DK159305B - Ferrikomplekser af hydroxypyridinforbindelser samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne komplekser - Google Patents

Description

i

DK 159305 B

Den foreliggende opfindelse angår ferri komplekser af hydroxy-pyridinforbindelser til anvendelse i farmaceutiske præparater til behandling af jernmangel anæmi.

En tilstrækkelig tilførsel af jern til kroppen er et absolut krav 5 for vævsvækst i både mennesker og dyr. Selv om der normalt er en stor mængde jern i kosten, er absorptionsniveauet af jern fra føde almindeligvis lavt, således at tilførslen af jern til kroppen let kan blive kritisk under forskellige betingelser. Jernmangel anæmi optræder almindeligvis ved graviditet og kan også være et problem for nyfødte, især 10 for visse dyrearter så som grise. Desuden er der i visse patologiske tilfælde en fejl fordeling af kroppens jern, hvilket fører til en tilstand af kronisk anæmi. Dette forekommer ved kroniske sygdomme så som rheumatoid artritis, visse hæmolytiske sygdomme og cancer.

Selv om mange forskellige jernforbindelser allerede markedsføres 15 til behandling af jernmangel anæmi er kroppens optagelsesniveau af jern fra disse forbindelser ofte ret lavt, hvilket nødvendiggør administrering af relativt høje doser af forbindelsen. Administreringen af høje doser af jernkomplekser, der absorberes dårligt, kan fremkalde siderose i tarmvæggen og forskellige bivirkninger så som kvalme, opkastninger, 20 forstoppelse og stærkt ildelugtende afføring.

I dansk patentansøgning nr. 1352/83 (almindeligt tilgængelig 25. sept. 1983) beskrives en gruppe jernkomplekser, der er blevet identificeret som værende særligt værdifulde til brug ved relativt lave doseringsniveauer ved behandlingen af jernmangel anæmi. Disse forbin-25 delser består af jernkomplekser af 3-hydroxypyrid-2-oner og 3-hydroxy-pyrid-4-oner, i hvilke nitrogenatomet og eventuelt ét eller flere af carbonatomerne i ringen er substitueret med en alifatisk carbon-hydridgruppe, især med 1 til 6 carbonatomer.

Det har nu vist sig, at visse jernkomplekser af 3-hydroxypyrid-2-30 oner og 3-hydroxypyrid-4-oner indeholdende andre ringsubstituenter også kan anvendes i relativt lave doseringsniveauer ved behandlingen af sådanne tilstande.

I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse ferri-komplekser til medicinsk anvendelse, som er ejendommelige ved, at de er 35 ferrikomplekser af en 3-hydroxypyrid-2-on eller 3-hydroxypyrid-4-on, hvori det hydrogenatom, som er bundet til nitrogenatomet, er erstattet af en C^ g-alkanoylgruppe eller en alifatisk carbonhydridgruppe med 1-6 carbonatomer og eventuelt substitueret med en eller flere substituenter

DK 159305 B

2 valgt blandt hydroxy, C14-alkoxy, N-(Cj_g-alkyl)-carbamoyl, (Cj_g-alkylj-oxycarbonyl eller (Cj_g-alkyl)carbonyloxy, og hvor eventuelt et eller flere af hydrogenatomerne bundet til ringcarbonatomer er erstattet med en al i fati sk C^g-carbonhydridgruppe, som eventuelt er substitueret 5 med en hydroxygruppe, med undtagelse af forbindelser, hvor erstatningen af hydrogenatomer i forbindelsen kun er sket med alifatiske carbon-hydridgrupper.

Jernkomplekserne ifølge den foreliggende opfindelse, indeholder jern i ferri ti Istand. Jernkomplekserne er fortrinsvis neutrale, og dette 10 opnås hensigtsmæssigt ved kompleksdannelse med ferrikationen og det passende antal anioner, der er afledt af en hydroxypyridon (gennem om- i dannelsen OH ·* 0r), som er nødvendig for at skabe neutralitet. Foretrukne jernkomplekser ifølge den foreliggende opfindelse er således neutrale 3:1 komplekser, som indeholder tre hydroxypyridonanionkomplek-15 ser med en ferri kation, og disse komplekser menes aldrig før at have været fremstillet. Det vil imidlertid kunne forstås, at opfindelsen ikke udelukker anvendelsen af komplekser af 1:1 eller især af 2:1 form, almindeligvis i forbindelse med en fysiologisk acceptabel anion eller anioner til opnåelse af en total ladningsbalance.

20 Både den frie forbindelses og dens jernkompleksers evne til at trænge igennem membraner er vigtig i sammenhæng med behandlingen af anæmi, og det er også ønskeligt, at begge er i besiddelse af nogen grad af vandopløselighed. En god indikation for en forbindelses og dets jernkompleks' fysiske egenskaber er i denne henseende tilvejebragt af 25 fordelingskoefficientværdien (Kpart), som opnås ved fordeling mellem n-octanol og trishydrochlorid (20 mM, pH 7,4, idet tris betegner 2-amino- 2-hydroxymethylpropan-l,3-diol) ved 20°C, og som er udtrykt som forholdet (koncentration i organisk fase)/(koncentration i vandig fase). Foretrukne forbindelser udviser en Kparj. værdi for den fri forbindelse 30 på over 0,02 eller 0,05 men mindre end 3,0, specielt på over 0,2 men mindre end 1,0, sammen med en Kpart værdi for 3:1 hydroxypyridon-jern(III)komplekset på over 0,02 men mindre end 6,0, specielt på over 0,2 men mindre end 1,0. De følgende kommentarer angående foretrukne grupper, som anvendes til ombytning af hydrogenatomer, der er bundet til 35 nitrogen- eller carbonatomer i pyridonringen rettes mod anvendelsen af forbindelser, som har fordelingskoefficienter i den frie og komplekse tilstand, der ligger inden for disse foretrukne grænser. Hed hensyn til eksempler på målte fordelingskoefficienter refereres der til tabel 1,

DK 159305 B

3 eksempel 1.

Ferri komplekser af særlig interesse er sådanne, der indeholder en forbindelse, hvori det hydrogenatom, som er bundet til nitrogenatomet i pyridonringen, er erstattet af en gruppe, som er forskellig fra en 5 al i fati sk carbonhydridgruppe, selv om opfindelsen selvfølgelig også omfatter præparater, der indeholder en forbindelse, hvori dette hydrogenatom er erstattet af en al i fatisk carbonhydridgruppe, og et hydrogen, der er bundet til et carbonatom i ringen, er erstattet af en anden type gruppe. Endvidere, selv om forbindelser med en gruppe, som er 10 forskellig fra en al i fati sk carbonhydridgruppe, der er bundet til ringnitrogenatomet, også kan have hydrogenatomet på ét eller flere af de ringcarbonatomer, der er erstattet af den samme eller en anden gruppe, der også er forskellig fra en alifatisk carbonhydridgruppe, foretrækkes det, enten at ringcarbonatomerne i sådanne forbindelser er usubsti-15 tuerede, eller at substituenten er begrænset til alifatiske carbonhy-dridgrupper.

Mere end ét af 3-hydroxypyrid-2- eller -4-onens ringcarbonatomer kan være substituerede, for eksempel to sådanne atomer, enten med samme substituentgruppe eller med forskellige substituentgrupper, for eksempel 20 med en alifatisk carbonhydridgruppe og med en anden substituenttype, idet dog de forbindelser foretrækkes, hvori ingen eller kun ét af ringcarbonatomerne er substituerede, for eksempel med en alifatisk carbonhydridgruppe. Substitution på carbonatomer er mere interessant ved 3-hydroxypyrid-4-onerne, for eksempel i 6- eller især i 2-stillingen, 25 end ved 3-hydroxypyrid-2-onerne. Især når ringcarbonatomet er substitueret med de større grupper, kan det imidlertid være en fordel at undgå substitution på et carbonatom i alfa-stilling til -^-C\ systemet.

0 OH

Dette system er involveret i kompleksdannelsen med jern, og den tætte 30 nærhed af én af de større alifatiske carbonhydridgrupper kan føre til steriske effekter, der hæmmer kompleksdannelse.

Når det angives, at et ringnitrogen- eller -carbonatom er substitueret med en alifatisk carbonhydridgruppe, vil det være åbenbart, at udtrykket "alifatiske carbonhydridgruppe" omfatter både acycliske og 35 cycliske grupper, som kan være umættede eller især mættede, idet de acycliske grupper kan være forgrenede eller især uførgrenede. Grupper med 1 til 4 og særligt med 1 til 3 carbonatomer er af størst interesse.

Mættede alifatiske carbonhydridgrupper foretrækkes, idet de enten er

DK 159305 B

4 cykliske grupper så som cycloal kyl grupperne cyclopropyl og særligt cyclohexyl, eller især acykliske grupper så som al kyl grupperne methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl. Når ringcarbonatomerne er substitueret med en al i fati sk carbonhydridgruppe eller -grupper, er disse fortrinsvis 5 methyl, men i det tilfælde, hvor en gruppe er substituent på nitrogenatomet, kan større grupper ofte udnyttes med særlig fordel.

I tilfælde af substituerede alifatiske carbonhydridgrupper, er præferancen med hensyn til arten af den alifatiske carbonhydridgruppe i videste forstand som udtrykt ovenfor, men præferancen med hensyn til 10 størrelsen er noget anderledes. For det første i tilfælde af sådanne grupper, som er bundet til nitrogen, er de grupper, som kun indeholder 1 carbonatom, af mindre interesse, især med visse substituenter så som en hydroxygruppe, da forbindelser, der indeholder sådanne substituent-grupper kan være svære at fremstille på grund af en relativ mangel på 15 stabilitet i systemet -N.C.0-. Ydermere, i tilfælde af substituerede alifatiske carbonhydridgrupper, der er bundet til enten nitrogen- eller til carbonatomer, kan en substitueret methylgruppe, der indeholder en hydrofil substituent, være årsag til, at forbindelsen får en for hydrofil natur, med mindre at effekten af denne gruppe opvejes af en 20 anden, mere hydrofob gruppe. Af denne grund foretrækkes alifatiske carbonhydridgrupper med 2 eller især 3 eller flere carbonatomer ofte i denne sammenhæng, især når substituenten er en hydroxygruppe, selv om grupper med 1 eller 2 carbonatomer kan være meget egnede i visse tilfælde, for eksempel når substituenten er en amidgruppe. Det vil 25 derfor kunne forstås, at intervallet for størrelsen af de alifatiske carbonhydridgrupper, for hvilke, der er særlig interesse, er videre for substituerede end for usubstituerede grupper, idet hele intervallet er 1 til 6 carbonatomer og særligt 3, 4 eller 5 carbonatomer, når den substituerede gruppe ikke indeholder en ekstra hydrofob gruppe.

