DE3215610A1

DE3215610A1 - Verfahren und herstellung von thiazolidinderivaten und deren salzen

Info

Publication number: DE3215610A1
Application number: DE19823215610
Authority: DE
Inventors: Camillo Corvi Picenza Mora
Original assignee: CORVI CAMILLO SpA; Camillo Corvi SpA
Current assignee: CORVI CAMILLO SpA; Camillo Corvi SpA
Priority date: 1981-05-12
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1982-12-02
Also published as: IT8121654A0; ZA82820B; AT378188B; SE8200570L; US4477458A; ES510036A0; CH653026A5; NL8201748A; SE452883B; JPS6155915B2; DE3215610C2; GB2098215B; JPS57192375A; FR2505834A1; ES8302678A1; GB2098215A; IT1194793B; ATA160482A; FR2505834B1; BE892516A

Description

PATENTANWÄLTE

DlPL-ING. DR. MANFRED RAU DIPL.-PHYS. DR. HERBERT SCHNECK ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

VNR 1o6984 Nürnberg, 26.o4.1982

CAMILLO CORVI S.p.A., Via S. Marco 18, Mailand/Italien

Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinderivaten und deren

Salzen

Die Erfindung bezieht sich auf Thiazolidinderivate und deren mit pharmakologisch geeigneten Kationen gebildete Salze, die pharmakologische Wirksamkeit zeigen. Im besonderen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Thiazolidinderivate der Formel (I)

XOOC

worin Q eine Methingruppe (= CH) und R und R^, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Alkoxy oder Nitro(-NO₃)-gruppe bedeutet oder worin Q ein Stickstoffatom ist, in welchem Falle R=R- = H, und worin in beiden Fällen R₃ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, eine (C- - C₄) Alkylgruppe, mit gerader oder verzweigter Kette, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, t-Butyl, ein (.Cj - C₄)

D-8500 NÜRNBERG 91 POSTFACH Vl 04 80 LANGE ZEILE 30 TELEFON 09 11/371 47 TELEX 04/23965 POSTSCHECK NBG. 184352-857

32 156IQ

Alkenyl, wie ζ. B. Vinyl, Allyl, Propenyl, Crotyl; eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen im Ring, wie ζ. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2,S-Trimethyl-cyclopenten-S-yl-methyl; Aryl, wie z. B. Phenyl, Naphthyl, mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatoin, einer (C₁ - C.)Alkylgruppe, einer Aminogruppe substituiertes Phenyl; eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, wie z. B. Thienyl, Furyl, Pyrrolidyl, Imidazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, bedeutet; R. und Rr, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine (C- - C₅)Alkylgruppe ist und X ein pharmakologisch geeignetes, von einer anorganischen oder organischen, auf eine Aminosäure begrenzten Base abgeleitetes Kation ist. Im Zusammenhang mit vorliegender Beschreibung steht der Ausdruck "pharmakologisch geeignetes, von einer anorganischen oder organischen, auf eine Aminosäure begrenzten Base abgeleitetes Kation" für ein Kation, das von einem Hydroxid oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder von Alpha- und Beta-Aminosäuren, wie Lysin und Arginin, abgeleitet ist.

Weiters bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).

Gemäß einem zur Zeit bevorzugten Verfahren erhält man die erfindungsgemäßen Thiazolidinderivate durch Kondensation entweder des Phthalsaureanhydrids (oder dessen Substitutionsderivaten) oder des in einem proteinfreien Lösungsmittel gelösten Chinolinsäureanhydrids mit dem entsprechenden Thiazolidin in basischer Form oder in Form eines mit einer Halogenwasserstoff säure, vorzugsweise Salzsäure, gebildeten Salzes.

In letzterem Fall muß zur Neutralisation der sich bei der Reaktion bildenden Salzsäure eine ausreichende Menge einer Base zugesetzt werden. Die Kondensation kann bei Tempera-

-χ-

türen zwischen 15 C und 8o C über einen Zeitraum von 2 bis 1o Stunden durchgeführt werden; bei Raumtemperatur (15 - 2o ⁰C) unter leichter Abkühlung erfolgt die Kondensation in 8 bis 1o Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Kondensation bei etwa 2o - 6o C und ist dann in etwa 3 bis 8 Stunden abgeschlossen; noch besser wird sie bei 35 - 4o C in etwa 4 bis 6 Stunden durchgeführt.

Offensichtlich kann, wie dies dem Fachmann bekannt ist, die Kondensationsdauer nicht nur in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur sondern auch in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln variieren. Als für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete protonfreie Lösungsmittel können beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Cyclohexan verwendet werden. Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels kann auch die Reaktionstemperatur und somit auch die Reaktionsdauer verschieden sein. Die Temperatur kann bis zu 8o ⁰C steigen und die Kondensationsdauer auf 2 bis 3 Stunden reduziert werden.

Zur Neutralisation der Halogenwasserstoffsäure, die sich offensichtlich bei Verwendung eines Thiazolidins in Form eines Salzes während der Kondensationsreaktion bildet, wird eine anorganische oder organische Base verwendet, vorzugsweise jedoch eine anorganische Base, da die Verwendung organischer Basen einen zusätzlichen Verfahrensschritt bei der Reinigung des Endproduktes notwendig machen würde. Geeignete anorganische Basen sind beispielsweise die Hydroxide, Bicarbonate und Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise Natrium und Kalium unter den Alkalimetallen, Kalzium unter den Erdalkalimetallen, mit Ausnahme anderer Metalle der gleichen Art.

Von den organischen Basen wird vorzugsweise Triäthylamin verwendet.

Die anorganischen Salze der Formel (I) können durch Behandlung der Säure der Formel (I) in wässriger Lösung mit der stöchiometrischen Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats, je nach gewünschtem anorganischem Salz, gewonnen v/erden. So erhält man beispielsweise durch Verwendung von Natriumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in stöchiometrischer Menge eine Natriumsalzlösung der Säure der Formel (I). Nach Ausscheidung des Wassers durch Verdampfen oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mittlerer Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols, erhält man ein anorganisches Natriumsalz.

