NL8201748A

NL8201748A - Thiazolidinederivaten en deze bevattende farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8201748A
Application number: NL8201748A
Authority: NL
Original assignee: Corvi Camillo Spa
Priority date: 1981-05-12
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1982-12-01
Also published as: IT8121654A0; CH653026A5; DE3215610C2; JPS6155915B2; BE892516A; FR2505834A1; DE3215610A1; JPS57192375A; ATA160482A; SE8200570L; SE452883B; ES8302678A1; GB2098215B; ZA82820B; GB2098215A; IT1194793B; AT378188B; FR2505834B1; ES510036A0; US4477458A

Description

r ...

έ f .....__.........._______________________________\____.......__ ΐ VO 3155

Thi az oli dine deri vat en en deze bevattende farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op thiazolidinederivaten en de zouten daarvan met farmacologisch aanvaardbare kationen, met farmacologisch activiteit. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op thiazolidinederivaten van de formule 1 van het formuleblad, 5 waarin Q voorstelt een methynegroep (= CH) en waarin R en die al dan niet verschillend zijn, elk voorstellen een waterstofatoom, een halogeenatoom, een methyl-, een hydroxy-, een alkoxy- of een nitro-(-UO^-groep, of waarin Q voorstelt een stikstofatoom, in welk geval R = R^ = H, en waarin in beide gevallen R^ en R^ die al dan niet ver-10 schillend zijn, elk voorstellen een waterstofatoom, een rechte of vertakte C^-C^-alkylgroep, zoals methyl, ethyl, propyl, t-butyl, een C.j-C^-alkenylgroep zoals b.v. vinyl, allyl, propenyl, crotyl; een eventueel gesubstitueerde cycloalkyl- of cycloalkenylgroep met tot 5 koolstof atomen in de ring, zoals.b.v. cyclopropyl, cyclobutyl, 15 cyclopentyl, 2,2,3-trimethylcyclopenten-3-yl-methyl; aryl, zoals b.v. fenyl, naftyl, fenyl gesubstitueerd door een hydroxylgroep, een halogeenatoom, een C^-C^-alkylgroep, een aminogroep; een uit 5-6 leden bestaande heterocyclische groep zoals b.v. thi.ë.-nyl, furyl, pyrroli-, dyl, imidazolyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl; R^ en R^ 20 die al dan niet verschillend zijn, elk voorstellen een waterstofatoom of een C^-C^-alkylgroep, en X voorstelt een farmaceutisch aanvaardbaar kation zoals afgeleid van een anorganische of organische base beperkt tot elk aminozuur. In de context van deze uitvinding betekent de uitdrukking "farmacologisch aanvaardbaar kation zoals af-25 geleid van een anorganische of organische base beperkt tot een aminozuur" een kation afgeleid van een hydroxyde of een alkali- of aardal-kalimetaalcarbonaat of van Oc- en ^-aminozuren zoals lysine en arginine .

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor 30 het bereiden van de verbindingen van de formule 1.

8201748 *r ψ \ \ t \ - 2 -

Volgens een thans geprefereerde methode worden de thiazolidine-derivaten van de uitvinding bereid door het condenseren van hetzij ftaalzuuranhydride (of de sübstitutiederivaten daarvan) of ehinoline-arihydride opgelost in een aprotisch oplosmiddel, met het overeenkom-5 stige thiazolidine in basevorm, of tot een zout gemaakt met een halo-geenwaterstofzuur, bij voorkeur chloorwaterstofzuur.

In laatstgenoemd geval moet een base worden toegevoegd in een voldoende hoeveelheid om het chloorwaterstofzuur te neutraliseren dat zich gedurende de reactie ontwikkelt. De condensatie kan worden uitge-10 voerd bij een temperatuur tussen 15°C en 80°C in een periode van 2 --10 uren. Bij kamertemperatuur (.15 - 20°C) met licht koelen vindt de condensatie plaats in 8 - 10 uren;, bij voorkeur wordt zij uitgevoerd bij ongeveer 20 - 6o°C en zij is in het algemeen voltooid in ongeveer 3-8 uren; nog liever wordt zij uitgevoerd bij 35 - 4o°C in ongeveer 15 4-6 uren.

Het zal de deskundige duidelijk zijn dat de voor condensatie vereiste tijd niet slechts van de reactietemperatuur afhankelijk is maar ook van de gebruikte reagentia en oplosmiddelen. Voorbeelden van aproti-sche oplosmiddelen die geschikt zijn voor de bereiding van de verbin-20 dingen volgens de uitvinding zijn: methyleenchloride, chloroform, benzeen, en cyelohexaan. Volgens de gebruikte oplosmiddelen kan ook de temperatuur variëren en dientengevolge de reactietijd. De temperatuur kan stijgen tot 80°C en de condensatietijd kan worden gereduceerd tot 2-3 uren.

25 De base geschikt voor het neutraliseren van het halogeenwater stof zuur, dat zich gedurende de condensatiereactie ontwikkelt, wanneer een thiazolidine in zoutvorm wordt toegepast, wordt gekozen onder zowel anorganische als organische basen, met een duidelijke voorkeur voor de eerste daar het gebruik van organische basen een bijkomende berei-30 dingstrap bij bewerkingen voor het zuiveren van het eindprodukt vergt. Voorbeelden van geschikte anorganische basen zijn de hydroxyden, bicar-bonaten en carbonaten van de alkali- en aardalkalimetalen, met een voorkeur voor natrium en kalium onder de alkalimetalen, voor calcium onder de. aardalkalimetalen met uitzondering van andere metafen van de-35 zelfde soort.

8201748 * $ - 3 -

Onder de organische hasen is triëthylamine geprefereerd.

De anorganische zouten van de formule 1 kunnen worden verkregen door het behandelen van het zuur van de formule 1 in waterige oplossing met de stoechiometrische hoeveelheid van een hydroxyde, carbonaat 5 of bicarbonaat overeenkomend met het gewenste anorganische zout. Wanneer b.v. een stoechiometrische hoeveelheid natriumhydroxyde, carbonaat of bicarbonaat wordt gebruikt, wordt een oplossing van het natrium-zoufc van het zuur van de formule 1 verkregen. Door verwijderen van het water door verdampen of door toevoeging van een oplosmiddel zowel met 10 water mengbare als met matige polariteit zoals b.v. een lagere alkanol, wordt een natrium anorganisch zout verkregen.

Echter worden de anorganische zouten van aminozuren afgeleid van de formule 1 verkregen door laten reageren in water van 1:1 stoechiometrische hoeveelheden van de zuren van de formule 1 met amino-15 zuren (lysine) gevolgd door verdampen tot droog nadat de waterige oplossing is gefiltreerd.

De anorganische en organische zouten van de formule 1 zijn alle in water oplosbaar. De alkalimetaal- en calciumzouten worden verkregen als onsmeltbare kristallijne’ poeders met een hoge graad van zuiverheid.

