JPS59144779A - （＋）カテキン塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は製薬上有用な（＋）カテキン塩に関するもので
ある。

（＋）カテキンは７ラボノイド類の天然物であり・次“
９式で表される・　　　　。ＨＨ （＋）カテキン、〔トランス−２−（８，４−ジヒドロ
キシフェニルｌ−３，４−ジヒド四−１−１−ベンゾビ
ラン−３，５，？−）リオール・〕は主として、種ｋ（
ｒ）植物、特ニＵｎｏａｒｉａ　Ｇａｍｂｉｒ　１（ア
カネ科）に含まれている。

この（＋）カテキンは以前から知られており、１９０２
年の最初の刊行物にはその抽出法が記載されている。化
学的構造Ｇ１１９２５年に、その立５体化学（ま１９５
５年に決定された。この物質は現在、呼吸系の酵素への
影響およびＡＴＰの生合成への刺激効果による肝臓保護
剤として使用されている。

関節、軟骨軟化症または歯周症のような結合組ＩＮ織変
性疾患の治療に（＋）カテキンを使用することは新規で
あり独創的である。

関節軟骨の病気治療について、すなわち患部の関節にお
いて、活性な状態の（十）カテキンを使用することが重
安である。

従って、関節に注射することができる（＋）カテキンの
形を有することは非常に興味あることである。注射は安
定性が良く局部耐性が認められるものでなければならな
い。

水に対する（＋）カテキンの溶解度（水１１００２１１
、〜１２００ｆｎｌに吋し１’７１のために静脈注ｒｉ
、士の際ｌに特殊な生薬形態で使ＩＴＪ−ｒることかｍ
１１限される。

（＋）カテキンの単塩σ）水Ｇこ吋オるＭ解性は著しく
＋４０ｆ１９／（１，晶い溶１ｔイ１「を心安とする製
薬生成物を調製するのに正に適切であることが示された
。この高い溶解「Ｗは静脈注射、経口寸たけ局所投与に
重要である。

本発明の目的は、続く変換σ〕後に任意に、Ｌに述べた
性質を有する注射可能なまた（ゴ可溶な影で使用できる
（＋）カテキン塩を提供するにある。１・・このため、
＆：発明は（＋）カテキンと少なくとも１種の塩基性ア
ミノ酸との反応生成物から塩を生成する。

使用される塩基性アミノ酸は天然物または合成物の例え
ばＬ−リジンまた（まＬ−アルギニンを用１いることが
できる。

粉末な得るには、溶液を真空下で適ヴにｒＪｌ熱するか
あるいは凍結乾・操して除去することができる。

このようにして水溶性粉末を得ることができ、これは固
形状（錠剤、生薬、ロゼンジ、顆粒、糖剤′Ｓ皮膜被覆
錠剤）、半固形状（輔膏、クリーム、ゲ１ル、ペースト
等）および液状（懸濁液、シロップ、点滴剤、溶液等）
に調製して使用することができる。

以下、実施例により本発明の化合物について説、明する
。

実施例 Ｌ−リシン２２．６グ（０，１５５％　ルｌは４０　”
Ｃに加熱した脱＃素化した蒸留水４０υゼに溶解し、（
＋）カテキン４５　（ｉ　（０，１５５モル）を添加す
るＩｌｌ。

混合液を完全に溶解するまでかきまぜる。

わずかに着色した溶液を１０００−に希釈して、無菌状
態でミリボール０．２２μでろｉｆる。

残留湿間が１％以下になるまで溶液を凍結乾燥する。粉
末は固形状、半固形状および液体生薬状１・に調製して
使用することができる。

非経口的用途として、上に述べたように調製したカテキ
ンのりシネートの溶液１　ｍｌを、３ｍ！容量の殺菌ア
ンプルに入れる。

このアンプルを窒素気流中で封じる。凍結乾燥２（・し
た生Ｗ１物は無菌である。四環で注射できる様に１調製
するため、次σ〕無菌酸性溶液を３４殺菌アンプルに即
席に溶解する。

アスコルビン酸　　２５．７■ 無水グルコ−ス　　１８．０■ ベンジルアルコール　　　４１５．０■８−に注射用蒸
留水を加える。

この実施例で得られた（＋）カテキンのリシネートの融
点は１５５°Ｃ（分解）であった。同様にして得られた
【＋）カテキンのアルギニネートの）１・融点は１４１
０°Ｃ（分Ｍ）であった。

