SE452883B - Tiazolidinderivat med farmakologisk aktivitet samt forfarande for framstellning derav - Google Patents
Tiazolidinderivat med farmakologisk aktivitet samt forfarande for framstellning deravInfo
- Publication number
- SE452883B SE452883B SE8200570A SE8200570A SE452883B SE 452883 B SE452883 B SE 452883B SE 8200570 A SE8200570 A SE 8200570A SE 8200570 A SE8200570 A SE 8200570A SE 452883 B SE452883 B SE 452883B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- carbonyl
- thiazolidine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LGNCIDUMADZUAK-UHFFFAOYSA-N C1CSC(N1)(C2C=CC=CC2=C=O)C3=CC=CC=C3C(=O)O Chemical group C1CSC(N1)(C2C=CC=CC2=C=O)C3=CC=CC=C3C(=O)O LGNCIDUMADZUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FHTWIXCMIOTJCV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazolidine-3-carbonyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)N1CSCC1 FHTWIXCMIOTJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 13
- -1 chloromethylene Chemical group 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000010963 304 stainless steel Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229910000589 SAE 304 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 2
- UDJJSTNTIKWCCW-UHFFFAOYSA-N (±)-2-propylthiazolidine Chemical compound CCCC1NCCS1 UDJJSTNTIKWCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQMLFUMEBNHPPB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylthiazolidine Chemical compound CC1NCCS1 DQMLFUMEBNHPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLVYXIKAAFTFY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-thiazolidine Chemical compound CCC1NCCS1 SZLVYXIKAAFTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXOMVTLTYYYYPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazolidine Chemical compound N1CCSC1C1=CC=CC=C1 NXOMVTLTYYYYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000619 316 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000183685 Citrus aurantium Species 0.000 description 1
- 235000007716 Citrus aurantium Nutrition 0.000 description 1
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 1
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silicon Chemical compound CCCC[Si](C)C HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
20 25 30 35 452 883 2 kan genomföras vid en temperatur av mellan l5°C och 80°C under en tidsperiod av 2-10 h; vid rumstemperatur (15 - 20°C) med lätt kylning äger kondensationen rum på s-lo h; företrädesvis qenømföres den vid ca zo - 6o°c och är vanligen fullständig inom ca 3-8 h; ännu hellre genomföres den vid 35 - 40°C på ca 4-6 h.
Tydligen kan, vilket är känt för fackmannen inom området, den tid som krävs för kondensationen variera inte enbart med reaktionstemperaturen utan även med de använda reagensen och lösningsmedlen. Exempel på aprotiska lösningsmedel som kan användas för fram- ställning av föreningar enligtföreligqande uppfin- ning är: metylenklorid, kloroform, bensen, cyklohexan.
'Som följd av de använda lösningsmedlen kan även tem- peraturen variera och därmed reaktionstiden. Tempe- raturen kan stiga upp till 80°C och kondensations- tiden kan reduceras till 2-3 h.
Den bas som är användbar för neutralisering av halogenvätesyran, som utvecklas under kondensations- reaktionen, tydligen när en tiazolidin i saltform används, väljs bland både oorganiska och organiska baser, med ett markerat företräde för de förra, efter- som användningen av organiska baser medför ett ytter- ligare prepareringssteg vid operationerna för rening av den färdiga produkten. Exempel på användbara oorga- niska baser är hydroxiderna, vätekarbonaten och karbo- naten av alkali- och jordalkalimetallerna, med före- träde för natrium och kalium bland alkalimetallerna, för kalcium bland jordalkalimetallerna, med uteslut- ning av andra metaller av samma slag.
Bland de organiska baserna föredrages trietylamin.
De oorganiska salterna med formeln (I) kan er- hållas genom att behandla syran med formeln (I) i vattenlösning med den stökiometriska mängden av en hydroxid, karbonat eller vätekarbonat motsvarande det önskade oorganiska saltet. Till exempel genom att använda en stökiometrisk mängd natriumhydroxid, 452 883 3 -karbonat eller -vätekarbonat, erhålles en lösning av natriumsaltet av syran med formeln (I). Efter eli- minering av vattnet antingen genom indunstning eller genom tillsats av ett lösningsmedel, både vattenbland- 5 bart och med moderat polaritet, såsom t ex en lägre 10 15 20 25 30 35 ~ alkanol, erhålles ett oorganiskt natriumsalt.
De oorganiska salterna av aminosyror som härleds från formeln (I) erhålles emellertid genom omsättning i vatten av l:l stökiometriska mängder av syrorna med formeln (I) med aminosyror (lysin) och indunstning till tcrrhet, efter filtrering av vattenlösningen.
De oorganiska och organiska salterna med formeln (I) är alla vattenlösliga. Alkalimetall- och kalcium- salterna erhålles som osmältbart kristallint pulver som har en hög renhetsgrad. Av dessa salter erhålles de motsvarande syrorna genom försiktig surgöring i kyla med utspädd klorvätesyra. Syrorna med formeln (I) kan även erhållas direkt ur reaktionsblandningen, i vilket fall de måste renas genom kristallisation enligt i och för sig kända metoder.
Följande exempel tjänar till att bättre illustrera framställningen av tiazolidinderivaten med formeln (I) enligt förfarandet enligt föreliggande uppfinning.
På basis av den metodologi som beskrivs i följande exempel kan fackmannen på omrâdet lätt framställa andra tiazolidinderivat som faller inom omfånget för formeln (I), vilka ej är specifikt exemplifierade eller beskrivna, utan att något behov föreligger för upp- finningsmässigt bidrag från deras sida.
EXEMPEL l o-karbonyl-tiazolidinbensoesyra (Na-salt) CllH1OO3NSNa, molekylvikt 259,26l.
I en laboratoriereaktor, (CO/ll77) försedd med omrörare, termometer, âterflödeskondensor och dropptratt, löses 148,12 g ren ftalsyraanhydrid i 1500 ml vattenfri metylenklorid, fri från etanol. Under omröring till- sättes 89,16 g ren tiazolidinbas droppvis under en 10 15 20 25 30 35 452 883 4 period av l-2 h. Temperaturen stiger långsamt till 35°C.
