FI72724B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv, vattenloeslig associationsprodukt av (+)-katekin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv, vattenloeslig associationsprodukt av (+)-katekin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72724B FI72724B FI802652A FI802652A FI72724B FI 72724 B FI72724 B FI 72724B FI 802652 A FI802652 A FI 802652A FI 802652 A FI802652 A FI 802652A FI 72724 B FI72724 B FI 72724B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- catechin
- acid
- solution
- lysine
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
Description
fTSET] KUULUTUSJULKAISU n0r70/, ®18lRf B 11 UTLÄG G NIN G SSKRI FT 72 72 4 C Patentti myönnetty (45) Patent meddelat 10 C7 10G7 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 311/62 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802652 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 22.08.80 (F0 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 22.08.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 01 . 03.8 1
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm. - 31.03.87
Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 30.08.79 USA(US) 71076 (71) Continental Pharma Inc., Delaware, US; Avenue Louise, 135, Bryssel,
Bel g I a-Be 1 gi en(BE) (72) Paul J. Niebes, Grez-Doiceau, Andraz B. Vincze, Bryssel, Joseph Roba, Dion-le-Val, Georges Lambelin, Bryssel, Daniel M. Matagne, Taviers, Etienne P. Hanon, Bryssel, Michel R. Franz, Bryssel, Bel gia-Be1 gien (BE) (7^) Leitzinger Oy (5^) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen veteen liukeneva (+)-katekiinin assosiaatiotuote - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv, vattenlöslig assoc iätionsprodukt av (+)-katekin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen veteen liukeneva (+)-katekiinin reaktiotuote L-lysiinin ; tai L-arginiinin ja toisen hapon, joka on suolahappo, askorbiini- happo, etikkahappo, tai sitruunahappo, kanssa.
(+)-katekiini on flavonoidiluokan luonnontuote, jolla on seuraava kaava:
OH
r^V°H
BO^yv^ O „
OH
(+)-katekiinia [trans-2-(3,4-dihydroksifenyyli)-3,4-dihydro-2H- 2 72724 l-bentsopyraani-3,5,7-trioli] saadaan pääasiassa uuttamalla eri kasvislajeja, erityisesti Uncaria Cambir'ia (Rubiaceae).
(+)-katekiini on ollut tunnettu jo kauan; ensimmäiset uuttoa koskevat julkaisut ilmestyivät niinkin aikaisin kuin 1902. Sen kemiallinen rakenne määritettiin 1925 ja sen stereokeraia 1955. Tätä yhdistettä käytetään nykyään hepato-suojaavana aineena, koska se vaikuttaa hengitysketjun entsyymeihin ja sillä on kiihottava vaikutus ATPrn biosynteesiin.
(+)-katekiinin käyttö sidekudoksen rappeutumistautien, kuten artroosin, kondromalakian ja parodontoosin hoidossa on keksijöiden havaitsema uusi ja alkuperäinen terapeuttinen käyttötapa.
Nivelruston tautien hoidon kannalta on tärkeää viedä (+)-katekiini siihen kohtaan, jossa sen on oltava aktiivinen, nimittäin sairastuneeseen niveleen.
Sen vuoksi on erittäin tärkeää, että käytettävissä on (+)-kate-kiinimuoto, joka voidaan injisoida niveleen. Tällä injisoitavalla muodolla on oltava eräitä oleellisia ominaisuuksia, kuten hyvä stabiilisuus ja hyväksyttävä paikallinen siedettävyys.
(+)-katekiinin liukoisuus veteen (1 g/110-1200 ml vettä) rajoittaa sen käytön parenteraaliseen antamiseen tarkoitettuihin, tarkkaan määrättyihin galeenisiin muotoihin.
(+)-katekiinin yksinkertaisilla kaksoissuoloilla on osoitettu olevan huomattava liukoisuus veteen (400 g/l:aan asti) ja niistä voidaan suoraan valmistaa farmaseuttisia tuotteita, joilta vaaditaan suurta liukoisuutta. Tämä parempi liukoisuus on tärkeää parenteraalisen, oraalisen ja paikallisen antamisen kannalta.