Die anorganischen Aminosäuresalze, die sich von der Formel (I) ableiten lassen, erhält man durch Reaktion von 1;1-stöchiometrischen Mengen der Säuren der Formel (I) mit Aminosäuren (Lysin) in Wasser, Filtrieren der wässrigen Lösung und Eindampfen zur Trockene.

Die anorganischen und organischen Salze der Formel (I) sind zur Gänze wasserlöslich. Die Alkalimetall- und Kalziumsalze erhält man in Form eines unschmelzbaren kristallinen Pulvers von hohem Reinheitsgrad. Von diesen Salzen erhält man durch Kaitansäuerung mit verdünnter Salzsäure die entsprechenden Säuren. Die Säuren der Formel (I) können auch unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, in welchem Fall sie nach den an sich bekannten Methoden durch Kristallisation gereinigt werden müssen.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinderivaten der Formel (I) anhand von Beispielen näher erläutert. Aufgrund der in den folgenden Beispielen beschriebenen Methodologie kann der Fachmann ohne weiteres erfinderisches Zutun auch andere Thiazolidinderivate herstellen, die unter die Formel (I) fallen, jedoch im Vorliegenden nicht näher durch Beispiele beschrieben sind.

— 5 —

-I'

Beispiel 1: o-Carbonyl-thiazolidinbenzoesäure (Na-Salz) (CO/1177)

C_nH₁₀O₃NSNa, M.G. 259,261.

In einem mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten Labor-Reaktionsgefäß werden 148,12 g reinen Phthalsäureanhydrids in 15oo ml anhydrischem äthanolfreiem Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden 89,16 g reiner Thiazolidinbase über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden tropfenweise hinzugegeben. Die Temperatur steigt langsam auf 35 ⁰C an. Nachdem das Gemisch homogen und nahezu klar geworden ist, wird es 3 bis 4 Stunden weitergerührt. Die Reaktion wird unterbrochen und die folgende Nachbehandlung durchgeführt. Die Chlormethylenlösung wird zuerst zweimal mit 1 Liter Wasser gewaschen, nach Trennung mit anhydrischem Na₂SO₄ dehydratisiert, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand eines unreinen Säureproduktes wird mit einer wässrigen Lösung aus 52 g Na₂CO₃ in 5oo ml Wasser versetzt. Die alkalische Lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wird durch Auflösung in einer 7o% wässrig-alkoholischen Äthanollösung und anschließendes Ausfällen des reinen Natriumsalzes durch Zusatz einer gleichen Volumsmenge Isopropanol gereinigt. Ausbeute 7o% des Sollwertes.

Analyse errechnet erzielt

C₁₁H₁ O₃N S Na C= 5o,96 C = 5o,89

H = 3,89 . H= 3,87 N = 5,4o N = 5,38

S = 12,37 S = 12,33

IR-Spektrum (Mineralölemulsion) Typische Banden (cm )

163o (^CO 1. Amidbande); 16ο5 (/"_aa COO") ; 1585 und 1555

( >"C = C Phenylring) : 763 und 71 ο. (as = asymmetrisch) Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D-O Bezugseinheit DSS - Dimethylsilapentan Na sulfonat charakteristische AT Signale (/^p.p.m.) 8 -f 7,3 Komplexabsorption (4H, aromatische Wasserstoffe);

4,7s und 4,22s (2H, N-CH₀-S), gebremste Drehung um C-N Amidbin-

dung); 3,9t und 3,46t (2H, J = 6,5 Hz, gebremste Drehung).

Beispiel 2; o-Carbonyl-2-methylthiazolidinbenzoesäure (Na-SaIz)

(CO/1218)
C₁₂H₁₂O₃NSNa M.G. 273,291

In ein mit Rührwerk, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattetes Reaktionsgefäß werden 14,82 g Phthalsäureanhydrid, 1o,6 g anhydrisches Natriumcarbonat F.U. (italienisches Arzneibuch), 13,96 g 2-Methylthiazolidin.HC1 in 15o ml reinem Methylenchlorid eingebracht. Das Gemisch wird zum Wallen gebracht (4o ⁰C) und 1 bis 2 Stunden weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert und das verbleibende Feststoffprodukt mit 3oo ml chemisch reinem (er.) Methanol versetzt, das das Natriumsalz des Produktes löst, die anorganischen Salze jedoch ungelöst läßt. Die Methanollösung wird zur Trockene eingedampft und das von jeglichen Salzen freie Rohprodukt wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gereinigt, nämlich durch Ausfällen des reinen Natriumsalzes mit Isopropanol aus einer Hydroäthanollösung.

Ausbeute: 58 % des Sollwertes.

	- 40«	= 52,73	erzielt	52,2ο
Analyse	errechnet	= 4,43	C =	4,35
C₁₂H₁₂O₃NSNa	C	= 5,13	H =	4,98
	H	= 11,73	N =	11,58
	N		S =
	S

IR-Spektrum (Mineralöllösung): charakteristische Banden (cm" ) 162o yco, erste Amidbande) ; 16oo (f_aB COO") ; 1585 und 156o

(fC = C, Phenylring); 778 und 745.

Kerninagnetisches Resonanzspektrum in D₃O (Bezugseinheit DSS)

charakteristische AT Signale (/ p.p.m.)

8,1 -f 7,3 Komplexabsorption (4H, aromatische Wasserstoffe),

5,58 und 4,85 q

(1H, NCHS, J = 6,0 Hz, gebremste Drehung um Amidbindung C-N) 1,47 d und 1,21 d (3H, CH-CH₃, J = 6 Hz, gebremste Drehung).

