DE2724608A1 - Einen substituierten phenylaminoalkohol enthaltende pharmazeutische zubereitung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Einen substituierten phenylaminoalkohol enthaltende pharmazeutische zubereitung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DE2724608A1 DE19772724608 DE2724608A DE2724608A1 DE 2724608 A1 DE2724608 A1 DE 2724608A1 DE 19772724608 DE19772724608 DE 19772724608 DE 2724608 A DE2724608 A DE 2724608A DE 2724608 A1 DE2724608 A1 DE 2724608A1
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Description

Anmelderin; Stuttgart, den 27. Mai 1977
Continental Pharma P 3388 S/kg 135 ave. Louise
Brüssel, Belgien
Vertreter;
Kohler - Schwindling - Späth
Patentanwälte
Hohentwielstraße 41
7000 Stuttgart 1
Einen substituierten Phenylaminoalkohol enthaltende pharmazeutische Zubereitung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft eine wasserlösliche pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil einen substituierten Phenylaminoalkohol enthält.
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ϋβ besteht in vielfacher Hinaicht ein Interesse daran, über in Wasaer lösliche Medikamente verfügen zu können. Abgesehen von der Möglichkeit, solche Medikamente auf parenteralem Wege zu verabreichen, bietet »ine wasserlösliche Form mehrere weitere Vorteile, insbesondere die Gewißheit, eine optimale Verteilung des Medikamentes bei Screening-Tests zu erzielen, und außerdem die Durchführung von Versuchen in vitro zu erlauben. In der Therapie gewährleistet weiterhin eine injizierbare Form eine schnelle Wirkung des Medikaments.
Auch bei oraler Verabreichung ist es häufig von Vorteil, wenn weitgehend wasserlösliche Medikamente zur Verfügung stehen, um die Absorption des aktiven Bestandteiles zu beschleunigen oder zu modifizieren.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zubereitung anzugeben, die als aktiven Bestandteil einen suhstituierten Phenylaminoalkohol enthält und in Wasser praktisch unbegrenzt löslich ist.
Diese Aufgabe wird nach der Erfindung dadurch gelöst, daß der Phenylaminoalkohol in der pharmazeutischen Zubereitung als Assoziat mit Glucuronsäure vorliegt.
Bei einer bevorzugten Form dieser wasserlöslichen pharmazeutischen Zubereitung genügt der Phenylaminoalkohol der allgemeinen Formel
(D
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in der H. ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ro ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R* ein Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen wasserlöslichen pharmazeutischen Zubereitung zum Gegenstand. Das Verfahren besteht darin, daß die Glucuronsäure mit dem substituierten Phenylaminoalkohol in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Die Erfindung hat auch die Verwendung einer solchen pharmazeutischen Zubereitung zum Gegenstand, die darin besteht, daß die pharmazeutische Zubereitung in einer täglichen Dosis von 1 bis $0 mg intravenös oder oral verabreicht wird.
Weitere Einzelheiten und Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung, in der als nichteinschränkende Beispiele mehrere Ausführungsformen der Zubereitung, des Verfahrens zur Herstellung dieser Zubereitung und ihrer Verwendung beschrieben sind·
Die Erfindung beruht auf der Tatsache, daß Glucuronsäure, und zwar insbesondere in der Form von D-Glucuronsäure, substituierten Phenylaminoalkoholen eine äußeret beachtenswerte Wasserlöslichkeit verleiht, wie sie mit Hilfe anderer Säuren nicht erreichbar ist.
Es hat den Anschein, daß von den substituierten Phenylaminoalkoholen eine besonders beachtenswerte Löslichkeit
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denjenigen Aminoalkoholen verliehen wird, die den Gegenstand des belgischen Patentes 799 379 bilden und der allgemeinen Formel
-CHOH-CH-NHR3 (I)
genügen, in der B-1 ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, R2 9^n Alkylreat mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen lind R, ein Alkylreat mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Aminoalkohole, die für wasserlösliche pharmaaeutische Zubereitungen von besonderem Interesse sind, sind vor allem diejenigen Fhenylaminoalkohole nach der allgemeinen Formel (I), in der Rx. ein Isopropylrest, R2 ei» Methylrest und B. ein Alkylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist.
üpeziell für das ölucuronat von 1-(4-Isopropylthiophenyl) -2-n-octylamino-i-propanol ist die Löslichkeit in Wasser unendlich, wogegen sie nur 1510 mg/1 für das Chlorhydrat, 550 mg/1 für das Succinat, 1505 mg/1 für das Citrat und 4720 mg/1 für das Lactat beträgt.
