DE3112479A1

DE3112479A1 - Nikotinsaeureamid-orotat

Info

Publication number: DE3112479A1
Application number: DE19813112479
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 1000 Berlin Klosa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1981-03-26
Filing date: 1981-03-26
Publication date: 1982-11-25

Description

Nicotinsöureamid - orotat
Die Erfindung umfaßt die Herstellung von Nicotinsäureamidorotat der nachstehenden Konstitution und seine Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Es ist allgemein bekannt, daß die Orotsäure durch Bildung von Nukleinsäuren in den Leberzellen eine Schutzwirkung auf die Leber ausübt. Außerdem verringert die trotsäure die Ablagerung von Lipoiden in der Coronararterie, der Aorta und anderen Blutgefäßen, so daß eine nützliche cholesterin-erniedrigende Wirkung resultiert, Endlich vermag Orotsdure in Form des Methylglutaminsalzes im Tierversuch einen günstigen Effekt auf das Lernverhalten von Ratten auszuüben; (H.Mathies, H.L.Rüthrich und W.Wetzel, Acta biologica med.germ, Bd. 39, 5.415 - 418 (1980)).
Auf Grund dieser therapeutischen Effekte wird die Orotsäure insbesondere in der Geriatrie und auch in einer Reihe anderer Indikationen, z.B. mit Adenin- zuammen bei Leberleiden mit mehr oder weniger gutem Erfolg angewandt, weil die Anwendung der Orotsäure durchhre Schwerlöslichkeit und eine Schwerlöslichkeit ihrer Alkali- und Erdalkalisalze.
(vergl. AS 1808 173) beschränkt ist.
Dieser Mangel der Orotsäure wurde wiederholt versucht, zu beseitigen durch Zusatz von Aminosäure (DBP 1 155 880) oder durch Salze mit organischen Basen, wie Dimethylaminoäthanol und Ephedrin (OS 2 131 946) wie auch anderen organischen primären, sekundären und tertiären Basen (OS 1 816 097).
Ein überzeugender erfolg ist ausgeblieben. Bei Verwendung von Aminosäuren lt. DBP 1 155 880 konnten nur 1%ige Orotsäurelösungen erhalten werden, jedoch keine kristallinen Salze.
Mit organischen Basen, wie Dimethylaminoöthanol, konnten zwar kristalline Brotsäuresalze erhalten werden1 jedoch solche Salze zeigen einen unangenehmen Geschmack einerseits und andererseits fällt die Orotsäure aus den wässrigen Lösungen aus.
Alle bisher beschriebenen Salze der Orotsäure zeichnen sich durch geringe Giftigkeit aus. Demgemäß ist nicht das Ziel der Erfindung , die Toxizität durch neue Salze noch mehr zu vermindern, weil eine solche sowieso erwartet werden kann und demgemä(J vorausschaubar ist, sondern die Auffindung a) eines wasserlöslichen Orotsäuresalzes in fester Form, b) eines Salzes mit annehmbarem Geschmack Dieses Ziel wurde durch die Auffindung des Nicotinsäureamidorotats, welches neu und noch nicht beschrieben ist, erreicht Es ist im allgemeinen bekannt, daß Nicotinsäureamid mit Säuren Salze zu bilden vermag. Jedoch erfolg4ine solche Salzbildung schwierig, und dann sind gewöhnlich solche Salze nicht beständig, wie z,B. das ehlorwasserstoffsaure Salz.
Demgemäß war nach allen Erwartungen die Bildung eines Sizes zwischen Orotsäure und Nicotinsäureamid nicht zu erwarten, zumal für die Bildung von Salzen mit Orotsäure bisher uusschließlich starke Basen, wie Dimethylaminoäthanol, Ephedrin etc. verwendet worden sind. Aminosäuren hatten nur einen schwachen lösungsvermittelnden Einfluß auf die Orotsäure. Daher ist die Bildung von kristallinem in Wasser gutlöslichen Salzen zwischen Orotsäure und Nicotinsaureamid überraschend und war nicht vorherzusehen gewesen.