20 Uit genoemde zouten worden door voorzichtig in de koude aanzuren met verdund chloorwaterstofzuur de overeenkomstige zuren verkregen. De zuren van de formule 1 kunnen ook rechtstreeks worden verkregen uit het reactiemengsel in welk geval zij moeten worden gezuiverd door kristalliseren volgens op zichzelf bekende methoden.

25 De volgende voorbeelden dienen ter illustratie van de berei ding van de thiazolidinederivaten van de formule 1 volgens de werkwijze van de uitvinding. Op basis van de methodologie als beschreven in onderstaande voorbeelden zal de deskundige gemakkelijk in staat zijn andere thiazolidinederivaten die onder de formule 1 vallen, te bereiden en die 30 niet speciaal in onderstaande vóórbëelden.izijn beschreven zonder dat daarbij verdere inventieve activiteit nodig is.

Voorbeeld I

o-carbonyl-thiazolidinebenzoëzuur (natriumzout) (CO/1177) ^11^10^31^0^ m*w* 259,201.

35 In een van een roerder, thermometer, terugvloeikoeler en drup- 8201748 - U - peltrechter voorziené laboratoriumreaetor worden lU8,12 g zuiver ffeaal-zuuranhydride opgelost in 1500 cm watervrije methyleenehloride, vrij van ethanol. Onder roeren worden 89,16 g zuivere thiazolidinehase druppelsgewijs over een periode van T - 2 uren toegevoegd. De temperatuur 5 stijgt langzaam tot 35°C. Nadat het mengsel homogeen is geworden en in hoofdzaak helder, wordt het nog 3 - U uren geroerd. Het eind van de reactie wordt vastgesteld en daarna wordt onderstaande eindbehandeling uit gevoerd. De chloromethyleenoplossing wordt eerst tweemaal gewassen met 1 dar water, daarna ontwaterd na afscheiden van watervrij Na^SO^ 10 gefiltreerd en tot droog ingedampt. Het olieachtige residu van het onzuivere zuurprodukt wordt opgenomen in een waterige oplossing van . 3 52 g Na^CQ^ m 500 cm water. De alkalische oplossing wordt tot droog ingedampt onder verlaagde druk. Het droge residu wordt gezuiverd door het op te lossen in een TO^'s waterige alcoholische èthanoloplossing 15 gevolgd door neerslaan van het zuivere natriumzout door toevoeging van een gelijk volume isopropanol.

Opbrengst * JQ% van de theorie.

Analyse: Berekend Gevonden voor Ci;LH1003NSNa C = 50,96 C -50,89 20 H s 3,89 H = 3,87 N = 5,^0 N = 5,38 S * 12,37 S = 12,33 I.R.-spectrum (minerale olie-emulsie)

Kenmerkende handen (cmT^) 25 1630 (/* CO 1ste amidehand); l605 (Γ C00~); 1585 en 1555 (Jf C=C fe- as nylring): 763 en 710. (as = asymmetrisch).

NMR-spectrum in DgO

Referentiestandaard DSS = dimethylsilapentaan-Na-sulfonaat.

Kenmerkende AT-signalen (£ dpm) 30 8 7 7,3 complex absorptie (Uïï, aromatische waterstof); U,7s en 4,22s (2H, N-CH^-S, rotatie verhinderd rond de amidebinding C-N); 3,9 t en 3,½ t (2H, J = 6,5 Hz, verhinderde rotatie).

Voorbeeld II

o-carbonyl-2-methylthiazolidine-benzoëzuur (Na-zout) 35 (CO/1218) 8201748 r — --- - 5 - * C12H12°3IiSIia m‘v· 273*291

In een van een roerder, thermometer en tèrugvloeikoeler voorziene laboratoriumreactor worden gebracht 1^,82 g ftaalzuuranhydride, 10,6 g watervrij natrinmcarbonaat F.U. (Italian Pharmacopoeia), 13,96 g 5 2-methylthiazolidine.HCl in 150 cm zuiver methyleenchloride. Het mengsel wordt op kooktemperatuur gebracht (Ho°C) en onder roeren gehandhaafd gedurende 1-2 uren waarbij het eind van de reactie wordt vastgesteld.

3

Het wordt gefiltreerd, het vaste produkt wordt opgenomen met 300 cm chemisch zuiver (C.P.) methanol, dat het natriumzout van. het produkt 10 oplost waarbij de anorganische zouten onopgelost achterblijven. De methanoloplossing wordt tot droog ingedampt, het ruwe produkt vrij van enig zout gezuiverd volgens de reeds in voorbeeld I beschreven methode, d.w.z. door het neerslaan van het zuivere natriumzout met isopropanol uit een waterige ethanoloplossing.

15 Opbrengst: 58% van de theorie.

Analyse: Berekend Gevonden voor C12H1203NSfia C = 52,73 C = 52,20 H = k,k3 H = U,35 N = 5,13 N = U,98 20 S * 11,73 S = 11,58 IB-spectrum (minerale olie-emulsie): kenmerkende banden (cm”^) 1620 (<TC09 1ste amidebinding) ; l600 (f* COO”); 1585 en 1560 t-lT C=C, fe-nylring); 778 en 7^5* HMR-spectrum in D^O (referentiestandaard DSS) 25 Kenmerkende AT-signalen (S dpm) 8,1 i 7,3 complex absorptie (UH, aromatische waterstof), 5,58 en M5 9 (1H, HCHS, J = 6,0 Hz, rotatie verhinderd rond amidebinding C-ίΓ) l,kj en 1,21 d (3H, CÏÏ-CH^, J = 6 Hz, verhinderde rotatie).

30 Voorbeeld III

o-carbonyl-2-ethylthiazolidine benzoëzuur (Na-zout) (CO/1217) C13ïïl^°3NSNa m,w* 287,311

In een van een roerder, thermometer, terugvloeikoeler en drup- . 3 35 peltrechter voorziene laboratoriumreactor worden 150 cm zuivere methy- 8201748

* I

- 6 - leenchloride, 1^,86 g ftaalzuuranhydride, 10,6 g Ha^CO^ P.Ü., en 15,36 g 2-ethylthiazolidine.HC1 getracht. De condensatiereactie en de eind-behandeling worden uit gevoerd als beschreven in voorbeeld II.

Opbrengst = 6θ% van de theorie.

5 Analyse: Berekend Gevonden voor.C^E^NSHa C = ,3b C = 53,97 , H = k,91 H = k,7 5 N * MT N = k,80 s = 11,16 s = 11,00 10 IR-spectrum (minerale olie-emulsie): karakteristieke banden (cm"^)

1625 (ΓΟΟ, 1ste amidebinding); Ιβ02 (Γ C00“); 1585 en 1560 (Γ C*C

clS

fenyiring) 770 en 7U0.

NMR-spectrum in D^O (referentiestandaard DSS)

Karakteristieke AT-signalen (<ƒ dpm) 15 8,1 f 7,3 complex absorptie (Uh, aromatische waterstof), 5Λ9 dd en U,99 dd.