30 I almindelighed forekommer de omstændigheder, under hvilke de mindre, substituerede alifatiske carbonhydridgrupper er af interesse, enten når den involverede substituentgruppe ikke er af en særlig hydrofil natur, eller, når den er af en sådan natur, men, hvor en ekstra gruppe, så som en større alifatisk carbonhydridgruppe med for eksempel 3 35 carbonatomer eller derover, er til stede for at opveje den hydrofile natur. En sådan større gruppe kan være tilstede i den samme substituerede alifatiske carbonhydridgruppe, som det er tilfældet med den nedenfor omtalte amidhol dige gruppe, eller separat. Især når begge ring-

DK 159305 B

5 nitrogenatomerne og ét eller flere af ringcarbonatomerne bærer en substitueret alifatisk carbonhydridgruppe, kan det være hensigtsmæssigt, at én af de substituerede alifatiske carbonhydridgrupper, for eksempel den der bæres af nitrogenatomet, er af en størrelse som anført 5 ovenfor, for eksempel med 3 eller 4 til 5 eller 6 carbonatomer, og at den anden eller de andre er mindre, med for eksempel 2 eller især 1 carbonatom. Når således nitrogenatomet bærer enten en substitueret alifatisk carbonhydridgruppe eller en alkanoylgruppe, og et eller flere carbonatomer, f.eks, carbonatomet i 6-stillingen også er substitueret, 10 så kan som et alternativ eller foruden at en sådan substitution sker med en alifatisk gruppe, den passende foretages med en substitueret methyl-gruppe. Det vil kunne forstås, at substituering på nitrogenatomet af forbindelserne er af særlig interesse for den foreliggende opfindelse, og at det foretrækkes primært at diktere den hydrofile/hydrofobe 15 balance i molekylet gennem sådan N-substituering. Det er derfor mere almindeligt i de tilfælde, hvor forbindelserne er C-substituerede, men hvor den foretrukne form for C-substituering, som involverer alifatiske carbonhydridgrupper, ikke er tilstede, at C-substituenten eller -sub-stituenterne omfatter substituerede alifatiske carbonhydridgrupper, som 20 er sådanne, at præferancer med hensyn til størrelsen og arten af disse grupper er i almindelighed er som udtrykt for de usubstituerede grupper, for eksempel i form af substituerede alkylgrupper med 1 til 3 carbonatomer og især den substituerede methylgruppe hydroxymethyl.

Substituerede alifatiske carbonhydridgrupper, der er bundet til 25 nitrogenatomet i forbindelser, hvis jernkomplekser er nyttige til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse, kan indeholde mere end én substituent, for eksempel to substituenter af forskellig type. Et eksempel på en sådan multipel substitueret alifatisk carbonhydridgruppe forekommer, når gruppen er substitueret både med en estergruppe og med 30 en amidgruppe. Én potentiel ulempe ved sådanne multiple substituerede grupper er imidlertid deres forøgede størrelse, og det forholder sig derfor således, at grupper indeholdende én, ofte terminalt substitueret, substituent på den alifatiske carbonhydridgruppe mere almindeligt anvendes.

35 Med hensyn til de substituentgrupper, der er tilstede i forbindelser, hvis jernkomplekser er nyttige til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse, kan alkanoylgrupperne for eksempel indeholde 2 til 4 eller 5 carbonatomer og kan især indeholde alkylgrupper af den type, der

DK 159305 B

6 ovenfor er beskrevet som foretrukket som en al i fatisk carbonhydrid-gruppesubstituent på et ringnitrogen- eller -carbonatom, idet de for eksempel kan være -COCHgCHg eller især -COCHp Alkoxygrupper kan bekvemt indeholde 1 til 4 carbonatomer og kan indeholde lignende al kyl grupper 5 som de, der foretrækkes i alkanoylgrupperne, idet ethoxy og især methoxy er eksempler på sådanne substituenter.

Amidsubstituenter kan indeholde et nitrogenatom, som er substitueret som netop beskrevet for substitution ved et ringnitrogenatom eller carbonatom, idet den for eksempel kan være en gruppe -CONHCHp etc.

10 Estersubstituenter kan være arrangeret på begge måder, d.v.s. gruppen -C0.0- kan enten have carbonylgruppen eller oxygruppen bundet til ringatomet via en alifatisk carbonhydridgruppe, på hvilken estergruppen er substitueret. De andre grupper med oxy og carbonyl vil være bundet til en Cj_g-al kylgruppe, der danner en del af estergruppen. Igen 15 er foretrukne i estergruppen indeholdte Cj_g-alkylgrupper sådanne, som er beskrevet ovenfor som substituenter med hensyn til substituering på et ringnitrogen- eller -carbonatom. Estergrupper, i hvilke carbonyl gruppen er bundet til den alifatiske carbonhydridgruppe, der er knyttet til nitrogenatomet, foretrækkes, og er for eksempel grupperne 20 -CH2C02CH3 og -CHgCO^Hg.

Blandt substituenterne på ringnitrogenatomet, der er af en vis særlig interesse, er alkanoylgrupper og alifatiske carbonhydridgrupper substi-tueret med amid-, ester- og hydroxygrupper, såsom grupperne -CORp -(CH2)n-COXR2 og -(CH2)m-0H, hvor Rj er en alkylgruppe, for 25 eksempel methyl, ethyl eller n-propyl, R2 er en alkylgruppe, for eksempel methyl, ethyl eller n-propyl, isopropyl eller n-butyl, X er en oxy- eller imino-gruppe, n er et heltal fra 1 til 4 eller 6, især 2, 3 eller 4, og m er et heltal fra 2 til 4 eller 6, især 3, 4 eller 5. Det vil kunne forstås, at der er en relation mellem de foretrukne værdier af 30 n og R2, således at grupperne med højere værdier end n er tilbøjelige til at have lavere R2~værdier og vice versa, således at -(CH2)n- og R2 i grupperne -(CH2)n-C0XR2 tilsammen hensigtsmæssigt kan indeholde 3 til 7 carbonatomer især 4 til 6 carbonatomer. Af interesse som N-substituenter, i tilfælde af at et ringcarbonatom er substitueret med 35 andet end en alifatisk carbonhydridgruppe, er også alifatiske carbonhydridgrupper, for eksempel en gruppe Rp Rj såsom de ovenfor beskrevne.

Mulige substituenter på ringcarbonatomerne er alifatiske carbon-

DK 159305 B

7 hydridgrupper og sådanne grupper, som er substitueret med en hydroxy-gruppe, for eksempel -CH20H, er en gruppe Rj, såsom de ovenfor beskrevne.

De ovenfor beskrevne N-substituenter kan være tilstede på nitrogen-5 atomerne i forskellige 3-hydroxypyrid-2-oner og 3-hydroxypyrid-4-oner, især 3-hydroxypyrid-2-on, 3-hydroxypyrid-4-on, 2-alkyl(for eksempel methyl- og ethyl)-3-hydroxypyrid-4-oner, 6-alkyl(for eksempel methyl)-3-hydroxypyrid-4-oner, 2,6-dialkyl(for eksempel dimethyl)-3-hydroxypyrid- 4-oner og 3-hydroxy-6-hydroxymethyl-pyrid-4-on. I tilfælde af 3-hydroxy-10 pyrid-2-onerne er N-substituentgrupper, der er af typen alkanoyl, og amid- eller estersubstituerede alifatiske carbonhydridgrupper af særlig interesse, mens det i tilfælde af 3-hydroxypyrid-4-onerne er N-substituentgrupper, der er af typen alkanoyl og amid-, ester- og hydroxysubstituerede alifatiske carbonhydridgrupper, der er af særlig 15 interesse.

Specifikke eksempler på N-substituerede 3-hydroxypyrid-2- og -4-oner uden C-substitution, bortset fra en al i fati sk carbonhydridgruppe, er følgende forbindelser, idet de forskellige symboler er som defineret ovenfor, og R er hydrogen, ethyl eller især methyl. Forbindelser (III), 20 og også forbindelser (I) og (IV), i hvilke X er en imino-gruppe, kan specielt nævnes.

* 0 8

DK 1 59305 B

βί 3 .OH

c OH

OC

t!’· /\ /N,, (II) (I) o

0 i OH

ex: et

R I

,L, «*Λ

i L

OH θ' ^ΧΚ·2 (III) (IV)

O

aOH

·» I , γι\ o n^C\p

o H

(V)

DK 159305 B

9

Eksempler på pyridoner, der indeholder andre C-substituenter end alifatisk carbonhydridgrupper, og N-substituenter, der er alifatiske carbonhydridgrupper, er l-alkyl-3-hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-onerne, hvorpå specifikke eksempler er de følgende forbindelser (VI), i 5 hvilke de forskellige symboler er som defineret ovenfor.

ry 10

HOCH I

R1 (VI) 15 Det bør bemærkes, at blandt 3-hydroxypyrid-2-on- og 3-hydroxypyrid- 4-on-ferrikomplekser er de førstnævnte af forholdsvis større interesse til jerndonering.

3-Hydroxy-6-hydroxymethyl-l-methyl pyrid-4-on, 3-hydroxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on, og l-methoxycarbonylmethyl-3-hydroxy-20 2-methylpyrid-4-on er kendte forbindelser, men alle de andre ovenfor beskrevne hydroxypyridoner anses for at være hidtil ukendte. Farvereaktionen, som 3-hydroxy-6-hydroxymethyl-l-methylpyrid-4-on udviser i opløsning med ferrichlorid, er blevet rapporteret i litteraturen, men der blev ikke karakteriseret noget produkt. Desuden bør det bemærkes, at 25 den beskrevne fremgangsmåde ikke giver et fast kompleks, og at de gældende betingelser er sådanne, at blandingen af komplekser, der vil blive dannet i opløsning, ikke omfatter et kompleks af den tidligere omtalte 3:1 form, idet både mængden af ferrichlorid og også reaktionsblandingens pH har indflydelse på det dannede kompleks' natur.

30 Den foreliggende opfindelse omfatter således også som forbindelser per se et ferrikompleks som defineret ovenfor med undtagelse af den specifikke 3-hydroxy-6-hydroxymethyl-l-methylpyrid-4-on.

Jernkomplekserne fremstilles bekvemt ved omsætning af hydroxy-pyridonen og jernioner, idet sidstnævnte bekvemt kan afledes fra et 35 ferrisalt, særligt et ferri halogenid og især et ferrichlorid. Reaktionen udføres bekvemt i et egnet fælles opløsningsmiddel, og vand kan ofte anvendes til dette formål. Om ønsket kan en vandig/organisk opløsningsmiddelblanding imidlertid anvendes eller et organisk opløsningsmiddel,

DK 159305 B

10 for eksempel ethanol, methanol, chloroform og blandinger af disse opløsningsmiddler og/eller med vand, når det er passende. Specielt methanol eller isser ethanol kan anvendes som opløsningsmiddel, hvor det er ønskværdigt at udføre udskillelsen af mindst hoveddelen af bipro-5 dukterne så som natriumchlorid ved bundfæl del se, mens jernkomplekset bibeholdes i opløsning.

Det vil kunne forstås, at naturen af det jernkompleks, der er opnået ved omsætning af en hydroxypyridon og jernioner, vil afhænge både af forholdet mellem disse to reaktanter og af reaktionsmediets pH. Til 10 fremstillingen af for eksempel 3:1 ferri komplekset blandes således hydroxypyridonen og ferrisaltet bekvemt i opløsning i et 3:1 molært forhold, og pH justeres til en værdi i området mellem 6 og 9, for eksempel 7 eller 8. Hvis et lignende overskud af hydroxypyridomjern anvendes, men der ikke foretages nogen justering af den sure pH, som er 15 resultatet af blandingen af hydroxypyridonen og et jernsalt så som ferrichlorid, opnås i stedet en blanding af 2:1 og 1:1 komplekset.

Reaktionen, der danner jernkomplekset, er almindeligvis hurtig og vil normalt være forløbet i det væsentligste til fuldendelse efter 5 minutter ved ca. 20°C, selv om en længere reaktionstid om nødvendigt 20 kan anvendes. Efter fraskil!el se af ethvert bundfældet biprodukt, så som natriumchlorid i tilfælde af visse opløsningsmiddel systemer, kan reaktionsblandingen bekvemt inddampes på en rotationsinddamper eller frysetørres til dannelse af det faste jernkompleks. Dette kan om ønsket om-krystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel, for eksempel vand, en 25 alkohol så som ethanol, eller en opløsningsmiddelblanding omfattende blandinger, der indeholder en ether.