Allgemein ist bekannt, daß diese Aminoalkohole therapeutisch von großem Interesse sind und eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System haben und als blutdrucksenkendes, kratapflösendes, peripher gefäßerweiterndes, die Hersmuskulatur vor Sauerstoffmangel schützendes, die Bronchien
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ei'weiterndea, (* -lytisches, lipide und Lipoproteine normalisierendes (normolipidemiant, normolipoproteinemiant), die Agglination der Blutplättchen hemmendes und den i^nergiestoff wechsel des Gehirns anregendes Mittel wirken.· Weiterhin wirken diese Zubereitungen auf das Zentralnervensystem, beispielsweise als Beruhigungsmittel.
Die Giftigkeit der intravenösen Verabreichung wurde bei Mäusen für das Glucuronat von 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol untersucht. Die DL™ wurde zu 220 mg/kg festgestellt (die Vertrauens-Grenzwerte für ρ = O,0b betragen 18 bis 22 rag/kg).
Die orale Giftigkeit ist bei Mausen derjenigen von 1v(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-0ctylaminopropanol gleich (> 4000 Bg/kg)o
Die Verträglichkeit bei wiederholter intravenöser Verabreichung, nämlich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, wurde am Kaninchen untersucht, t-u wurde keinerlei Anomalie bis zu einer Dosis von 0,0^ mg/kg/ml beobachtet.
Die Wirkungen des Glucuronat von 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol sind wenigstens die gleichen wie diejenigen dea 1-(4-Isopropyltliiophenyl)-2-n-octylaminopropanol selbst.
Die krampflösende Wirkung wurde an, leum des Meerschweinchens (Verhinderung der durch Histamin hervorgerufenen Kontraktionen) und an der Aorter von Hatten (Verhinderung der durch Calcium an depolarisiei-ten Bändchen hervorgerufenen Kontraktionen) bestimmt„
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BAD ORIGINAL
Die liesultate sind für beide Zubereitungen mindestens vergleichbar, i^'s handelt sich um eine muskulotrope Wirkung, die spezifisch eine Bewegung der Calciumionen bewirkt. Beim Ileum des Meerschweinchens betragen die pü^-Werte 6,42 (+ 0,19) bzw. 6,66 (+ 0,09) für das ülucuronat und des 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2 -n-octylaminopropanol« Bei dem pD'p-Wert handelt es sich um den Logarithmus dex- molaren Konzentration, der die llaximalkonzentration um ^OjO reduziert. Der Unterschied zwischen den ermittelten beiden Werten ist ohne Bedeutung.
Bei der Aorta von Kutten iat der pAo-Wert gegenüber Calcium, also der Logarithmus der molaren Konzentration, bei dein die Wirkung der doppelten Dosis des Gegenmittels auf die Wirkung einer einfachen Dosis reduziert ist, 7,52 (+ O1Oo) bzw. 7,46 (+ 0,19) für das ülucuronat von 1-(4-Isopropylthiophenyl)2-n-octylamino-1-propanol und für 1~(4-lsopropylthiophenyl)-2-noctylamino-1-propanol.
Uie die /inclination der Blutplättchen und die Entstehung von Thrombosen hemmende Wirkung wurde unter verschiedenen Bedingungen untersucht. Die Wirksamkeit des ülucuronat von 1-(4-isopropylthiophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol gegen Thrombosen wurde anhand von Thrombosen untersucht, die bei Hatten durch die Anwendung von ADP auf die Mesenterialarterien erzeugt wurden, die zuvor einer standardisierten elektrischen stimulation untez'worfen worden waren.
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BAD ORIGINAL
ΛΑ
Die Bildung des Thrombus wurde in bedeutendem Ausmaß, nämlich um 80#, bei einer intravenös verabreichten Dosis von 1 mg/kg reduziert. Man beobachtet außerdem, daß die Latenzzeit bis zum Erscheinen des Thrombus erhöht und die Bildungsgeschwindigkeit vermindert wird. Die Schutzwirkung des Produktes hatte eine Dauer von einer Stunde.
Bei Anwendung der "filter Ιοορ''-Technik wird beobachtet, daß das intravenös mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreichte Produkt 70/0 der Agglination der Blutplättchen verhindert, die von ADP ausgelöst wird, und damit zehnmal so aktiv ist wie das als Vergleichssubstanz geeignete Dipyridamol.