(l H, N-CH-S, J = 9 en 5 Hz, rotatie verhinderd rond amidebinding CU),

1,03 t en 0,66 t (3H, CH2-CH^ J = 7,5 Hz, verhinderde rotatie). Voorbeeld IV

20 o-carbonyl-2-propylthiazolidine-benzoëzuur (Ha-zout) (CO/1226)

Ci^H^OsISHa, m.w. 301,3^1

Het produkt wordt op dezelfde wijze bereid als dat van voor- . 3 beeld I door laten reageren m 150 cm zuivere methyleenchlonde van 25 lA, 82 g ftaalzuuranhydride met 13,12 g zuivere 2-propylthiazolidine- base en door voltooien van de bereiding door dezelfde afwerkings- en zuiveringsmethoden als beschreven in voorbeeld I.

Opbrengst = k-5% van de theorie.

Analyse: Berekend Gevonden 30 voor C^^gO^SIia C * 55,80 C = 55,70 H = 5,35 H = 5,28 N = U,65 N = U,80 S » 10,6k S = 10,55 IR-spectrum (minerale olie-emulsie); karakteristieke banden (cm ^)

35 1633 (TCO, 1ste amidebinding); l6l0 {T C00”);; 1590 en 1565 C=C

as 8201748 -7- > * fenylring); 765 en 710.

ÏÏMR-spectrum in DgO (refer ent iestandaard DSS)

Karakteristieke AT-signalen (<f dpm) 8,1 7 7,3 complex absorptie (4H aromatische waterstof), 5,52 dd en 5 4,73 dd (1H, N-CH-S, J = 9 en 5 Hz, rotatie verhinderd rond de amide- binding CN); 0,98 t en 0,51 t (3H, CHg-CHg-CH^» J = 6,5 Hz, verhinderde rotatie).

Voorbeeld V

o-carbonyl-2-(2’ ,2' ,3’-trimethyl-cyclopenteen-3*-yl)-methylthiazolidine-10 benzoêzuur» Na-zout (CO/1178) C20H24°3NSNa’ m,w* 381

Het produkt wordt op dezelfde wijze bereid als dat van voor-beeld I door laten reageren in 150 cm zuivere methyleenchloride van 14,82 g ftaalzuuranhydride met 21,67 g zuivere 2-(2' ,2' ,3'-trimethyl-15 cyclopenteen-3'-yl)-methylimidazolinebase gevolgd door voltooien van de bereiding door dezelfde afwerkings- en zuiveringsmethoden van voorbeeld I.

Opbrengst = b-5% van de theorie.

Analyse: Berekend Gevonden 20 voor C2QH2lfïï03Sïïa C - 62,97 C = 62,50 H = 6,34 H - 6,22 N = 3,67 H = 3,58 S = 8,41 S = 8,32 IR-spectrum (emulsie in minerale olie): karakteristieke bindingen 25 (cm*"1)

1630 CO, 1ste amidebinding), l6l0 COO"), 1595 en 1670 {<T C=C

as fenylring); 775 en 745.

NMR-spectrum in DgO (referentiestandaard DSS). Karakteristieke AT-signalen (/ dpm).

30 8,2 f 7,0 complex absorptie (4H, aromatische waterstof), 1,55 br s 1,40 br s (CH=C-CH3); 1,0 s, 0,95 s, 0,8 s, 0,77 s, 0,65 s en 0,57 a (gem CH3).

Voorbeeld VI

o-carbonyl-2-fenylthiazolidine-benzoëzuur (Ha-zout) 35 (C0/1220) C^^O^SNa, m.w. 335,351 8201748 - 8 -

Het produkt wordt op dezelfde wijze bereid als dat van voor-beeld I door laten reageren m 150 cm zuivere methyleenchloride van ll+,8 g ftaalzuuranhydride met 16,5 g zuivere 2-fenylthiazolidinebase gevolgd door voltooien van de bereiding volgens dezelfde afverkings-5 en zuiveringsmethoden als beschreven in voorbeeld I.

Opbrengst = 68% van de theorie.

Analyse: Berekend Gevonden voor C17Hlk0,ITSHa C = 60,88 C = 60j6 H = 1+,21 H = 1+,15 10 N = 1+,18 N * 1+,12 S = 9,56 S = 9,1+6 IE-spectrum (emulsie in minerale olie): karakteristieke banden (cm-1)

1625 (Γ CO, 1ste amidebinding); I608 (f C00~); 1585 en 1560 (Γ C=C

as * fenylring); T60 en 705· 15 HMR-spectrum in DgO (referentiestandaard DSS). Karakteristieke AT- signalen Us dpm).

8,1 j 6,6 complex absorptie (9H, aromatische waterstof); 6,57 s en

5,77 s (1H, W-CH-S, rotatie verhinderd rond de amidebinding C-N). Voorbeeld VII

20 o-carbony-thiazolidine-benzoëzuur (CQ/1177 bis)

Cll^ll^°3^, m,w· 237>27k'

In een geschikte reactor voorzien van een roerder, thermometer en terugvloeikoeler worden 29,6 g ftaalzuuranhydride opgelost in 220 3 cm zuivere watervrije methyleenchloride vrij van ethanol; men laat 25 het mengsel reageren met 17,8 g zuivere thiazolidinebase als in voorbeeld I. Wanneer de reactie voltooid is wordt de tweemaal met water gewassen ehloromethyleenoplossing ontwaterd met watervrije Na^SO^ en tot droog in gedampt. Het residu wordt gekristalliseerd uit water onder verkrijging van het zuivere zure produkt met Smp. 138°C.

30 Analyse: Berekend Gevonden voor C = 55,68 C = 55,60 H = 1+,67 H = 1+,61+ ïï = 5,90 N = 5,81 S = 13,51 S = 13.1+6 35 IR-spectrum (emulsie in Minerale olie): karakteristieke banden (cm ^) 8201748 -9 - 1720 (<r CO, zuur); 1607 Uf CO 1ste amidebinding); 1590 en 1570 {ΊΓ CaC fenylring); 775.

ÏTMR-spectrum in CDCl^ (referentiestandaard, tetramethylsilaan) 8,1 - 7*2 complex absorptie (4H aromatische waterstof), 4,71 s en 4,09 5 s (2H, N-CHg-S rotatie verhinderd rond de amidebinding C-ïf),.3,98 g en 3,39 t (2H, J * 6,5 Hz, verhinderde rotatie, CONCHg-CHg), 3,04 t en 2,88 t (2H, J = 6,5 Hz, verhinderde rotatie CHg-CHg-S).