Efter det att blandningen har blivit homogen och nästan klar hålls den under omröring i 3-4 h. Slutet av reak- tionen kontrolleras och därefter genomföres den efter- följande avslutande behandlingen. Klorometylenlösningen tvättas först 2 ggr med l liter vatten, dehydratiseras därefter, efter separation med vattenfri Na2SO4, filt- reras och indunstas till torrhet. Den oljiga återstoden av onaisyraprodukt tas upp med en vattenlösning av 52 g Na2CO3 i 500 ml vatten. Den alkaliska lösningen torr- indunstas vid reducerat tryck. Den torra terstoden renas genom att lösas i en 70 % vattenhaltig alkoholisk etanollösning och därefter genom utfällning av det rena natriumsaltet genom tillsats av en lika stor volym isopropanol.
Utbyte = 70 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat Funnet För CllHlOO3N S Na C = 50,96 C = 50,89 H = 3,89 H = 3,87 N = 5,40 N = 5,38 S = 12,37 S = 12,33 IR-spektrum (mineraloljeemulsion) Karakteristiska band (cm_l) 1630 (Y CO 1:a amidband); 1605 (yas C0O_); 1585 och 1555 (Y C=C fenylring); 763 och 710 (as = NMR-spektrum i D20.
Referensstandard DSS = asymmetriskt) dimetylsilapentan-Na-sulfonat.
Karakteristiska AT-signaler (6 ppm). 8: 7,3 komplexabsorption (4H, aromatiska väten); 4,7s och 4,22s (ZH, N-CH2-S, rotation hindrad runt amid- bindningen C-N); 3,9 t och 3,46 t (2H,J = 6,5 Hz, hindrad rotation).
EXEMPEL 2 o-karbonyl-2-metyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1218) o3NsNa, moiekylvikt 273,291.
I en laboratoriereaktor, C12H12 försedd med en-omrörare, 10 15 20 25 30 35 452 883 5 termometer och återflödeskondensor, införes 14,82 g ftalsyraanhydrid, 10,6 g vattenfritt natriumkarbonat F.U. (Italienska farmakopên), 13,96 g 2-mety1tiazoli- din.HCl i 150 ml ren metylenklorid. Blandningen tas upp till kokning (40°C) och hålls under omröring i 1-2 h, varvid slutet av reaktionen kontrolleras. Blandningen filtreras, den fasta produkten tas upp med 300 ml kemiskt ren (C.P.) metanol, vilken löser natríumsaltet av produkten och lämnar de oorganiska salterna olösta.
Metanollösningen indunstas till torrhet, den råa pro- dukten, fri från salter, renas genom att följa den i exempel l beskrivna metoden, dvs genom utfällning av det rena natriumsaltet med isopropanol från en hydro- etanollösning.
Utbyte: 58 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat Funnet För Cl2Hl2O3NSNa C = 52,73 C = 52,20 H = 4,43 H = 4,35 N = 5,13 N = 4,98 S = 11,73 S = 11,58 IR-spektrum (mineraloljeemulsion): karakteristiska band (cm ) 1620 (y co, 1=a amiabandn leoo (vas cooï; 1585 och isso (Y C=C, fenylrin9): 178 och 745.
NMR-spektrum i D20 (referensstandard DSS).
Karakteristiska AT-signaler (ö ppm). 8,1 + 723 komplex absorption (4 H, aromatiska väten), 5,58 och 4,85 q. (lH, NCHS, J= 6,0 Hz, rotation hindrad runt amidbind- ningen C-N). 1,47 d och 1,21 d (3H, CH-CH3, J = 6Hz, hindrad rotation).
EXEMPEL 3 o-karbonyl-2-etyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1217) Cl3Hl4O3NSNa, molekylvikt 287,3ll.
I en laboratoriereaktor, försedd med en omrörare, termometer, återflödeskondensor och dropptratt införes 10 15 20 25 30 35 35 452 883 6 150 ml ren metylenklorid, 14,86 g ftalsyraanhydrid, 10,6 g Na2CO3 F.U., 15,36 g 2-etyltiazolidin.HCl.
Kondensationsreaktionen och den avslutande behandlingen genomföres såsom i exempel 2.
Utbyte = 60 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat Funnet För Cl3Hl4O3NSNa C = 54,34 C = 53,97 H = 4,91 H = 4,75 N = 4,87 N = 4,80 S = 11,16 S = 11,00 IR-spektrum (minera1oljeemulsion): karakteristiska band (Cm ) 1625 (yco, 1=a amidbana), 1602 (Yascofn 1585 och 1560 (Y C=C, fenylring) 770 och 740.
NMR-spektrum i D20 (referensstandard DSS).
Karakteristiska AT-signaler (6 ppm). 8,1 + 7,3 komplex absorption (4H, aromatiska väten); 5,49dd och 4,99 dd. (l H, N-CH-S, J = 9 och 5 Hz, amidbindningen), l,O3 t och 0,66 t (3H, CH2-CH J = 7,5 Hz, EXEMEL 4 o,karbonyl-2-propyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) Cl4Hl603NSNa, molekylvikt 30l,34l.
Produkten framställs på liknande sätt som den i rotation hindrad runt 3! hindrad rotation).
(CO/1226) exempel l genom omsättning, i 150 ml ren metylenklorid, av 14,82 g ftalsyraanhydrid med 13,12 g ren 2-propyl- tiazolidinbas och genom att avsluta framställningen genom samma avslutnings- och reningsmetoder som i exempel 1.
Utbyte = 45 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat Funnet För Cl4Hl6O3NSNa C = 55,80 C = 55,70 H = 5,35 H = 5,28 N = 4,65 N - 4,80 S = 10,64 S = 10,55 10 15 20 25 30 35 452 883 7 IR-spektrum (mineraloljeemulsion); karakteristiska band (cm-1). 1633 (Yco, na amiabana), _1610 (vas cooï; 1690 och 1566 (YC=C, fenylrin9)ï 765 och 710.
NMR-spektrum i D20 (referensstandard DSS).
Karakteristíska AT-signaler (5 ppm). 8,1 é 7,3 komplex absorption (4H aromatiska väten); 5,52 dd och 4,73 dd (l H, N-CH-S, J = 9 och 5 Hz, rotation hindrad runt amidbindningen CN); 0,98 t och 0,51 t (3H, CH2-CH2-CH3, J = 6,5 Hz, hindrad rotation).