Beispiel 3:

o-Carbony1-2-äthyIthiazolidinbenzoesäure (Na-SaIζ) (CO/1217)

C₁₃H₁₄O₃NSNa M.G. 287.311

In ein mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestattetes Reaktionsgefäß werden 15o ml reinen Methylenchlorids, 14,86 g Phthalsäureanhydrid, 1o,6 g Na₃CO₃ F.U., 15,36 g 2-Äthylthiazolidin.HC1 eingebracht. Die Kondensationsreaktion und Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erfolgt wie in Beispiel 2.

Ausbeute: 60 % des Sollwertes.

Analyse errechnet erzielt

C₁₃H₁₄O₃NSWa C = 54,34 C = 53,97

H = 4,91 H = 4,75

N = 4,87 N = 4,8o

S = 11,16 S = 11,00

— S' —

IR-Spektrum (Petroleumemulsion): charakteristische Banden (cm"¹) 1625 (l^CO, erste Midbande) ; 16o2 (/"_as ^c00~) > 1585 und 156o (^C = C, Phenylring) 77o und 74ο.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D₃O (Bezugseinheit DSS)

charakteristische AT Signale (/p.p.m.) 8,1 -Ξ- 7,3 Komplexabsorption (4H, aromatische Wasserstoffe); 5,49 dd und 4,99 dd.

(1H, N-CH-S, J = 9 und 5 Hz, Drehung um Amidbindung CN gehemmt), 1,o3 t und 0,66 t (3H, CH₂-CH₃, J = 7,5 Hz, gehemmte Drehung).

Beispiel 4; o-Carbonyl-2-propylthiazolidinbenzoesäure (Na-SaIz)

(CO/1226)

C₁₄H₁₆O₃NSNa, M.G. 3Ο1.341

Das Produkt wird ähnlich wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 14,82 g Phthalsäureanhydrid mit 13,12 g reiner 2-Propylthiazolidinbase in 15o ml reinem Methylenchlorid und anschließende Nachbehandlung und Reinigung gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Methoden hergestellt.

Ausbeute: 45 % des Sollwertes.

Analyse errechnet erzielt

C₁ .H₁,-0-NSNa C = 55,8o C= 55,7o

H = 5,35 H = 5,28

N = 4,65 N = 4,8o

S = 1o,64 S = 1o,55

IR-Spektrum (Mineralölemulsion): typische Banden (cm ): 1633 (/"CO, LAmidbande) ; I6I0 (/"_asC00~) ; 159o und 1565 = C, Phenylring); 765 und 71o.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D-O (Bezugseinheit DSS) charakteristische ΛΤ Signale (y"p.p_km.) 8,1 4- 7,3 Komplexabsorption (4H, aromatische Wasserstoffe); 5,52 dd und 4,73 dd (1H, N-CH-S, J = 9 und 5 Hz, Drehung um Amidbindung CN gebremst); o,98 t und o,51 t (3Ή, CH₂-CH₂-CH₃, J = 6,5 Hz, gebremste Drehung).

Beispiel 5:

o-Carbonyl-2(2',2',3'-trimethyl-cyclopenten-3'-yl)-methy1-

thiazolidinbenzoesäure, Na-SaIz (CQ/1178) C₂₀H₂₄O₃NSNa M.G. 381.461

Das Produkt wird ähnlich wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 14,82 g Phthalsäureanhydrid mit 21,67 g reiner 2(2',2',3'-Trimethyl-cyclopenten-3'-yl)-methylimidazolinbase in 15o ml reinem Mcthylchlorid und anschließende Nachbehandlung und Reinigung gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt.

Ausbeute: 45 % des Sollwertes:

Analyse errechnet erzielt

C₂₀H₂₄N O₃ S Na C = 62,9 7 C = 6 2,5o

H = 6,34 H = 6,22

N = 3,67 N= 3,58

S - 8,41 S = 8,32

LR- Spuktr um (Emulsion Jn Petroleum): typische Banden (cm ) 1(.3o (/"CO, 1. Amiabando) I6I0 (/-.^C(X)"); 1 S 9 ^rj und 167o

(J^C = C Phenyl ring); 7 75 und 74 5.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D₃O (Bezugseinheit DSS)

charakteristische AT Signale (Jp-p.m.)

8,2 4- 7,o Komplexabsorption (4H, aromatische Wasserstoffe) 1,55 br s 1,4o br s (CH = C-CH₃);!,ο s, o,95 s, o,8 s, o,77 s,

o,65 s und o,57 s (gem. CH₃).

Beispiel 6: o-Carbonyl-2-phenylthiazolidinbenzoesäure (Na-SaIz)

(CO/122ο)
C₁₇H₁₄O₃N S Na M.G. 335.351

Das Produkt wurde ähnlich wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 14,8 g Phthalsäureanhydrid mit 16,5 g reiner 2-Phenylthiazolidinbase in 15o ml reinem Methylenchlorid und anschließende Nachbehandlung und Reinigung gemäß Beispiel 1 gewonnen.

Ausbeute: 68 % des Sollwertes.

Analyse errechnet erzielt

C₁₇H₁₄O₃N S Na C= 60,88 C = 60,76

H = 4,21 H ~ 4,15

N = 4,18 N = 4,12

S = 9,56 S = 9,46

IR-Spektrum,(Emulsion in Mineralöl): charakteristische Banden (cm"¹) 1625 (/'CO, 1. Amidbande) ; I608 (/■* C00~) ; 1585 und 156o

Q Q clS

= C Phenylring) ; 760 und 7o5

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D~0 (Bezugseinheit DSS) : charakteristische AT Signale (^p.p.m.) 8,1 -ί- 6,6 Komplexabsorption (9H, aromatische Wasserstoffe); 6,57 s und 5,77 s (1 H, N-CH-S, Drehung um Amidbindung C-N gebremst).