Tämän keksinnön mukaan aikaansaadaan (t)-katekiinin suola, jota voidaan käyttää injisoitavana tai liukoisena muotona, jolla on edellä mainitut ominaisuudet.
3 72724 Tämän keksinnön mukaisesti (+)-katekiini saatetaan vesiliuoksessa reagoimaan pääasiassa ekvivalenttimäärän kanssa L-lysiinia tai L-arginiinia ja toista happoa tai L-lysiinin tai L-arginiinin ja toisen hapon happoadditiosuolaa.
Liuokseen, joka sisältää yhden moolin (+)-katekiinia ja yhden moolin L-lysiiniä tai L-arginiinia, on siten lisättävä esimerkiksi yksi mooli suolahappoa, etikkahappoa tai askorbiinihappoa.
Suositellut keksinnön mukaan valmistetut kaksoissuolat muodostuvat (+)-katekiinista, L-lysiinistä ja suolahaposta tai askorbiinihaposta.
(+)-katekiinin kaksoissuolojen, jotka on muodostettu käyttämällä yksi ekvivalentti emäksistä aminohappoa ja yksi ekvivalentti happoa, liuosten pH on yleensä noin 7,4.
Nämä (+)-katekiinin kaksoissuolat ovat kaikki hydrolysoituvia, mutta liukoisuus vaihtelee jonkin verran käytetystä haposta riippuen. Siten suolojen, jotka on muodostettu käyttämällä L-lysiiniä ja askorbiinihappoa, suolahappoa, etikkahappoa ja glukuronihappoa, liukoisuus, kun mukana on 2 % bentsyylialkoholia, on yli 15 mg (+)-katekiinia per ml (joka suurin piirtein vastaa isotonista konsentraatiota), kun taas saman, sitruunahapon kanssa muodostetun suolan liukoisuus on 9,5 mg (+)-katekiinia per ml.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lisätään (+)-katekiinia vesiliuokseen, joka sisältää sopivat määrät L-lysiinia tai L-arginiinia ja toista happoa. Sen jälkeen seos saatetaan sellaiseen lämpötilaan, että se estää (t)-katekiinin isomeroitumisen. Tämä lämpötila on edullisesti välillä 30 ja 65°C, parhaiten noin 45°C, kunnes saadaan kirkas liuos.
pH säädetään hyväksyttävään arvoon lisäämällä L-lysiinia tai L-arginiinia vapaana emäksenä tai toista happoa tarpeen mukaan.
Suolat saostuvat jäähdytettäessä, minkä jälkeen lisätään 1 - 3 % bentsyylialkoholia, edullisesti 2 %. Liuos, kuumennetaan uudelleen , 72724 4 noin 45°C:een ja annetaan jäähtyä uudelleen, parhaiten alle 10°C. Kaksoissuola jää tällöin liuokseen.
Jauheen valmistamiseksi liuotin voidaan tämän jälkeen poistaa kuumentamalla kohtalaisesti tyhjiössä tai lyofilisoimalla. Näin saadaan vesiliukoista jauhetta, jota voidaan käyttää kiinteiden muotojen (tabletit, puikot, pastillit, rakeet, lääkerakeet, kalvo-päällysteiset tabletit ...), puolikiinteiden muotojen (voiteet, kermat, geelit, tahnat ...) valmistamiseen. Jäljempänä selitetyllä tavalla valmistettujen (+)-katekiinin kaksoissuolojen liuoksia voidaan käyttää välittömästi injisoitavina tuotteina niitä ennalta lyofilisoimatta.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden paikallinen siedettävyys nivelen-sisäisessä injisoinnissa on tutkittu koirilla, kun päiväannos oli 0,5 ml 15 mg/ml liuosta viitenä päivänä viikossa 3 viikon ajan. Mitään vastustuskyvyttömyysilmiöitä, sen paremmin paikallisia kuin yleisiäkään ei esiintynyt.
