DE10065478C1 - Kreatin/Citronensäure-Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung - Google Patents

Kreatin/Citronensäure-Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung

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Abstract

Beansprucht werden Anlagerungs- und/oder Komplexverbindungen, bestehend aus Kreatin und Citronensäure im Verhältnis > 1,0 bis 3,0 : 1,0, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen Schmelzpunkt von 110 bis 160 DEG C aufweisen sowie im IR-Spektrum (KBr) Banden mit nu = 3425 (+-5) cm·-1· (s), 1624 (+-5) cm·-1· (m-s) sowie 1247 (+-5) cm·-1· (m). Diese Verbindungen, die vorzugsweise kein organisches Lösemittel enthalten und in festem, pulverförmigem Zustand vorliegen, werden insbesondere mit einem Verfahren hergestellt, bei dem DOLLAR A a¶1¶) Kreatin mit einem Anteil von maximal 20 Gew.-% Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 70 DEG C mit Citronensäure(-Salzen) umgesetzt wird, DOLLAR A oder DOLLAR A a¶2¶) Kreatin und Citronensäure(-Salze) mit einem Gesamtwassergehalt von 5 bis 15 Gew.-% bei Temperaturen zwischen 0 und 70 DEG C vermahlen werden, DOLLAR A oder DOLLAR A a¶3¶) Kreatin in Gegenwart eines Lösemittels bei Temperaturen zwischen 0 und 70 DEG C mit Citronensäure(-Salzen) umgesetzt wird. DOLLAR A Abschließend ist vorgesehen, das entsprechende Lösemittel auf einen Restgehalt von maximal 5 Gew.-% zu entfernen. Schließlich werden noch geeignete Formulierungen beansprucht, für die insbesondere die Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel, Futterzusatzmittel, Diätetikum, in Funktional Foods, als Neuroprotektivum sowie im Kosmetikbereich usw. vorgesehen ist.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft Kreatin/Citronensäure-Verbindungen, deren Herstellung und geeignete Formulierungen sowie deren entsprechende Verwendung.
Kreatin kommt vor allem im Muskel- und Nervengewebe vor und stellt in Form seines Stoffwechselfolgeproduktes, dem Phosphokreatin, eine wichtige Energiereserve des Muskels und des Gehirns dar.
Im Nerven- und Herzmuskelgewebe scheint Kreatin eine prophylaktische und therapeutische Wirkung bei Ischämien zu besitzen, wie sie z. B. durch Infarktgeschehen oder durch prä- und perinatale Sauerstoffdefizit-Zustände verursacht werden.
Kreatin ist seit über 100 Jahren als Muskelsubstanz bekannt, wobei es dem Muskel als Energiequelle dient.
Kreatin stellt als körpereigene Substanz nicht nur ein wertvolles Nahrungsergänzungsmittel dar, sondern besitzt auch wertvolle therapeutische Eigenschaften. In einer Reihe von wissenschaftlichen Arbeiten wurde gezeigt, dass die kontrollierte Einnahme von Kreatin über einen längeren Zeitraum zu einer deutlichen Steigerung der Muskelmasse und Muskelleistung sowie der Kraft und Ausdauer führen kann.
Ein prophylaktischer, therapeutischer oder diätetischer Einsatz von Kreatin in den unterschiedlichsten Applikationsformen (z. B. oral, intravenös usw.) setzt eine hohe Bioverfügbarkeit und damit eine gute Wasserlöslichkeit voraus. Diese ist jedoch für Kreatin, das als Aminosäure-Derivat in Form eines inneren Salzes vorliegt, zumeist nicht in ausreichendem Maße gegeben, weshalb das Kreatin seine unbestrittenen Vorteile v. a. im Rahmen von Supplementierungen und Therapien meist durch eines seiner physiologisch verträglichen Kreatin-Salze erzielt.
Bei der Citronensäure handelt es sich um eine Tricarbonsäure, die bekanntermaßen im Pflanzenreich sowie in vielen tierischen Geweben und Körperflüssigkeiten verbreitet ist. Citronensäure zählt u. a. zur Reihe der prominenten Verbindungen, die bei der physiologischen Oxidation von Fetten, Eiweißen und Kohlenhydraten zu Kohlendioxid und Wasser mitwirken (vgl. u. a. Tricarbonsäure-Zyclus).
Citronensäure, die erstmals durch den schwedischen Chemiker Karl Wilhelm Scheele im Jahr 1784 aus Limonensaft isoliert worden ist, wird aktuell durch Fermentation von Rohrzucker oder Molasse durch den Schimmelpilz Aspergillus Nieger biotechnologisch hergestellt. Citronensäure wird in seiner natürlichen Form oder als Lebensmittelzusatzstoff E 330 bei der Konfektionierung von Lebensmitteln, aber auch in Backpulvern, Brauselimonaden und allgemein zur Ansäuerung sowie als Geschmacksstoff eingesetzt. Ferner dient Citronensäure zur Erhöhung der Stabilität von Lebensmitteln oder anderen organischen Substanzen.