Beispiel 7:

o-Carbonyl-thiazolidinbenzoesäure (CO/1177 bis) C₁₁H_nN O₃S M.G. 237.274

In einem geeigneten Reaktionsgefäß, das mit Rührwerk, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattet ist, werden 29,6 g

Phthalsäureanhydrid in 22o ml reinem anhydrischem Methylenchlorid, frei von Äthanol, gelöst. Das Gemisch wird wie in Beispiel !mit 17,8 g reiner Thiazolidinbase umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wird die Chlormethylenlösung zweimal mit Wasser gewaschen, mit anhydrischem Na₂SO, dehydratisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser unter Bildung des reinen Säureproduktes mit einem Schmelzpunkt von 138 ⁰C auskristallisiert.

Analyse errechnet erzielt

C₁₁H₁₁N O₃S C = 55,68 C = 55,60

H = 4,67 H = .4,64

N = 5,9o N = 5,81

S = 13,51 S = 1.3,46

IR-Spektrum (Emulsion in" Mineralöl): charakteristische Banden (cm""¹) 172o (JfCO₁ Säure); 16o7 (/"CO 1. Amidbande) ; 159o und 157o (^C = C Phenylring) ; 775.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in CDCI₃ (Bezugseinheit Tetramethylsilan)

8,1 4 7,2 Komplexabsorption (4H, aromatische Wasserstoffe) 4,71 s und 4,o9 s (2H, N-CH₃-S Drehung um Amidbindung C-N gebremst), 3,98 t und 3,39 t (2H, J = 6,5 Hz, gebremste Drehung, CONCH₂-CH₂) 3,o4 t und 2,88 t (2H, J = 6,5 Hz, gebremste Drehung CH₂-CH₂-S).

Massenspektrum Charakteristische Spitzen

7o eV 237 (M+), 148; 1o4; 89; 76;

D.I.S. bei 17o°

(Massenspektrometer Type Hitachi RMU-6D).

Beispiel 8:

o-Carbonyl-thiazolidinbenzoesäure (K Salz) CO/1241 C₁₀H₁₀N O₃S K M.G. 275.364

In einem Labor-Reaktionsbehälter, der mit Rührwerk, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestattet ist, werden 74,6 g Phthalsäureanhydrid und 46,4 g Thiazolidinbaae in 1ooo ml reinem anhydrischem Methylenchlorid, frei von Äthanol, umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, und nach Dehydratisierung wird die Chlormethylenlösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.Der so erhaltene halbfeste Rückstand wird mit wässriger K-COv-Lösung (32,6 g in 6oo ml Wasser) versetzt. Die Lösung wird mehrmals (dreimal) mit reinem Methylenchlorid extrahiert und nach der Trennung zur Trockene eingedampft.Man hat eine weiße kristalline Masse, die ofengetrocknet wird.

Ausbeute: 72 % des Sollwertes.

Analyse errechnet erzielt

C₁₀H₁₀N O₃S K C= 47,98 C = 47,75

H = 3,66 H - 3,58

N = 5,o9 N = 5,o1 S = 11,64 S = 11,58

Die Struktur des Salzes stimmte mit der Struktur des IR- und kernmagnetischen Resonanzspektrums (siehe Beispiel 1) überein.

Beispiel 9:

o-Carbonyl-thiazolidinbenzoesäure (Ca-SaIz (CQ/124o)

^C22^H2o^N2°6^S2^{Ca M}'^G· ^5Ί2·⁶¹

Anmerkung: Salzbildung von 2 Mol o-Carbonyl-thiazolidinbenzoe säure mit 1 Atom Ca.

74,o6 g Phthalsäureanhydrid werden mit 46,4 g Thiazolidinbase unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 8 zur Reaktion ge-

bracht. Die erhaltene Chlorraethylenlösung wird gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit 5oo ml Wasser versetzt, und unter starkem Rühren werden 23,3 g sehr reines CaCO₃ beigemengt, bis der pH-Wert etwa 6,5 beträgt. Überschüssiges CaCO., wird abgefiltert und die wässrige Lösung mehrmals (dreimal) mit reinem Methylenchlorid gewaschen. Die getrennte Chlormethylenlösung wird zur Trockene eingedampft. Die erhaltene weiße kristalline Masse wird bei 4o ⁰C unter vermindertem Druck ofengetrocknet.

Ausbeute: 65 % des Sollwertes.

Analyse errechnet erzielt

^C22^H2o^N2°6^S2^Ca C - 51,54 C = 51,46

H = 3,93 H = 3,88

N = 5,47 N = 5,51

S = 12,51 S = 12,43

Beispiel 1o:

2(Thiazolidinyl-N-carbonyl)-3-pyridin-carbonsäure (Na Salz)

(CO/1242)

C₁₀H₉O₃N₂S Na M.G. 26O.255

In einem mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten Reaktionsgefäß von 5oo ml Fassungsvermögen werden 14,9 g Chinolxnsaureanhydrid (Anhydrid von 2,3-Pyridin-dicarbonsäure) in 15o ml reinem Methylenchlorid äthanolfrei gelöst. Über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden werden 8,9 g reiner Thiazolidinbase tropfenweise beigemengt. Die Temperatur steigt von 2o auf 25 ⁰C, und die Masse wird durchsichtig. Nachdem die Masse 2 bis 3 Stunden gerührt wird,

ist die Reaktion abgeschlossen. Die Masse wird zur Trockene eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit einer Lösung aus 7,5 g NaHCO₃ in 1 5o ml Wasser versetzt und dieses Gemisch zur Trockene eingedampft. Das verbleibende trockene Natriumsalz wird mit 180 ml wässriger Äthanollösung (75 % Äthanol) warmbehandelt und mit einer gleichen Volumsmenge Isopropanol ausgefällt.

Ausbeute: 5o % des Sollwex'tes.