EXEMPEL 5 o-karbonyl-2(2',2',3'-trimetyl-cyklopenten-3'-yl)-metyl- tiazolidinbensoesyra, Na-salt (CO/1178).
C20H2403N S Na, molekylvikt 38l,46l.
Produkten framställs på liknande sätt som den i exempel l genom att omsätta, i 150 ml ren metylen- klorid, 14,82 g ftalsyraanhydríd med 21,67 g ren 2(2',2',3'-trimetyl-cyklopenten-3'-yl)-metylimidazolinbas och avsluta framställningen genom samma avslutande och renande metod som i exempel l.
Utbyte = 45 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat Funnet för C20H24N 03 S Na C = 62,97 C = 62,50 H = 6,34 H = 6,22 N = 3,67 N = 3,58 S = 8,41 S = 8,32 IR-spektrum (emulsion i mineralolja): karakteristiska band (cm-1). 1630 (vco, 1:a amiabana) 1610 (vas cooï; 1595 och 1670 (YC=C fenylringh 775 och 745.
NMR-spektrum i D20 (referensstandard DSS). Karakteris- tiska AT-signaler (6 ppm). 8,2 é 7,0 komplex absorption (4 H, aromatiska väten). 1,55 br s 1,40 br s (CH=C-CH3); 1,0 s, 0,95 s, 0,8 s 0,77 s, 0,65 s och 0,57 s (gem CH3). 10 15 20 25 30 35 452 883 EXEMPEL 6 o-karbonyl-2-fenyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1220) Cl7Hl403N S Na, molekylvikt 335,35l.
Produkten framställs på liknande sätt som det i exempel 1 genom att omsätta, i 150 ml ren metylenklorid, 14,8 g ftalsyraanhydrid med 16,5 g ren 2-fenyltiazolidin- bas och genom att avsluta framställningen med samma avslutande och renande metod som den i exempel 1.
Utbyte = 68 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat Funnet för Cl7I-ll403N S Na C = 60,88 C = 60,76 H = 4,21 H = 4,15 N = 4,18 N = 4,12 S = 9,56 S = 9,46 IR-spektrum (emulsion i mineralolja): karakteristiska band (cm_l). 1625 (YCO, 1:a amidband); l608 (vas COO_); l585 och 1560 (Y C=C fenylrin9); 760 och 705.
NMR-spektrum i D20 (referensstandard DSS). Karakteristiska AT-signaler (Ö ppm). 8,1 é 6,6 komplex absorption (9H, aromatiska väten); 6,57ssoch 5,77 s (IH, N-CH-S, rotation hindrad runt amidbindningen C-N).
EXEMPEL 7 o-karbonyl-tiazolidinbensoesyra (CO/1177 bis) C N 03 S, molekylvikt 237,274.
I en lämplig reaktor, försedd med en omrörare, löses 29,6 g ftal- syraanhydrid i 220 ml ren vattenfri metylenklorid, 11H11 termometer, återflödeskondensor, fri från etanol; blandningen omsättes med 17,8 g ren tiazolidinbas, såsom i exempel 1. När reaktionen är avslutad dehydratiseras klorometylenlösningen, tvättades 2 ggr med vatten, med vattenfri Na2SO4 och indunstas till torrhet. Återstoden kristalliseras ur vatten för att ge den rena syraprodukten med smältpunkt = l38°C. 10 15 20 25 30 35 452 883 9 Analxs: Beräknat Funnet för CllHllN 03 S C = 55,68 C = 55,60 H = 4,67 H = 4,64 N = 5,90 N = 5,81 S = 13,51 S = 13,46 IR-spektrum (emulsion i mineralo1ja): karakteristiska band (cm_l). 1720 (YCO, syra); 1607 (YCO 1:a amidband); 1590 och 1570 (Y C=C fenylring); 775.
NMR-spektrum i CDCI3 (referensstandard, tetrametylsilan). 8,1 é 7,2 komplex absorption (4H aromatiska väten) 4,71 s och 4,09 s (2H, N-CH2-S rotation hindrad runt amid- bindningen C-N),3,98 t och 3,39 t (ZH, J= 6,5 Hz, hindrad rotation, CONCHZ-CH2) 3,04 t och 2,88 t (2H, J= 6,5 Hz, hindrad rotation CH2-CH2-S).
Masspektrum 70 eV 0.1.5. vid 17o° (Masspektrometer modell Hitachi RMU-6D) EXEMEL 8 o-karbonyl-tiazolidinbensoesyra (K-salt) (CO/1241) C N 038 K, molekylvikt 275,364.
I en laboratoriereaktor försedd med en omrörare, karakteristiska toppar 237(M+), 148; 104; 89; 76; 50 1oH1o återflödeskondensor, dropptratt, omsättes 74,6 g ftal- syraanhydrid och 46,4 g tiazolidinbas, i 1000 ml ren vattenfri metylenklorid, fri från etanol. Reaktionen avslutas inom l h, blandningen tvättas 2 ggr med destil- lerat vatten och efter dehydratisering indunstas kloro- metylenlösningen till torrhet under reducerat tryck.
Den halvfasta återstoden som sålunda erhållits tas upp med en vattenhaltig KZCO3-lösning (32,6 g i 600 ml vatten). Lösningen extraheras upprepade gånger (3 ggr) med ren metylenklorid och indunstas efter separation till torrhet. En vit kristallin massa er- hålles, vilken ugnstorkas.
Utbyte = 72 % av det teoretiska. 10 15 20 25 30 35 452 885 10 Anal s: Beräknat Funnet för ClOHlON 038 K C = 47,98 C = H = 3,66 H = N= 5,09 N= S = 11,64 S = Saltets struktur har bekräftats överensstämma med IR-, NMR-strukturen (se exempel 1).
EXEMPEL 9 o-karbonyl-tiazolidinbensoesyra (Ca-salt) (CO/1240) C22H2ON2O6S2Ca, molekylvikt 512,61 Notera: 2 mol o-karbonyl-tiazolidinbensoesyra binds i saltform av l atom Ca.