Mens det til nogle formål kan være passende at fremstille jernkomplekset i det væsentligste i ren form, d.v.s. i det væsentligste fri for fremstil!ingsbiprodukter, kan det i andre tilfælde, for ek-30 sempel i forbindelse med en fast oral formulering, som er beskrevet i det følgende, være fuldt ud acceptabelt, at biprodukter så som for eksempel natriumchlorid er tilstede. Almindeligvis er det neutrale 3:1 [hydroxypyridon:jern(III)]kompleks imidlertid af særlig interesse i en form, der i det væsentlige er fri for biprodukter, som er komplekser 35 indeholdende forskellige forhold af hydroxypyridon og jern, især 2:1 og 1:1 komplekserne. Som nedenfor antydet, kan det under nogle omstændigheder være fordelagtigt, at jernkomplekset bliver anvendt i blanding med den fri hydroxypyridon, og om ønsket kan en sådan blanding opnås direkte DK 159305 B u ved omsætning af molære forhold af hydroxypyridonen og ferri ionerne, der er større end 3:1, 3-Hydroxypyrid-2-on-forbindelserne kan bekvemt fremstilles ved nukleofil substitution på nitrogenatomet af den tilsvarende 2,3-5 dihydroxypyridin eller en, der indeholder grupper, der kan omdannes til C-substituenter, der er tilstede i den ønskede pyridon, for eksempel under anvendelse af et organisk halogenid R'X, i hvilken R' betegner gruppen, der er tilstede på nitrogenatomet af den ønskede 3-hydroxy-pyrid-2-on, eller en gruppe, der kan omdannes hertil, og X betegner et 10 halogenatom. Især kan X for eksempel betegne et iodatom, når R' betegner en al ifati sk carbonhydridgruppe eller et bromatom, når R' betegner en alkanoylgruppe så som CHjCO- eller CHjCHgCO-, eller en al i fati sk carbonhydridgruppe substitueret med en estergruppe så som CgHgOCOCHg-.

En gruppe af den sidstnævnte type kan, når den først er indført på 15 nitrogenatomet, hydrolyseres til dannelse af en alifatisk carbonhydridgruppe, der er substitueret med en carboxygruppe, hvilken carboxy-gruppe igen kan omdannes til en amidgruppe eller endda en anden estergruppe.

3-hydroxypyrid-4-on-forbindelserne kan bekvemt fremstilles på 20 lignende måde eller fortrinsvis ud fra den lettere tilgængelige, tilsvarende 3-hydroxy-4-pyron eller en 3-hydroxy-4-pyron indeholdende grupper, der kan omdannes til den C-substituent, der er tilstede i den ønskede pyridon, for eksempel ved reaktionen -CHgOH + -CH^Hal. Således kan 3-hydroxy-4-pyron bekvemt omdannes til 3-hydroxypyrid-4-onen ved 25 beskyttelse af hydroxygruppen, for eksempel som en ethergruppe så som en benzyloxygruppe, omsætning af den beskyttede forbindelse med en forbindelse R'NHg, i hvilken R' betegner den gruppe, der er tilstede på nitrogenatomet i den ønskede 3-hydroxypyrid-4-on, eller en gruppe, der kan omdannes hertil, i nærværelse af en base, for eksempel et 30 al kalimetal hydroxid så som natriumhydroxid. Den beskyttende gruppe fjernes herefter, og enhver anden modifikation af precursorgrupperne for C-substituenterne udføres. Især kan R'NH,, for eksempel betegne en aminosubtitueret alifatisk carbonhydridgruppe eller en hydroxyamin så som 2-hydroxyethylamin eller 3-hydroxypropylamin. Hydroxygruppen i sådan 35 en N-substituent kan naturligvis omdannes til en estergruppe, og N-substituerede grupper som indeholder en carboxygruppe kan anvendes som precursor for N-substituerede grupper indeholdende estergrupper.

En alternativ fremgangsmåde omfatter anvendelsen af en

DK 159305 B

12 2-alkanoyl-3-hydroxyfuran, som kan omsættes med en forbindelse R'NH2, i analogi med omsætningen af 2-acetyl-3-hydroxyfuran med natriumsaltet af glycin til dannelse af l-carboxymethyl-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on, hvilken fremgangsmåde er beskrevet af Severin og Loidl i Z. Lebensm.

5 Unters.-Forsch. 1976, 161, 119.

Et eksempel på modifikationen af C-substituentprecursorgrupper efter dannelse af pyridonringen opstår i det tilfælde, hvor det er passende at beskytte substituenter på ringcarbonatomerne, mens substitutionen udføres på ringnitrogenatomet. Når for eksempel en hydroxymethyl -10 gruppe således er tilstede på såvel ringen som på 3-hydroxygruppen, kan begge hydroxygrupper i en 3-hydroxy-4-pyron beskyttes som ovenfor beskrevet. Desuden kan N-alkanoylerede pyrid-4-oner fremstilles ved direkte acylering, men det foretrækkes at beskytte 3-hydroxygruppen, for eksempel som en ethergruppe så som en benzyl-oxygruppe, og at fjerne 15 denne beskyttende gruppe, efter at N-acyle-ringen er fuldført.

Det vil fremgå af det ovennævnte, at i mange tilfælde omfatter det sidste af fremstillingen af forbindelsen afbeskyttelse af hydroxygruppen __________ på en pyridon med ønskede ringcarbonatomsubstituenter, men med 3- hydroxygruppen i en beskyttet form og enten den ønskede ringnitrogen-20 atomsubstituent eller en, der kan omdannes hertil, og, hvor det er praktisk muligt, at omdanne N-substituenten til den, der er tilstede i ovennænvte forbindelse.

Det er åbenbart, at disse metoder ikke er de eneste, som er tilgængelige til fremstilling af disse forbindelser, og at forskellige 25 alternativer, som det vil være klart for fagfolk, kan anvendes, ligesom dette gælder de forskellige nødvendige mellemprodukter så som C-substituerede 2,3- og 3,4-dihydroxypyridiner og 3-hydroxy-4-pyroner.

Jernkomplekserne kan formuleres til anvendelse som farmaceutika til veterinær brug, for eksempel i fjerkræs- eller særligt i pattedyrs-30 sammenhæng, eller især til human brug, ved forskellige fremgangsmåder. Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder et ferri kompleks ifølge opfindelsen, eventuelt i kombination med en fysiologisk diluent eller bærer. For eksempel kan de tilføres som et vandigt, olieagtigt eller emulgeret præparat ved 35 inkorporering i en flydende diluent, som mest almindeligt skal anvendes til parenteral administrering, og som bekvemt kan være steril og pyrogenfri. Imidlertid foretrækkes oral administrering almindeligvis til behandlingen af jern-mangelanæmi hos mennesker, og komplekserne ifølge

DK 159305 B

13 den foreliggende opfindelse kan indgives ad denne vej. Selv om præparater, der inkorpo-rerer en flydende diluent, kan anvendes til oral administrering, foretrækkes det særligt til mennesker at anvende præparater, der er inkorporeret i en fast bærer, for eksempel et konven-5 tionelt fast bærermateriale så som stivelse, lactose, dextrin eller magnesiumstearat. Sådanne faste præparater kan bekvemt være af en formet type, for eksempel som tabletter, kapsler (herunder såkaldte "spansuls"), etc. Jerkomplekset vil selvfølgelig være tilstede i et sådant foretrukket præparat i fast form, og den foreliggende opfindelse 10 omfatter et jernkompleks af en 3-hydroxypyrid-2^on eller en 3-hydroxypyrid-4-on i den tidligere omtalte faste form.

I tilfælde af dyr er præparater til parenteral administrering af størst interesse. Problemerne med jernmangel anæmi i nyfødte grise optræder primært i løbet af de første tre uger eller der omkring af 15 deres liv, hvor en meget hurtig vækstforøgelse finder sted. Jernkomplekserne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at behandle smågrise direkte ad parenteral vej, men en alternativ vej er at forøge jernindholdet i den mælk, på hvilken pattegrisene lever, ved behandling af soen under anvendelse af oral eller paren-20 teral administrering, for eksempel et injicerbart præparat, der frigives langsomt.

Selv om faste præparater foretrækkes til mange anvendelser, er flydende præparater af interesse i visse særlige tilfælde, for eksempel i forbindelse med human og veterinær intramuskulær administrering og 25 veterinær oral administrering, som vil blive omtalt i det følgende. Det er ofte ønskværdigt, især til sådan oral administrering, at fremstille flydende præparater, der indeholder en højere koncentration, end let opnåelig med et rent vandigt præparat, eller endog én, der indeholder organiske opløsningsmidler så som simple monovalente alkoholer, og 30 præparater, der udnytter sådanne diluenter, er derfor af mindre interesse, når de ikke er i steril form. Det har vist sig, at der kan opnås højere koncentrationer ved anvendelsen af opløsningsmidler, der indeholder to eller flere hydroxygrupper eller en hydroxy- og en ether-gruppe, især glycoler eller glycolethere, enten i blanding med vand 35 eller for at få større opløselighed, alene. De glycolethere, der er af særlig interesse, er de monoethere, der som en etherdannende gruppe indeholder en alifatisk carbonhydridgruppe med 1 til 6 carbonatomer som beskrevet ovenfor, for eksempel en methylgruppe, idet en sådan glycol-

DK 159305 B

14 monoether er methyl ethylenglycol. Imidlertid foretrækkes i almindelighed selve glycolerne. Eksempler på sådanne glycoler er de simple dihydroxy-alkaner så som ethylenglycol såvel som de mere komplekse forbindelser, der indeholder to hydroxygrupper, der er bundet til en kæde indeholdende 5 både carbon- og oxygenatomer, så som triethylenglycol, tetraethylen-glycol og polyethylenglycol, for eksempel med en molekylvægt på 4.000 dalton. Triethylenglycol og især tetraethylenglycol er af særlig interesse på grund af deres meget lave toksicitet. Ved anvendelse af sådanne glycoler og glycolethere er det muligt at forøge mange af 10 kompleksernes opløselighed til 10 til 20 mg/ml.

Når det gælder dyr er præparater til parenteral administrering af større interesse end i forbindelse med mennesker. Problemerne med jernmangel anæmi i nyfødte grise opstår fortrinsvis i løbet af de første tre uger eller der omkring af deres liv, hvor en meget hurtig 15 vækstforøgelse finder sted. De sædvanlige admini strationsveje for jernkomplekserne ifølge den foreliggende opfindelse til unge smågrise er parenteralt, for eksempel intramuskulært, eller oralt, for eksempel som et flydende præparat "injiceret" i munden. En alternativ fremgangsmåde er imidlertid at forøge jernindholdet i den mælk, som smågrisene lever 20 af, ved at behande soen under anvendelse af oral eller parenteral administrering, for eksempel med et injicerbart langsomt afgivende præparat (en sådan fremgangsmåde kan også være af interesse i human sammenhæng). Når det er muligt at fodre smågrise med andre næringsmidler end soens mælk, kan det også være muligt at udføre den farmaceutiske 25 administrering af jernkomplekset i dette andet næringsmiddel.

Andre administrationsformer end injektion eller ad oral vej kan også overvejes i både humane og veterinære sammenhænge, for eksempel anvendelsen af suppositorier til human administrering.

