の好ましい態様 本発明に係る薬剤組成物の抗腫瘍活性を、６つの試験システムすなわちリンパ性 白血病Ｌ−１２１０、ウォーカー癌肉腫、腺癌７５５、肉腫３７、ルイス肺癌、 黒腫Ｂ１６において検討した。リンパ性白血病Ｌ−１２１０を、１匹当り１ｏ６ 細胞の割合で、両性のＢＤＦマウスに対して腹腔内移殖した。腺癌７５５及び黒 腫Ｂ１６を、１匹当り腫瘍懸濁液５〜め割合で雌のＢＤＦマウスに組織移殖した 。肉腫３７を、１匹当Ｊ　１０　細胞の割合で両性のアルビノモングレル（ａｌ ｂｉｎｏ　ｍｏｎｇｒｅｌ　）マウスに対して腹腔内移殖した。

ルイス肺癌を、１匹当シ腫瘍懸濁液５０ｍｙの割合でＢＤＦマウスに対して皮下 移殖した。ウォーカー癌肉種を、１匹当り腫瘍懸濁液１００■の割合でアルビノ モンダレルラットに対して皮下移殖した。腫瘍又は白血病の移動後２４時間で、 本発明の製剤の最初の投与を行った。化合物を蒸留水に即座に溶解し、日に１回 腹腔内又は静脈内投与した。得られた抗腫瘍作用の検討の結果を下記の表１に示 す。

２　Ｌ−１２１，０４，２１，２，３，４，７１，２５同　上３肉腫３７　３． ０　］　８５　同　上４同上　１．８１，２，３，４，７　４８　同上５同上　 ２．０　１，５，９　４０　静脈内７　腺癌７５５　５．０　１，２，３，４， ７　６８　同　上８腺癌７５５　、　５．Ｑ　１，５，９　５５　静脈内９黒腫 Ｂ、、　５．０　３，４＋５．６，７　５３　腹腔内布発明に係る化合物の抗種 瘍特性を、ヒトの腫瘍の腎下異種移殖組織のモデルにおいて検討した。次の臨床 物質すなわち乳癌−４サンプル；胃癌−２サンプル；直腸癌−２サンプル↓肺癌 −２サンゾルを用い、ＢＤＦ１マウスに対して腎皮膜下に１０　細胞を移殖した 。本発明の薬剤組成物を、腫瘍の移動後２日、４日及び６口重に、１２■／Ｋｇ の１回当シ投与量で投与した。５０〜１００φの腫瘍成長抑制率が、乳癌の場合 には４例のうち３例に認められ、胃癌の場合には２例のうち２例に認められ、直 腸癌の場合には２例のうち２例に認められた。しかし肺癌の場合には抑制は認め られなかった。

腫瘍細胞（肺癌を有する２２人の患者から手術中に採取）の敏感性を、本発明の 薬剤組成物に対して検討した。

臨床目的に対して推奨される１回当り投与量に相当する量すなわち５〜／Ｋｇの 、本発明に係る薬剤組成物の存在下における、腫瘍細胞懸濁液の播種後、コント ロールと比較しながら、腫瘍細胞におけるＤＮＡ及びＲＮＡ合成合成土スの障害 度を、液体シンチレーショ７ノ一クー及びラベルしたチミジン及びウリノンの導 入によシ測定した。

腫瘍の組織学的構造に依存する腫瘍！胞の敏感性を表２に示す。

表　２ １扁平細胞癌　１４９５ ２腺癌　６　１　５ 又、本発明の製剤の総置性を検討した。マウスにおけるＬＤ５ｏは７ＯＮ／ｋｙ であった。

腹水症形のリンパ性白血症Ｌ−’５１．７８ｙ及びリン・ヤ性白血症Ｌ−１２１ ０を有する雑種マウスにおける、本発明に係る薬剤組成物の生物化学的作用の結 果は、治療投与量（５η／ｋｇ）の単一の腹腔内投与が、組織すなわち肝、牌、 小腸の粘液膜の正常細胞におけるよりも腫瘍細胞においてよシ大きな程度にＤＮ Ａ　。

ＲＮＡ及び蛋白質の生合成を抑制するということを示した。

試験管内実験において、ｌＸＩＦ５〜ｌＸｌ０　’Ｍの濃度のこの発明の薬剤組 成物は、エールリッヒ癌肉腫及びリンパ性白血症Ｌ−１２１０の細胞中における ＤＮＡ　、　ＲＮＡ及び蛋白質の生合成を、かなりの程度に（コントロールに比 較して６０チの程度に）抑制するということが示された。これは巨大分子生合成 の放射性前駆体の腫瘍細胞中への輸送の乱れのためである。