Man arbetar som i exempel 1 genom att omsätta 74,06 g ftalsyraanhydrid med 46,4 g tiazolidinbas, under identiska betingelser. Klorometylenlösningen indunstas efter tvättning till torrhet. Den halvfasta återstoden tas upp med 500 ml vatten och under kraftig omröring tillsättes 23,3 g mycket ren CaCO3 tills pH-värdet är ca 6,5. överskottet av CaCO3 filtreras och Vattenlösningen tvättas upprepade gånger-(3 ggr) med ren metylenklorid. Den separerade klorometylen- lösningen indunstas till torrhet, för att ge en vit kristallin massa som torkas vid 40°C, i en ugn, under reducerat tryck.
Utbyte = 65 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat för C22H2ON2O6S2Ca C = 51,54 H = 3,93 N = 5,47 S = 12,51 Saltets struktur har bekräftats överensstämma med IR-, NMR-strukturen (se exempel 1).
Funnet C = 51,46 H = 3,88 N = 5,51 S = 12,43 10 15 20 25 30 35 452 883 11 EXEMPEL 10 2(tiazolidinyl-N-karbonyl)-3-pyridin-karboxisyra (Na-salt) (CO 1242) CloH903N2S Na, molekylvikt 260,255.
I en 500 ml reaktor, försedd med en omrörare, ter- mometer, âterflödeskondensor och dropptratt, löses 14,9 g kinolinanhydrid, anhydrid av 2,3-pyridin-dikar- boxylsyra) i 150 ml ren metylenklorid, fri från etanol.
Under l-2 h tillsättes 8,9 g ren tiazolidinbas långsamt, droppvis. Temperaturen stiger från 20 till 25°C och massan blir klar. Den omröres i 2-3 h, varvid reaktionens avslutning kontrolleras. Massan indunstas därefter till torrhet. Den halvfasta återstoden tas upp med en lös- ning av 7,5 g NaHC03 i l50 ml vatten och indunstas till torrhet. Den torra natriumsaltåterstoden värme- behandlas med l80 ml av en hydroetanollösning (75 % etanol) och utfälls med en lika stor volym isopropanol.
Utbyte = 50 % av det teoretiska.
Analys: Beräknat Funnet för ClOH903N2S Na C = 46,15 C = 45,95 H = 3,49 n = 3,40 N = 10,77 N = 10,82 S = 12,32 S l2,ll IR-spektrum (i mineralolja): karakteristiska band (cm- 1628 (YCO, lza amidband); 1608 (Vas C00_); 1575 och 1557 (Y C=C fenylrin9); 790 och 750.
NMR-spektrum i D20 (referensstandard DSS), karakteris- tiska AT-signaler (6 ppm) 8,72 dd, 840 dd och 7,70 dd (3H, aromatiska protoner); 4,79 s och 4,28 s (2H, N-CH2-S), 1) rotation hindrad runt amidbindningen C-N) 4,00 t och 3,53 t (2H, J = 6 Hz, hindrad rotation); 3,22 t och 3,09 t (2H, J = 6 Hz, hindrad rotation). 10 15 20 25 30 35 452 883 12 Föreningarna med formeln (I) är farmakologiskt aktiva. I synnerhet uppvisar de en anmärkningsvärd fluidiserande mukolytisk aktivitet, vilket gör deras användning särskilt önskvärd inom humanterapin i samt- liga fall av akuta och kroniska sjukdomar i andninge- apparaturen, i samband med bronkial hypersekretion.
Sålunda avser föreliggande uppfinning även de farma- ceutiska kompositionerna, vilka förutom lämpliga farmaceutiska bärare innehåller som en aktiv substans en förening med formeln (I) enligt föreliggande upp- finning.
I samband med föreliggande beskrivning avser termen “farmaceutisk bärare" de farmaceutiskt inerta och ogiftiga, fasta eller vätskeformiga, späd- eller inkapslings-, fyllnads- eller bärmedel, vilka vanligen används inom den farmaceutiska industrin för fram- ställning av farmaceutiska kompositioner. Några exempel på substanser som kan användas som farmaceutiska bärare enligt de olika farmaceutiska formerna är: I tablett-skivformen är de föredragna konstituen- serna laktos, stärkelse (från majs eller potatis) cellulosa eller derivat därav, med alla de tillsatser som stöder framställningen av den farmaceutiska formen, såsom utfälld kiseldioxid, talk, kalciunveller mag- nesiumstearat.
I suppositorieformen består huvudkonstituensen av fettsyratriglycerider enbart eller blandade med oxietylerade derivat med lämplig molekylvikt (poly- etylenglykoler), varvid produkter som är lämpliga att konservera och hålla den aktiva föreningen stabil, såsom antioxidationsmedel, eventuellt tillsättes.
För aerosolformen föredrages pulverformerna, vilka erhålles genom att blanda den aktiva produkten med laktos eller andra inerta pulver.
För framställningen av injicerbara former tas de aktiva föreningarna i en isotonisk lösning till pH 7,5 10 l5 20 25 30 35 452 885 13 och ampullfyllning åstadkommes under kväve, efter kall- sterilisering. Vidare kan framställningen av injicer- bara lyofiliserade former eller ett sterilt pulver som skall lösas med en lämplig liten lösningsmedels- medicinflaska användas.
I formen av granulat (portionspâsar) är de använda konstituenserna liknande dem som används i tablett- formen (socker, stärkelse, etc).
I sirapsformen slutligen är de aktiva förening- arna lösta i vattenhaltiga sockerlösningar (sackaros, glukos, etc), eventuellt med tillsats av sorbitol såväl som färgmedel som är tillåtna enligt lagen, aromatiserande och konserverande medel.
Föreningarna med formeln (I) administreras an- tingen oralt eller parenteralt genom injektion eller som aerosol. Doserna av dessa föreningar faller inom området 60-400 mg/dag. Närmare bestämt, i tablettform: 2-4 tabletter/dag; i sirapsform: 1 mått 2 ggr om dagen upp till 2 års ålder, över 2 år 2 eller flera mått 2 ggr om dagen; i form av små medioinflaskor: l-2 små medicinflaskor/dag; i form av suppositorier: l-2 suppositorier/dag; i form av aerosol: l-2 appli- kationer/dag.
Den exakta dagliga dosen beror emellertid na- turligtvis på åldern, kroppsvikten och patientens till- stånd.