不発明の化合物の関節内注射に対する局部耐性は、犬に
毎日１５■／−溶液を０．５ｍｌずつ、８週間にわたっ
て１週間のうち５日間投与して試験した。局部また番ま
全体いずれにおいても何ら不耐性ｌ現象は認められなか
った。

（十ンカテキンを含む塩は、先にも述べたように関節、
軟骨等の結合組織に重要な１呆護作用を働かせる。

これは、（＋）カテキン塩が一万ではコラーゲ″□、ナ
ーゼのような蛋白質分解酵素に対するコラーゲ１ンの抵
抗を高め、、叱方では骨材の杉成を増す際にプロテオグ
リカンの生成を改変するからである。

すなわち、これら２つの性質は結合組織の細胞間マトリ
ックスの強化に導き、結合組織の変性症５Ｇごおける（
＋）カテキン塩の効能を説明することができる。

この効果はラットでは１日当り１０〜１００１％９／〜
の投与量で観察される。

好ましい投与量は、臨床試験の結果、経口また１０け経
腸投与に１日当たり１〜４ｇ、好ましくは２〜３ｇであ
り、静脈内または関節内には１日当たり５〜５０■であ
る。

局所投与には投与の度に、約１００■〜２りを用いる。

（→−）カテキン塩は、種々の製薬賦形剤と関連させて
、経口投与、静脈注射、経腸投与、局所投与および関節
内投与を行うことができる。

経口投与には、糖剤、顆粒、ロゼンジ、カプセル、錠剤
、皮膜被覆錠、溶液、シロップ、乳剤を！０生薬に通常
用いる添朋剤または賦形剤と共に調製１する。

静脈内または関節内投与には、適当な水溶液に塩を溶解
して…いる。

経腸投与には生薬およびレフタルカプセルＰ用・いる。

局所投与にはクリーム、ペースト、ゲルおよび快音を■
いろ。

活性化合物はそれ自体で投与するか、あるいは類似の活
性または異なる活性を有する龍の活性量ｌ・・成物と組
合わせて投与することができろ。

次に示した実職例は不発明の範囲内で用いた（＋）カテ
キンを抽出する方決である。

反応器内で、ブロックガムビル（Ｂｌｏｃｋ　Ｇａｍｂ
ｉｒ　１２Ｌ９　ｋｇおよび酢酸エチル１９０／を６５
〜７０”ｃで１時間加熱した。次いで、骨炭１．５に９
Ｙ添加し６５〜７（ビＣで１時曲かきまぜた。このよう
にして得られた溶液全シーライト床（０ｅｌｉｔｅ　２
　ｋｇ　）で漏斗状フィルターを通してろ過し、２回２
１の酢酸エチルで洗浄した。減圧’Ｆ（５９〜７８°Ｃ
／’ｊ’（７） ７０１Ｋｆｉ　Ｈり）でろ液を加熱濃縮した。交換水１
４１８１を添加し、反応器内に水を戻しながら共沸蒸留
で酢酸エチルを除去した。水溶液に骨炭１．２ｆｌｐ？
添加した後、加熱しかきまぜてプ７ナー漏斗で熱ろ過し
た。ろ液を窒素気流中で５°Ｃに冷却した５゜黄色状粉
末として沈澱した（＋）カテキンを漏斗状フィルターを
通してろ過し、氷冷した交換水で洗浄した。生成物を遠
心分離して±８５°Ｃで真空乾燥した。

このようにして得られた（＋）カテキンの重量１０は８
．５１Ｃ９で湿度は±１５％であツ１：　（Ｂｌｏｃｋ
Ｇａｍｂｉｒにライて収量は３５．５５％であったｌｏ
　（＋）カテキンの同定は赤外スペクトルで行った。水
分Ｃまカール・フィッシャー法によって決定した。

（８） ペルキー国フリュッセル・リュ ・デコス９４ （Ｍ’　　明　者　ミシエル・エール・フランベルギー
国ブリュッセル・リュ ・ド・グラン・ビガール１２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　（＋）カテキンと、Ｌ−リシンおよびＬ−アルギニ
   ンから成る群から選ばれる塩基性ア。 ミノ酸との反応生成物から生成する（＋）カテキン塩。