Præparater kan formuleres på enhedsdosisform, d.v.s. i form af 30 diskrete dele, der indeholder en enhedsdosis eller et flertal eller en underenhed af en enhedsdosis. Mens den indgivne dosis af hydroxy-pyridonjernkompleks vil afhænge af forskellige faktorer, herunder den særlige forbindelse, der anvendes i præparatet, kan det som vejledning anføres, at man, for at holde den mængde af jern, der er tilstede i den 35 menneskelige krop, på et tilfredsstillende niveau, ofte kan benytte en daglig dosis, udtrykt som jernindholdet af forbindelsen, der ligger i et område fra ca. 0,1 til 100 mg og ofte i et område fra 0,5 til 10 mg, for eksempel 1 eller 2 mg, idet veterinære doser har et g/kg legemsvægt

DK 159305 B

15 forhold af lignende størrelse. Det vil imidlertid kunne forstås, at det under visse omstændigheder kan være passende at give daglige doser, der ligger enten over eller under disse niveauer. Målet bør i almindelighed være at tilvejebringe den til patienten krævede mængde jern uden at 5 administrere noget unødvendigt overskud, og egenskaberne for de farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse er særligt egnede til opnåelsen af dette mål.

Hvor det ønskes, kan et jernkompleks af mere end én hydroxypyridon som beskrevet ovenfor være tilstede i det farmaceutiske præparat, eller 10 andre aktive forbindelser kan også inkluderes i præparatet, for eksempel forbindelser med evnen til at lette behandlingen af anæmi så som folin-syre. En yderligere bestanddel, der, om ønsket, kan inkluderes i præparatet, er en zinkkilde. Jernforbindelser, der anvendes ved behandlingen af jernmangel anæmi, kan hæmme zinkoptagelsesmekanismen i kroppen, 15 og dette kan have alvorlige bivirkninger for fostret, når man behandler en gravid kvinde for anæmi. Det antages imidlertid, at jernkomplekserne ifølge den foreliggende opfindelse har den yderligere fordel, at de enten ikke er i besiddelse af denne virkning, eller at de udviser denne virkning på et lavere niveau end de forbindelser, der på nuværende tids-20 punkt anvendes ved behandlingen af anæmi. I overensstemmelse hermed kan det ofte være tilfældet, at niveauet for den forbindelse, der tilvejebringer zink, og som sættes til præparatet, ikke behøver at være højt, eller den kan udelades fuldstændigt i forbindelse med foretrukne formuleringer af jernkomplekserne.

25 Det har aldrig før været forstået, at jernkomplekserne så som de heri beskrevne kunne anvendes i farmaceutisk sammenhæng og endog med stor fordel.

Det har vist sig, at de her beskrevne jernkomplekser er særligt egnede til behandlingen af jernmangel anæmi både hos mennesker og også i 30 veterinær sammenhæng, især til behandlingen af forskellige pattedyrsarter og især grise. Komplekserne vil blive fordelt i n-octanol, hvilket indikerer, at de er i stand til at gennemtrænge biologiske membraner, hvilken egenskab er blevet bekræftet i praksis ved tests af 59Fe-mærkede jernkompleksers evne til at trænge 35 ind i erytrocytter. Forbindelsernes evne i så henseende vil afhænge af arten af de N- eller N- og C-substituenter, der er tilstede heri, og denne evnes afspejling i Kpart værdierne for forskellige forbindelser er tidligere blevet omtalt.

DK 159305 B

16

De omhandlede jernkompleksers evne til at fremme jernoptagelse på et højt effektivitetsniveau sammenlignet med en række andre jernkomplekser, der for tiden markedsføres til behandlingen af jernmangel anæmi, er blevet bekræftet ved målinger på tyndtarmen hos rotter. Når først 5 komplekserne ertil stede i blodbanerne, vil de donere jern til transferrin, idet en ligevægtstilstand bygges op mellem komplekserne og transferrin. Indledende forsøg har antydet, at 3-hydroxypyrid-2-onerne kan være mere effektive til at donere jern til transferrin end 3-hydroxypyrid-4-onerne.

10 Visse aspekter ved formuleringen af komplekserne kan forøge deres aktivitet i særlige sammenhænge. Selv om de neutrale 3:1 ferri komplekser således er af særlig værdi derved, at de er stabile over et bredt pH-område fra ca. 4 eller 5 op til 10, vil de dissociere ved de pH-værdier på mindre end 4, der er fremherskende i maven, til dannelse af en 15 blanding af 2:1 og 1:1 komplekset sammen med den fri hydroxypyridon. For det første kan der anvendes én af flere varianter, som undgår eller reducerer jernkompleksernes eksponering for de sure betingelser i maven. Sådanne fremgangsmåder kan omfatte forskellige typer af kontrollerede frigørelsessystemer, der strækker sig fra et system, der for eksempel 20 kan være baseret på en polymer, som simpelthen tilvejebringer en tidsforsinket frigørelse af komplekset, via et system, som er modstandsdygtigt overfor dissociation under sure betingelser ved for eksempel at anvende puffere, til et system, der er indretet til frigørelse under de betingelser, der er fremherskende i tyndtarmen, for eksempel et 25 pH-følsomt system, der er stabiliseret mod en pH på 1 til 3, som er fremherskende i maven, men ikke mod en pH på 7 til 9, som er fremherskende i tyndtarmen. Da mavens pH er højere efter et måltid, kan det være fordelagtigt, uanset hvilken formuleringsmetode der anvendes, at administrere jernkomplekserne på et sådant tidspunkt.

30 En særlig bekvem fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med kontrolleret frigørelse omfatter indkapsling af jernkomplekset med et materiale, som er modstandsdygtigt overfor dissociation i maven, men som er tilpasset dissociering i tyndtarmen (eller muligvis, hvis dissociationen er langsom, i tyktarmen). Sådan indkapsling kan opnås med 35 liposomer, phospholipider, som almindeligvis er resistente overfor dissociation under sure betingelser. De liposomalt omgivne 3:1 jernil II) komplekser kan derfor overleve det sure miljø i maven uden at dissociere til 2:1 og 1:1 komplekserne og den fri hydroxypyron. Ved

DK 159305B

17 indgang til tyndtarmen ødelægger bugspytkirtel enzymerne hurtigt liposo-mernes phospholipidafhængige struktur, hvorved 3:1 komplekset frigøres. Liposomsprængningen lettes yderligere ved tilstedeværelsen af galdesyresalte. Imidlertid er det almindeligvis mere bekvemt at udføre indkaps-5 lingen, inklusive mi kroindkapslingen, under anvendelse af en fast sammensætning af en pH-følsom natur.

Fremstillingen af faste præparater, der er indrettet til at modstå dissociation under sure betingelserne, men indrettet til at dissociere under ikke-sure betingelser, er velkendte, og opfatter oftest 10 brugen af enterisk overtræk, hvorved tabletter, kapsler, etc, eller enkelte partikler eller granula, der er indeholdt heri, overtrækkes med et egnet materiale. Sådanne fremgangsmåder er for eksempel beskrevet i artiklen med titlen "Production of enteric coated capsules" af Jones i Manufacturing Chemist and Aerosol News, maj 1970, og i standardrefe-15 rencebøger som for eksempel "Pharmaceutical Dosage Forms", vol. III af Liebermann og Lackmann (udgivet af Marcel Decker). 'En særlig fremgangsmåde til indkapsling omfatter anvendelsen af gelatinekapsler, der er overtrukket med et cel!uloseacetatphthalat/diethylphthalatlag. Dette overtræk beskytter gelatinekapslen mod virkningen af vand under sure 20 betingelser i maven, hvor overtrækket protoneres og derfor er stabilt. Overtrækket destabiliseres imidlertid under neutrale/alkaliske betingelser i tarmene, hvor det ikke protoneres, og herved tillades vand at virke på gelatinen. Når først det vandopløseliglige 3:1 jern(III) kompleks er frigivet i tarmen, er dets gennemtrængningshastighed af 25 tarmvæggen relativ konstant, uanset hvor det befinder sig i tarmene, d.v.s. hvad enten det er i jejunum, ileum eller colon. Andre eksempler på anvendelige fremgangsmåder til formulering omfatter brugen af polymere hydrogel formuleri nger, som ikke ligefrem indkapsler jern-komplekset, men som er modstandsdygtige overfor dissociation under sure 30 betingelser.

En anden fremgangsmåde til at modvirke effekten af de sure betingelser, der er fremherskende i maven, er at formulere jernkomplekset i det farmaceutiske præparat sammen med den metal fri hydroxypyridon, fra hvilken det er afledt. Om ønsket kan den frie hydroxypyridon 35 anvendes i form af et salt deraf, hvilket salt f.eks. dannes ved at hydroxypyridonens hydroxygruppe omdannes til anionen deraf (OH * 0’) og kombineres med en fysiologisk acceptabel kation, så som en al kalimetal kation, f.eks. natrium, en kvaternær ammoniumkation eller en

DK 159305 B

18 protoneret amin, f.eks. kationen afledt af Tris. Dissociationen af for eksempel det neutrale 3:1 ferri kompleks involverer forskellige ligevægtstilstande mellem dette kompleks, 2:1 og 1:1 komplekserne og den metal fri forbindelse, således at tilstedeværelsen af sidstnævnte vil 5 hæmme denne dissociation. Ethvert forhold af den fri forbindelse kan være fordelagtigt i denne sammenhæng, men en lille yderligere fordel opstår ved at forøge forholdet over et vist niveau. Et foretrukket område for det molære forhold af den fri forbindelse, som er tilstede i præparater ifølge den foreliggende opfindelse, er således fra 0 til 20 10 mol fri hydroxypyridon:l mol jernkompleks, især det neutrale 3:1 jern(III)kompleks. Bekvemt anvendes et forhold på højst 5 eller 10 mol:l mol med et nedre niveau på 1 eller 2 mol:l mol, selv om et forhold på mindst 5 eller 10 mol:l mol almindeligvis anvendes for at opnå en markant effekt ved dissociation af jernkomplekset. Således foretrækkes 15 et område fra 3 mol:l til 10 mol:l mol. Anvendelsen af en sådan blanding er et vigtigt træk ifølge den foreliggende opfindelse, da det gør det muligt at opnå næsten kvantitativ optagelse af jern fra komplekset. Det bør imidlertid forstås, at ligevægtstilstanden mellem komplekserne af forskellige typer, og 20 den metalfri forbindelse vil blive påvirket af enhver-optagelse af sidstnævnte i kroppen, og graden af sådan optagelse fra for eksempel maven vil afhænge af den særlige metal fri forbindelse. Derfor kan N-substituentens natur for eksempel have en markant effekt på, hvordan systemet kompleks/metalfri forbindelse opfører sig, og ved udvælgelsen 25 af sådanne N-substituenter bør dette faktum tages i betragtning.

Ud over at de ovenfor beskrevne jernkomplekser kan anvendes i farmaceutisk øjemed, er de også af potentiel interesse som en kilde til jern i forskellige andre sammenhænge, herunder i forbindelse med celle-og bakterievæskt, i forbindelse med plantevækst, som et farvestof og i 30 forbindelse med kontrollen af jerntransport over membraner.

Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling af jernkomplekserne 35 Jernkomplekset af 3-hydroxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methyl-pyrid-4-on fremstilles enten ifølge fremgangsmåde (a) eller ifølge fremgangsmåde (b).

DK 159305 B

19 (a) En vandig opløsning af ferrichlorid omsættes i 5 minutter ved stuetemperatur med en vandig opløsning indeholdende 3 molækvivalenter 3-hydroxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on. Den resulterende opløsning justeres til pH 7,0 under anvendelse af 2 mol vandig 5 natriumhydroxid, hvorefter den frysetørres. Det resulterende pulver ekstraheres med chloroform, filtreres, og filtratet underkastes rotationsinddampning, hvilket giver et i det væsentligste kvantitativt udbytte af det neutrale kompleks indeholdende 3-hydroxy-l-(2'-hydroxy-ethyl)-2-methylpyrid-4-on-anionen og ferrikationen i forholdet 3:1.

