DE3031710A1 - Salze von (+)-catechin, deren herstellung und verwendung sowie diese salze enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

Salze von (+)-catechin, deren herstellung und verwendung sowie diese salze enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

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Description

Anmelderin: Stuttgart, den 20. August 198O
Continental Pharma P 3918 S/Bn Avenue Louise, 135 Brüssel, Belgien
Vertreter:
Kohler-S chwindling-Späth Patentanwälte
Hohentwielstr. 4I 7000 Stuttgart - 1
Salze von (+)-Catechin, deren Herstellung und Verwendung sowie diese Salze enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutisch brauchbare Salze von (+)-Catechin.
(+)-Catechin ist ein zur Klasse der Flavonoide gehörend« Naturprodukt der folgenden Formel:
OH
OH
HO
XXX
JH OH
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Das (+)-Catechin / trans-2-(3,*f-Dihydroxyphenyl)-3,^- dihydro-2H- i-benzopyran-3,5,7-triol7 wird prinzipiell durch Extraktion verschiedener Pflanzen, insbesondere der linearia Gambir (Rubiaceae), gewonnen. Eb ist seit linger Zeit bekannt. Bereits im Jahre 1902 erschienen erste Veröffentlichungen über dessen Extraktion, Seine chemische Struktur wurde im Jahre 1925 und seine Stereochemie im Jahre 1955 festgestellt. Diese Substanz wird gegenwärtig wegen ihrer Wirkung auf die Enzyme der Atmungskette sowie der stimulierenden Wirkung auf die Biosynthese von ATP als Leber-Schutzmittel verwendet.
Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß die (-t-)-Catechine eine neue Verwendung bei der Behandlung von degenerativen Erkrankungen des Bindegewebes finden können, wie der Arthrose, der Chondromalazie und der Parodontose.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Gelenkknorpel ist es wichtig, daß man das (+)-Catechin an der Stelle anwenden kann, wo es seine Wirkung entfalten soll, dii. im erkrankten Gelenk. Daher ist es von höchstem Interesse, über eine Form des (+)-Catechins verfugen zu können, die durch Injektion in das Gelenk eingeführt werden kann. Diese injizierbare Form muß gewisse, unverzichtbare Eigenschaften aufweisen, wie eine gute Stabilität und eine ausreichende örtliche Verträglichkeit,
Die Löslichkeit von (+)-Catechin in Wasser, die etwa 1 β auf 1100 bis 1200 ml Wasser beträgt, erlaubt es
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RAD
nicht, ausreichend konzentrierte Lösungen herzustellen, um einen nennenswerten therapeutischen Effekt zu erzielen. Daher besteht eine wesentliche Aufgabe der Erfindung darin, ein Salz von (+)-Catechin zu schaffen, das, gegebenenfalls nach anschließender Umwandlung, die Verwendung in injizierbarer oder löslicher Form gestattet und außerdem die obengenannten Eigenschaften aufweist.
Diese Aufgabe wird nach der Erfindung durch ein Salz gelöst, bei dem es sich um das Beaktionsprodukt von (+)-Catechin mit wenigstens einer basischen Aminosäure handelt.
Vorzugsweise ist das Salz ein wasserlösliches Doppelsalz, das von dem Reaktionsprodukt von (+)-Catechin mit einer basischen Aminosäure und einer anderen anorganischen oder organischen Säure gebildet wird.
Es wurde tatsächlich festgestellt, daß solche Doppelsalze eine sehr gute Löslichkeit in Wasser besitzen und unmittelbar zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten geeignet sind, die eine gute Löslichkeit aufweisen müssen«
Die verwendeten basischen Aminosäuren können natürliche Aminosäuren sein oder nicht, wie beispielsweise L-Lysin oder L-Arginin· Die Lösungen der so gebildeten Salze von (+)-Catechin sind basisch. Um den pH auf den biologischen Wert von 7,4 zu reduzieren, muß eine äquivalente Menge an Säure hinzugefügt werden. Bei diesen Säuren kann es sich um Mineralsäuren handeln, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder um organische Säuren, wie die aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen und heterocyclischen
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Carbon- und Sulfonsäuren, wie beispielsweise Essig-, Propion-, Succin-, Clycol-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumarin-, Pyruvin-, Asparagin-, Glutamin-, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Panthoten-, ß-Hydroxypropion-, ß~Hydroxybutter-, Malon-, Galactarin- oder Galakturonsäure·
So muß beispielsweise zu einer Lösung, die aus einem Mol (+)-Catechin und einem Mol L-Lysln oder L-Arginin besteht, beispielsweise ein Mol Salz-, Essig-, Ascorbin- oder Glucuronsäure oder auch ein Drittel Mol Phosphoroder Zitronensäure hinzugefügt werden.