Mass aspect rum kenmerkende pieken 70 eV ' 237 (MO, 148; 104; 89; 76; 50 10 D.I.S. bij 170° (Massaspectrometer model Hitachi RMU-6d)

Voorbeeld VIII

o-carbonyl-thiazolidine-benzoëzuur (K-zout) C0/1241 C10H101I03SK, m.w. 275,36¾ 15 In een van een roerder, terugvloeikoeler en druppeltrechter voorziene laboratoriumreactor laat men 74,6 g ftaalzuuranhydride en

O

46,¾ g thiazolidinebase in 1000 cnr zuivere watervrije methyleenchlo-ride vrij van methanol reageren. De reactie is in 1 uur voltooid; het mengsel wordt tweemaal met gedestilleerd water gewassen en na ontwater 20 ren wordt de chloromethyleenoplossing tot droog afgedampt onder verlaagde druk. Het aldus verkregen halfvaste residu wordt opgenomen in

O

een waterige KgCO^-oplossing (32,6 g in 600 cnr water). De oplossing wordt herhaalde malen (driemaal) met zuivere methyleenchloride geëxtraheerd en na scheiding tot droog ingedampt. Een witte kristallijne 25 massa wordt verkregen, die in een oven wordt gedroogd.

Opbrengst = 72$ van de theorie.

Analyse: Berekend Gevonden voor C10H10U03SK C = 47,98 C = 47,75 H = 3,66 H = 3,58 30 H = 5,09’ N= 5,01 S = 11,64 S = 11,58

De structuur van het zout werd bevestigd als overeen te komen met de IE-, IIMR-structuur (zie voorbeeld I).

Voorbeeld IX

35 o-carbonyl-thiazolidine-benzoëzuur (Ca-zout) (C0/1240) 8201748 - 10 - C22S20Ii206S2Ca’ m,w* 512»^1

Opm.: 2 mol o-carbonyl-thiazolidine-benzoëzuur worden in het zout omgezet met 1 atoom Ca.

Men gaat te werk als in voorbeeld VIII door laten reageren van 5 T^,06 g ftaalzuuranhydride met g thiazolidinebase onder dezelfde omstandigheden. De chloromethyleenoplossing wordt na wassen tot droog . 3 ingedampt. Het halfvaste residu wordt opgenomen m 500 cm water en onder krachtig roeren worden 23»3 g zeer zuiver CaCO^ toegevoegd tot de pH ongeveer 6,5 is. De overmaat CaCO^ wordt afgefiltreerd en de 10 waterige oplossing wordt herhaalde malen (driemaal) met zuivere methy-leenchloride gewassen. De afgescheiden chloromethyleenoplossing wordt tot droog ingedampt onder verkrijging van een witte kristallijne massa die wordt gedroogd bij 1*0°C in een droogstoof onder verlaagde druk. Opbrengst: 65% van de theorie.

15 Analyse: Berekend Gevonden voor C22H20H206S2Ca C = 51,5b C = 51,^6 H = 3,93 H = 3,88 H = 5M K = 5,51 S = 12,51 S = 12,U3 20 De structuur van het zout werd bevestigd als overeen te komen met de IR-, HMR-structuur (zie voorbeeld I).

Voorbeeld X

2-(thiazolidinyl-ïï-carbonyl)-3-pyridine-carbonzuur (Ha-zout) (CO/12^2) 25 C10H903H2SNa, m.w. 260,255

In een van een roerder, thermometer, terugvloeikoeler en drup-

O

peltrechter voorziene reactor van 500 cnr worden 1^,9 g chinoline-anhydride (het anhydride van 2,3-pyridine-öicarbonzuur) opgelost in 3 .

150 cm zuivere methyleenchloride, vrij van ethanol. In 1 - 2 uren 30 worden 8,9 g zuivere thiazolidinebase langzaam druppelsgewijze toege-voegd. De temperatuur stijgt van 20 tot 25°C en de massa wordt helder. Zij wordt 2-3 uren geroerd waarna de voltooiing van de reactie wordt gecheckt. Daarna wordt de massa tot droog ingedampt. Het halfvaste . . . . 3 residu wordt opgenomen m een oplossing van 7,5 g NaHCO^ m 150 cm 35 water en tot droog ingedampt. Het residu van het droge natriumzout 8201748 - 11 - V ** β ο wordt in de warmte behandeld met l80 cm van een waterige ethanoloplos-sing (T5% ethanol) en neergeslagen met eenzelfde volume isopropanol. Opbrengst = 50% van de theorie.

Analyse: Berekend Gevonden 5 voor C10H9O3N2SITa C * k6,15 C = 1*5,95 E = 3,1*9 H = 3,1*0 N = 10,77 N = 10,82 S * 12,32 S = 12,11 IE-spectrum (in minerale olie): karakteristieke banden (cm”^)

10 1628 CO, 1ste amidebinding); 1608 (j* C00-); 1575 en 1557 0Γ C=C

as fenylring); 790 en 750.

MR-spectrum in D^O (referentiestandaard DSS), karakteristieke AT-signalen (S dpm) 8,72 dd, 8U0 dd, en 7»70 dd (3H, aromatische protonen); 1*,79 s en 1*,28 s (2H, I-CH^-S), rotatie verhinderd rond de amidebin-15 ding C-N), 1*,00 t en 3,53 t (2H, J = 6 Hz, verhinderde rotatie); 3,22 t en 3,09 t (2H, J » 6 Hz, verhinderde rotatie).

De verbindingen van de formule 1 zijn farmacologisch actief.

In het bijzonder vertonen zij een opmerkelijke fluidiserende mucolyti-sche activiteitk waardoor hun gebruik bijzonder gewenst is in de humane 20 therapie in alle gevallen van acute en chronische aandoeningen van het ademhalingssysteem wanneer gecombineerd met bronchiale hypersecretie. Derhalve heeft de uitvinding ook betrekking op de farmaceutische preparaten die behoudens de geschikte farmaceutische dragers als actieve stof een verbinding van de fozmule 1 volgens de uitvinding bevatten.

25 In de context van de onderhavige beschrijving heeft de tem "farmaceutische drager" op die farmaceutische inerte en niet-toxische, vaste of vloeibare verdunnende of inkapselende vullende of dragende stoffen betrekking, die gewoonlijk worden toegepast in de farmaceutische industrie bij de bereiding van farmaceutische preparaten.

30 Enkele voorbeelden van stoffen die kunnen worden toegepast als farmaceutische dragers afhankelijk van de verschillende farmaceutische vormen zijn: in de vorm van tabletten zijn de geprefereerde excipiëntia lactose, zetmeel (uit mais of aardappelen), cellulose of derivaten 35 daarvan met alle toevoegsels die de bereiding van de farmaceutische 8201748 - 12 - ' ’ . \ \\ vorm ondersteunen zoals geprecipiteerde silica, talk, calcium of magne-siumstearaat.

In de vorm van suppositoria ‘bestaat de hoofdexcipiënt uit vet-zuurtriglyceriden alleen of gemengd met geoxyethyleerde derivaten van 5 geschikt molecuulgevicht (polyethyleenglycolen), produkten die geschikt zijn om de actieve verbinding te conserveren en stabiel te houden, zoals antioxydanten, worden eventueel toegevoegd; voor de aerosol-vorm worden de poedervormen geprefereerd zoals verkregen door mengen van het actieve produkt met lactose of andere inerte poeders.