(+)-katekiiniin ohjautuvilla kaksoissuoloilla on sidekudokseen kohdistuva, periaatteellinen suojavaikutus rappeutumista vastaan, olipa se spontaanisista tai kroonisista tulehdusprosesseista johtuvaa.
Lähtöaineen valmistus 23,9 kg Block Gambir-katekua ja 190 1 etyyliasetaattia (AcOEt) kuumennettiin 1 tunti 65 - 70°C:ssa reaktorissa. Sen jälkeen lisättiin 1,5 kg eläinhiiltä ja sekoitettiin 1 tunti 65 - 70°C:ssa. Näin saatu liuos suodatettiin Celite-kerroksella (2 kg Celite'ä) varustetun imusuodattimen läpi ja kakku pestiin kaksi kertaa 20 litralla etyyliasetaattia. Suodos väkevöitiin kuumentamalla tyhjiössä (59 - 73°C/70 mmHg). Lisättiin 148 1 permutoitua vettä ja AcOEt poistettiin tislaamalla aseotrooppisesti ja palauttamalla vesi reaktoriin. Vesiliuokseen lisättiin 1,26 kg eläinhiiltä, minkä jälkeen kuumennettiin, sekoitettiin ja suodatettiin kuumana Buchner-suodattimen läpi. Suodos jäähdytettiin typen alla 5°C:een.
5 72724 (+)-katekiini saostettiin kellertävänä jauheena, suodatettiin imusuotimen läpi ja pestiin permutoidulla jäavedellä. Kakku sentrifugoitiin ja tuote kuivattiin tyhjiössä ± 35°C:ssa.
Näin saatiin (+)-katekiinia 8,5 kg, jonka kosteus oli ± 15 % (saanto Block Gambir-katekun suhteen: 35,55 %). (+)-katekiini indentifioitiin infrapunaspektroskopian avulla ja vesipitoisuus määritettiin Karl-Fisher-menetelmällä.
Seuraavassa on esitetty esimerkkejä yhdisteiden keksinnön mukaisesta valmistamisesta.
Esimerkki 1 7.55 g (0,053 moolia) L-lysiiniä liuotetaan 800 ml:aan tislattua vettä, josta happi on poistettu ja joka on kuumennettu 40°C:een, ja lisätään 15 g (0,052 moolia) (+)-katekiinia. Seosta sekoitetaan, kunnes liukeneminen on täydellinen.
Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään noin 50 ml IN suolahappoliuosta niin, että pH-arvoksi saadaan 7,4.
Liuos pidetään typen alla 24 tuntia lämpötilassa alle 10°C.
Muodostunut sakka on poistettava kuumentamalla 40°C:een.
Sen jälkeen lisätään 20 g bentsyylialkoholia ja huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen tilavuus saatetaan 1 litraksi kahdesti tislatulla vedellä, josta happi on poistettu.
Asianmukaisissa olosuhteissa suodattamisen jälkeen liuos jaetaan kaataen 1 ml:n ruskeisiin pullosiin.
Esimerkki 2 7.55 g (0,053 moolia) L-lysiiniä liuotetaan 800 ml:aan tislattua vettä, josta happi on poistettu ja joka on kuumennettu 40°C:een, ja lisätään 15 g (0,052 moolia) (+)-katekiinia. Sekoitetaan, kunnes liukeneminen on täydellinen.
6 72724
Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 9,1 g askorbiinihappoa. pH säädetään arvoon 7,4 tarvittavalla määrällä aminohappoa tai askorbiinihappoa.
Tämä liuos pidetään typen alla 24 tuntia lämpötilassa alle 10°C.
Muodostunut sakka on poistettava kuumentamalla 40°C:een.
Sen jälkeen lisätään 20 g bentsyylialkoholia,. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen tilavuus saatetaan 1 litraksi kahdesta tislatulla vedelä, josta happi on poistettu.
Asianmukaisissa olosuhteissa suodattamisen jälkeen liuos jaetaan kaataen ruskeisiin 1 ml pullosiin.