Die reine, wasserfreie Citronensäure bildet zumeist farblose, rhombische Kristalle mit leicht saurem Geschmack.
Aus dem US-Patent 5,973,199 sind u. a. isolierte, wasserlösliche Salze von Kreatin und Citronensäure bekannt, die einen Schmelzpunkt von 112 bis 114°C aufweisen. Hergestellt wird dieses Kreatin-Citrat, indem Citronensäure-monohydrat in Ethylacetat suspendiert, dann Kreatin- monohydrat hinzugefügt und anschließend die Mischung für 4 Stunden bei 25°C gemischt wird. Man erhält dadurch ein Produkt, das ca. 90% an Kreatin-Citrat mit einem Schmelzpunkt zwischen 112 und 114°C und variierende Lösemittelanteile enthält.
Brauseformulierungen, die Kreatincitrat als 1 : 1-Salz oder physikalische Mischungen aus Kreatin und Citronensäure enthalten, sind aus der Patentschrift US 5,925,378 bekannt.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen bestehend aus Kreatin und Citronensäure zu entwickeln, die physiologisch besonders wertvoll sind, gleichzeitig eine gute Wasserlöslichkeit und eine ausreichende Lagerstabilität besitzen und in einfacher Weise herzustellen sind.
Gelöst wurde diese Aufgabe durch Anlagerungs- und/oder Komplexverbindungen, bestehend aus Kreatin und Citronensäure im Verhältnis < 1,0 bis 3,0 : 1,0, die gekennzeichnet sind durch einen Schmelzpunkt von 110 bis 160°C sowie einem IR-Spektrum (KBr) mit ν = 3425 (±5) cm-1 (s), 1624 (±5) cm-1 (m-s) sowie 124 (±5) cm-1 (m).
Überraschenderweise hat sich bei diesen Verbindungen gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Kreatin/Citronensäure-Verbindungen eine gute Lagerstabilität aufweisen, obwohl sich die bislang bekannten Salze des Kreatins leicht unter Bildung von Kreatinin zersetzen. Zudem war davon auszugehen, dass man reine Salze erhält, was aber u. a. durch die IR- Banden ebenso ausgeschlossen werden kann wie das Vorliegen einfacher physikalischer Mischungen.
Die erfindungsgemäßen Anlagerungs- und/oder Komplexverbindungen sind insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Regel frei von organischen Lösemittel-Anteilen sind, maximal jedoch davon 0,1 Gew.-% enthalten, was die Qualität der Produkteigenschaften zusätzlich erhöht.
Außerdem berücksichtigt die vorliegende Erfindung, dass die Anlagerungs- und/oder Komplexverbindungen bestehend aus Kreatin und Citronensäure in festem Zustand vorliegen, wobei sich pulverförmige Varianten als besonders geeignet erwiesen haben.
Neben den Verbindungen selbst beansprucht die vorliegende Erfindung aber auch Verfahren zu deren Herstellung, wobei in drei alternativen ersten Schritten entweder
  • 1. a1) Kreatin mit einem Anteil von maximal 20 Gew.-% Wasser, insbesondere 10 bis 15 Gew.-% Wasser, bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C, insbesondere zwischen 10 und 25°C mit Citronensäure-monohydrat und/oder wasserfreier Citronensäure umgesetzt wird,
oder
  • 1. a2) Kreatin und Citronensäure mit einem Gesamtwassergehalt von 5 bis 15 Gew.-% bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C, insbesondere zwischen 10 und 25°C, ohne Löse- oder Dispergiermittel gemischt werden und dann durch eine Vermahlung in einer Mühle, vorzugsweise in einer Prallmühle oder einer sonstigen geeigneten Vermahleinrichtung, umgesetzt werden;
alternativ kann aber auch
  • 1. a3) Kreatin in wässriger oder alkoholischer Lösung oder in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren Lösemittels, vorzugsweise Ethylacetat, bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C mit Citronensäure- monohydrat und/oder wasserfreier Citronensäure umgesetzt werden.
Dabei kann die Citronensäure-Komponente jeweils auch alternativ oder zusätzlich in Form geeigneter Citronensäure-Salze eingesetzt werden.
Im Anschluss an jede der drei genannten alternativen Verfahrensschritte a1) bis a3) wird im Verfahrensschritt
  • a) abschließend das Wasser oder Lösemittel, vorzugsweise unter Vakuum auf einen Restgehalt von 0,1 bis 5 Gew.-% entfernt.