10 Voor de bereiding van injecteerbare vormen worden de actieve verbindingen opgenomen in een isotone oplossing tot pH 7,5 en ampullen worden ermee gevuld onder stikstof na koud steriliseren; voorts kan de bereiding van injecteerbare gelyofiliseerde vormen of in een steriel poeder dat moet worden opgelost in een geschikt oplosmiddelflesje wor-15 den gebruikt.

In de vorm van korrels zijn de gebruikte excipiëntia soortgelijk aan die welke worden toegepast in de vorm van tabletten (suikers, . zetmelen enz.).

Tenslotte worden in de sirodpvorm de actieve verbindingen opge-20 lost in waterige suikeroplossingen (saccharose, glucose enz.) eventueel met toevoeging van sorbitol alsmede door de wet toegestane kleurstoffen, aromatiserende en conserverende middelen.

De verbindingen van de formule 1 worden oraal of parenteraal toegediend door injectie of als aerosol. De doseringen van deze ver-25 bindingen vallen binnen βθ - ^00 mg/dag. Meer in het bijzonder wanneer in de tabletvorm: 2 - h tabletten/dag; in de siroopvorm: ëën maat tweemaal per dag tot de leeftijd van 2 jaren; boven 2 jaren 2 of meer maten tweemaal per dag; in de vorm van flesjes: 1 - 2 flesjes/dag; in de vorm van suppositoria: 1 - 2 suppositoria/dag; in de vorm van aero-30 sol: 1 - 2 applicaties/dag.

De nauwkeurige dagelijkse dosis is echter uiteraard afhankelijk van de leeftijd, het lichaamsgewicht en de conditie van de patiënt.

Voorts heeft de uitvinding betrekking op de farmaceutische preparaten in eenheidsdoses. Dit betekent dat de farmaceutische prepara-35 ten zich bevinden in de vorm van enkelvoudige porties, b.v. flesjes, 8201748 '\ ; · \ •1 - 13 - t tabletten, schijfjes, capsules, en suppositoria, waarvan de gehalten van de actieve stof overeenkomen met een fractie of een veelvoud van de enkelvoudige dosis. De doseringseenheden kunnen b.v. bevatten hetzij 1, 2, 3 of ^ enkelvoudige doses of 1/2, 1/3 of 1/k van een enkel-5 voudige dosis. Een enkelvoudige dosis bevat bij voorkeur de hoeveelheid actieve verbinding die wordt toegediend bij êên applicatie en die gewoonlijk overeenkomt met 1/!, 1/2, 1/3 of 1/k van de dagelijkse dosis. Geprefereerde vormen van farmaceutische preparaten in doseringseenheden zijn flesjes, tabletten of schijfjes, aerosol in capsules of in 10 oplossing, suppositoria, stropen en sachets. Meer in het bijzonder

O

worden tegenwoordig geprefereerd: flësjes: 60 mg in ^ cnr; tabletten of schijfjes: 100 g; aerosol: U0 mg capsules of l,5#'s oplossing; suppositoria: 200 mg; 100 mg; 20 mg; siroop: 1$; sachets: 100 mg.

(De gewichten als aangegeven in mg alsmede de hoeveelheden in % geven 15 de aanwezige actieve verbinding aan.)

Voorbeelden van farmaceutische preparaten in doseringseenheden:

Voor de bereiding van de volgende farmaceutische preparaten werd steeds de farmaceutisch actieve verbinding volgens voorbeeld I gebruikt, d.w.z. het o-carbonyl-thiazolidine-benzoëzuur natriumzout, 20 aangeduid met de afkorting C0/1177· De reden hiervan is hoofdzakelijk dat deze verbinding de beste resultaten heeft gegeven. De bereiding van de farmaceutische preparaten die als farmaceutisch actieve stof enige andere verbinding van de formule 1 bevatten, levert voor de deskundige geen enkele moeilijkheid op; dientengevolge dienen de bene-25 den vermelde voorbeelden niet als limitatief te worden opgevat.

Voorbeeld A: discolden Voor 1 discoide 1) o-carbonylthiazolidine-benzoëzuur (Na-zout) (CO/1177) 100 mg 2) door verstuiving gedroogd zetmeel 70 mg 2o 2) door verstuiving gedroogde lactose 100 mg microkristallijne cellulose 70 mg 5) magnesiumstearaat 5 mg 6) geprecipiteerde silica 6 mg 7) talk 6 mg 2^ 8) hydroxypropylmethylcellulose 115 mg 9) titaandioxyde 8 mg 8201748 * \ - lU -

Berei dingswi j ze

In een geschikte menger worden de "bestanddelen 1) - T) gemengd, het mengsel geperst op een roterende persmachine waarna de pellets worden bekleed met een lak door hen onder te donpelen in een oplossing 5 van de "bestanddelen 8) en 9) in een gechloreerd oplosmiddel. Homogene schijfjes met een eenheidsgewicht van 380 mg worden aldus verkregen. Voorbeeld B: Aerosolnoeder Voor 1 capsule 1) o-carbonylthiazolidine-benzoëzuur (Ha-zout) (CO/1177) 1+0 mg 10 2) lactose 1*0 mg

Bereidingswijze

De beide bestanddelen worden gemengd en het mengsel wordt ge-microniseerd tot een grootte kleiner dan 10 ym. Het mengsel wordt inge-kapseld in harde gelatinecapsules.

3 15 Voorbeeld C: Siroop Voor 100 cm 1) o-carbonylthiazolidine-benzoëzuur (Ha-zout) (CO/1177) 1 g 2) 70$ sorbitol 30 g 3) saccharose 20 g 20 M glycerol 5 g 5) vloeibaar extract van "bitter orange" 0,1 g 6) vloeibaar extract van "sweet orange” 0,2 g

O

7) gedexoniseerd water q..s. tot 100 cm

Berei dingswijze 25 In een AISI 30U roestvrij stalen vat, voorzien van roerder, wordt een deel (1/5 van het totaal volume) van het gedeïoniseerde water gebracht en onder roeren de bestanddelen 2), 4), 3) en 5) en 6) in de genoemde volgorde toegevoegd onder roeren tot volledig oplossen. De oplossing wordt op volume gebracht, zij wordt gefiltreerd op een filter-30 pers voorzien van dun paperboard en haar-tegenhoudende filter en zij wordt opgevangen in een geschikte AISI 316 roestvrij stalen houder.

De siroop wordt uitgegoten in gele glazen flessen gedoseerd op 100 cm die worden afgedicht onder toepassing van een aluminium dop met pakking.

3 35 8201748 u ~7~......................' . \ \ - 15 -

Voorbeeld D: Flesjes Voor 1 fles.ie 1) o-carbonylthiazolidine-benzaëzuur (ffa-zout) (CO/1177) βθ mg 2) sorbitol 100 mg 5 3) natrium-metabi sulfi et 1,5 mg 10 apyrogeen tweemaal gedestilleerd water q.s. tot U cm^

Bereidingswijze

De vaste bestanddelen 2), 3) en 1) worden opgelost in de genoemde volgorde in apyrogeen tweemaal gedestilleerd water (oplossing bij 10 pH 7,5), de oplossing koud gefiltreerd onder steriele omstandigheden en gebracht in een donker gekleurd flesje onder stikstof. De aldus afgevulde vloeistof is helder, kleurloos, steriel en apyrogeen.