Esimerkki 3 9,25 g (0,05 moolia) L-lysiini-monohydrokloridia liuotetaan 700 ml:aan tislattua vettä, josta happi on poistettu ja joka on kuumennettu 40°C:een. Lisätään 15 g (0,052 moolia) (t)-katekiinia ja sekoitetaan, kunnes liukeneminen on täydellinen.
Jäähdyttämisen jälkeen pH säädetään arvoon 7,2 lysiinillä (vapaa emäs). Liuosta pidetään sen jälkeen typen alla 24 tuntia lämpötilassa alle 10°C.
Muodostunut sakka on poistettava kuumentamalla 40°C:een.
Sen jälkeen lisätään 20 g bentsyylialkoholia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuoksen tilavuus saatetaan 1 litraksi kahdesti tislatulla vedellä, josta happi on poistettu.
Asianmukaisissa olosuhteissa suodattamisen jälkeen liuos jaetaan kaataen ruskeisiin 1 ml pullosiin.
Esimerkki 4 9,0 g (0,052 moolia) L-arginiini-monohydrokloridia liuotetaan 7 72724 700 ml:aan tislattua vettä, josta happi on poistettu ja joka on kuumennettu 40°C:een. Lisätään 15 g (0,052 moolia) (+)-katekiinia ja seosta sekoitetaan, kunnes liukeneminen on täydellinen.
Jäähdyttämisen jälkeen pH säädetään arvoon 7,2 arginiinilla (vapaa emäs).
Tätä liuosta pidetään typen alla 24 tuntia lämpötilassa alle 10°C.
Muodostunut sakka on poistettava kuumentamalla 40°C:een.
Sen jälkeen lisätään 20 g bentsyylialkoholia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuoksen tilavuus saatetaan 1 litraksi kahdesti tislatulla vedellä, josta happi on poistettu.
Asianmukaisissa olosuhteissa suodattamisen jälkeen liuos jaetaan kaataen ruskeisiin 1 ml pullosiin.
Esimerkki 5 17,6 g (0,1 moolia) askorbiinihappoa liuotetaan 200 ml:aan tislattua vettä, josta happi on poistettu. Lisätään yhtä suuri moolimäärä L-lysiiniä ja seosta sekoitetaan, kunnes liukeneminen on täydellinen.
Sen jälkeen lisätään 29 g (0,1 moolia) (+)-katekiinia ja seosta kuumennetaan lämpötilassa 60°C.
Täydellisen liukenemisen jälkeen tuote haihdutetaan kuiviin tyhjiössä eksikaattorissa, joka sisältää fosforihemipentoksidia.
Kuiva tuote johdetaan 1 mm seulan läpi ja kuivataan tarvittaessa uudelleen niin, että jäännöskosteudeksi saadaan alle 1 %.
Näin toimenpiteet on suoritettava hapelta ja valolta suojattuna.
Näin saadaan kiteistä, väriltään ruskehtavaa jauhetta, jonka sulamispiste on välillä 125 ja 127°C. Liukoisuus veteen on 8 72724 40 g/l; väkevän vesiliuoksen pH on 6,5.
(+)-katekiinin reaktiotuotteita _Koostumus_(%J_ kate- amino- toinen kiini happo happo % H2O Kiertokyky (1) (2) (3) (4) (5)_ (+)-katekiini:L-lysiini:-suolahappo
Laskettu 61,4 30,9 7,7
Saatu 59,9 31,4 7,4(3) 2,4 + 21,00° (+)-kateiini:L-arginiini:-suolahappo
Laskettu 57,9 34,8 7,3
Saatu 58,5 37,7 5,3 + 23,23° (+)-katekiini:L-lysiini:-askorbi inihappo
Laskettu 47,4 23,9 28,8
Saatu 47,8 24,3 7,5 + 102,75° (+)-kateiini:L-arginiini:-askorbiinihappo
Laskettu 45,3 27,2 27,5 -
Saatu 45,6 27,8 8,7 + 104,57° (+)-katekiini:L-lysiini:-etikkahappo
Laskettu 58,5 29,4 12,1
Saatu 58,2 28,3 2,5 + 20,51° (+)-kateiini:L-arginiini:-etikkahappo
Laskettu 55,3 33,2 11,5
Saatu 54,0 31,3 4,4 + 25,10° (+)-katekiini:L-lysiini:-sitruunahappo
Laskettu 57,7 29,0 13,3 -
Saatu 57,4 30,0 3,1 + 18,5° 11 9 72724 (+)-katekiinin reaktiotuotteita __Koostumus_(%)__ kate- amino- toinen kiini happo happo % H2O Kiertokyky (1) (2) (3) (4) (5)_ (+)-kateiini:L-arginiini:-sitruunahappo
Laskettu 54,6 32,8 12,6 -
Saatu 55,0 33,4 2,6 + 20,5°
Edellä olevassa taulukossa esitetyt arvot on saatu seuraavasti: (1) Katekiinipitoisuus on määrätty kolorimetrisesti metanoli:etikka-happoliuoksessa 4-dimetyyliaminokinamaldehydin läsnäollessa, pitoisuus laskettu vedettömänä tuotteena.