本発明に係る薬剤組成物によって与えられる、リンパ性白血症Ｌ　−５１７８ｙ の細胞に対する作用を検討したところ、２５及び５０μｆ／ｍｌの濃度において 、この組成物は腫瘍細胞の血漿膜の負電荷を減少させ、一方７５〜５００■／ｋ ｇの濃度において、膜表面を再荷電するということが見出された。

同じ濃度において、この組成物はに＋及びＮａ″−イオンを細胞から非細胞質液 体に移動させる。

上記の検討によれば又、本発明の薬剤組成物の作用機構は、癌細胞膜に対する作 用と連合しているということが見出された。

本発明の薬剤組成物は、細胞血漿膜の負電荷を減少させ、従って巨大分子生合成 前駆体の腫瘍細胞中への輸送を乱す。一方、先行技術の製剤の抗腫瘍作用の機構 は、それらのＤＮＡに対する作用による（それらは同属体であるか又は基本ＤＮ Ａ中心に付着してその対称性を変化させる）。

実施した実験によれば、上記の作用機構のために、本発明の薬剤組成物は公知の 製剤に対して耐性を有する腫瘍形に対しても有効であろうということが結論でき る。先行技、術の製剤と比較して、この組成物は癌細胞に対する接触作用を有し 、腫瘍の手術後の傷の直接治療に用いることができる。

本発明に係る薬剤組成物は、静脈内及び筋肉内投与、並びに手術側の治療に有用 である。これは溶液、注射溶液、生薬、軟膏の形で用いることができる。

製薬上許容され得る溶剤又はベースのいかなるものも溶剤又は軟膏ベースとして 用いることができる。

製剤を注射液の形で投与するのが好ましい。注射溶液は、１．５重量係の活性物 質含量で製造される。溶剤として蒸留水又は生理溶液を用いるのが好ましい。

本発明に係る製剤の１日当シ投与量は１５　ｏｑであシ、経過投力量は１．５０ ０キである。

薬剤組成物は通常の方法により製造される。

製剤の活性物質すなわちポリへキサメチレングアニジンホスフェートは、下記の 方法で製造される。

等モル量のへキサメチレングアニジン及びグアニジンヒドロクロリドを、１６０ 〜１７０℃の温度で２３時間重合させて、ポリへキサメチレングアニジンヒドロ クロリドを粘稠物の形で製造する。これは冷却後に固化する。ポリへキサメチレ ングアニジンヒドロクロリドをエタノール中に溶解し、得られた溶液にナトリウ ムエチラートのエタノール溶液をポリへキサメチレングアニジンヒドロクロリド Ｋｘｔｔ。

て１：１の比で添加する。残留する塩化ナトリウ！。

をＦ別し、燐酸をろ液に添加する。ろ液と燐酸との比は１：５である。

沈殿したポリへキサメチレングアニジンホスフェートを戸数し、エーテルで洗浄 し、真空乾燥する。

生成物を再沈殿（水：エタノール）にょシ生成する。

最終生成物を炉取し、フィルター上でエーテルで洗浄し、真空乾燥して、７１゜ ６％の収率の目的生成物（ポリへキサメチレングアニジンヒドロクロリドに対し て計算）を得た。

得られたポリへキサメチレングアニジンポスフェートは、無臭の白色固体微結晶 物質であり、その平均分子量は１０７０〜１１３ｏであり、水に易溶で、有機溶 剤に不溶で、貯蔵安定性を有し、その水溶液の親液性化に際しても安定である。

産業上の利用可能性 本発明の製剤は、胃腸癌及び乳癌の治療、並びに腫瘍の根治手術後の傷の治療に 有用である。この製剤は公知の製剤とは異なる作用機構を有しているから、薬剤 不応形の腫瘍の治療に用いられ得る。

国際１査報告 第１頁の続き

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．　下記の一般式で示されるポリへキサメチレングアニジンホスフェートから 成る活性物質及び製薬ビヒクルを含む抗腫瘍活性を有する薬剤組成物。 Ｈ Ｈ ｕ ２、　活性物質を１．５重量係の量で含む注射溶液の形の請求の範囲第１項記載 の薬剤組成物。 ３、製薬ビヒクルとして蒸留水又は生理溶液かち成る溶剤を含む請求の範囲第１ 項及び第２項に記載の薬剤組成物。