Voorbeeld E: Sachets van 5 g Voor 1 sachet 1) o-carbonyl-thiazolidine-benzoëzuur 15 (ffa-zout) (CO/1177) 100 mg 2) gelyofiliseerde "orange" 750 mg 3) vloeibare glucose 150 mg k) "Orange essence" ’ U0 mg 5) saccharose ^060 mg 20 Bereidings wij ze

Korrelvormig mengsel wordt bereid met de bestanddelen 2), 3), k) en 5) die de actieve verbinding in de omschreven hoeveelheden bevatte. Het wordt gebracht in thermisch af te dichten sachets in doses van 5 g/sachet.

25 Voorbeeld F: Suppositoria Voor 1 srarpositorium l) o-carbonylthiazolidine-benzoëzuur (Na-zout) (C0/1177) 200 mg 2) polyoayethyleenglycol 1000 100 mg 3) polyoxyethyleenglycol 2000 100 mg 30 b) 2-tert-butyl-^-hydroxyanisool 10 mg 5) triglyceriden van verzadigde vetzuren q.s. tot 2000 mg Berei dingswi j ze

In een geschikte AISI 30^ roestvrij stalen smeltpan worden de bestanddelen 5), 2), 3) en U) uitgegoten waarna de aldus verkregen mas-35 sa tot ongeveer 37,5°C wordt gesmolten en onder langzaam roeren de ge- 8201748 .';............_.............__r_______________\ - ι6 - microniseerde actieve stof wordt toegevoegd ter verkrijging van een homogene emulsie. Laatstgenoemde wordt uitgegoten in houders, die thermisch worden af gedicht en worden afgekoeld. Het smeltpunt van de suppo-sitoria "bedraagt 37 ,5 - 38°C.

5 Farmacologische proeven

Beneden worden de resultaten gerapporteerd met "betrekking tot de verbinding die dan als de meest representatieve van de klasse van de verbindingen omschreven door formule 1 wordt beschouwd.

De farmacologische activiteit werd bepaald door bestuderen 10 van het effect van de verbinding (C0/1077) op: a) de slijmproduktie door het konijn volgens de methode beschreven door R.Scuri en Coll. (Boll. Chim. Farm. 119. l8l, 19Ö0); b) de viskositeit van het slijm van gezonde dieren (konijnen) en/of dieren bij welke experimenteel bronchitis was opgewekt onder toepas- 15 sing voor de viskosimeterbepalingen een Contraves Rehomat microvisko- simeter met 15 automatische aftastsnelheden; c) "in vitro? viskositeit van het maagslijm van het varken onder toepassing voor de viskosimeterbepalingen van een Contraves Rehomat microviskosimeter met 15 automatische aftastsnelheden.

20 De acute en sub-acute toxiciteitsproeven werden uitgevoerd met gebruik van de Zwitserse muis en de Wistar-ratten van beide sexen.

8201748

V

- IT -

^ UN VO c\l Μ 44 -4" t— CVJ OJ ON O VO CO

f. a A A A ΛΛΙΙ ΛΛΛΛΛΛ

(Tj UN ί- H VO UN ON J· J- H 0\ UN O H

► , ϊϊί t Ϊ ♦ ΪΪ *1 ί Ϊ

Si s s s s s s s

± OOOO HiAt— OVOCOCVIVOH

I CNJ CO 00 ITS IA VO 44 (Ot-rH ON J t—

co vo o oo ON<oovvocooocvi-5fO

A A Γα Λ ΑΑΛαΛΛ**·* CO t~ rl ΙΑ ΟΗΟΗΗΗΗΗΗ ~ +1 +1 +1 +1 +1+1 +1 +1 +ι +ι +ι +1 +ι co οοοο (OWCOOONOIIOOJ; . Ö Η 00 UN CU Ο Η rH CVI 00 CO ι^Ι

03 φ ο ΟΝ t— 04 (Ο Ο ΙΑ ί"— ι—I CO J· Ο -4 --A

C. A A ft Α Αλ*»λλλλλΛ +i . » s gss is § Ö Λ E 'ω 2 gS « a

2 o CD

(UO OOOO ΙΑ Η H fc—. (O W 4 C- <30 ® H

rt ·Η tf\ 44 00 CO ON c- (λ J -i H VO 00 VO M ^ <;§ 4j cjoiAco oot-cvjHCvjONoe=- 3 vo UN .UN UN ΗΗΟΗΗ ΗΟΗΘ ® g P -Η o +| +| +| +| +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1+1 ω % ÈhS ft OOOO COOOUNCOUNCOO-OJVO 5¾ S’ 00 UN (O On HOCOCUCNIUNONOO Vg Η <β rtf .¾ j- 00 LA O 44 CO (O VO ON ON ON O -=1- 00 +<

Λ ,-J I A ft ft ft ΑΑΑΑΑΛΛΑ Λ B

si H t- UN t- ON HCO'HCOVOCVICVJJ-O k -P

a, co hhucnoj cnjcvjcucnicviojcvjcvicvi <u g & > s •H ,¾ p

H H "“S

Μ I rj 'n §* *3 ra φ ra ra ra ra rararararammrara >

αόδοΝΟΟΟο ooooooooo _ ω -P 0 S3 ·<: S i JJ

•rl ÊH *H -rj $ £ if

® « !* Η -H 5J

•Jj <U <50 -P

£ Φ Φ ·£

ip i? OOO OOOOOOOO 5¾ *rH

o m looo ι oooooo oo 29 if <; ^ |J J· CU H V0JOPV04O4

TK

—. o' ^ o’ oo q 99 COHt-H HH H H_ H 3 Ö s 4, &· es § % -2 . ·| •P +3 ft fc -b woo g

S fc Η IA ft H

φ b, ft (D Ο Ο Μ 0Ϊ

φ TK Φ H f? <u o Ö " " ® -B

_IN— ,-1 Ss Οΰ-ΡΦΉ OO ö ot— o-p p iri ft ö m ®

JhH fc <u Μ Φ aj ·Η Φ _ _ « in -PH 430 a3+300g ft ft · O ö cd o ra fc i>5 p juju03·^· ë SS 2 A «I & S ΐ S S*h- 8201748 - 18 - O O VO O IA CO OJ O' CO O Lf\0\0\0

AAAflflflflAAAAAAII

COH^tCVIOO\0\COOnoOOOVOOsO\ t- co on j· w j· tn w H on I + + +-I+- + + +I- + + + + Λ # % ' '« II B t % «

O O H ON VO. ΟΟνΟΙΛΓΟΟΟΟΟΟ mC\iC0CVIOt--3-V0HC0.3-HH~£ aOO<MOVOOO\lAOCOCUlf\CVlCO

t-VOOCV10HOHHt-<N.=r\OC\l + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 O OOOOvOOQOOHOOOOO ir\ir\mvooNcoincncvimoooo\on lA<MVDt~00\OVOHlAOnt-000 oo o\ t- cvi η o o\ vo cv] co η o\ vo h H-d-oniTNCMOOCMCOCOHCOOJOJOn r+ £ u 0 >