Die bevorzugten Doppelsalze nach der Erfindung bestehen aus (+)-Catechin, L-Lysin und Salz- oder Ascorbinsäure.
Allgemein haben die Lösungen der Doppelsalze von (+)-Catechin, die mit einem Äquivalent basischer Aminosäure und einem Äquivalent anderer Säure hergestellt worden sind, alle einen pH von etwa 7,if.
Die Doppelsalze von (+)-Catechin sind alle wasserlöslich, jedoch ist die Löslichkeit eine gewisse Funktion der verwendeten Säure. So beträgt die Löslichkeit der Salze, die einerseits mit L-Lysin und andererseits mit Ascorbin-, Salz-, Essig- und Glucuronsäure hergestellt worden sind, mehr als 15 mg (+)-Catechin pro ml, was angenähert einer isotonischen Konzentration entspricht, während die Löslichkeit des gleichen Salzee, das mit Zitronensäure gebildet wurde, etwa 9,5 mg (+)-Catechin pro ml beträgt.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Doppelsalze.
Bei einer ersten Art dieses Verfahrens wird das (+)-· Catechin zu einer wässrigen Lösung der basischen Aminosäure und der anderen Säure in entsprechender Menge hinzugefügt. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur erwärmt, die so gewählt ist, daß eine Isomerisation des (+)-Catechin vermieden wird. Diese Temperatur liegt vorteilhaft zwischen 30 und 65°C, vorzugsweise bei 450C Die Mischung wird auf dieser Temperatur gehalten, bis eine klare Lösung entsteht.
Eine andere Variante des Verfahrens besteht darin, eine wässrige Lösung eines Salzes einer basischen Aminosäure auf eine Temperatur zwischen 30 und 6O0C, vorzugsweise auf etwa 450C, zu erwärmen und darin nach und nach eine adäquate Menge von (+)'•Catechin zu lösen.
In beiden Fällen wird der pH durch Zugabe einer angemessenen Menge der Aminosäure, in Form der freien Base, oder der anderen Säure auf einen annehmbaren Wert eingestellt.
Beim Abkühlen fallen die Salze aus. Man fügt 1 bis .5 % und vorzugsweise 2 % Benzylalkohol hinzu und erwärmt die Lösung erneut auf etwa 450C. Danach läßt man die Lösung wiederum abkühlen, und zwar vorzugsweise unter 1O0C. Nunmehr bleibt das Doppelsalz in Lösung.
Um ein Pulver zu erhalten, kann day Lösungsmittel durch leichtes Erwärmen im Vakuum oder durch Gefriertrocknung
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entfernt werden. Man erhält auf diese Weise ein wasserlösliches Pulver, das sowohl zur Herstellung fester Präparate, wie Tabletten, Zäpfchen, Granulate, Dragees, und injizierbarer Präparate verwendet werden kann. Es versteht sich, daß die Lösungen der Doppelsalze von (+)-Catechin, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt wurden, unmittelbar für Injektionslösungen verwendet werden können, ohne daß eine vorhergehende Trocknung nötig wäre.
Nachstehend wurden einige Beispiele der Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen zusammengestellt, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist.
Beispiel 1
Es wurden 22,6 g (0,155 Mol) L-Lysin in /|OO ml destilliertem und sauerstoff-freiem Wasser gelöst, anschließend auf ifO°C erwärmt und mit 45 g (0,155 Mol) ( + )-Catechin versetzt. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt. Danach wurde die leicht gefärbte Lösung auf ein Volumen von 1000 ml verdünnt und unter sterilen Bedingungen über Millipore 0,22 ^i gefiltert.
In sterilisierte Flächen mit einem Nutzinhalt von 3 ml wurden jeweils 1 ml der vorstehend hergestellten Lösung von Catechinlysinat abgefüllt. Die Lösungen wurden gefriergetrocknet, bis die Restfeuchtigkeit weniger als 1 % betrug. Dann wurden die Flächen verschlossen, nachdem die darin enthaltene Luft durch Stickstoff verdrängt worden war. Das Produkt der Gefriertrockung ist steril und bräunlich.