Analyse errechnet erzielt

C₁₀H₉O₃N₂S Na C= 46,15 C = 45,95

H = 3,49 H = 3,4o

N = 1o,77 N = 1o,82

S = 12,32 S = 12,11

IR-Spektrum (in Petroleum): charakteristische Banden (cm )

1628 (/"CO LAmidbande) ; I608 (/^gCCxT); 1575 und 1557

(^C = C Phenylring) ; 79o und 75o.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D2O (Bezugseinheit DSS)

charakteristische AT Signale (^p.p.m.) 8,72 dd, 8,4o dd und

7,7o dd (3H, aromatische Protone); 4,79 s und 4,28 s

(2H, N-CH₂ ^-S Drehung um Amldbindung C-N gebremst)

4,oo t und 3,53 t (2H, J = 6 Hz, gebremste Drehung); 3,22 t

und 3,o9 t (2H, J = 6Hz, gebremste Drehung).

Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch wirksam. Insbesondere zeigen sie eine bemerkenswerte schleimlösende und -verflüssigende Wirksamkeit, so daß sie besonders für die Behandlung aller Arten akuter und chronischer Erkrankungen der Atemwege des Menschen, die mit starker Bronchialsekretion einhergehen, geeignet sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach auch auf pharmazeutische Präparate, die neben dem entsprechenden Vehiculum eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff "Vehiculum" auf solche pharmazeutisch inaktive und nicht-toxische, feste oder flüssige Verdünnungs- oder Einkapselungs-, Füll- oder Trägerstoffe, wie sie gewöhnlich in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Beispiele für solche Vehicula sind, je nach Arzneimittelform, folgende:

Für Tabletten wird als Bindemittel vorzugsweise Lactose, Stärke (Mais- oder Kartoffelstärke), Cellulose oder deren Derivate zuzüglich aller für die Herstellung der jeweiligen Arzneiform notwendigen Zusatzstoffe, wie gefällte Kieselsäure, Talk, Calcium- oder Magnesiumstearat, verwendet.

Für die Zäpfchenform werden als Bindemittel in erster Linie Fettsäuretriglyceride oder Fettsäuretriglyceride gemischt mit oxyäthylierten Derivaten geeigneten Molekulargewichts (Polyäthylenglykole) verwendet, wobei gegebenenfalls Stoffe zur Konservierung und Stabilisierung des Wirkstoffes, wie z. B. Antioxydantien, beigegeben werden.

Für die Aerosolform werden vorzugsweise Pulver verwendet, wie sie durch Mischen des Aktivstoffes mit Lactose oder anderen inaktiven Pulvern erhalten werden.

Zur Herstellung injizierbarer Arzneiformen werden die Aktivstoffe in einer isotonischen Lösung auf einen pH-Wert von 7,5 gebracht, und wird die Lösung unter Stickstoff in kaltsterilisierte Ampullen gefüllt. Andere geeignete Formen sind injizierbare lyophilierte Formen oder sterile Pulver, die mit einem geeigneten Lösungsmittel in Phiolen gelöst werden.

Für Granulate werden ähnliche Bindemittel wie für Tabletten verwendet, nämlich Zucker, Stärken, etc.

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Zur Herstellung von Sirupformen schließlich werden die Aktivverbindungen in wässriger Zuckerlösung (Sucrose, Glucose, etc.) gelöst, wobei gegebenenfalls Sorbit sowie den gesetzlichen Bestimmungen entsprechende Farbstoffe, Aromata und Konservierungsmittel beigegeben werden.

Die Verbindungen der Formel (I) werden entweder oral oder parenteral mittels Injektion oder in Aerosolform verabreicht. Die Dosierungsmenge dieser Verbindungen liegt bei 60 bis 4oo mg/Tag, je nach verwendeter Arzneimittelform:

Tabletten 2 bis 4 Tabletten/Tag; Sirup: 1 Meßeinheit zweimal täglich für Kinder bis zu 2 Jahren, ab 2 Jahren 2 oder mehr Meßeinheiten zweimal täglich; Phiolen; 1 bis 2 Phiolen/Tag; Zäpfchen; 1 bis 2 Zäpfchen/Tag; Aerosol; 1 bis 2 Anwendungen/ Tag.

Die genaue Tagesdosis wird jedoch selbstverständlich durch Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten bestimmt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiters auf die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten, d. h. die Arzneimittel in Form ihrer Einzeldosierungsformen, wie z. B. Phiolen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, deren Aktivstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Aktivstoff, die bei einer Anwendung verabreicht wird und gewöhnlich einer ganzen, halben, drittel oder viertel Tagesdosis entspricht. Bevorzugte Formen der Arzneimittel in Dosierungseinheiten sind Phiolen, Tabletten, Aerosols als Kapseln oder Lösung, Zäpfchen, Sirups und Granulatbeutel. Derzeit besonders bevorzugte Formen sind Phiolen; 60 mg in 4 ml; Tabletten: Too g; Aerosol: 4o mg Kapsel oder 1,5%ige Lösung; Zäpfchen:

2oo mg; loo mg; 2o mg; Sirup: 1 %; Beutel: 1oo mg. ( Die Gewichtsangaben in mg sowie die %-Angaben beziehen sich auf den Aktivstoffgehalt).

Beispiele von Arzneimitteln in Dosierungseinheiten:

Zur Herstellung der folgenden Arzneimittel wurde immer die Verbindung gemäß Beispiel 1, d. h. das Natriumsalz von o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure, kurz CO/1177 bezeichnet, als pharmakologischer Wirkstoff verwendet. Dies in erster Linie deshalb, weil mit dieser Verbindung die besten Ergebnisse erzielt wurden. Der Fachmann wird jedoch die Arzneimittel ohne Schwierigkeiten auch mit jeder anderen Verbindung der Formel (I) als pharmakologischem Wirkstoff herstellen können. Demnach wird die vorliegende Erfindung durch die nachfolgenden Beispiele in keiner Weise eingeschränkt.