Dieses neue Nicotinsäureamid-orotat wird auch schnell resorbiert, wie folgender Versuch zeigt Mun nehme 100 mg Orotsäure, bringe diese auf die Zunge und Mundschleimhäute; sie ist geschmacklos, liegt wie Mehl auf der Zunge und kann mühelos herausgespuckt werden.
Man mache den gleichen Versuch mit Nicotinsäureamid.
Es tritt sofort ein intensiv bitterer Geschmack auf.
Nicotinsäureamid wird von der Zunge restlos aufgenommen.
Der gleiche Versuch mit der neuen erfindungsgemäßen Substanz, dem Nicotinsäureamid-orotat, ergibt sofort einen sauren, angenehmen schwach bitteren Geschmack und sofortige Aufsigung.
Dieser saure Geschmack kommt der Orotsäure zu, welche durch die Salzbildung mit Nicotinsäureamid praktisch sofort resorptionsfähig, also für den Organismus aufnahmefähig gemacht wurde.
Demgemäß ergeben sich durch die neue erfindungsgemäße Substanz neue Möglichkeiten der Zufährung, nämlich eine perlinguale Applikatifion.
Die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Substanz, des Nicotinsäureamid-orotats, erfolgt. nach an sich bekannten Verfahrensmethoden durch Umsatz von Nicotinsäureamid Lnd Orotsäure in einem Lösungs- und Vereunnungsmittel, wie Wasser, niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder Wasser-Alkohol-Gemischen durch Erwärmen. Das neue Salz kristallisiert nach Filtration aus. Ein Gramm hiervon lösen sich in 20 ml Wasser. Es schmilzt in einer charakteristischen orangenen Farbe.
Die neue erfindungsgemäße Substanz, das Nicotinsäureamidorotat, soll in Dosen von 20 bis 200 mg, vorzüglich 50 mg, in Form von Kapseln, Dragees, Tabletten, Brausepulver, Lösungen. und anderen Zubereitungen, die nach konventioneller Art hergestellt werden, in pharmazeutischen Präparaten als Heilmittel, allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie Vitaminen, Mineralsalzen oder ahnlichen verwendet werden, insbesondere als Medikament mit Schutz-und Stoffwechselwirkung bei Leber-, Herz- und Gefäßerkrankungen, bei Ermüdungszuständen im cerebralen Bereich, wie depressiven Verstimmungen und auch Alkoholismus.
Die neue erfindungsgemäße Substanz eignet sich aber auch in Form von Salben und Cremes für kosmetische Zwecke.
Es soll an einigen Beispielen eine vorteilhafte Gestaltung der Erfindung gezeigt werden, ohne daß die Erfindung dadurch eine Beschränkung irgendwelcher Art erfährt.
Beispiel 1 : Nicotinsäureamid-orotat.
28 g Nicotinsäureamid werden in 25o ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zum Sieden erhitzt und 30 g wasserfreie Orotsäure werden portionsweise eingetragen, Die ersten Portionen bis 15 g lösen sich glatt auf, die letzten Portionen etwas schwierger, so daß erst noch Wasser bis zu 50 ml zugesetzt worden muß, Es wird heiß filtriert. Das Filtrat wird fünf bis sechs Stunden der Kristallisation überlassen. Es scheiden sich farblose Balken aus. Zur Verbollständigung der Kristallisation wird noch mit 100 ml Aceton verdünnt und nach einstündigem Stehen abgesaugt.
Ausbeute : ca 45 g.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen lassen sich noch ca 10 g nachgewinnen.
Fp. : ab 2250C, Sinterung bei 256/580C, orange Schmelze.
Analyse : O 5H404N2 .C6H6N20 Mol.Gew.: C11 H11 N4O5 (278,11) N4O5 (278,11) Ber.: % C47,5o Gef.C 47,61 47,60 H 3,59 H 3,50 3,52 N20,13 N 2c,85 20,49 Beispiel 2 : Tabletten.