Föreliggande uppfinning avser vidare de farma- ceutiska kompositionerna i enhetsdosform. Detta be- tyder att de farmaceutiska kompositionerna är i form av enskilda portioner, t ex små medicinflaskor, tab- letter, skivor, kapslar, suppositorier, vilkas innehåll av den aktiva substansen motsvarar en fraktion eller en multipel av den enskilda dosen.
Dosenheterna kan t ex innehålla antingen lg 2, 3 eller 4 enkeldoser eller l/2, 1/3, l/4 av en enkeldos. ___-Mät.. .__ _ _- _.V.-.-..... ._..»~._.-.-.~..~«..._ n. e ...;,....-«.>... a-, nav-s... -. x--»=.l\°.-,-,-._..-» -..hfša-...fl--ß s..-..-~-.' w- .. <- .- ...- -. lO 15 20 25 30 35 :www-era _ 452 883 14 En enkeldos innehåller företrädesvis den mängd aktiv substans som administreras vid en användning och som vanligen motsvarar hela, halva, tredjedelen eller fjärdedelen av den dagliga dosen. Föredragna former av de farmaceutiska kompositionerna, i dosenheter, är små medicinflaskor, tabletter eller skivor, aerosol i kapslar eller i lösning, suppositorier, sirap och portionspàsar. Närmare bestämt föredrages f n: små medicinflaskor: 60 mg i 4 ml; tabletter eller skivor: 100 g; aerosol: 40 mg kapslar eller 1,5 % lösning; suppositorier: 200 mg; 100 mg; 20 mg; sirap: l %; portionspåsar: l00 mg. (De angivna vikterna i mg såväl som mängderna i procent avser den aktiva sub- stansen i preparaten.) A Exempel på farmaceutiska kompositioner i dosenheter: För framställning av följande farmaceutiska kompositioner har alltid som en farmakologiskt aktiv substans använts föreningen i exempel l, dvs natrium- saltet av o-karbonyl-tiazolidinbensoesyra, märkt med förkortningen CO/ll77. Orsaken till detta är huvud- sakligen att denna förening har visat de bästa egen- skaperna. Framställningen av de farmaceutiska kompo- sitionerna som har såsom farmaceutiskt aktiv substans någon annan av föreningarna med formeln (I), erbjuder ingen svårighet för fackmannen på området. Följakt- ligen kan inget begränsande kännetecken på förelig- gande uppfinning tillskrivas de nedan angivna exemplen: Exempel A: skivor För 1 skiva l) o-karbonyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1177) 100 mg 2) Spraytorkad stärkelse 70 " 3) Spraytorkad laktos 100 " 4) Mikrokristallin cellulosa 70 " 5) Magnesiumstearat 5 " 6) Utfälld kiseldioxid 6 " 7) Talk 6 " 8) Hydroxipropylmetylcellulosa l5 “ 9) Titandioxid 8 " 10 15 20 25 30 35 452 sas 15 Framställningsförfarande I en lämplig blandare blandas beståndsdelarna 1-7, blandningen pressas på en roterande pressmaskin och därefter belägges de små kulorna med ett lack genom att de doppas i en lösning av beståndsdelarna 8 och 9 i ett klorerat lösningsmedel. Homogena skivor med en enhetsvikt av 380 mg erhålles sålunda.
Exempel B: aerosolpulver För l kapsel l) o-karbonyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1177) 2) Laktos Framställningsförfarande 40 mg 40 ll ,De båda beståndsdelarna blandas och blandningen pulvriseras till under 10 pm. Blandningen inneslutes i hårda gelatinkapslar.
Exempel C: sirap För 100 ml l) o-karbonyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1177) 1 g 2) 70 % sorbitol 30 " 3) Sackaros 20 " 4) Glycerin 5 " 5) Flytande extrakt av bitter apelsin 0,1 " 6) Flytande extrakt av söt apelsin 0,2 " 7) Avjoniserat vatten q.s. till lOO ml Framställningsförfarande I ett AISI 304 rostfritt stålkärl, fullständigt med omrörare, placeras en portion (l/5 av den totala volymen) av det avjoniserade vattnet och under omröring tillsättes beståndsdelarna 2, 4, 3, 5, 6 - i denna ordning - under omröring till fullständig upplösning.
Lösningen fylls upp i volym, den filtreras på en filter- press försedd med små papp- och hårkvarhållande filter och den uppsamlas i en lämplig AISI 316 rostfri stål- behållare. Sirapen hålls i gula glasflaskor doserad vid 100 ml, vilka tillsluts med användning av en alu- miniumkapsyl med packning. 10 15 20 25 30 35 452 883 16 Exempel D: små medicinflaskor För l liten medicinflaska l) o-karbonyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1177) 60 mg 2) Sorbitol 100 “ 3) Natriummetabisulfit 1,5 " 4) Pyrogenfritt, 2 ggr destillerat vatten q.s. till 4 ml Framställningsförfarande De fasta beståndsdelarna 2, 3, l löses, i denna ordning, i pyrogenfritt, 2 ggr destillerat vatten (lösning vid pH 7,5), lösningen filtreras kall under sterila betingelser och fylls i en mörk liten medicin- flaska under kväve. Den så fyllda vätskan är klar, färglös, steril och pyrogenfri.
Exempel E: 5 g portionspåsar För 1 portionspåse 1) o-karbonyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1177) 100 mg 2) Lyofiliserad apelsin ' 750 " 3) Flytande glukos 150 " 4) Apelsinessence 40 " 5) Sackaros 4060 " Framställningsförfarande En granulär blandning framställs med ingredien- serna 2, 3, 4, 5, omfattande den aktiva substansen i de specificerade proportionerna. Den satsas i värme- förslutningsbara portionspåsar i doser om 5 g/portions- påse.
Exempel F: suppositorier För 1 suppo- sitorium 1) o-karbonyltiazolidinbensoesyra (Na-salt) (CO/1177) 200 mg 2) Polyoxietylenglykol 1000 100 “ 3) Polyoxietylenglykol 2000 100 " 4) 2-tert-butyl-4-hydroxianisol lO " 5) Triglycerider av mättade fett- syror q.s. till 2000 " 10 15 20 25 30 452 883 : n 17 Framställningsförfarande I en lämplig AISI 304 rostfri stålsmältanordning hälls beståndsdelarna 5, 2, 3, 4, den så erhållna massan smälts till ca 37,5°C och under långsam om- röring tillsättes den pulvriserade aktiva substansen, varigenom erhålles en homogen emulsion. Gjutningen av den senare i behållare, vilka varmförslutes och kyls, genomföres. Smältpunkten för suppositorierna är 37,5 - 3a°c.