Beispiel A: Tabletten Für 1 Tablette

1) o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure (Na-SaIz) (CO/1177)

2) zerstäubungsgetrocknete Stärke

3) zerstäubungsgetrocknete Lactose

4) kleinkristalline Cellulose

5) Magnesiumstearat

6) gefällte Kieselsäure

7) Talk

8) Hydroxypropylmethylcellulose

9) Titandioxid

Herstellungsverfahren

Die Bestandteile 1 bis 7 werden in einem geeigneten Mischbehälter gemischt, die Mischung wird in einer Rotationspresse gepreßt und die Pillen werden dann durch Eintauchen in eine Lösung aus den Bestandteilen 8 und 9 in einem chlorierten Lösungsmittel glasiert. Man erhält homogene Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 38o mg.

1oo	mg
7o	mg
1oo	mg
7o	mg
5	mg
6	mg
6	mg
15	mg
8	mg

- IA- -

Beispiel B; Aerosolpulver Für 1 Kapsel

1) o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure

(Na-SaIz) (CO/1177) 4o mg

2) Lactose 4o mg

Herstellungsverfahren

Die beiden Bestandteile werden vermischt, und das erhaltene Gemisch wird bis zu einer Teilchengröße von weniger als 1o_/t pulverisiert. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln eingeschlossen.

Beispiel C: Sirup

1) o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure (Na-SaIz) (CO/1177)

2) 7o%iger Sorbit

3) Saccharose

4) Glycerin

5) Fluidextrakt aus Bitter-Orangen

6) Fluidextrakt aus Apfelsinen (Süß-Orangen)

7) entionisiertes Wasser q.s. für

Herstellungsverfahren

Ein mit Rührwerk ausgestatteter rostfreier Stahlbehälter AISI 3o4 wird mit einem Teil (1/5 des Gesamtvolumens) des entionisierten Wassers gefüllt, worauf die Bestandteile 2, 4, 3, 5, 6 - in dieser Reihenfolge - eingerührt werden. Es wird solange weitergerührt, bis sich alle Bestandteile vollkommen gelöst haben. Die Lösung wird aufgefüllt, auf einer mit kleinen Pappendeckel- und Haarfiltern versehenen Filterpresse filtriert und in einem geeigneten AISI 316 Behälter aus rostfreiem Stahl aufgefangen. Der Sirup wird in gelbe Glasflaschen zu je 1oo ml gefüllt, die mit einer Aluminiumkappe mit Dichtung verschlossen werden.

Für 1oo	g	ml	ml
1	g
3o	g
2o	g
5	r1
	,2	g
0 O₁	g
1oo

Beispiel D; Phiolen Für 1 Phiole

1) o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure

(Na-SaIz) (CO/1177) 6o mg

2) Sorbit 1oo mg

3) Natriummetabisulfit 1,5 mg

4) nicht pyrogenes, zweimal destilliertes Wasser q.s. für 4 ml

Herstellungsverfahren

Die festen Bestandteile 2, 3, 1 werden in dieser Reihenfolge in zweimal destilliertem apyrogenem Wasser gelöst (Lösung bei ph 7,5). Die Lösung wird unter keimfreien Bedingungen kaltfiltriert und unter Stickstoff in dunkle Phiolen gefüllt. Die derart eingefüllte Flüssigkeit ist durchsichtig, farblos, keimfrei und apyrogen.

Beispiel E: Granulatbeutel zu je 5 g Für 1 Beutel

1) o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure

(Na-SaIz) (CO/1177) 1oo mg

2) gefriergetrocknete Orange 75o mg

3) flüssige Glucose 15o mg

4) Orangenessenz 4o mg

5) Saccharose 4o6o mg

Herstellungsverfahren

Aus den Bestandteilen 2, 3, 4, 5 wird ein Granulatgemisch hergestellt, das den Aktivstoff in dem angegebenen Mengenverhältnis enthält. Das Granulat wird in verschweißbare Beutel zu je 5 g gefüllt.

Beispiel F: Zäpfchen Je Zäpfchen

1) o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure

(Na-SaIz) (CO/1177) 2oo mg

2) Polyoxyäthylenglykol 1ooo 1oo mg

3) Polyoxyäthylenglykol 2ooo 1oo mg

4) 2-Tert-butyl-4-hydroxyanisol 1o mg

5) Triglyceride gesättigter Fettsäuren

q.s. für 2ooo mg

Herstellungsverfahren

In einem geeigneten Schmelztiegel aus rostfreiem Stahl (AISI 3o4) werden die Bestandteile 5, 2, 3, 4 bei etwa 37,5 ⁰C geschmolzen und in die geschmolzene Masse der Wirkstoff langsam eingerührt. Man erhält eine homogene Emulsion. Diese wird in Behälter gegossen, die verschweißt und gekühlt werden. Der Schmelzpunkt der Zäpfchen liegt bei 37,5 bis 38 ⁰C.

Pharmakologische Untersuchungen

Nachfolgend sind Untersuchungsergebnisse angeführt, die mit der zur Zeit repräsentativsten Verbindung der Formel (I) erzielt wurden.

Die Messung der pharmakologischen Wirksamkeit erfolgte anhand

von Untersuchungen der Wirkung der Verbindung (CO/1177)

a) Schleimproduktion bei Kaninchen nach dem Verfahren nach R. Scuri und Coil. (BoIl.Chim.Farm. JJ_9, 181, 198o);

b) Zähflüssigkeit des Schleimes von gesunden Tieren (Kaninchen) und/oder von Tieren, die auf experimentellem Weg bronchitisch gemacht wurden, wobei für die Viskositätsmessungen ein Contraves Rehomat Mikroviskometer mit 15 automatischen Meßgeschwindigkeiten verwendet wurde;

c) Zähflüssigkeit des Magenschleims von Schweinen "in vitro" unter Verwendung eines Contraves Rehomat Mikroviskometers mit 15 automatischen Meßgeschwindigkeiten.