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Die Herstellung einer injizierbaren Form des Doppelsalzeo erfolgt unmittelbar vor der Injektion durch Auflösen des Inhaltes des Fläschchens in 3 ffll der folgenden, sterilen Säurelösung:
Ascorbinsäure ^t? mS
Glucoseanhydr, ib',0 mg
Benzylalkohol 45, O mg
Aq. Dest. ad 3 ml.
Beispiel 2
Es wurden 7,55 g (0,053 Mol) L-Lysin in 800 ml destilliertem und sauerstoff-freiem Wasser gelöst, auf i+0°C erwärmt und mit 15 g (0,052 Mol) (+)-Catechin versetzt. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt.
Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden in die Lösung etwa 50 ml Ίη-Salzsäure eingeführt und dabei der pH auf 7,k eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gesetzt und 2.l\ Stunden bei einer Temperatur unter 1O0C aufbewahrt. Der danach erschienene Niederschlag wurde durch Erwärmen der Lösung auf ^-O0C beseitigt. Danach wurden 20 g Benzylalkohol hinzugefügt. Nachdem die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt war, wurde sie mit bidestilliertem und sauerstoff-freiem Wasser auf ein Volumen von einem Liter aufgefüllt. Die Lösung wurde dann steril filtriert und auf braune Ampullen mit 1 ml Nutzinhalt verteilt.
Beispiel j>
Es wurdea 7,55 g (0,053 Mol) L-Lysin in 800 ml dostj liiertem und sauerstoff-freiem Wasser geluvt, auf i|0°(J erwärmt
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und rait 15 g (0,052 Mol) (+)-Catechin versetzt. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde eine 9,1 g Ascorbinsäure enthaltende Lösung hinzugefügt· Der pH wurde mittels der erforderlichen Menge von Aminosäure oder Ascorbinsäure auf 7tk eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gesetzt und 2/f Stunden bei einer Temperatur unter 1O0C aufbewahrt. Der erschienene Niederschlag wurde durch Erwärmen der Lösung auf IfO0C beseitigt. Anschließend wurden 20 g Benzylalkohol hinzugefügt. Nachdem die Lösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt war, wurde sie mit bidestüliertem und sauerstoff-freiem Wasser auf 1 1 aufgefüllt. Sie wurde unter sterilen Bedingungen filtriert und auf braune Ampullen mit 1 ml Nutzinhalt verteilt.
Beispiel if
Es wurden 9,25 g (0,05 Mol) des Monochlorhydrats von L-Lysin in 700 ml destilliertem und sauerstofffreiem Wasser gelöst und auf ifO C erwärmt. Dann wurden 15 g (0,052 Mol) (+)-Catechin hinzugefügt, und es wurde die Mischung bis zu dessen vollständiger Lösung gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der pH mit der notwendigen Men>;e von Lysin (freie Base) auf 7,2 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gesetzt und 2/f Stunden bei einer Temperatur unter 100C gehalten. Der danach erschienene Niederschlag wurde durch Erwärmen der Lösung auf /fO°C eliminiert. Danach wurden noch 20 g Benzylalkohol hinzugefügt und, nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur, die Lösung mit bidestilliertein und sauerstoff-freiem Wasser auf 1 1 aufgefüllt. Die Lösung
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wurde unter entsprechenden Bedingungen steril gefiltert und auf braune Ampullen mit 1 ml Inhalt verteilt.
Beispiel 5
Ss wurden 9,00 g (0,052 MPl) des Monochlorbydrats von L-Arginin in 700 ml destilliertem und sauerstoff-freiem Wasser gelöst und auf ZfO0C erwärmt. Dann wurden 15 g (0,052 Mol) (+)-Catechin hinzugefügt und die Mischung bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der pH mit der notwendigen Menge von Arginin (freie Base) auf 7,2 eingestellt. Die erhaltenu Lösung wurde unter Stickstoff gesetzt und Zi\ Stunden auf t:iner Temperatur unter 10 C gehalten. Der aufgetretene; Niederschlag wurde durch Erwärmen der Lösung auf 4-O0O beseitigt Dann wurden 20 g Benzylalkohol hinzugefügt und, nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur, die Menge der Lösung mit bidestilliertem und sauerstoff-freiem Wasser auf 1 1 aufgefüllt. Die Lösung wurde unter sterilen Bedingungen gefiltert und auf braune Ampullen mit 1 ml Inhalt verteilt.