10 Omkrystalli sering af 3:1 komplekset fra ethanol danner vinfarvede krystaller, smeltpunkt 330 til 340°C; i/ χ (nujol) 1600, 1500 cm"1.

(b) En ethanol i sk opløsning af ferrichlorid omsættes i 5 minutter ved stuetemperatur med en chloroformopløsning indeholdende 3 molækvi- 15 valenter 3-hydroxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on. Den resulterende opløsning neutraliseres ved tilsætteisen af fast natriumcarbonat, det udfældede natriumchlorid fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, hvilket giver et i det væsentligste kvantitativt udbytte af 3:1 komplekset, smeltepunkt 330 til 340QC.

20 3:1 jern(111)komplekserne af 3-hydroxy-1-methyloxycarbonylmethyl- pyrid-2-on og 3-hydroxy-l-(N-propylcarbamoylmethyl)-pyrid-2-on fremstilles efter en fremgangsmåde, der er analog med (b) ovenfor, og har smeltepunkter på henholdvis 305 til 310°C dek., i/ (nujol) 1540, 1630, 1750 cm"1, og 171 til 175eC, i/ (nujol)

lildA i maX

25 1540, 1630, 1675 cm"1.

Når der anvendes et overskud (5 til 50 molækvivalenter) af en vilkårlig pyridon, giver både fremgangsmåde (a) og fremgangsmåde (b) et i det væsentligste kvantitativt udbytte af den overskydende pyridon i fri form sammen med 3:1 komplekset.

30 Fordelingskoefficienten Kpart, som betegner forholdet (koncentration i n-octanol)/(koncentration i vandig fase) ved deling mellem n-octanol og vandig trishydrochlorid (20 mM, pH 7,4; tris betegner 2-amino-2-hydroxy-methylpropan-l,3-diol), måles ved 20°C for 3:1 jernpil) komplekserne af hver af de i tabel 1 anførte forbindelser og lige- -4 35 ledes for den jernfri forbindelse (ved 10 M) ved spektrofotometri. Opløsningerne af komplekserne fremstilles enten ved,· at man opløser det for-dannede kompleks i det vandige trishydrochlorid, eller den fremstilles på stedet i pufferen ved, at man tilsætter pyridonen og

DK 159305 B

20 ferrichloridet i et forhold på 3:1» hvorefter pH, om nødvendigt, justeres til 7,4 (det samme produkt vil blive opnået i pufferopløsningen, uanset om den anvendte pyridon er på saltform eller ej). Der anvendes syreafvaskede glasvarer under hele proceduren, og efter at 5 ml 5 af den 10~S vandige opløsning er blandet med 5 ml n-octanol i 1 minut, centrifugeres den vandige n-octanolbl ånding ved 1000 g i 30 sekunder. De to resulterende faser adskilles til bestemmelse af koncentrationen ved spektrofotometri af begge. For de frie hydroxypyridoners vedkommende foretages koncentrationsbestemmelsen i intervallet 220 til 340 nm, mens 10 bestemmelsen for jernkompleksernes vedkommende foretages i intervallet 340 til 640 nm. I tabel 1 er angivet værdier, som er typiske for de opnåede.

DK 159305 B

21

Tabel 1

Fordelingskoefficienter

Fordelingskoefficient Kpart 5 Fri for Jernkompleks

Forbindelse_ bi ndel se FFe^-fforbindelsel^l l-acetyl-3-hydroxypyrid-2-on 0,55 0,24 1-ethoxycarbonylmethyl-3- 0,5 0,19 10 hydroxypyrid-2-on 3-hydroxy-l-methoxycarbonyl- 0,2 0,02 methyl pyrid-2-on l-(N-ethylcarbamoylmethyl-3- 0,12 0,01 hydroxypyrid-2-on 15 3-hydroxy-l-(N-methylcarbamoyl- 0,06 0,005 methyl)-pyrid-2-on 3-hydroxy-l-(N-propylcarbamoyl- 0,35 0,14 methyl)-pyrid-2-on 3-hydroxy-l-[N-(l-methylethyl) 0,34 0,15 20 carbamoylmethyl]pyrid-2-on l-(N-butylcarbamoyl methyl)-3 1,89 5,12 hydroxypyrid-2-on 3-hydroxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2- <0,00 <0,002 methylpyrid-4-on 25 3-hydroxy-l-(3'-hydroxypropyl)-2- 0,10 0,06 methylpyrid-4-on 3-hydroxy-l-(4'-hydroxybutyl)-2- 0,14 0,03 methylpyrid-4-on 3-hydroxy-l-(5'-hydroxypentyl-2 0,28 0,04 30 methylpyrid-4-on l-(5/-acetoxypentyl)-3-hydroxy-2 0,45 0,03 methylpyrid-4-on 3-hydroxy-6-hydroxymethy!-l- 0,03 0,01 methylpyrid-4-on 35 1-ethyl-3-hydroxy-6-hydroxy 0,06 0,07 methylpyrid4on

DK 159305 B

22

Evnen hos komplekserne af 1-acetyl-3-hydroxypyrid-2-on og l-ethyl-3-hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-on til at binde sig til hæmoglobin undersøges ved at betragte et 59Fe-mærkes elueringsprofil, når en blanding af hæmoglobin og det 59Fe-mærkede 3:1 (pyridon: jern) 5 neutrale kompleks {ved en koncentration på 1 mM) påføres en "PD-10" kolonne ("Sephadex G-10" gelpermeationskolonne - Pharmacia). De to komplekser udviser fordelagtigt ikke nogen påviselig evne til at binde hæmoglobi n.

10 Fremstilling af hydroxypyridonudgangsmaterialer

Forskellige hydroxypyridoner til fremstilling af jernkomplekserne ifølge tabel 1 og af andre jernkomplekser af nytte ved opfindelsen opnås som følger. (C), (P) og (Q) angår forbindelser, der indeholder en carboxygruppe, og er egnede som mellemprodukter til fremstilling af 15 forbindelser indeholdende en estergruppe).

(A) Fremstilling af l-acetyl-3-hydroxypyrid-2-on 2.3- Dihydroxypyridin (5,55 g) tilbagesvales med acetyl-bromid (10 ml) natten over. Reaktionsblandingen henstår til afkøling, og 20 vand (10 ml) tilsættes. Den resulterende suspension ekstraheres med methylenchlorid, og methylenchloridopløsningen tørres over Na2S04 og inddampes. Den resulterende remanens omkrystalli seres fra petroleumsether (80 til 100°C) til dannelse af l-acetyl-3-hydroxypyrid- 2-on som hvide krystaller (2,8 g), smeltepunkt 140 til 141°C; »/ v

i uiaX

25 (nujol) 1680, 3120 cm"1; 5(d6DMS0) 2,2 (s, 3H), 6,1 (t, IH), 6,65 (m, IH), 7,2 (d, IH).

(B) Fremstilling af l-ethoxycarbonylmethyl-3-hydroxyp.vrid-2-on 2.3- Dihydroxypyridin (5 g) suspenderes i ethylbromacetat 30 (20 ml), og blandingen opvarmes i et forseglet rør i 24 timer ved 140°C. Dernæst afkøles røret i fast C02 og åbnes. Indholdet underkastes rotationsinddampning ved 50*C til dannelse af et gult faststof. Omkrystalli sering af dette faste stof fra vand giver et udbytte på 1-ethoxycarbonylmethyl-3-hydroxypyrid-2-on som hvide krystaller (5,4 g), 35 smeltepunkt 141 til 151°C; v v (nujol) 1645, 1720 cm"1; 5(deDMS0), max 1,0 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,95 (t,lH), 6,6 (d, IH), 7,05 (d, IH).

DK 159305B

23 (C) Fremstilling af l-carboxymethyl-3-hydroxypyrid-2-on l-Ethoxycarbonylmethyl-3-hydroxypyrid-2-on (2 g) opløses i 15 ml vol/vol ethanol/vand indeholdende tilstrækkeligt ammoniumhydroxid til at give en pH på 12,0. Opløsningen opvarmes ved 60°C i 30 minutter, 5 afkøles, og pH justeres til 3,0 ved tilsætning af myresyre. Opløsningen rotationsinddampes til fjernelse af det meste af ethanolen og frysetørres dernæst i 20 timer til fjernelse af vandet, myresyren og ammoniumformatet. Det resulterende faste stof omkrystalliseres fra vand til dannelse af hvide krystaller (1,4 g), smeltepunkt 203 til 205°C; 10 "max (nuj’01) 1540’ 1590’ 1640’ 1695’ 3240 cm 1; 5(d6DMS0) 4,5 (s, 2H), 5,95 (6, IH), 6,6 (d, IH), 7,0 (d,lH).

(D) Fremstilling af 3-hydroxy-l-methoxycarbony1methylpyrid-2-on 1- Carboxymethyl-3-hydroxypyrid-2-on (1 g), der er fremstillet 15 som beskrevet under (C), tilbagesvales i methanol i sk saltsyre i 2 timer.

Opløsningsmidlet fjernes ved rotationsinddampning, og remanensen omkry-stalliseres fra vand til dannelse af 3-hydroxy-l-methoxycarbonylmethyl-pyrid-2-on i et udnytte på 60%, smeltepunkt 141 til 142°C; v

Ί illaX

(nujol) 1560, 1595, 1645, 1730, 3220 cm'1; $(d6DMS0) 3,55 (s, 3H), 20 4,65 (s, 2H), 6,05 (t, IH); 6,7 (d, IH), 7,1 (d, IH), 9,2 (s, IH).

(E) Fremstilling af l-(N-eth.ylcarbamoylmethyl)-3-hydroxypyrid- 2- on 25 3-Benz.ylox.y-l-carboxymethylp.yrid-2-on l-Ethoxycarbonylmethyl-3-hydroxypyrid-2-on (10 g), der er fremstillet som beskrevet under (B), opløses i methanol/vand (9:1 vol/vol) (400 ml). Til denne opløsning sættes benzylchlorid (3 moloverskud) og NaOH, indtil pH er mere end 12. Dernæst tilbagesvales blan-30 dingen i 6 timer til dannelse af en klar orange opløsning. Methanolen fjernes ved rotationsinddampning, og den vandige opløsning ekstraheres med dichlormethan til fjernelse af overskydende benzylchlorid. Den vandige fase fortyndes en anelse ved tilsætning af yderligere vand, og pH justeres dernæst til 2 under anvendelse af koncentreret saltsyre, 35 hvilket resulterer i, at et beigefarvet fast stof udfælder. Blandingen afkøles, og bundfaldet filtreres fra og vaskes med diethylether. Det rå produkt omkrystalliseres fra ethanol til dannelse af 3-benzyloxy-1-carboxymethylpyrid-2-on (5,4 g, 41%), smeltepunkt 176 til 177°C.