Die akute und subakuteToxizität wurde an Schweizer Mäusen und Wistar Ratten beiderlei Geschlechts erprobt.

TABELLE 1

Wirkung auf Schleimproduktion von Kaninchen (X + E.S.)

Wirkstoff	Dosis mgAg	Verab- rei- chungs- form	Schleimbildung	mg/h Zeit	Abwei chung %
Vergleichstiere. _Q. I ο;	_	OS	-4 O	O -4	- 5.5
00/1177 f (1o) ( 7) (1o)	4oo 2oo 1oo	OS OS OS	17.88q+6.25o	16.91Ο+8.32Ο	+ 97.6 + 51.2 + 16.3
(1o)	-	OS	15.55o+5.o4o 57.o3o+5.58o 29.49o+5.33o	3o.73o+7.63o ++ 86.25o+1o.8o ++ 34.32q+5.85o	+ 5.4
N-Acetylcystein do)	6co 4oo	OS OS	21.818+1.o95	23.oo34o.951	+ 39.4 4- 4.7
S-Carboxyitiethyl- cystein (1o)	6oo 4oo	OS OS	23.3o8+1.o7T 21.6854p.791	32.512+1.365 ++ 22.7134o.947	+ 34.2 + 31.2
Mercaptopropionyl- glycin (1o)	6oo 4oo	OS OS	23.923+1.247 26.925+1.143	32.12o4-1.63o ++ 35,339+1.376 ++	+ 49.9 + 45.Ο
Brcmexine (1o)	6oo 4oo	OS OS	22.958+1.213 22.O97+0.964	34.432+1.813 ++ 32.o534-1.292 ++	+ 4o.6 + 31.3
Vergleichstiere, _g.	_	i.v.	24.483+1.o87 2o.8664p.768	34.44o4-1.446 ++ 27.414+1.o71 -H-	- 8.O
CO/1177 + ' (1o) (1o) doj	1o 5 2.5	i.v. i.v. i.v.	2o.38o+8.25o	18.55o+7.83o	+ 71 .o 4- 34.6 4- 32.ο
Vergleichstiere (1 o)	-	i.v.	28.79o+4.75o 27.95o+1.o32 39.69Ο+1.688	49.25o+6.o2o ++ 37.65o4o.231 ++ 52.76O+20.29 ++	- o.5
N-Acetylcystein do)	1o 5	i.v. i.v.	21.2Ο2+Ο.838	21.o994o.6o6	4 49.8 + 29.2
lyfercaptoproprionyl- glycin (1o)	2o 1o	i.v. i.v.	2Ο.678+Ο.624 22.478Hho.74o	3o.988+1 .o78 4-+ 29.o584p.946 ++	4 43.Ο + 33.8
Vergleichstiere( 9)	-	i.v.	25.615+1.1Ο8 23.99o+1.o43	36.63Ο+1.565 ++ 32.121+1.Ο13 ++	- 8.O
C0/122O ψ ( 8)	1o	i.v.	2o.38o+8.25o	18.55o+7.83o	+ 43.5
CO/1226 τ* ( 8)	1o	i.v.	21.74o4-3.81o	31.3oo+2.24o ++	4 25.9
CO/1178 j« ( 7)	Io	i.v.)	23.41Ο+2.71Ο	29.73o4-4.51o	+- 19.9
CO/1242 f ( 8)	Io	i.v.	22.41Ο+4.71Ο	26.89o+6.21o	4 39.ο
23.51o+3.81o	31.o3o+2.84o +

++ ρ < o.o1 + ρ <o.o5

E. S. = bedeutender Fehler

( ) Anzahl an Tieren

ψ Serienbezeichnung der Beispiele von Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung

TABELLE 2

Verflüssigende Wirkung - gesunde Tiere - intravenöse Verabreichung

Dosis

Zeit

17.4

Viskosität

33.6

•
•

cP bei Geschwin

77.9

113.2

g/min

. (X)

226 .8

352

Wirkstoff

mg/kg

1o.15

9.OO

digkeiten

5.2o

4.1o

3.2o

3.OO

-

-24-»o

12.5ο

25

8.5o

44.3

56.1

6.OO

5.2o

152

2oo

3.4o

3.2o

Vergleichs-(4)

ο - 24

+ 23

9.85

+5.6

8.OO

7.5o

+15

+36

3.7o

3.31

+6

tiere

9.56

1o.7o

9.2o

7.OO

6.8o

5.49

3.61

4.OO

3.8o

3.19

3.o5

Abweichung %

2o

-24->o

O

+8.6

1.97

-12.5

-9.4

2.55

2.25

+8

+14

1.94

1.91

CO/1177 (4)

ο - 24

-1oo

1Ο.58

-78.6

7.OO

7.5o

-53.6

-37.7

3.42

3.48

-39.2

-37.4

o. 88

2.OO

2.43

2.18

2.o4

Abweichung %

-81.7

-71.5

-67.6

-36.3

-41.4

( ) Anzahl von Tieren

TABELLE 3

Verflüssigende Wirkung - bronchitische Tiere - intravenöse Verabreichung

	Dosis	Zeit	17.4	Viskosität	33.6	• •	cP bei Geschwin	77.9	113.2	g/min	. (X)	2 26.8	352
Wirkstoff	mg /kg		138.47		82.67		digkeiten	24.4	2Ο.4			8.O	5.8
	-	-24 — O	141.5ο	25	91.4ο	44.3	56.3	28.7	25.2	152	2oo	1o.3	6.2
Vergleichs-(4)		ο - 24	+ 2	1CO.7	+ 1o	69.2	38.57	+ 17	+ 23	15.5	11.4	+ 28	+ 6
tiere			149.3ο	11Ο.2	71.7ο	75.2	44.6ο	27.4	18.5	18.Ο	13.4	8.5 -	6.0
Abweichung %	2o	-24-ο	5o.3o	+ 9	28.7ο	+ 17	+ 15	1o,7	6.7	+ 16	+ 27	2.4	1.9
CO/1177 (4)		0-24	-66.4	99.7	- 6o	51.6	3o.1o	-6o.9	-63.8	16.3	.12.O	-71.8	-68.9
			41.5	22.4	14.5ο	5.2	4.0
Abweichung %			-58.4	-56.6	-51.9	-68.1	-66.7