Nicotinsäureamid-orotat nach Beispiel 1 5Q mg Milchzucker 9o Talkum 6,7 mg Megnesiumstearat 3,3" 150,0 mg 2 Beispiel 3 :- Kapseln.
Nicotinsäureamid-orotat- nach Beispiel 1 25 mg Vitamin A 1QUORSO i.E.
VitaminB1 lo mg Vitamin B2 5 mg Vitamin B6 5 mg Zinksulfat 7H2O 2 mg Eisenfumarat 7 mg Kupfersulfat 1 mg 55 mg Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln gefüllt, Beispiel 3 : Weich3elatinekapseln.
Nicotinsäureamid-ototat 50 mg Wasser 150 mg Polyäthylenglykol 50 mg 400 Glycerin So ma 300 mg Nicotinsäureamid wird in Gemisch von Wasser, Glycerin und Polyäthylenglykol gelöst, wobei gegebenenfalls Aromastoffe zugesetzt werden können. Diese Lösung wird in an sich be kannter Weise in Weichgelatinekapseln oblong der Größe 6 minus abgefüllt. Die Kapseln sind zum Zerbeißen oder zum Schlucken geeignet.
Beispiel 1 : Nicotinsäureamid-orotat, 28 g Nicotinsäureamid werden in 250 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zum Sieden erhitzt und 30 g wasserfreie Orotsäure werden portionsweise eingetragen. Die ersten Portionen bis 15 g lösen sich glatt auf, die letzten Portionen etwas schwieriger, so daß erst noch Wasser bis zu 50 ml zugesetzt werden muß. Es wird heiß filtriert. Das Filtrat wird fünf bis sechs Stunden der Kristallisation überlassen. Es scheiden sich farblose Balken aus. Zur Verbollständigung der Kristallisation wird noch mit loo ml Aceton verdünnt und nach einstündigem Stehen abgesaugt.
Ausbeute : ca 45 g.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen lassen sich noch ca 10 g nuchgewinnen.
Fp. : ab 225 C, Sinterung bei 256/5800, orange Schmelze.
Analyse : C5H404N2 .C6H6N20 Mol.Gew.: C11H11N405 (278,11) Ber.: % C47,5o Gef.C 47,61 47,60 H 3,59 H 3,50 3,52 N20,13 N 20,85 20,49 Beispiel 2 : Tabletten.
Nicotinsäureamid-orotat nach Beispiel 1 50 mg Milchzucker 90 Talkum 6,7 mg Magnesiumstearat 3,3 " 150,0 mg 2 Beispiel 3 : Kapseln.
Nicotinsäureamid-orotat nach Beispiel 1 25 mg Vitamin A lo.oto i.E.
Vitamin B1 10 mg Vitamin B2 5 mg Vitamin B6 5 mg Zinksulfat 7H20 2 mg Eisenfumart 7 mg Kupfersulfat 1 mg 55 mg Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln gefüllt.
Beispiel 3 : Weichgelatinekapseln.
Nicotinsäureamid-ototat 50 mg Wasser 150 mg Polyäthylenglykol 50 mg 400 Glycerin 50 mg ####### 300 mg Nicotinsäureamid wird in Gemisch von Wasser, Glycerin und Polyäthylenglykol gelöst, wobei gegebenenfalls Aromastoffe zugesetzt werden können. Diese Lösung.wird in an sich bekannter Weise in Weichgelatinekapseln oblong der Größe 6 minus abgefüllt. Die Kapseln sind zum Zerbeißen oder zum Schlucken geeignet.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h 1.
Nicotinsäureamid-orotat der nachstehenden Konstitution 9) deren Herstellung nach cn sich bekannten Verfahrensmethoden aus 1 Mol Nicotinsäureamid und 1 ol Orotsäure gegebenenfalls in einem VerdUnnurgs- oder Lösungsmittel, vorzüglich Wasser, vor sich geht.
3) Anwendung in pharmazeutischen Praparaten für sich allein oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie Vitaminen oder Mineralsalzen als Arzneimittel mit Schutz-und Stoffwechselwirkung bei Leber-, Herz- und Gefäß--krankheiten, bei ErmUdungs- und Verschleißzuständen im cerebralen Bereich, wie depressive Verstimmungen, Rückgang des Gedächtnisses, AK Alkoholismus und Drogenbeschwerden.
4) Verwendung in kosmetischen Präparaten in Form von Lotionen, Cremes oder Salben zur Hautverschönerung.