Selbstverständlich ist es mit all diesen Verfahrensvarianten ebenso möglich, neben den erfindungsgemäßen Verbindungen auch das 1 : 1-Salz des Kreatincitrats herzustellen.
Neben den Verbindungen selbst sowie dem genannten Herstellungsverfahren beansprucht die vorliegende Erfindung auch stabile, physiologisch verträgliche Formulierungen, die die Anlagerungs- und/oder Komplexverbindung bestehend aus Kreatin und Citronensäure enthält, wobei Formulierungen besonders bevorzugt werden, die weitere physiologisch verträgliche und/oder physiologisch wirksame Zusätze und/oder Formulierungshilfsmittel enthalten.
Aus der Reihe der besonders geeigneten physiologisch verträglich und/oder physiologisch wirksame Zusätze haben sich insbesondere Zucker, Alkohole, Vitamine, Spurenelemente, Aminosäure, Neurotransmitter, Stimulantien sowie Farb- und Aromastoffe als geeignet erwiesen. Kohlenhydrate, wie z. B. Methylcellulosen, SiO2, Lösevermittler, Aromastoffe, sowie Stearate und andere Trenn- und Konservierungsmittel und Texturantien werden als Formulierungshilfsmittel bevorzugt.
Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung auch noch die Verwendung der Anlagerungs- und/oder Komplexverbindung als Nahrungsergänzungsmittel, Futterzusatzmittel, Diätetikum, in Functional Foods, zur Sonderernährung, sowie zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich; aber auch zur Rehabilitation, als Neuroprotektivum, zur Verbesserung der Wundheilung, bei Myopathien und Dystrophien sowie im Kosmetikbereich können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, was die Erfindung ebenfalls berücksichtigt.
Mit den vorrangig beanspruchten Anlagerungs- und/oder Komplexverbindungen, bestehend aus Kreatin und Citronensäure, erhält man ein qualitativ hochstehendes Produkt, das i. d. R. weitgehend frei von organischen Lösemitteln ist, das aufgrund seines geringen Wassergehaltes äußerst lagerstabil ist und das trotz seines nicht salzartigen Charakters dennoch wertvolle physiologische Eigenschaften besitzt.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen diese Vorteile der erfindungsgemäßen Anlagerungs- und/oder Komplexverbindung.
Beispiele Beispiel 1 Herstellungsverfahren einer Trikreatin/Citronensäure-Verbindung
448 kg (3 mol) Kreatin-Monohydrat und 4,5 kg (0,03 mol) Wasser wurden in einem Trockner vorgelegt, eine halbe Stunde lang gemischt und daraufhin mit 210 kg (1 mol) Citronensäure-monohydrat versetzt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eine weitere Stunde gemischt und anschließen die Temperatur zum Trocknen durch dosierte Wärmezufuhr auf maximal 60°C erhöht. Auf diese Weise erhielt man ca. 593 kg (< 99%) der Trikreatin/Citronensäure-Verbindung.
Schmelzpunkt: 148-152°C; IR (KBr): ν = 3425 cm-1 (s), 1663 (s), 1624 (s), 1247 (m).
Beispiel 2 Herstellungsverfahren einer Dikreatin/Citronensäure-Verbindung
Zu 301 kg (2 mol) feuchtem Kreatin, das man durch Trocknen auf einen Restgehalt von 14% Wasser aus Roh-Kreatin (ca. 20-25% Wasser) erhält, welches aus dem Herstellungsprozess von Kreatin-monohydrat gemäß EP-B 754 679 stammte, gab man 210 kg (1 mol) Citronensäure-monohydrat. Nach einer Stunde wurde die Mischung unter Vakuum eine weitere Stunde gemischt und anschließend die Temperatur zum Trocknen durch Wärmezufuhr auf maximal 60°C erhöht. Auf diese Weise erhielt man ca. 457 kg (< 99%) der Dikreatin/Citronensäure-Verbindung.
Schmelzpunkt: 145-150°C; IR (KBr): ν = 3425 cm-1 (s), 1669 (m), 1624 (s) 1247 (m).
Beispiel 3 Herstellungsverfahren einer Trikreatin/Dicitronensäure-Verbindung
2,24 kg (0,015 mol) Kreatin-monohydrat und 2,10 kg (0,01 mol) Citronensäure-monohydrat wurden bei Raumtemperatur gemischt und anschließend in einer Prallmühle durch Vermahlung umgesetzt; schließlich wurde das Produkt getrocknet. Auf diese Weise erhielt man ca. 3,92 kg (< 99%) der Trikreatin/Dicitronensäure-Verbindung.
Schmelzpunkt: 130-138°C; IR (KBr): ν = 3428 cm-1 (s), 1700 (m), 1619 (s) 1247 (m).
Bei allen drei genannten Erfindungsbeispielen lag der Kreatinin-Gehalt jeweils unter der Nachweisgrenze, also unter 100 ppm.