— OO<N00a0-=rO00C0OOOOO

iPvir\oooooocv]^toJ-mHHHH

<* CUt— OVQCOVOt-HOCUCOt— C— 00

H aO-d-HHOOOHHCOOOCU-d-CO

ij +| +| +| +| +| +| +| + +| +| +1 +! +1 +1

EH OOOOCUCOCOirNOOOOOO

00 ON ICN ON O t— f-HONOO-ÏHHH

co t— o\ vo w vo j· vo o\ tn t- j j itn 0 oo· t- ft h o cj ia on o η ιη en on cvjcvjojcoojcvjcvjcvicvjcvjcvicvjcvicv] • tttttt·*··*·· •Η *r) *rl ·Η *rl ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ΙΛ 1 Ο ΙΑ « ΙΟΙΛΟΟ I Ο Ο Ο Ο Η Η CV1H ΗΗΗΗ

^ Ο Ο Ο θ' Ο Ο ft CO Ο [- CO

ΟΝ Η Η Η Η Η Η w w w w w ^ S ^ Μ Ο 0 ·Η +3 (¾ Μ Ο Ή. Ο ft ΊΚ Ή» H- Ή- 0 0 Η Ο 0

Η t— Η >ϊ +3 0 r+ Ο VO 00 0J

0 C— 0+3 ftflOOJCVJt-J- Η 0 ώ ·Η in CVI CVJ Η <Μ +J Η +30 Ο Ο +3 Η Η Η Η Ö ^ S β3 ^ >? Ö > > > > ΟΟ 01 0 Η Ο Ο Ο Ο Ο

ϋ Ο 0 s SWJ0OUU O

8201748 - 19 - o O IA r- Jt *. O (M VO O ON · fj* · · « · t— en oo + on T- co

„ o O ON -4" CM

00 CM M3 r- ON ·

" . - ON

Jg CO CO + CO r- CO

OJ

T- o -=r co -4· -4· 0 co oo 1- --4- o -· ° có oó + co OJ 5 o O CM co oo N— o CO -5t* r- · w , . . . vo

00 -4 + OO CM OO

rt | bü 0 P CM q o VO t— A t“ |Q ' ·<- CM 00 vo CM · 0 jf*ï oo . . . . t—

2 «i _=f LTN -+ OO CM OO

? - H

0) G

G *d m J on q o ^ on ia vo ζ * OJ o T- pf la · aj bO t— . . ..co m ^ a vq + A CM ia G Φ 1

•H

®H o O J O 00 VO

S Ο,λ IA O · CA -4 C H VO . . n·. . . t—

0 g ^ C- NO t- CM VO

bQ G I I

Η CO

0

o O A O O VA

'Ö OO 0 o O O

bO ' · · CM · . t- Ö “ΙΡ'Ϊ CO t- r- C— CM C— *H *H -4 j |

G P

PG <ü O t— VO

'ij O O vo CM ON ·

H 'Ö W Ό o IA e · · CO

0 0 Ρ4#··ΙΑ Π\ T-1 t— SS ü£ ® +

EH

1 -P co oo t— _ A O VO A 00 G 0 ao t— · · T- 0 -p 50 · · co o o oo ^ ·Η CM qn O ·— 0 CO ^ ίΤ + |

•HO

H M

® . A O VO O

0 ïj-J r A CO A O

Ό P" ' . · CM · O *— g ^7 O CM 0\ O Η T- r- + |

N

0 o o *4- 0-4* ï t: t: 4J Ph Hf Pf

•H CM O CM O

0 I I

-P

‘0 J

•H ca bC

*P ·ρ ^ .

O CO ^ I O

cd O b£ CM

P S

OJ

G fl s ^ ~ ε S -4 Hf Φ CO — ^ '£i •H 'Ö 'Ö .

,h d

CO

H 0 -p frt H t“ 5 o %s. t- ^ cd ^ H Cd Ή P · H · O G G > % -~- P O O «3 CQ O 1> O !> — 8201748 - 20 - on co CM o on « \ - c\i » » vo « « co

* IA ·ΙΛ O VO H VO

co + I

0O 00 * O CO 00 A ,4" * VO * M CVJ ' * « J 1 vo oo o co cm ε— cm η + ι ίο -4· «4· t- Ο Ο *

Ο <* Λ C\J φτ Λ VO

<Μ Η CO CM -4- V0

Η Η + Η I

Η bo cviiAovo oo cm « G A * * Η **>οο

•Η Η ΙΑ 00 VO ΙΑ VO

¢3 Η Η + Η I

0 |W

Ö W CM 00 0 G · J CVI (η AC·—* Ο ·Η CO * "CM » " C0

+J SHOIA 00 VO VO

-v. H CM CVJ + Η I

0 Ö0

N

# a o\ 0 0 CJ\ -4- C— C— -4 C— " Ö H » * « Η * * O-

0 Ο ε— .4- CO C— O VO

> p C- CM CM + CM Η I

fd H ·

U <U

+5 G

G to C— O O O ON

•Η H LA VO IA Η A *

0 * * * H * * H

1 H VO CO -4" O j- IA

IA OO -4" + CO Η I

to *nj •Η ·Η

-P P VO

•H CO CM CM t— VO -4" "

Γ* · - « M | j * * VO

O 111 4 (J\ IA H CM A

Ö ft 4 VO i- + A CM I

O O O

HP ·· C— O O O

0 -p VO VO _4 O t- t-

p G ·Η ' * * H mmO

cd G 0 CO CM H H 00 VO

E-l cd -p Γ0 CO ON + t~~ CM 1

•H

Ό to a o t~ cm _ 1Λ -=r 0 ρ «μ fc— A * rd tQAOOON **00

•r-j ·Η CM Ο H ON H A

•Η !> Η H + ON -4" I

H

G t- O O O

0 -4· -4- A CO 00 4 JL} * * * CM * « *

0 t- CO H ON O VO

•rj HP0-4-+-4-AVO

ό Η H HI

-P

•H 0-4· 0-4·

0 Ό CM , CM

+3 *<-5

•Η ·Η I I

> ÊH Jt Λ

•H CM O CM O

•P I I

o cd

0 m öO

Ό ’ri Μ O

G CQ "··— I CM

0 O Ö0 G

U Q 0 0 to <u •H ·—· ·—· ·Η p -4- -4- Ό tH ^

3 H

H G

fa 0 -P

H t- Ö

O >9. t— %%. G

f-t H G

H-i +3 . H · 0 ö b > b ^

+3 0 G O G

CQ O > O > —' 8201748 -21-.