DK 159305 B

24 3-Benzyloxy-l-(succininrido-oxycarbonylmethyl)-pyrid-2-on 3-Benzyloxy-l-carboxymethylpyrid-2-on (2 g) opløses i dimethyl -formamid (OMF) (25 ml), og til denne opløsning sættes N-hydroxy-succinimid (1 g). Den resulterende opløsning afkøles, og tilsættes 5 dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) (11,8 g) i DMF (5 ml). Blandingen henstår natten over til dannelse af en brun supernatant og et hvidt bundfald. Bundfaldet frafiltreres , vaskes med lidt DMF og inddampes dernæst til tørhed i højt vakuum. Det rå produkt opløses i et minimalt volumen af dichlormethan, og diethylether sættes til denne opløsning, indtil den 10 bliver uklar. Dernæst afkøles opløsningen, og det resulterende bundfald filtreres fra og vaskes med lidt diethylether til dannelse af 3-benzyloxy-l-(succinimido-oxycarbonylmethyl)-pyrid-2-on (2,26 g, 82%), smeltepunkt 187 til 188°C.

15 3-Benzyloxy-l-(N-ethylcarbamo.ylroethy1) -pyrid-2-on 3-Benzyloxy-l-(succinimido-oxycarbonylmethyl)-pyrid-2-on (1 g) opløses i dichlormethan (100 ml), og til denne opløsning sættes ethylamin i et overskud på 2 mol. Blandingen henstår i 5 minutter, og dernæst ekstraheres det N-hydroxysuccinimid, der blev frigjort ved 20 omsætningen, med 1M natriumbicarbonat (2 x 25 ml). Det organiske lag tørres over vandfri natriumsulfat, filtreres og inddampes til dannelse af 3-benzyloxy-l-(N-ethylcarbamoylmethyl)-pyrid-2-on som et gråt fast stof i et udbytte på 50%. smeltepunkt 171 til 172eC.

25 1-(N-ethylcarbamoylmethyl)-3-hydroxypyrid-2-on 3-Benzyloxyl-(N-ethylcarbamoylmethyl)-pyrid-2-on (1 g) opløses i 50:50 vol/vol vandig ethanol. Platinum/carbon-katalysator (100 mg) tilsættes, og opløsningen hydrogeneres ved 20°C og atmosfærisk tryk i 8 timer. Blandingen filtreres, filtratet underkastes rotationsinddampning, 30 og den resulterende remanens omkrystalli seres fra ethanol til dannelse af 1-(N-ethylcarbamoylmethyl)-3-hydroxypyrid-2-on i et udbytte på 70%, smeltepunkt 214 til 215°C; i/ (nujol) 1555, 1580, 1645, 1675, 3260, 3400 cm'1; 5(d6DMS0) 1,0 (t,3H), 3,05 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,05 (t, IH), 6,7 (d, IH), 7,05 (d, IH), 8,2 (s, IH).

35

DK 159305 B

25 (F) Fremstilling af 3-h.ydrox.y--l-(N-methy.1.cai?baiiio:ylnieth.Yl-Upvr-id-2-on 3-Benzyloxy-l-(succinimido-oxycarbonylmethyl)-pyrid-2-on (1 g), der er fremstillet som beskrevet under (E), omsættes med methyl-5 amin under i det væsentlige samme betingelser, som beskrevet under (E) i forbindelse med omsætningen af denne forbindelse med ethylamin, til dannelse af 3-benzyloxy-l-(N-methylcarbamoylmethyl)-pyrid-2-on som et hvidt fast stof i et udbytte på 84%, smeltepunkt 182 til 183°C.

Denne forbindelse hydrogeneres som beskrevet under (E) for den 10 tilsvarende ethyl-analoge til dannelse af 3-hydroxy-(N-methylcarbamoyl-methyl)-pyrid-2-on i et udbytte på 60%, smeltepunkt 204 til 205°C; i^max (nujol) 1560, 1585, 1645, 1685, 2950, 3275 cm'1; 5(d6DMS0) 2,40, 2,46 (2 x s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,55 (d, IH), 6,95 (d, IH),.7,95 (s, IH).

15 (G) Fremstilling af 3-hydroxy-l-(N-prop.y1carbamo.ylmethyl)-pyrid-2-on 3-Benzyloxy-l-(succinimido-oxycarbonylmethyl)-pyrid-2-on (1 g), der er fremstillet som beskrevet under (E), omsættes med n-propylamin under 20 i det væsentlige samme betingelser, som beskevet under (E) i forbindelse med omsætningen af denne forbindelse med ethylamin, til dannelse af 3-benzyloxy-l-(N-propylcarbamoylmethyl)-pyrid-2-on som et beige fast stof i et udbytte på 60%, smeltepunkt 156 til 157°C. Denne forbindelse hydrogeneres som beskrevet under (E) for den tilsvarende ethyl-analoge 25 til dannelse af 3-hydroxy-l-(N-propylcarbamoylmethyl)-pyrid-2-on i et udbytte på 47%, smeltepunkt 204 til 205°C; i/ (nujol) 1560, 1580, *1 ΠΊαΧ 1640, 3050, 3200 cm'1; 5(d6DMS0) 0,85 (6, 3H), 1,5 (m, 2H), 3,0 (q, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,05 (t, IH), 6,7 (d, IH), 7,05 (d, IH), 8,1 (s, IH), 8,95 (s, IH).

30 (H) Fremstilling af 3-hydroxy-l-rN-(2/-methylethy1)-carbamoy1-methyn-pyrid-2-on 3-Benzyloxy-l-(succinimido-oxycarbonylmethyl)-pyrid-2-on (1 g), der er fremstillet som beskrevet under (E), omsættes med isopropylamin under 35 i det væsentlige samme betingelser, som beskrevet under (E) i forbindelse med omsætningen af denne forbindelse med ethylamin, til dannelse af 3-benzyloxy-1-[N-(2'-methylethyl)-carbamoylmethyl]-pyrid-2-on. Denne forbindelse er hydrogeneret som beskrevet under (E) for den tilsvarende

DK 159305 B

26 ethyl-analoge til dannelse af 3-hydroxy-l-[N-(2'-methylethyl)-carbamoyl-methyl]-pyrid-2-on som et sølvagtigt pulver i et udbytte på 60%, smeltepunkt 238 til 241°C; vmax (nujol) 1570, 1595, 1650, 3270 cm"1; 6(d6DMS0) 0,95 (d, 6H), 3,7 (m, IH), 4,4 (s, 2H), 5,95 (t, IH), 5 6,53 (d, IH), 6,98 (d, IH), 7,96 (d, IH), 8,85 (s, IH).

(I) Fremstilling af l-(N-but,ylcarbamoylmeth.y1)-3-hydroxypyrid- 2-on 3-Benzyloxy-l-(succinimido-oxycarbonylmethyl)-pyrid-2-on (1 g), der 10 er fremstillet som beskrevet under (E), omsættes med n-butylamin under i det væsentlige samme betingelser, som beskrevet under (E) i forbindelse med omsætningen af denne forbindelse med ethylamin, til dannelse af 3-benzyloxy-1-(N-butylcarbamoylmethyl)-pyrid-2-on. Denne forbi ndel se hydrogeneres som beskrevet under (E) for den tilsvarende ethyl-analoge 15 til dannelse af 1-(N-butylcarbamoyl methyl)-3-hydroxypyrid-2-on som farveløse nåle, smeltepunkt 199 til 200°C; i/ v (nujol) 1565, 1595, 1650, 1680, 3100, 3270 cm'1; 5(d6DMS0), 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 3,0 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,95 (t, IH), 6,63 (d, IH), 6,96 (d, IH), 8,0 (t, IH), 8,86 (s, IH).

20 (J) Fremstilling af l-acetyl-3-hydrox,y-2-meth.y1pyrid-4-on 3-Benzyl ox.y-2-methyl -4-pyron 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron (22,2 g) i methanol (225 ml) sættes til 25 vandig natriumhydroxid (25 ml H20 indeholdende 7,5 g NaOH). Benzyl-chlorid (25,5 g) tilsættes, og blandingen tilbagesvales i 6 timer og henstår derefter til afkøling natten over. Det meste af methanolen fjernes under vakuum, og remanensen behandles med vand (50 ml). Blandingen ekstraheres til dichlormethan (3 x 25 ml). Ekstrakterne 30 kombineres, vaskes med 5% vægt/vol NaOH (2 x 25 ml), dernæst med vand (2 x 25 ml) og tørres over magnesiumsulfat. Inddampning af opløsningsmidlet giver rå 3-benzyloxy-2-methyl-4-pyron (35 g, 92%), hvilket renses ved destillation i nitrogen under reduceret tryk til dannelse af en farveløs olie (28 g), kogepunkt 148°C/0,2 mm.

35 3-Benzyloxy-2-methylpyrid-4-on 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (20 g), koncentreret (spec, vægtfylde 0,880) ammoniak (200 ml) og ethanol (100 ml) blandes og holdes ved

DK 159305 B

27 stuetemperatur i 3 dage. Opløsningsmidlet og overskydende ammoniak fjernes dernæst ved rotationsinddampning til dannelse af en olie, som ved triturering med acetone giver 3-benzyloxy-2-methylpyrid-4-on som hvide krystaller, smeltepunkt 162 til 163eC.

5 l-Acetyl-3-benz.y1oxy-2-methyl pyrld-4-on 3-Benzyloxy-2-methylpyrid-4-on (4 g) opløses i tør acetone (100 ml). Acetylbromid (3 g) og triethylamin (2,7 g) tilsættes, og den resulterende blanding omrøres mekanisk natten over. Herefter filtreres 10 blandingen, og filtratet rotationsinddampes til tørhed. Remanensen opløses i methylenchlorid og vaskes med fortyndet saltsyre (pH 3,0), dernæst to gange med vand og tørres over NagSO^ og rotationsinddampes til dannelse af en fast remanens. Omkrystallisering af denne remanens fra en ethylacetat/hexanblånding giver 1-acetyl-3-benzyloxy-2-15 methylpyrid-4-on som en olie (3,1 g).

1-Acetyl-3-hydroxy-2-methylp.yrid-4-on l-Acetyl-3-benzyloxy-2-methylpyrid-4-on (2 g) behandles med 45% vægt/vol HBr-eddikesyre (10 ml) i 1 time ved 100°C. Opløsningen 20 rotationsinddampes til tørhed ved 70°C og tritureres med en ethyl- acetat/methanolbl ånding (20:1 vol/vol). Ved henstand natten over ved 4°C udfælder lysebrune krystaller, og disse omkrystal 1 i seres fra en ethylacetat/methanolbl ånding til dannelse af 1-acetyl-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on som hvide krystaller, smeltepunkt 152 til 160°C; v 25 (nujol) 1630, 1680 cm"A; 6(d6DMS0), 2,2 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 7,25 (d, IH), 8,15 (d, IH).

(K) Fremstilling af 3-hydroxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methy1-pyrid-4-on 30 3-Benzyl ox.y-1-(V-hydroxyethyl )-2-methylpyrid-4-on 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (4,8 g), der er fremstillet som beskrevet under (J), og 2-hydroxyethylamin (1,22 g) opløses i vand (220 ml), og ethanol (100 ml) indeholdende natriumhydroxid (2 g) tilsættes.

35 Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 dage og gøres dernæst sur med koncentreret saltsyre til pH 2 og inddampes til tørhed. Det resulterende farveløse faste stof vaskes med vand og ekstraheres til chloroform (2 x 50 ml). Chloroformekstrakerne kombineres, tørres over magnesiumsulfat og

DK 159305 B

28 inddampes til dannelse af 3-benzyloxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid- 4-on som et hvidt fast stof (3,4 g), smeltepunkt 198 til 199eC.