Claims (9)

1. Anlagerungs- und/oder Komplexverbindung bestehend aus Kreatin und Citronensäure im Verhältnis < 1,0 bis 3,0 : 1,0, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von 110 bis 160°C sowie einem IR- Spektrum (KBr) ν = 3425 (±5) cm-1 (s), 1624 (± 5) cm-1 (m-s), 1247 (±5) cm-1 (m).
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie maximal 0,1 Gew.-% an organischem Lösemittel enthält.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in festem, vorzugsweise pulverförmigem Zustand vorliegt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
  • 1. a1) Kreatin mit einem Anteil von maximal 20 Gew.-% Wasser, insbesondere 10 bis 15 Gew.-% Wasser, bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C, insbesondere zwischen 10 und 25°C mit Citronensäure-monohydrat und/oder wasserfreier Citronensäure und/oder deren geeignete Salze umgesetzt wird,
oder
  • 1. a2) Kreatin und Citronensäure und/oder deren geeignete Salze mit einem Gesamtwassergehalt von 5 bis 15 Gew.-% bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C, insbesondere zwischen 10 und 25°C, ohne Löse- oder Dispergiermittel gemischt werden und dann durch eine Vermahlung in einer Mühle, vorzugsweise in einer Prallmühle, umgesetzt werden,
oder
  • 1. a3) Kreatin in wässriger oder alkoholischer Lösung oder in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren Lösemittels, vorzugsweise Ethylacetat, bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C mit Citronensäure-monohydrat und/oder wasserfreier Citronensäure und/oder deren geeignete Salze umgesetzt wird,
und
  • a) abschließend das Wasser oder Lösemittel, vorzugsweise unter Vakuum auf einen Restgehalt von 0,1 bis 5 Gew.-% entfernt wird.
5. Stabile, physiologisch verträgliche Formulierung enthaltend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie weitere physiologisch verträgliche und/oder physiologisch wirksame Zusätze und/oder Formulierungshilfsmittel enthält.
7. Formulierung nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als physiologisch verträglich und/oder physiologisch wirksame Zusätze Zucker, Alkohole, Vitamine, Spurenelemente, Aminosäure, Neurotransmitter, Stimulantien, Farb- und Aromastoffe enthält.
8. Formulierung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Formulierungshilfsmittel Kohlenhydrate, SiO2, Stearate, Lösevermittler, Aromastoffe, Konservierungs- und Trennmittel sowie Texturantien enthält.
9. Verwendung der Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 als Nahrungsergänzungsmittel, Futterzusatzmittel, Diätetikum, in Functional Foods, zur Sonderernährung, zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Rehabilitation, als Neuroprotektivum, zur Verbesserung der Wundheilung, bei Myopathien und Dystrophien sowie im Kosmetikbereich.
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PCT/EP2001/013332 WO2002052957A1 (de) 2000-12-28 2001-11-16 Kreatin/citronensäure-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10206897B2 (en) 2000-09-14 2019-02-19 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
US10531680B2 (en) 2000-09-14 2020-01-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Creatine ester pronutrient compounds and formulations