Beispiel 6
Es wurden 17,6 g (0,1 Mol) Ascorbinsäure in 50 ml deutilljertem und sauerstoff-freiem Wasser gelöst. Die Lösung wurdemit einer äquimolaren Menge L-Lysin versetzt und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Danach wurden in die Lösung 29 g (0,1 Mol) (+)-Catechin gegeben und die Mischung auf 4O0C gebracht. Nach vollständiger Lösung wurde das Produkt im Vakuum eingedampft und endlich im Vakuum in einem Phosphorpentoxid enthaltenden Exsikkator getrocknet. Das
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erhaltene trockene Produkt wurde mit einem 1 mm-Sieb abgesiebt und gegebenenfalls erneut getrocknet, um eine Restfeuchtigkeit von weniger als 1 % zu erhalten· Die Behandlungen wurden unter Sauerstoff- und Lichtabschluß ausgeführt» Man erhielt ein kristallines Pulver mit bräunlicher Farbe und einem Schmelzpunkt zwischen 125 und 1270C. Die Löslichkeit in Wasser betrug JfO g/l. Der pH der konzentrierten wässrigen Lösung betrug 6,5·
Beispiel 7
Das nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren erhaltene Pulver wurde zur Herstellung von trockenen Präparaten benutzt, die zur oralen Verabreichung bestimmt waren· Insbesondere wurden Komprimetten nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Ascorbolysinat von (+)-Catechin Beispiel 8 52.1 mg
warmlösliche Spezialstärke 53 mg
Microcristallxne Cellulose 67 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Gesamtgewicht 650 mg
Das nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhaltene Pulver wurde zur Herstellung von Suppositorien verwendet. Dabei wurde das folgende Rezept benutzt:
Chlorwasser st of flysinat von (+)-Catechin 8i\'j>. mg Witepsol H 35 2.157 mg
Gesamtgewicht 3.000 mg
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BAD ORIGINAL·-Λ~
Die örtliche Verträglichkeit von Gelenk-Injektionen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Hund unter Verwendung von Tagesdosen von 0,5 ml einer Lösung zu 15 mg/ml an 5 Tagen pro Woche und während 3 Wochen geprüft. Es wurden dabei keinerlei Unverträglichkeiten sowohl lokaler als auch allgemeiner Art festgestellt.
Die Doppelsalze des (+)~Catechin haben eine fundamentale Schutzwirkung gegen Degenerationserscheinungen des Bindegewebes, und zwar sowohl solche spontaner Art als auch solche, die auf chronische Entzündungsprozesse folgen. Als Tagesdosis sind bei oraler Verabreichung 1 - k g und vorzugsweise 2 - 3 g zu empfehlen. Bei Injektion in die Gelenke werden Tagesdosen von 3 - 50 mg empfohlen.
Die Doppelsalze von (+)*Catechin können in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Streckmitteln, Geliermitteln usw., verwendet werden, und zwar auf oralem, parenteralem und rektalem Wege sowie auch äußerlich und durch Injektion in die Gelenke.
Für eine orale Verabreichung wird man Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Komprimetten, Lösungen, Sirops und Emulsionen verwenden, welche die in der galenischen Pharmazie klassischen Zusätze und Trägerstoffe enthalten. Diese galenischen Formen können den Wirkstoff in normaler oder zeitlich programmierter Weise abgeben. Für die Verabreichung durch Injektionen wird steriles Wasser, Erdnußöl oder Äthyloleat verwendet.
Zur rektalen Verabreichung werden Zäpfchen oder Rektalkapseln verwendet.
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- 12--
Zur äußerlichen, örtlichen Anwendung werden zweckmäßig Cremes oder Salben zubereitet.
Der Wirkstoff kann allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, die eine gleichartige oder andere Wirkung haben.
Das folgende Beispiel, das nur zur Erläuterung dient, veranschaulicht ein Verfahren zur Extraktion des (+)·* Catechin, das im Rahmen der Erfindung zur Herstellung der wasserlöslichen Doppelsalze verwendet wurde.