Farmakologiska analyser Här nedan rapporteras resultaten avseende för- eningen som f n betraktas som den mest representativa för klassen som definieras med formeln (I).
Den farmakologiska aktiviteten mättes genom att studera effekten av föreningen (CO/1177) på: a) mukusproduktionen hos kanin enligt den metod som beskrivs av R.Scuri och Coll. (Boll.Chim.Farm.ll2, 181, 1980); b) mukusviskositeten hos friska djur (kaniner) och/ eller hos djur som experimentellt gjorts bronkitiska genom användning av, för viskosimetermätningarna, en Contraves Rehomat mikroviskosimeter vid 15 automatiska svephastigheter;_ c) "in vitro"-viskositeten hos magslemmet hos gris med användning av, för viskosimetermätningarna, en Contraves Rehomat mikroviskosimeter vid 15 automatiska svep- hastigheter.
De akuta och subakuta toxicitetstesten genomfördes genom användning av schweiziska möss och Wistar-råttor av båda könen. 452 883 18 . MHTHOH ww>.oflwww.ø~ mEEflu Uflb fl\mE "G0fiuxDU0nm0xDS nÄm+ :ÄOÄHJÉÄN I mo oo; ïoí *êzqifløíïan Söiâwqiw E. 08 S: .sååå 0.6.1 Iwmwlwmnñïwn Éqomïfiïww mo oo: A03 :Üæfim m.m:+ »»n_w.P+wn:.=n m_w.~+wwm.~N wo oow Iflxsoflmoamopmmxhwz NÄT ïwßmßwmnnån nífmnwm..ww we ooq SC . :ÜHÄU .N.:n+ *«Onw.F+ON~.Nn nam.-+mNm,fiN wo oøw lflæuwëfixonnmxlm fißa + >@m.oHn.>.- ,m>.@mnw@.F~ mo oo; ^øfv_ =“mn+ »»nwn..fl~Pw.~m P~o,.+won.n~ we cow :fi@~m>uH>»wum|z in + Rmåflnooåw nmolflwïwlw mo 1 A05. »wflouuaom n“w.+ onw.mflo~n.:m_ onn.mmomJbm~ mo oo. AQPV ~Äm+ .f..oæ,o.HonN.wm. owmåwomoßn wo oow 2. v w§m+ Ionwišonïon oíïfonnfi. wo ooq. AOC wêïïoo n.n 1 o~n.wflo.m,w. on~.@Howw.>. wo | ^wv. uwflfloupcom upwm @x\@e w.um> «| Q o «| |.=flaw< mon mcmumnnm ^.m.m H NV Gflcmx mos cofluxswonmnwflxsä mm umuH>flux4 A flflümåä 452 883 19 »w»«>fl»xm xwflmofiøxmegmw flwñ Gwflnwm M5 Hwmäwäm X Hmm »Émwwflwwwuwn n .må ärm. 135,. A V “Fwmfiw m. m* o.mm+ :o:w.~wono._n o_w.nfloFm.m~ .>.« 0. Am V W ~«~P\oo mät, ošåwommfifi OÉJflEñNN Tïfi 9 CV w mïíøo m.w~+ o~n,=flon>.m~ o.+.~flo_J,m~ .>.« o. fiw V ¶ mwN~\oo måí wloqïwfloonfn oåïnfloqßlw :få o_ Q V fl ommïoo o.w 1 onw“>flonn.wf on~.wflown.o~ .>.« 1 ^m V umflfiowpcøm w.nn+ **n.o..HP~..~n n:ø..flomm.n~ .>.« o. AQPV =fiu>Hm 0.91 »ßnwnlflonwmwn woíñfinrïmw ...få ow ngnofinmonmopmmzawz ~.m~+ .Iêšmßofiwnošw oizoflwßqhww :ífl n .ñofV mflmí xßææofflwwqon .-w..o.fiw>w.ow Siw 0- cwwumaufixuwumxz n_o 1 wow.oHmmo.P~ wnw.ofl~o~.PN .>.fl 1 ^oPV Hwfifiowpnom o-n+ 1«m~ßowflow>.~n wwø_«flomwßmn .>.fl n.~ ^o«V w§n+ *ïnïoflonwšm wmolflonmfiw :få m SFV o.~>+ +*o~o.wflon~.mq on>f«flom>~w~ .>.«. of ^o~V ¶ >>f«\øu oßw 1 onæ,>flonn.æ~ Qn~.wHownßo~ .>.« 1 ^m V Hwfiflonunom »pmm @x\@æ m . um> w.. o o v.. 23204 mon wcmumnsw mëšflu ufl> :\mE ucofluxswonmoxøâ ^.m.m H xV cflamx mon =oH»x:wo~m1wsxøe Mm »w»fi>fl»x< H Adümáfi . WUHOW 452 883 Høfiw fi«U=< A V fl., m «.~m| ~.mm| <.H<| m.@m| ~.~m| @.nm| @.ß@| m,H~| @.w~| ~.~w| oofln N N.-> Hm.~ «m.~ «o.w w~.~ m~.~ wm.~ m<.~ oo.~ ~m.H ææ.o o wwuo mo.m mH.m m«.m ~«.m H@.n m«.n om.~ oo.N o~.@ wm.o~ @m.m o+«~» om Aqv -~fl\ou f f É+ w+ 9? mï .XT nå? å? @.æ+ m~+ N...ä> o~.m o«.m ow.m oo.« o~.m oo.ø ow.ø oo.~ om.æ o~.o~ on.~H ewao oo.m ow.m Hm.m oß.n oH.e o~.m om.ß oo.m oo.m mw.m mH.ofi o+«~| 1 uwflflouucom Nmn w.mom cow Nmfi N.nHH m.- ~.@m m.«« o.mm mw «.