C- σ\ o o (Μ 00 (Μ Η ON C— Ρ lf\ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ΐη in J h 4 Ο ®

Η Η I Η Η I

0Ο Ο 00 Η CM Η « CM -4 Ά ΙΑ « vo » « ο « · w

cvi t— ia H vo -=t; H

04 Ρ Ρ I Η Η I

»s0 .4* Ο ON I—! O t- CVI H CM H " Q * * * * * r-i

CM CO t- 00 00 VO H

P P I ιΗ Ή I

on η o -4

CM VO CO H tA OS

ΙΑ Λ «I Λ Λ m Ρ O CO ON ON t- 00

CM Η I Η Η I

CM O CO t— Η H

t- 00 H ITNJ·"

IX 00 « » « ** * O

'— H CM O CO r-j ON «—f

H CM CM I CM Η I

Ö

§5 · . gj Η H 4 Η Ο H

M ON NOON* CO 00 «

Tj bO - « - UN * * P

ej t- j3- Ο H CM Ο H

£ Ö C— CM CM I CM CM I

0 d 'd

CÖ (U

> % 0-4- -4 t-

P P OH ® t“ H

α> <u « * * ρ " " _ d d vo NO on h ifNonoo

•H m IA CM CM I CM CM I

o d <u Ö Ό NO CM Η H W 4 of on no os λ iAon «

bQ *o - ««-4 Λ * CM

P ¢8 P -4 VO CM P VO H

Ocfl P -4 CM CM I CM CM |

PS

JL, +5 on CM CM I CM CM I

Ρ P

•H 0)

}> +3 IA Os Ρ Ο O

·Η VO 00 " -4 CM H

ö ca la « - Os * * *

•Η O CM t-CMH JON CO

- CM CM I CM CM I

m •H !> 4· vo t— Os P -4 Os ¢) » VO CO — 00 NO **

p N— A Λ Ο Λ n 1 I

.Tj H C— -4H 00 ΙΑ P

£ Si W I CM CM I

H P

0 ca

1 I CM I CM

fH O

<u ra

P Ό IH

£

V Ü t H

<U

o OP

CM CM 01 & + cn +on p

S t- S rN

001-¾¾ 00+3¾¾.

a h

Qh Ρ Ρ P · Ρ Ρ O · Ο o * ''s. f+ o«ea?j P d ο Ο ¢3 ,2 ° J. J? 01 S'— O > S — B > 8201748 .: - 22-

Tabel E

Acute toxiciteit

Stof Dier Toedienings- LD -mg/kg 5 CO /1177 *3ze __ muis i.v. 3000 os 5000 rat i.v. 5000 os 5000 10 konijn i.v. 3500

Sub-acute toxiciteit

Wistar-ratten van beide sexen en in groepen van 20 eenheden/ sexe/dosis werden gebruikt. De duur van de behandeling was U weken en de toedieningswijzen waren de orale (gastrische sonde) en de subcutane. 15 De volgende parameters werden genoteerd: algemeen gedrag, morta liteit, voedselverbruik, gewichtstoename, hematologische beproevingen, hematochemische beproevingen, urinebeproevingen, gewicht en histolo-gische beproevingen van de belangrijkste organen.

De toegepaste doses waren: 150 - 300 - 1200 mg/kg per os en 20 150 - 300 - 900 mg/kg subcutaan.

De verbinding volgens de uitvinding, C0/1177» vertoonde slechts toxische effecten bij de dosis van 1200 mg/kg os.

8201748

Claims

1 / - 23 - Conclusies :.

1. Verbinding van de formule 1 van bet formuleblad, waarin Q een methymegroep (2 CR),voorstelt en waarin R en R^ die al dan niet verschillend zijn, elk een waterstofatoom, een halogeenatoom, een methyl-, een hydroxy-, een alkoxy- of een nitro-5 groep voorstellen, of waarin Q voorstelt een stikstofatoom, in welk geval R = = H, en waarin in beide gevallen Eg en R^ die al dan niet verschillend zijn, elk een waterstofatoom, een rechte of vertakte C^-C^-alkylgroep, een C^-C^-alkyleengroep, een 10 eventueel gesubstitueerde cycloalkylgroep, met tot 5 koolstofatomen in de ring, fenyl, naftyl, fenyl gesubstitueerd met een hydroxygroep of een halogeenatoom, met een C^-C^-alkylgroep of met een aminogroep, een uit 5 of 6 leden bestaande heterocyclische groep en R^ en R,_ die al dan niet verschillend zijn, elk een waterstofatoom of 15 een C^-C^-alkylgroep voorstellen, en X een farmacologisch aanvaardbaar kation afgeleid van een anorganische of organische base, beperkt tot aminozuren, voorstelt. 2. o-carbonylthiazolidine-benzoëzuur en de farmaceutisch aanvaard-20 bare zouten daarvan. 3. o-carbonylpropylthiazolidine-benzoëzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. U. o-carbonyl-2-fenylthiazolidine-benzoëzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 25 5. o-carbonyl-2-(2t,2',3,-trimethyl-cyclopenteen-3'-yl-methyl)-thia- zolidine-benzoëzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 6. 2-(thiazolidine-ÏT-carbonyl)-3-pyridinecarbonzuur en de farmaceu tisch aanvaardbare zouten daarvan.

7· Werkw’jze voor het bereiden van een verbinding van de formule 1 30 als nader omschreven in conclusie 1, met het kenmerk, dat het ftaalzuur-anhydride of het overeenkomstige chinolinezuuranhydride opgelost in een aprotisch oplosmiddel wordt gecondenseerd met het overeenkomstige 8201748 - 2h - ·* V β , \ thiazolidine in zijn basevorm, in een temperatuur gebied van 15 - 80°C en gedurende een tijd van 2-10 uren.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat in plaats van een thiazolidine in zijn basevorm een thiazolidine met halogeen-5 waterstofzuur in* zijn zout omgezet bij aanwezigheid van een base in een voldoende hoeveelheid 'om het halogeenwaterstofzuur dat gedurende de reactie in vrijheid wordt gesteld, te neutraliseren,wordt gebruikt.

9· Farmaceutisch ;·preparaat, met het kenmerk, dat het een farmacolo-10 gisch werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding van de formule 1 als nader omschreven in conclusie 1, als actief bestanddeel in combinatie met tenminste een farmaceutische drager als eerder omschreven.

10. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een farmaceutisch werkzame hoeveelheid bevat van een der ver- 15 bindingen van conclusies 2-6, in combinatie met tenminste één farmaceutische drager als eerder omschreven.

11. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het 20 - UOO mg van een verbinding van de formule 1 als nader omschreven in conclusie 1 bevat als actief bestanddeel en tenminste één farmaceutische drager 20 als eerder omschreven in een eenheids do serings vorm. 8201748 " * VEREENIGDE OCTROOIBUREAUX Ned. o.A. Nr. 82.01748 ‘s^sravenhage (Holland) behoort bij schrijven dd. 22 juni 1982 Vel/WvdP Verbetering van een erratum in de beschrijving behorende bij octrooiaanvrage nr. 82.01748 voorgesteld door aanvraagster onder datum 22 juni 1982 De linker ring van de formule moet als volgt worden gelezen. COOX R1 \ 545 8201748