Die Stabilität des Glucuronat von 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol in wässriger Lösung hat sich als ausgezeichnet erwiesen. Kino Lösung von 1 mg/ml zeigte nach einer Lagerung von 120 Tagen bei 20 bis 400C keine feststellbare Änderung ihres Gehaltea an dem wirksamen Produkt.
Das Glucuronat von 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol hat sich auch als sehr verträglich mit den in Krankenhäusern üblicherweise verwendete Infusionalösungen erwiesen, beispielsweise mit "lactate Ringer" und "Trophysan glucidique 100".
Die erfindungsgemäße wasserlösliche pharmazeutische Zubereitung kann hergestellt werden, indem man in einem vorzugsweise wässrigen Lösungsmittel Glucuronsäure mit dem substituierten Phenylaminoalkohol umsetzt.
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X-42
Diese Reaktion kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man zu einer wässrigen Lösung von Glucuronsäure eine äquimolare Menge des Phenylaminoalkohols langsam hinzufügt und die Mischung rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird.
Die auf diese Weise erhaltene wässrige Lösung kann unmittelbar für therapeutische Zwecke benutzt oder durch Konzentrieren oder Verdünnen auf die gewünschte Konzentration eingestellt werden·
In manchen Fällen kann ea vorteilhaft sein, die wässrige Lösung von Glucuronsäure vor der Zugabe des Phenylaminoalkohols zu erwärmen, und zwar vorzugsweise auf eine Temperatur von 4-0 bis 60°C.
Bei Bedarf kann auch ein leichter Überschuß an Glucuronsäure benutzt werden.
Umgekehrt ist es möglich, eine wässrige Lösung von Glucuronsäure zu dem substituierten Phenylaminoalkohol hinzuzugeben, der ggf. in Wasser suspendiert sein kann. Nach der Erfindung kann die Verbindung auch gelöst und in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, insbesondere Methanol, Äthanol und Isopropanol, sowie Dioxan oder Tetrahydrofuran, suspendiert werden· Nach der Zugabe von Glucuronsäure kann die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft oder im Fall wässriger Lösungen lyophilisiert werden. Man erhält dann ein in Wasser lösliches Pulver, das zur Herstellung
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von wässrigen Lösungen mit dem gewünschten Verdünnungsgrad verwendet werden kann (Zubereitung auf der Stelle).
In manchen Fällen kann es nützlich sein, die wasserlösliche pharmazeutische Zubereitung nach der Erfindung ausgehend von einem üalz des Phenylaminoalkohols, beispielsweise dem Chlorhydrat, durch doppelte Dekomposition mit einem Salz der Glucuronsäure, beispielsweise dem Glucuronat von Barium, herzustellen, und zwar vorzugsweise in wässriger Lösung. Das infolge dieser doppelten Zersetzung entstehende restliche Salz, beispielsweise Bariumchlorid, wird anschließend durch Filtrieren abgetrennt.
Obwohl die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung auch oral verabreicht werden kann, ist sie dank ihrer hohen Löslichkeit in Viasser besonders für die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder Infusion geeignet.
Wegen der sehr geringen Giftigkeit von Glueuronsäure ist es möglich, Zubereitungen herzustellen, die einen sehr günstigen therapeutischen Index aufweisen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand mehrerer Beispiele für die Herstellung spezieller Zubereitungen nach der Erfindung weiter erläutert»
Beispiel 1
Es werden 20 g (0,103 Mol) D-Glucuronsäure und 30,9 g (0,1 Mol) 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-hexylaminüpropanol mit 20 ml Wasser gemischt. Es bildet sich ein
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heller üirup, der unbegrenzt mit destilliertem Wasser verdünnt werden kann. Durch Lyophilisieren der Lösung erhält man 52 g des trockenen Produkte (Wassergehalt 2,1%),
Beispiel 2
Ks werden 24 g (0,12) Mol) D-Glucuronaäure und 41,9 g (0,1 Mol) 1-(4-Isopropylthiopheujrl)-2-n-tetradecylaminopropanol mit 50 ml V/asser gemischt. Es wird bis zur vollständigen Lösung gerührt, was einige Minuten in Anspruch nimmt. Man erhält auf diese Weise eine helle Lösung, die nach Wunsch mit destilliertem Wasser verdünnbar ist.
Beispiel 3
Es werden 20,4 g (0,105 Mol) D-Glucuronsäure in 283,5 g Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Bühren 33,76 g (0,1 Mol) 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol hinzugefügt. Das Hühren wird bis zur vollständigen Lösung fortgesetzt, was etwa eine halbe Stunde erfordert« Man erhält auf diese Weise eine helle Lösung, die 10iw 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol enthält.