- www wx\wë wcmumnsm SnG cflnfiw . :ouwnmfiumwn 3; mo uuunåmoawfl> won .GWNv WÛGU>MHHGH Wnm .GOHUMHHMflfiHEUÉ .l .Hnffifl NMMHHnm l Qwßfixwflu-.MM ÜUCMHUwHÜflflSTW N Aflümflß 452 883 21 »=fiw Hmu=< A V m.w@| w.-| ~.w@| H.m@| w.m@| m.o@| m.Hm| @.wn| o@| «.wm| «.@@| N.->h må íw oJ Nå T... ÅS omr: .INN 2.2 mJS omám .åfo °.w m.w o.~H m.w~ m.wH «.- oH.om @.~m o~_H~ ~.m@ om.m«H o|«~| ON Åqv --\ou @+ mN+ -+ @H+ n~+ -+ m~+ ~H+ o~+ m+ ~+ N.-> ~.@ m,o~ <.- o.w~ ~.m~ ~.w~ o@.«« ~.mß o«.~m ~.oHH om.~«H «~|o w.m o_w <.~H m.mH «.o~ «.«~ ~m.mm ~.@@ ß@.~m ß.oofl ~«.wm~ o|«~| -A ^«w Qwflfiouuuom Nmm æ.@@~ oo~ Nmfi ~.mHH m.- H.@m m.«« @.mm “N «.ßfi QMH m¥\wE m=muw@=m G..Dn\w . Nßhwuwåwwumdß ¶H> mo .uuwuwmøxmmb wOQ Goflumunmflnfläum w©Gu>wnunfi I udwv mxmfluflzcoun M flflümåü | umuH>H#xm 0¶GmH0mfl¶fidHh 452 885 22 mflum mon :A055 xmfluummw | =0uufl> GM: uwufl>fiuxm wwnmuwmfififløflm Q Aflmm H.w| H.~H| ~.Hfi| ml H.oH| H.HH| H.w| «.~H| o~| ~.w| @.H~| N.H~> o~.mH ~m.«~ m~.@~ «m.~fi ~«.mH .om.o~ ~ß.m~ ~m,m~ om.<~ ø~.m~ @@.m~ N =H@@w»uH>»@um|z Afie H.ov om.«H ~m.@~ o~.@~ om.@H ~«.fi~ Hw.- «m.m~ ~«.@~ oo.- o«.ß~ ~æ.w~ | ON: + ufiU=: H.ß| o~| H.w| ~.m| H.w| <.mH| H~| H.«H| H.oH| H.@H| m.o~| N.-> m~.
Afls H.ov ~n.mfi o~.~H «~.wH m@.o~ o~.- H@.@~ oo.@~ @@.@~ mß.@~ n@.ß~ @@.ß~ 1 o~= + =Hu== Nnm m.@m~ QQN Nmfl N.mHH m.- H.@m m.«« @.m~ m~ «.~H N ü..2=\m . Niuwuwßwmuwmfl fiw> m0 "uwuwmøvflmwäw .OGOM wdmuwßöm 10 15 20 25 452 883 23 TABELL 5 Akut toxicitet Substans Djurart Administra- LDSO-mg/kg CO/1177 tionssätt Mus i.v. 3000 os > S000 Råtta i.V. > 5000 os > 5000 Kanin i.v. .~3500 Subakut toxícitet Wistar-råttor av båda könen och grupper om 20 enheter/kön/dos användes. Behandlingens varaktighet var 4 veckor och admínistrationssätten var det orala och det subkutana sättet.
Följande parametrar registrerades: allmänt upp- (magslang) trädande, födoupptagning, vikttillväxt, hematologiska test, hematokemiska test, urintest, vikt- och histo- logíska test av de viktigaste organen.
De använda doserna var: 150 - 300 - 1200 mg/kg per os och 150 - 300 - 900 mg/kg s.c.
Föreningen enligt föreliggande uppfinning, CO/1177, visade toxiska effekter enbart vid dosen 1200 mg/kg os.
Claims (7)
1. Förening med formeln H H C . oox (I) \~\{___ CO N\ü:><:s/S GQ R Rz 3 vari Q betecknar -CH= eller N=, R2 och R3, som är desamma eller olika, var och en representerar en väteatom, en (Cl-C3)-alkylgrupp, rakkedjig eller grenad, en fenylgrupp eller en 2-(2',2',3'-trimetylcyklopen-3'-yl)metylgrupp, och X betecknar en farmakologiskt acceptabel katjon såsom Na, K eller Ca.
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av o-karbony1-tiazolidin- bensoesyra och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av o-karbonyl-propyltiazoli- dinbensoesyra och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av o-karbonyl-2-fenyltiazoli- dinbensoesyra och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av o-karbonyl-2-(2',2',3'- -trimetyl-cyklopenten-3'-yl-metyl)-tiazolidinbensoesyra och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav.
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av 2-(tiazolidin-N-karbonyl)- 452 883 25 -3-pyridinkarboxylsyra och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav.