(2) Pitoisuus määrätty titraamalla vedettömissä olosuhteissa 0,1 N perkloorihapolla, pitoisuus laskettu vedettömälle tuotteelle.
(3) Pitoisuus määritelty argentometrialla, pitoisuus laskettu vedettömälle tuotteelle.
(4) Pitoisuus määrätty Karl-Fischer-menetelmällä.
(5) Kiertokyky [o<]20 mitattu liuokselle, jonka laskettu katekiini-
D
pitoisuus on 1 % vesi:asetoni-seoksessa tilavuussuhteissa 1:1. Kiertokyky laskettu vedettömälle tuotteelle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7107679 | 1979-08-30 | ||
| US06/071,076 US4285964A (en) | 1979-08-30 | 1979-08-30 | Salts of (+)-catechine, their preparation and use, and compositions containing these salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802652A FI802652A (fi) | 1981-03-01 |
| FI72724B true FI72724B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72724C FI72724C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=22099096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802652A FI72724C (fi) | 1979-08-30 | 1980-08-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv, vattenloeslig associationsprodukt av (+)-katekin. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285964A (fi) |
| JP (2) | JPS5923313B2 (fi) |
| AT (1) | AT372381B (fi) |
| BE (1) | BE884743A (fi) |
| CA (1) | CA1172259A (fi) |
| CH (1) | CH646412A5 (fi) |
| DE (1) | DE3031710C2 (fi) |
| DK (1) | DK153948C (fi) |
| ES (1) | ES8106513A1 (fi) |
| FI (1) | FI72724C (fi) |
| FR (1) | FR2464262A1 (fi) |
| GB (1) | GB2057437B (fi) |
| GR (1) | GR69849B (fi) |
| IE (1) | IE50231B1 (fi) |
| IT (1) | IT1193979B (fi) |
| NL (1) | NL183080C (fi) |
| NO (1) | NO156010C (fi) |
| SE (1) | SE448455B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507314A (en) * | 1983-07-20 | 1985-03-26 | Midit, Societe Fiduciaire | Drug for treating affections provoked by a too high histamine level, of the gastroduodenal mucosa and allergic affections |
| JPH0415053Y2 (fi) * | 1985-04-19 | 1992-04-06 | ||
| EP0263132A4 (en) * | 1986-04-07 | 1988-11-16 | Clemetson Ab Charles | ASCORBIC ACID COATED WITH CATECHIN AND METHOD. |
| US4857320A (en) * | 1987-02-19 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Method of enhancing the solubility of tissue plasminogen activator |
| JPH0662408B2 (ja) * | 1987-10-01 | 1994-08-17 | 太陽化学株式会社 | 抗う蝕及び抗歯周病組成物 |
| JPH0672091B2 (ja) * | 1988-04-13 | 1994-09-14 | 太陽化学株式会社 | 抗う蝕組成物 |
| US5090785A (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-25 | Stamp John R | Multi-compartment container |
| CA2143515A1 (en) * | 1994-03-22 | 1995-09-23 | Prakash Parab | Method for enhancing the rate of skin permeation of lactic acid through use of the l-enantiomer |
| GB2306321A (en) * | 1995-10-24 | 1997-05-07 | Anne Child | The use of (+)-catechin in the treatment or prophylaxis of connective tissue disorders |
| GB9700912D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Chiroscience Ltd | Resolution |
| US5804594A (en) * | 1997-01-22 | 1998-09-08 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for improving wrinkles and other skin conditions |
| US20030224071A1 (en) * | 1999-08-20 | 2003-12-04 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing connective tissue ailments |
| JP2003507400A (ja) | 1999-08-20 | 2003-02-25 | ハワード ムラード | セリュライトの出現を軽減する医薬組成物及び方法 |