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2235350C (en) * 1994-11-08 2009-01-06 Avicena Group, Inc. Use of creatine or creatine analogs for the treatment of diseases of the nervous system
US20030212130A1 (en) * 2000-09-14 2003-11-13 Miller Donald W. Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
DE10159244A1 (de) * 2001-12-03 2003-06-18 Degussa Bioactives Deutschland Feste und stabile Kreatin/Citronensäure-Zusammensetzung(en) und Kohlenhydrat(e) bzw. deren Hydrate enthaltende Formulierung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
JP2005528424A (ja) * 2002-06-04 2005-09-22 アビセナ グループ インコーポレイティッド 脳内エネルギー代謝を調節することによって認知機能障害を治療する方法
AU2007249811A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Avicena Group, Inc. Creatine-ligand compounds and methods of use thereof
AU2007249847A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Avicena Group, Inc. Methods of treating a neurological disorder with creatine monohydrate
US20090105196A1 (en) * 2007-06-22 2009-04-23 Belinda Tsao Nivaggioli Use of creatine compounds to treat dermatitis
US8350077B2 (en) 2008-12-24 2013-01-08 Vertex Closed Joint Stock Company Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity
RU2428414C2 (ru) 2009-11-03 2011-09-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Способ получения амидов креатина
US9233099B2 (en) 2012-01-11 2016-01-12 University Of Cincinnati Methods of treating cognitive dysfunction by modulating brain energy metabolism
WO2022067043A1 (en) * 2020-09-24 2022-03-31 Southern Methodist University Mechanosynthesis of a co-amorphous formulation of creatine with citric acid and humidity-mediated transformation into a co-crystal

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925378A (en) * 1997-03-31 1999-07-20 Fortress Systems, L.L.C. Method for enhancing delivery and uniformity of concentration of cellular creatine
US5973199A (en) * 1994-08-04 1999-10-26 Flamma S.P.A. Hydrosoluble organic salts of creatine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3690861B2 (ja) * 1996-03-15 2005-08-31 富士写真フイルム株式会社 磁気記録媒体およびその製造方法
US6211407B1 (en) * 2000-05-03 2001-04-03 Pfanstiehl Laboratories, Inc. Dicreatine citrate and tricreatine citrate and method of making same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5973199A (en) * 1994-08-04 1999-10-26 Flamma S.P.A. Hydrosoluble organic salts of creatine
US5925378A (en) * 1997-03-31 1999-07-20 Fortress Systems, L.L.C. Method for enhancing delivery and uniformity of concentration of cellular creatine

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10206897B2 (en) 2000-09-14 2019-02-19 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
US10531680B2 (en) 2000-09-14 2020-01-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Creatine ester pronutrient compounds and formulations

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