Anstatt bei Umgebungstemperatur zu arbeiten, wie in dem vorliegenden Beispiel, kann man als Variante auch bei erhöhten Temperaturen arbeiten, insbesondere in Wasser, das auf eine Temperatur von etwa 600C gebracht wurde.
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Beispiel 4
Zu einer Lösung von 33,76 g (0,1 Mol) in 1-(4—Iaopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol in 330 ml Tetrahydrofuran werden 19»41 g (0,1 Mol) D-Glucuronsäure und 50 ml Wasser hinzugefügt. Man rühr die Mischung bia zur vollständigen Auflösung der Glucuronsäure, was etwa zwei Stunden in Anspruch nimmt. Durch Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 53,3 g des trockenen Produktes.
Die Herstellung von injizierbaren Lösungen oder von Lösungen zur oralen Verabreichung kann unmittelbar ausgehend von einer Lösung erfolgen, die nach dem Beispiel 2 hergestellt worden ist, oder auch ausgehend von einem festen ^rodukt, das nach Beispiel 1 hergestellt und dann in Wasser gelöst worden ist.
Nachstehend folgen noch einige Rezepte für typische injizierbare Zubereitungen·
Rezept 1
1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol D-Glucuronsäure
wasserfreie Dextrose
aqua bidist. ad
Reζepΐ 2
1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminöpropanol 20 ng
D-Glucuronsäure 12 ng
wasserfreie Dextrose -
aqua bidist. ad 1 Bl
1 ,6 mg
0 .1 mg
mg
1 ml
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Die tägliche Dosis an substituierten Phenylaminoalkoholen in Verbindung mit Glucuronaüure, die in der Humanmedizin angezeigt sind, liegen in der Größenordnung von 1 bis 50 mg und betragen vorzugsweise 0,001 bis 1 mg/kg. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Wasserlösliche pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil einen substituierten Phenylaminoalkohol enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylaminoalkohol als Assoziat mit Glucuronsäure vorliegt.
    2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucuronsäure als D-Glucuronsäure vorliegt·
    3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daii der Phenylaminoalkohol der allgemeinen Formel
    -CHOH-CH-NHR3 (I)
    R2
    genügt, in der R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R^ ein Alkylrest mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    4. Zubereitung nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R, ein Iaopropylrest, Rp ein Methylrest und R3 ein Alkylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist.
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    ORIGINAL INSPECTED
    5· Zubereitung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Phenylaminoalkohol 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol iat·
    6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer wässrigen Lösung des substituierten Fhenylaainoalkohola in Assoziation mit Glucuronsäure vorliegt.
    7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines in Wasser löslichen Pulvers vorliegt.
    8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bia 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur intravenösen Injektion oder Infusion geeigneten Form vorliegt·
    9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucuronsäure mit dem substituierten Phenylaminoalkohol in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird·
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß zu einer wässrigen Lösung von Glucuronsäure wenigstens eine äquimolare Menge des substituierten Phenylaminoalkohols langsam hinzugefügt und die Mischung bis zum Erhalt einer klaren Lösung gerührt wird.
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    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung von Glucuronsäure zu einer Suspension oder einer Lösung des substituierten Phenylaminoalkohols in einem Lösungsmittel hinzugefügt wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, insbesondere Methanol, Äthanol und Isopropanol, sowie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet wird.
    13· Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucuronsäure auf eine Temperatur von 40 bis 600C erwärmt wird, bevor sie mit dem substituierten Phenylaminoalkohol in Kontakt gebracht wird.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel nach der Reaktion zwischen der Glucuronsäure und dem Phenylaminoalkohol eliminiert wird, bis das Reaktionsprodukt in Pulverform vorliegt.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz der Glucuronsäure mit einem Salz des substituierten Phenylaminoalkohols umgesetzt und danach das Salz abgetrennt wird, das infolge der eingetretenen, zweifachen Zersetzung entsteht.
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    yg -
    16. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder einer nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15 hergestellten pharmazeutischen Zubereitung durch intravenöse oder orale Verabreichung in einer täglichen Dosis von 1 bis 50 mg.
    17· Verwendung nach Anspruch 16 durch intravenöse Injektion oder Infusion in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 1 mg/kg.
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DE2724608A 1976-06-04 1977-06-01 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol enthaltende pharmazeutische Zubereitung Expired DE2724608C2 (de)

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