| US7252834B2 (en) * | 2005-04-25 | 2007-08-07 | Clemson University Research Foundation (Curf) | Elastin stabilization of connective tissue |
| WO2006124033A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Mitsui Norin Co., Ltd | Compositions and methods for reduction of cutaneous photoageing |
| US8496911B2 (en) | 2009-07-29 | 2013-07-30 | Vatrix CHF, Inc. | Tissue stabilization for heart failure |
| WO2011104667A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Anthem Biosciences Private Limited | Basic aminoacid salts of polyphenols |
| US8911468B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-12-16 | Vatrix Medical, Inc. | Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection |
| US9937255B2 (en) | 2011-05-18 | 2018-04-10 | Nectero Medical, Inc. | Coated balloons for blood vessel stabilization |
| BE1023772B9 (fr) | 2013-05-17 | 2017-08-02 | Valore | Composition a base d'un complexe de (+)-catechine et d'acide amine pour le traitement et la prevention du cancer |
| BE1022579A9 (fr) * | 2014-11-10 | 2016-10-06 | Valore | Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol |
| TWI761672B (zh) | 2018-04-23 | 2022-04-21 | 日商阿爾卑斯藥品工業股份有限公司 | O-醣苷基類黃酮之組成物 |
| US10617705B1 (en) | 2019-01-24 | 2020-04-14 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Isoquercitrin compositions |
| US10918654B1 (en) | 2019-09-23 | 2021-02-16 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Rutin compositions |
| US11110109B2 (en) | 2019-10-22 | 2021-09-07 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Water soluble O-glycosyl flavonoid compositions and methods for preparing same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3270003A (en) * | 1964-08-07 | 1966-08-30 | Rayonier Inc | Iron complexed sulfonated polyflavonoids and their preparation |
| FR2128207B1 (fi) * | 1971-03-11 | 1974-08-02 | Zyma Sa | |
| GB1575004A (en) * | 1976-03-23 | 1980-09-17 | Iverni Della Beffa Spa | Pharmacologically active polyphenolic substances |
| US4255336A (en) * | 1977-11-25 | 1981-03-10 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of O-substituted derivatives of (+)-cyanidan-3-01 |
-
1979
- 1979-08-30 US US06/071,076 patent/US4285964A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-12 BE BE0/201729A patent/BE884743A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-19 GB GB8026982A patent/GB2057437B/en not_active Expired
- 1980-08-20 GR GR62700A patent/GR69849B/el unknown
- 1980-08-21 DK DK358980A patent/DK153948C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 FI FI802652A patent/FI72724C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 DE DE3031710A patent/DE3031710C2/de not_active Expired
- 1980-08-22 SE SE8005890A patent/SE448455B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-26 AT AT0432080A patent/AT372381B/de active
- 1980-08-27 IT IT24310/80A patent/IT1193979B/it active
- 1980-08-27 CH CH645780A patent/CH646412A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 NL NLAANVRAGE8004873,A patent/NL183080C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NO NO802563A patent/NO156010C/no unknown
- 1980-08-29 ES ES494668A patent/ES8106513A1/es not_active Expired
- 1980-08-29 CA CA000359284A patent/CA1172259A/en not_active Expired
- 1980-08-29 JP JP55119632A patent/JPS5923313B2/ja not_active Expired
- 1980-08-29 FR FR8018813A patent/FR2464262A1/fr active Granted
- 1980-08-29 IE IE1823/80A patent/IE50231B1/en unknown