3-Hydroxy-1-(27-hydroxyethyl)-2-methylpyri d-4-on 5 3-Benzyloxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on (2 g) sættes til koncentreret brombrintesyre (10 ml), og blandingen opvarmes i et dampbad i 30 minutter. Det resulterende produkt omkrystalliseres dernæst fra vand til dannelse af 3-hydroxy-l-(2/-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on som hvide krystaller af hydrobromidet (0,8 g), smeltepunkt 164 til 10 165eC; i/ v (nujol) 1630, 3150, 3350 cm"1; 6(dsDMS0), 2,5 (s, 3H), 3,7

uiaX O

(t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,25 (IH), 8,15 (d, IH).

(L) Fremstilling af 3-hydroxy-l-(3/-h.ydroxypropyl)-2-methy1-pyrid-4-on 15 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, der er fremstillet som be skrevet under (J), omsættes med 3-hydroxypropylamin under i det væsentlige samme betingelser, som beskrevet under (K) for reaktion med 2-hydroxyethylamin, til dannelse af 3-benzyloxy-l-(3'-hydroxy-propyl)-2-methylpyrid-4-on. Denne afbeskyttes under anvendelse af 20 fremgangsmåden beskrevet under (K) til dannelse af 3-hydroxy-l-(3/-hydroxypropyl)-2-methylpyrid-4-on som hvide krystaller af hydrobromidet, smeltepunkt 111 til U3°C; y (nujol) 1630, 3150, 3350 cm"1; 5(d6DMS0) 1,8 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,3 (d, IH), 8,2 (d, IH).

25 (M) Fremstilling af 3-hydroxy-l-(4/-hydroxybut,yl)-2-methyl-pyrid-4-on 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, der er fremstillet som beskrevet under (J), omsættes med l-amino-4-hydroxybutan under i det væsentlige 30 samme betingelser, som beskrevet under (K) for omsætning med 2- hydroxyethylamin, til dannelse af 3-benzyloxy-l-(4'-hydroxybutyl)-2-methylpyrid-4-on. Denne afbeskyttes under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet under (I) til dannelse af 3-hydroxy-l-(4'-hydroxybutyl)-2-methylpyrid-4-on som hvide krystaller, smeltepunkt 126 til 128°C; vm.v 35 (nujol) 1630, 3350 cm"1; S(d6DMS0) 1,5 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,25 (d, IH), 8,2 (d, IH).

DK 159305 B

29 (N) Fremstilling af S-hydrox.y-MS'-hydroxypentyll-^-methyl-pyrid-4-on 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, der er fremstillet som beskrevet under (J), omsættes med l-amino-5-hydroxypentan under i det væsentlige 5 samme betingelser, som beskrevet under (K) for omsætning med 2- hydroxyethylamin, til dannelse af 3-benzyloxy-l-(5'-hydroxypentyl)-2-methylpyrid-4-on. Denne afbeskyttes under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet under (I) til dannelse af 3-hydroxy-l-(5'-hydroxypentyl)-2-methylpyrid-4-on som hvide krystaller, smeltepunkt 136 til 138eC; v 10 (nujol) 1625, 3350 cm"1; 6(deDMS0) 1,3 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,20 (d, IH), 8,15 (d, IH).

(O) Fremstilling af l-(5/“acetoxypentyl)-3-hydrox.y-2-meth.yl-pyrid-4-on 15 3-Hydroxy-l-(5'-hydroxypentyl)-2-methylpyrid-4-on, der er fremstillet som beskrevet under (N), (2 g) opløses i iseddikesyre indeholdende ca. 1% vægt/vol hydrogenbromid, og opløsningen tilbagesvales i 2 timer. Den resulterende blanding underkastes rotations-inddampning, og remanensen udkrystalliseres fra vandig ethanol til 20 dannelse af l-(5'-acetoxypentyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on i et udbytte på 65%, smeltepunkt 132 til 133°C; i/ v (nujol) 1520, 1540, 1 ΐΠαΧ 1580, 1635, 1735 cm"1; $(d6DMS0) 1,6 (m, 6H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 6,4 (d, IH), 7,3 (d, IH).

25 (P) Fremstilling af l-carboxymethyl-3-hydrox.y-2-methy1pyrid- 4-on 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, der er fremstillet som beskrevet under (J), omsættes med glycin under i det væsentlige samme betingelser, som beskrevet under (K) for omsætning med 2-hydroxyethy1amin, til dan-30 nelse af 3-benzyloxy-l-carboxymethyl-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on, som afbekyttes under anvendelse af samme fremgangsmåde som bekrevet under (I) til dannelse af l-carboxymethyl-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on som hvide krystaller, smeltepunkt >230°C; v v (nujol) 1625, 1645 cm"1;

maX

£(d6DMS0) 1,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,9 (d, IH), 7,35 (d, IH).

35

DK 159305 B

30 (Q) Fremstilling af l-(2'-carboxyethyl)-3-hydroxy-2-methyl-pyrid-4-on 3-Benzyl oxy-l-(2'-carboxyeth.yl )-2-methy1pyrid-4-on 5 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, der er fremstillet som beskrevet under (J), (20 g) og beta-alanin (9 g) opløses i 3:2 vol/vol vand/ethanol (500 ml) indeholdende NaOH (10 g) til tilvejebringelse af en opløsning med en pH på mindst 13. Opløsningen tilbagesvales i 15 minutter, hvorefter den skifter fra en let orange til en kraftig 10 rød farve. Opløsningens pH justeres til 7,0, og ethanolen fjernes ved rotationsinddampning. Den resulterende vandige opløsning vaskes to gange med ethyl acetat (100 ml). Denne opløsning underkastes dernæst rotationsinddampning, indtil volumenet er reduceret til 100 ml, og dette reducerede volumen opløsning justeres til en pH på 3,0 til dannelse af 15 et hvidt bundfald, som filtreres fra til dannelse af 3-benzyloxy-l-(2'-carboxyethyl)-2-methylpyrid-4-on i et udbytte på 70%, smeltepunkt 156 til 157°C.

l-(2'-Carboxyethyl)-3-hydrox,y-2-methylpyrid-4-on-20 3-Benzyloxy-1-(2'-carboxyethyl-2-methylpyrid-4-on underkastes hydrogenering i vandig ethanol (1:1 vol/vol) i nærværelse af platinum/carbonkatalysator (100 mg pr. g pyridon) i 8 timer ved 20°C og atmosfærisk tryk. Filtrering, efterfulgt af rotationsinddampning, danner et hvidt fast stof, som ved omkrystallisering fra acetone og 25 diethylether danner l-(2,-carboxyethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on i et udbytte på 55%, i/max (nujol) 1590, 1620, 1720 cnf*; 5(d6DMS0) 2,5 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,35 (d, IH), 8,2 (d, IH).

(R) Fremstilling af l-(2/-ethox,ycarbon.y1ethy1 )-3-hydrox.y-2- 30 methyl pyri d-4-on,hydrochlorid l-(2/-Carboxyethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on (2 g), der er fremstillet som beskrevet under (Q), opløses i ethanol, der er mættet med hydrogenchlorid, og opløsningen tilbagesvales i 3 timer. Rotationsinddampning af opløsningen danner et hvidt fast stof, der ved omkrystal-35 lisering fra ethanol danner l-(2'-ethoxycarbonylethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on-hydrochlorid i et udbytte på 75%, smeltepunkt 127 til 130°C; "max (nujo1) 1530’ 1620’ 1720 cm'1; 5(d6DMS0) 1,1 (t, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,5 (t, 2H), 7,4 (d, IH), 8,2 (d,

DK 159305 B

31 IH).

(S) Fremstilling af 3-h,ydroxy-l-(2,-methox.ycarbon,y1eth.y1 )-2-methylpyrid-4-on,hydrochlorid 5 l-(2'-Carboxyethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on (2 g), der er fremstillet som beskrevet under (Q), -opløses i methanol, der er mættet med hydrogenchlorid, og opløsningen tilbagesvales i 3 timer. Rotations-inddampning af opløsningen danner et hvidt fast stof, der ved omkrystallisering fra methanol danner 3-hydroxy-l-(2'-methoxycarbonylethyl)-2- 10 methylpyrid-4-on-hydrochlorid i et udbytte på 80%, smeltepunkt 140 til 141°C; ΐ'.,ν l545* 1595, 1645, 1730, 1750 cm'1; 5(d6DMSO), 2,45 (s, ΓΓίαΧ 3H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 7,30 (d, IH), 8,15 (d, IH).

15 (T) Fremstilling af 3-hydroxy-l-r2/-(N-propylcarbamo,yl)- eth.yn-2-methylpyrid-4-on 3-Benzyloxy-1-\V - (succinimido-oxycarbonyl)-ethyl 1-2-methylpyrid-4-on 20 3-Benzyloxy-l-(2'-carboxyethyl)-2-methylpyrid-4-on, der er fremstillet som beskrevet under (Q), (2,2 g) opløses i DMF (25 ml), og til opløsningen sættes N-hydroxysuccinimid (1 g). Denne opløsning afkøles og tilsættes dicyclohexylcarbodiimid (1,8 g) i DMF (5 ml).

Blandingen henstår natten over til dannelse af en mørkt farvet opløsning 25 og et hvidt bundfald. Bundfaldet fjernes ved filtrering og vaskes med DMF (3 ml). Opløsningen rotationsinddampes til tørhed og tritureres med diethylether til dannelse af 3-benzyloxy-l-[2,-(succinimido-oxycarbonyl) ethyl]-2-methylpyrid-4-on-hydrochlorid som et hvidt fast stof i et udbytte på 55%, smeltepunkt 45 til 47°C.

30 3-Benzyloxy-1-Γ2'-(N-propylcarbamoyl)-ethyl 1-2-methyl-pyrid-4-on 3-Benzyloxy-1-[2'-(succinimido-oxycarbonyl)-ethyl]-2-methylpyrid-2-on (1 g) opløses i chloroform (100 ml), og til denne opløsning sættes ethylamin i et overskud på 2 mol. Blandingen henstår i 15 minutter, og 35 N-hydroxysuccinimidet, der blev frigjort ved omsætningen, ekstraheres dernæst med 1M NaHC03 opløsning (2 x 25 ml). Det organiske lag tørres over Na2S04, filtreres og inddampes til tørhed til dannelse af 3-benzyloxy-l-[2/-(N-propylcarbamoyl)-ethyl]-2-methylpyrid-4-on som et

DK 159305 B

32 hvidt fast stof i et udbytte på 40%, smeltepunkt 146 til 147eC.

3-Hydroxy-1-[2'-N-propylcarbamoyl)-ethyl 1-2-methylpyrid-4-on 3-Benzyloxy-1-[2'-N-propylcarbamoyl)-ethyl]-2-methyl-pyrid-4-on (5 5 g) opløses i 50:50 vol/vol vandig ethanol. Platinum/carbonkatalysator (100 mg) tilsættes, og opløsningen hydrogeneres ved 20eC og atmosfærisk tryk i 8 timer. Blandingen filtreres, filtratet underkastes rotationsinddampn i ng, og den resulterende remanens omkrystalliseres fra ethanol til dannelse af 3-hydroxy-l-[2/-(N-propylcarbamoyl)-ethyl]-pyrid-4-on, 10 smeltepunkt 113 til 114°C; vv (nujol) 1505, 1550, 1570, 1630, 1705, 1 ΠΙαΧ 3080, 3200 em"1; 5(d6DMS0) 0,6 (t, 3H), 1,2 (sextuplet, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,6, 2,8 (overlappende t og q, 4H), 4,5 (t, 2H) 7,2 (d, IH), 8,1 (overlappende d og t, 2H).

15 (U) Fremstilling af 3-hydroxy-6-hydrox.ymeth.y1-l-methylpyrid-4-on 3-Benzyloxy-6-benzyloxymethyl-4-pyron

Kojinsyre (3-hydroxy-6-hydroxymethyl-4-pyron) (11,5 g) i methanol (90 ml) sættes til en vandig opløsning af natriumhydroxid (3 g i 10 ml).