7. Förfarande för framställning av en förening med formeln (I), enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a d av att ftalsyraanhydriden eller den motsvarande kinolinsyraanhydriden, löst i ett aprotiskt lösnings- medel, omsättes med den motsvarande tiazolidinen, i dess basform, eller med en tiazolidin som omvandlats till salt med halogensyra, i närvaro av en bas i en mängd som är tillräcklig för att neutralisera halogen- syra, som frigöres under reaktionen, inom ett temperatur- område av 15-80°C och under en tid av 2-10 h.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21654/81A IT1194793B (it) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Derivati tiazolidinici ad attivita' farmacologica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti detti derivati |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8200570L SE8200570L (sv) | 1982-11-13 |
| SE452883B true SE452883B (sv) | 1987-12-21 |
Family
ID=11184894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8200570A SE452883B (sv) | 1981-05-12 | 1982-02-02 | Tiazolidinderivat med farmakologisk aktivitet samt forfarande for framstellning derav |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4477458A (sv) |
| JP (1) | JPS57192375A (sv) |
| AT (1) | AT378188B (sv) |
| BE (1) | BE892516A (sv) |
| CH (1) | CH653026A5 (sv) |
| DE (1) | DE3215610C2 (sv) |
| ES (1) | ES510036A0 (sv) |
| FR (1) | FR2505834A1 (sv) |
| GB (1) | GB2098215B (sv) |
| IT (1) | IT1194793B (sv) |
| NL (1) | NL8201748A (sv) |
| SE (1) | SE452883B (sv) |
| ZA (1) | ZA82820B (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499102A (en) * | 1979-12-13 | 1985-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| HU195492B (en) * | 1984-07-27 | 1988-05-30 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient |
| GB8512163D0 (en) * | 1985-05-14 | 1985-06-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Oxothiazolidine compound |
| IT1201489B (it) * | 1985-11-13 | 1989-02-02 | Chiesi Farma Spa | Derivati di tiazolidina,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| IT1203932B (it) * | 1987-04-17 | 1989-02-23 | Boehringer Biochemia Srl | 2-sulfinil-acetil-1,3-tiazolidine, loro preparazione e composizioni farmaceutiche |
| IT1228251B (it) * | 1987-07-02 | 1991-06-05 | Boehringer Biochemia Srl | Amidi di amino-tioacetali ciclici, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| JP2002012589A (ja) * | 2000-04-28 | 2002-01-15 | Nippon Shokubai Co Ltd | スルフィドアミドカルボン酸、その製法およびその用途 |
| US10302968B2 (en) | 2013-01-28 | 2019-05-28 | Onefocus Vision, Inc. | Fluidic module for accommodating soft contact lens |
| BR112015017841A2 (pt) | 2013-01-30 | 2017-08-15 | Onefocus Tech Llc | Processo de fabricação de uma lente de contato acomodativa mole |
| EP3084486A4 (en) | 2013-12-20 | 2017-11-22 | Onefocus Vision, LLC | Fluidic module for accomodating soft contact lens |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021435A (en) * | 1974-03-15 | 1977-05-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Derivative of nicotinic acid with amines |
| DE2414621A1 (de) * | 1974-03-26 | 1975-10-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Heterocyclische amidderivate von nicotinsaeure mit wenigstens einem stickstoffund einem schwefelatom in dem heterozyklus |
| US4066614A (en) * | 1974-12-30 | 1978-01-03 | American Cyanamid Company | Heterocyclicamides of hindered 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzoic acids and use as light stabilizers in polyolefins |
| FR2310348A1 (fr) * | 1975-05-07 | 1976-12-03 | Ugine Kuhlmann | Nouveaux derives heterocycliques antidotes contre herbicides |
-
1981
- 1981-05-12 IT IT21654/81A patent/IT1194793B/it active
-
1982
- 1982-02-02 SE SE8200570A patent/SE452883B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 ZA ZA82820A patent/ZA82820B/xx unknown
- 1982-03-02 ES ES510036A patent/ES510036A0/es active Granted
- 1982-03-16 BE BE0/207583A patent/BE892516A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-23 AT AT0160482A patent/AT378188B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-27 DE DE3215610A patent/DE3215610C2/de not_active Expired
- 1982-04-27 NL NL8201748A patent/NL8201748A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-28 FR FR8207351A patent/FR2505834A1/fr active Granted
- 1982-05-04 CH CH2750/82A patent/CH653026A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-05-04 US US06/374,776 patent/US4477458A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-12 JP JP57078525A patent/JPS57192375A/ja active Granted
- 1982-05-12 GB GB8213706A patent/GB2098215B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8121654A0 (it) | 1981-05-12 |
| JPS57192375A (en) | 1982-11-26 |
| GB2098215A (en) | 1982-11-17 |
| FR2505834B1 (sv) | 1985-01-11 |
| IT1194793B (it) | 1988-09-28 |
| US4477458A (en) | 1984-10-16 |
| FR2505834A1 (fr) | 1982-11-19 |
| DE3215610C2 (de) | 1986-08-21 |
| BE892516A (fr) | 1982-07-16 |
| DE3215610A1 (de) | 1982-12-02 |
| ATA160482A (de) | 1984-11-15 |
| ES8302678A1 (es) | 1983-02-01 |
| JPS6155915B2 (sv) | 1986-11-29 |
| CH653026A5 (it) | 1985-12-13 |
| GB2098215B (en) | 1984-11-21 |
| ZA82820B (en) | 1983-02-23 |
| ES510036A0 (es) | 1983-02-01 |
| NL8201748A (nl) | 1982-12-01 |
| AT378188B (de) | 1985-06-25 |
| SE8200570L (sv) | 1982-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3218584C2 (sv) | ||
| BG60837B2 (bg) | Соли на омепразола | |
| US6514986B2 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
| SE454440B (sv) | Vissa amider samt terapeutiska beredningar med blodtryckssenkande verkan hos deggdjur med hypertension innehallande som aktiv bestandsdel nemnda amider | |
| FR2462431A1 (fr) | Nouveau compose du guanidinothiazole, son procede de preparation et des compositions medicales contenant de tels composes | |
| SE452883B (sv) | Tiazolidinderivat med farmakologisk aktivitet samt forfarande for framstellning derav | |
| JPS62230722A (ja) | 肥満および／または関連状態の治療剤 | |
| DK159305B (da) | Ferrikomplekser af hydroxypyridinforbindelser samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne komplekser | |
| KR850000065B1 (ko) | 린코마이신 및 클린다마이신의 제조방법 | |
| EP1311506B1 (en) | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms | |
| JPS62129279A (ja) | ベンズアミド置換体 | |
| EP0198412A1 (de) | Phenäthanolaminderivate | |
| US20030225119A1 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| NO149355B (no) | Kondenserte isotiazol-3(2h)-on-1,1-dioksyder med soetningsvirkning | |
| CN105949241B (zh) | 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
| EP0589903B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| NO771828L (no) | 3,5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen og fremgangsm}te til dets fremstilling | |
| NO742091L (sv) | ||
| KR19990008144A (ko) | (2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드 유도체 | |
| JPS6350355B2 (sv) | ||
| US4237132A (en) | Morpholinone derivatives and method of use | |
| KR910008111B1 (ko) | 5-(3-카복시-옥소프로폭시)-α,α,4-트리메틸-3-사이클로헥센-1-메탄올산의 에리스로마이신염의 제조방법 | |
| SU1711673A3 (ru) | Способ получени производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8200570-3 Effective date: 19920904 Format of ref document f/p: F |