( ) Anzahl von Tieren

TABELLE 4

Viskosität

"in vitro" - Magenschleim von Schweinen

Wirkstoff	Konz.	-	'Viskosität	25	*	cP	bei Geschwin digkeiten	77.9	113.2	g/min	. (X)	226.8
	%	2	17.4	27.65	33.6	44.3	56.1	24.61	22.7ο	152	2oo	17.2ο	352
Mucin + H₅O (o.1 ml)		27.66	22.39	26.73	26.66	26.OO	2Ο.91	2Ο.88	2Ο.69	18.74	15.48	15.37
CO/1177	-	24.87	-19.1	24.o5	22.92	23.14	-15.4	- 8.1	18.81	17.24	- 1o	14.29
Abweichung %	2	-I0.9	27.4ο	-Id	-14.1	-11	22.81	21.57	- 9.1	- 8.1	16.51	- 7.1
Mucin + H-O (0.1 ml) ^Δ		28.81	25.2ο	27.OO	26.51	25.84	2o.3o	19.41	19.5ο	18.2ο	14.52	14.9ο
N-Acetylcystein	25.64	- 8.1	24.3ο	23.32	23.77	- 11.1	- 1o.1	17.94	16.19	- 12.1	13.7ο
Abweichung %	-11.9	- 1o	- 12.4	- 8.1	- 8	- 11.1	- 8.1

- 25--

TABELLE 5

Wirkstoff CO/1177	Tierart	Verabreichungs form	3ooo
	Maus	i.v.	i»-5ooo
		OS	>5ooo
	Ratte	i.v.	^ 5ooo
		OS	f\J 3 5oo
	Kaninchen	i.v.

Subakute Toxizität

Für diese Untersuchung wurden Wistar Ratten beiderlei Geschlechts und in Gruppen zu je 2o/Geschlecht/Dosis verwendet. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen bei peroraler (Magensonde) und subkutaner Verabreichung.

Es wurden folgende Parameter vermerkt: Allgemeinverhalten, Sterblichkeit, Nahrungsaufnahme, Gewichtszunahme, hämatologische Untersuchungen, hämatochemische Tests, Harnuntersuchung, Gewichts- und histologische Untersuchungen der wichtigsten Organe.

Folgende Dosierungen wurden verwendet: 15o - 3oo - 12oo mg/kg peroral und 15o - 3oo - 9oo mg/kg s.c.

Die erfindungsgemäße Verbindung CO/1177 zeigte nur bei einer Dosis von 12oo mg/kg peroral toxische Wirkung.

Claims

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. DR. MANFRED RAU DIPL.-PHYS. DR. HERBERT SCHNECK ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT VNR 106984 Nürnberg, 26.o4.1982 CAMILLO CORVI S.p.A., Via S. Marco 18, Mailand/Italien Patentansprüche

1. Verbindung der Formel (I)

(I)

worin Q eine Methingruppe (- CH) ist und R und R₁, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitrogruppe bedeuten, oder worin Q ein Stickstoffatom ist, in welchem Fall R=R- = H, und worin in beiden Fällen R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, eine C.-C₄)-Alkylgruppe, mit gerader oder verzweigter Kette, ein (Cj-C^J-Alkylen, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Ring, Phenyl, Naphthyl, mit einer Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom, einer (C,-C₄)-Alkylgruppe oder einer Aminogruppe substituiertes Phenyl, eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeuten und R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein

D-8SOO NÜRNBERG Vl POSTFACH 91 04 80 LANGE ZEILE 30 TELEFON 0?U /371 Al TELEX 06/23M5 POSTSCHECK NBG. 1843 52-857

können, je ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-Cc)-Alkylgruppe bedeuten und X ein pharmakologisch geeignetes, von einer anorganischen oder organischen, auf Aminosäuren beschrankten Base abgeleitetes Kation ist.

2. o-Carbonylthiazolidinbenzoesäure und dessen pharmakologisch geeignete Salze.

3. o-Carbonyl-propylthiazolidinbenzoesäure und dessen pharmakologisch geeignete Salze.

4. o-Carbonyl-2-phenylthiazolidinbenzoesäure und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

5. o-Carbonyl-2-(2¹, 2¹,3'-trimethylcyclopenten-S'-yl-methyl) thiazolidinbenzoesäure und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

6. 2- (Thiazolidin-N-carbonyD-3-pyridincarbonsäure und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phthalsäureanhydrid oder das entsprechende Chinolinsäureanhydrid, das in einem protonfreien Lösungsmittel gelöst ist, mit dem entsprechenden Thiazolidin in basischer Form bei einer Temperatur von 15 bis 8o ⁰C über einen Zeitraum von 2 bis 1o Stunden kondensiert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle des Thiazolidins in basischer Form ein Thiazolidin in Form eines mit Halogenwasserstoffsäure gebildeten Salzes in Gegenwart einer ausreichenden Menge einer Base zur Neutralisation der während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff säure verwendet wird.

9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer pharmakologisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel

(I) gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und zumindest einem pharmazeutischen Vehiculum besteht.

10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 bis 6 als Wirkstoff und zumindest einem pharmazeutisch geeigneten Vehiculum besteht.

11. Arzneimittel in Form seiner Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 2o bis 4oo mg einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und zumindest einem pharmazeutisch geeigneten Vehiculum besteht.