23,9 kg Block Gambir und 190 Liter Äthylacetat wurden in einem Reaktor eine Stunde lang auf 65 - 700C erhitzt. Danach wurde die Mischung mit 1,5 kg Tierkohle versetzt und eine Stunde bei 65 - 70° C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mittels eines Trichterfilters über einem Celite-Bett (2 kg Celite), das zweimal mit 20 1 ithylacetat gewaschen worden war, filtriert. Das Filtrat wurde durch Erhitzen bei Unterdruck konzentriert (59 - 630C bei 70 mmHg). Dann wurden 1 Zf8 Liter entsalztes Wasser hinzugefügt und das Äthylacetat durch azeotrope Destillation unter Rückführung des Wassers in den Reaktor entfernt. Die wässrige Lösung wurde erneut mit 1,26 kg Tierkohle versetzt, anschließend erhitzt, gerührt und heiß über einem Büchner-Filter abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Stickstoff und unter Rühren bis auf 5°C abgekühlt.
Das in Form eines gelblichen Pulvers ausgefallene (+)-Catechin wurde dann mit einem Trichterfilter abgefiltert und mit entsalztem Eiswasser gewaschen. Der Rückstand wurde maximal entwässert, worauf der Rückstand im Vakuum bei etwa 350C getrocknet wurde. Das Gewicht dec
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BAD OBiGtNAL
erhaltenen (+)-Catechin betrug 8,5 kg mit einer Feuchtigkeit von etwa 15 % (Ausbeute in Bezug auf das eingesetzle Block Gambir: 35^35 %).
Das (+)~Catechin wurde durch Infrarot-Spektrometrie identifiziert, und der Wassergehalt nach dem Verfahren von Karl-Fischer bestimmt.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    1J Salze von (+)-Catechin in Form des Reaktionsprodukten / von (+)-Catechin mit wenigstens einer basischen Aminosäure.
  2. 2. Salz nach Anspruch 1, das als Aminosäure L-Lysin oder L-Arginin enthält.
  3. 3. Wasserlösliche Doppelsalze von (+)-Catechin in Form des Reaktionsproduktes von (+)-Catechin mit einer basischen Aminosäure und einer anderen, anorganischen oder organischen Säure,
  4. 4· Doppelsalz nach Anspruch 3» das als Aminosäure L-
    Lysin oder L-Arginin enthält. .-
  5. 5· Doppelsalz nach Anspruch 3 oder l+, das als andere *
    Säure Salzsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure oder Zitronensäure enthält.
  6. 6. Doppelsalz nach Anspruch 3 in Form des Reaktionsproduktes von (+)-Catechin mit L-Lysin und Salzsäure.
  7. 7· Doppelsalz nach Anspruch 3 in Form des Reaktionsproduktes von (+)-Catechin mit L-Lysin und Ascorbinsäure .
  8. 8» Doppelsalz nach einem der Ansprüche 3 - 7> dadurch gekennzeichnet, daß es (+)-Catechin, die basische Aminosäure und die andere Säure in im wesentlichen äquivalenten Mengen enthält.
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  9. 9. Verfahren zum Herstellen eines Doppelsalzes nach
    Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß die basische Aminosäure und die andere Säure in wässriger Lösung mit (+)-Catechin umgesetzt und dabei auf eine
    Temperatur erwärmt werden, bei der eine Isomerisation des (+)-Catechins vermieden wird, bis eine im wesentlichen klare Lösung entsteht»
  10. 10· Verfahren zum Herstellen eines Doppelsalzes nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Salz einer basischen Aminosäure mit (+)-Catechin neutralisiert und dann auf eine Temperatur erwärmt wird, bei der
    eine Isomerisation des (+)-Catechins vermieden wird, bis eine im wesentlichen klare Lösung entsteht.
  11. 11, Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung auf eine Temperatur zwischen
    30 und 650C, vorzugsweise auf etwa if5°C, erfolgt.
  12. 12. Pharmazeutische Zubereitung, die als aktive Substanz mindestens ein Doppelsalz nach einem der Ansprüche 3 bis 8, gegebenenfalls in Verbindung mit geeigneten
    Trägerstoffen und/oder anderen therapeutischen Wirkstoffen enthält.
    13· Verwendung von Doppelsalzen nach einem der Ansprüche 3-8 oder der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 12 zur Behandlung von degenerativen Erkrankun- gen des Bindegewebes in Tagesdosen des Doppelsalzes von (+)-Catechin von 1 - if g bei oraler Verabreichung und/oder von 5 - 50 mg bei Injektion in die betroffenen Gelenke.
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DE3031710A 1979-08-30 1980-08-22 Salze von (+)-catechin, deren herstellung und verwendung sowie diese salze enthaltende pharmazeutische zubereitungen. Expired DE3031710C2 (de)

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