-
1984
- 1984-01-20 JP JP59007386A patent/JPS5946947B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8024310A0 (it) | 1980-08-27 |
| ES494668A0 (es) | 1981-08-16 |
| US4285964A (en) | 1981-08-25 |
| CA1172259A (en) | 1984-08-07 |
| IT1193979B (it) | 1988-08-31 |
| DK358980A (da) | 1981-03-01 |
| SE8005890L (sv) | 1981-03-01 |
| NO802563L (no) | 1981-03-02 |
| FR2464262B1 (fi) | 1983-07-08 |
| DE3031710C2 (de) | 1987-03-12 |
| GR69849B (fi) | 1982-07-19 |
| GB2057437A (en) | 1981-04-01 |
| JPS59144779A (ja) | 1984-08-18 |
| ES8106513A1 (es) | 1981-08-16 |
| NO156010B (no) | 1987-03-30 |
| FI72724C (fi) | 1987-07-10 |
| IE801823L (en) | 1981-02-28 |
| GB2057437B (en) | 1984-08-30 |
| AT372381B (de) | 1983-09-26 |
| CH646412A5 (fr) | 1984-11-30 |
| NL8004873A (nl) | 1981-03-03 |
| DK153948C (da) | 1989-02-13 |
| JPS5655386A (en) | 1981-05-15 |
| IE50231B1 (en) | 1986-03-05 |
| DK153948B (da) | 1988-09-26 |
| SE448455B (sv) | 1987-02-23 |
| NL183080C (nl) | 1988-07-18 |
| JPS5946947B2 (ja) | 1984-11-15 |
| FR2464262A1 (fr) | 1981-03-06 |
| JPS5923313B2 (ja) | 1984-06-01 |
| FI802652A (fi) | 1981-03-01 |
| DE3031710A1 (de) | 1981-03-12 |
| NO156010C (no) | 1987-07-08 |
| ATA432080A (de) | 1983-02-15 |
| BE884743A (fr) | 1980-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72724B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv, vattenloeslig associationsprodukt av (+)-katekin. | |
| US4160827A (en) | Metronidazole phosphate and salts | |
| CN101707888B (zh) | 用7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合物缀合物治疗非霍奇金氏淋巴瘤 | |
| CA1261849A (en) | L-lysine pyruvate and l-histidine pyruvate | |
| JPH0244478B2 (fi) | ||
| NO810684L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av indanderivater. | |
| EP0142732A2 (en) | Pheophorbide derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU184626B (en) | Congesting cosmetics first of all hair-restorers | |
| PT93571B (pt) | Processo para a preparacao do acido (s)-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil -6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| JPS6041658A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| HU194877B (en) | Process for producing morpholinoethyl-ester-diniflumate of nifluminic acid and pharmaceutical composition containing them | |
| US4242330A (en) | Derivative of aspirin | |
| CA1242713A (en) | Process for preparation of a new hemin complex compound with medical applications | |
| CN101781330B (zh) | 丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐及其制备方法和应用 | |
| EP3071238B1 (en) | Conjugate comprising indole-3-carbinol for medical use | |
| EP0619817B1 (en) | Novel pharmaceutically active flavilium compounds | |
| US4148912A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
| US3462529A (en) | Compositions containing salts of 5'-phospho-nepsilon-pyridoxylidene-lysine | |
| GB2072675A (en) | Cephapirin salts | |
| EP0022737B1 (fr) | Imines dérivées de l'amino-5 benzodioxole-1,3 utiles comme médicaments et leur préparation | |
| US4071517A (en) | Soluble salts containing sulphur | |
| US4314060A (en) | Oxaalkanoate anti-ulcer compounds | |
| US4263281A (en) | Oxaalkanoate anti-ulcer composition | |
| US3663557A (en) | Biologically active forms of pyridoxine coenzymes | |
| JP3406334B2 (ja) | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CONTINENTAL PHARMA INC. |