20 Benzylchlorid (10,2 g) tilsættes, og blandingen omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Ved afkøling opnås krystaller, som omkrystalliseres fra methanol til dannelse af 3-benzyloxy-6-benzyloxymethyl-4-pyron som hvide krystaller (10 g), smeltepunkt 103 til 131°C; ^(CDCl^) 4,25 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,25 (s, IH), 7,3 (s, 5H), 8,1 (s, IH).

25 3-Hydroxy-6-h.ydroxymethyl-l-methyl pyrid-4-on 3-Benzyloxy-6-benzyloxy-4-pyron (5,0 g) og methylaminhydrochlorid (1,56 g) opløses i vandig ethanol (300 ml 2:1 H20-C2Hg0H efter volumen indeholdende 2 g natriumhydroxid). Reaktionsblandingen omrørtes ved 30 stuetemperatur i 6 dage og pH justeredes til 2,0 med koncentreret HC1.

Den gullige blanding inddampes til tørhed, og det resulterende faste stof opvarmes under tilbagesvaling med koncentreret HC1 (50 ml) i 30 minutter. Produktet rotationsinddampes til tørhed til dannelse af en brun remanens, som ved tri turering med acetone danner krystaller.

35 Omkrystallisering af disse fra ethanol danner 3-hydroxy-6-hydroxymethyl- l-methylpyrid-4-on i et udbytte på 15%, smeltepunkt 185 til 186°C; δ(d6DMS0) 3,9 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,4 (s, IH), 8,3 (s, IH).

DK 159305 B

33 (V) Fremstilling af 1-ethyl-3-hydrox.y-6-hydroxy-meth,ylpyrid- 4-on 3-Benzyloxy-6-benzyloxymethyl-4-pyron, der er fremstillet som beskrevet under (U), omsættes med ethylaminhydrochlorid under i 5 det væsentligste samme betingelser, som er beskrevet under (U) for omsætning med methylaminhydrochlorid, til dannelse af 1-ethyl-3-hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-on som hvide krystaller, smeltepunkt 143 til 145°C; 5(d6DMS0) 1,1 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 7,2 (s, IH), 8,1 (s, IH).

10

Eksempel 2

Fremstilling af 3:1 ferri kompleks af l-(2'-methoxyeth.yl )-2-methy1-3- h.ydroxypyrid-4-on 15 (AA) 3-benzyloxy-l-(2/'-methox.yethyl )-2-methy1p,yrid-4-on 3-benzyloxy-2-methyl-4-pyron (10,0 g, 0,046 mol)) fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel (J) og l-amino-2-methoxyethan (5,18 g, 0,068 mol) sættes til en ethanol/vand-blånding (95:5 på volumenbasis) (100 ml) og natriumhydroxid (3,0 g, 0,075 mol) i vand (100 ml).

20 Omsætningen udføres enten ved opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer eller ved omrøring ved 50°C i 9 timer. Den afkølede opløsning forsyres til pH 2 under anvendelse af koncentreret saltsyre, og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under reduceret tryk. Den olieagtige remanens opløses i dichlormethan (100 ml) og ekstraheres med vand (2 x 100 ml) 25 og fortyndet saltsyre med pH 2,5 (5 x 100 ml). De forenede vandige ekstrakter indstilles til pH 7 med natriumhydroxidopløsning og 3 reekstraheres med dichlormethan (5 x 100 cm ). Den organiske opløsning tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk til opnåelse af en olie. Krystallisation olien påbegyndes 30 ved tilsætning af koncentreret saltsyre (0,1 ml), hvorved opnås 3-benzyloxy-l-(2'-methoxyethyl)-2-methylpyrid-4-on som et blegbrunt krystallinsk faststof (8,03 g, 59%, smp. 109,2-109,8°C).

(BB) l-(2/-methoxyethyl)-2-methyl-3-hydrox,ypyrid-4-on 35 3-benzyloxy-l-(2'-methoxyethyl)-2-methylpyrid-4-on (8,03 g, 0,027 mol) opløses i en ethanol/vand-blånding (95:5 på volumenbasis) (200 ml) og koncentreret saltsyre (1 ml). Palladium-på-carbon (0,8 g) tilsættes og blandingen omrøres under hydrogen (1 atmosfære) indtil

DK 159305 B

34 hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren fjernes ved filtrering og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under reduceret tryk. Det resulterende faststof tørres i ekssikkator med natriumhydroxidperler natten over og rekrystalliseres til opnåelse af l-(2'-methoxymethyl)-2-5 methyl)-3-hydroxypyrid-4-on,hydrochlorid som et farveløst krystallinsk faststof (5,28 g, 89%), smp. 176,1-177,5°C.

*max (Nuj0]): 1110’ 1635 cm_1’ 8 (d6dms°) 2»6 3H)> 3’3 (s> 3H), 3,7 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 7,3 (d, IH), 8,1 (d, IH).

10 (CC) 3:1 ferri komplekset af l-(2/-methox.yethyl)-2-methyl-3- h.ydroxypyrid-4-on 3:1 ferrikomplekset fremstilles ud fra den metal fri forbindelse fra (BB) ved fremgangsmåde (a) eller fremgangsmåde (b) som beskrevet ovenfor i eksempel 1. Herved opnås komplekset som et rødt pulver med et 15 smeltepunkt på 193,1-194,7°C under dekomponering.

i/ (Nujol): 1590, 1535, 1480, 1275, 1250, 1090, 820 og 690

Ί illaX

cm .

Eksempel 3 20 Jernkompleksers evne til at overføre jern til apotransferrin -4

Apotransferrin (10 M) og jernkomplekset af l-ethyl-3-hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-on (10~^M; fremstillet som beskrevet i eksempel 1) inkuberedes sammen i trishydrochlorid (50 mM, justeret til pH 7,4) ved 37°C i 10 minutter, hvorpå en 1 ml portion 25 fjernedes fra mediet og sattes til en "PD10" kolonne. 0,5 ml fraktioner opsamledes direkte i et scintillationsglas til tælning. Den 59Fe, som var bundet til både apotransferrinen og liganden, vurderedes, og det viste sig, at over 45% af jernet var blevet fjernet fra jernkomplekset. En lignende værdi opnåedes med komplekset af 30 3-hydroxy-l-(2,-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on, men med hensyn til komplekset af l-acetyl-3-hydroxypyrid-2-on fjernedes over 80% af jernet inden for 10 minutter.

35

DK 159305 B

35

Eksempel 4

In vitro tests vedrørende jernkompleksernes gennemtrængning af menneskets erytrocytter

Akkumuleringen af jern ved hjælp af menneskelige erytrocytter, som 5 kommer i forbindelse med jernkomplekser af forskellige af de forbindelser, som er omtalt i eksempel 1, iagttoges ved, at man i 1 time ved 37°C inkuberede en 5% suspension af erytrocytter i et medium bestående _3 af det 59Fe-mærkede jernkompleks (10 M) i vandig natriumchlorid (130 mM) justeret til en pH på 7,4 ved hjælp af trishydrochlorid (2 ml) 10 (jernkomplekset fremstilledes på stedet ifølge en med den i eksempel 1 beskrevne analog fremgangsmåde). Efter denne inkubationsperiode placeredes en portion af erytrocyt/mediumblandingen over et lag af siliconeolie, og erytrocytterne udskiltes ved centrifugering gennem olien. Dernæst taltes de 59Fe-niveauer, der var forbundet med 15 erytrocytterne og inkubationsmediet. De opnåede resultater er anført i tabel 2, hvori er angivet den mængde af kompleks, som trænger ind i erytrocytterne (n.mol), idet de angivne værdier i hvert tilfælde betegner middelværdien af mindst tre bestemmelser.

Det ses, at kompleksernes optagelse efter 1 time viser, at der 20 er en klar sammenhæng mellem disse og deres Kparj. værdier ifølge eksempel 1 undtagen med hensyn til 1-ethoxycarbonylmethyl-3-hydroxypyrid-2-on. Den unormale optagelse, som komplekset indeholdende en estergruppe udviser, skyldes sandsynligvis esterbindingens ekstreme labilitet, når 3-hydroxypyridonet koordineres til jern.

25

DK 159305 B

36

Tabel 2

Erytrocytters optagelse af komplekser 5 Mængde af kompleks, der trænger ind i erytrocytter 10 Forbindelse_ (n.mol)

Fekompleks af: 1-acetyl-3-hydroxypyrid-2-on 240 1-ethoxycarbony1methyl-3-hydroxypyri d-2-on 10 3-hydroxy-l-methyloxycarbonylmethylpyrid-2-on 230 15 3-hydroxy-l-[N-(2'-methylethyl)carbamoylmethyl]- 52 pyrid-2-on 1-(N-butylcarbamoylmethyl)-3-hydroxypyrid-2-on 105 3-hydroxy-l-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on < 5 3-hydroxy-1-(3'-hydroxypropyl)-2-methylpyri d-4-on 30 20 3-hydroxy-l-(4'-hydroxybutyl)-2-methylpyrid-4-on 40 3-hydroxy-l-(5'-hydroxypentyl)-2-methylpyrid-4-on 44 3-hydroxy-1-(2'-methoxycarbony1 ethyl)-2-methyl pyri d- 25 4-on 3-hydroxy-6-hydroxymethyl-l-methylpyrid-4-on < 5 25 1-ethyl-3-hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-on 26

Eksempel 5

In vitro tests vedrørende jernkompleksers gennemtrængning af rotters jejunumsæk 30 Jernoptagelse i den inverterede rottejejunumsæks serøse rum sammenlignedes med hensyn til jernkomplekserne af forskellige af de forbindelser, der er omtalt i eksempel 1. Rotter (Sprague Dawley af hankøn, 60 g) dræbtes, og jejunum fjernedes, udkrængedes og blev udskåret i 3 segmenter (længde: 4 cm). Segmenterne bandtes i 35 begge ender og fyldtes med "Krebs Ringer" puffer (0,2 ml) og inkuberedes i "Krebs Ringer" puffer indeholdende 59Fe komplekser ved 37°C i et tidsrum på op til 1 time (jernkomplekset fremstilledes på stedet ifølge en fremgangsmåde analog med den i eksempel I be-

DK 159305 B

37 skrevne). Sækkens indhold taltes med hensyn til indhold af 59Fe og måltes spektrofotometrisk.

De opnåede resultater for de forskellige jernkomplekser ifølge den foreliggende opfindelse og, til sammenligning, for syv andre 5 jernforbindelser, der alle er indeholdt i præparater, som markedsføres til behandling af jernmangel anæmi, fremgår af tabel 3, idet hver forbindelses jernoptagelse vises i forhold til ferrichloridets, som er 1. Det vil fremgå, at komplekserne ifølge eksempel 1 hver især udviser et jernoptagelsesniveau, som er signifikant højere end 10 de niveauer, som iagttoges med hensyn til de syv forbindelser, der for tiden anvendes til behandling af jernmangel anæmi.

DK 159305 B

38

Tabel 3

Forholdsmæssig

Forbindelse___jernoptaglese

FeCl3 1 5

Fe^^kompleks af; l-acetyl-3hydroxypyrid-2-on 38 1-ethoxycarbonylmethyl-3-hydroxypyrid-2-on 26 3-hydroxy-1-methoxycarbonylmethyl pyrid-2-on 31 10 l-(N-ethylcarbamoylmethyl)-3-hydroxypyrid-2-on 23 3-hydroxy-1-(N-methyl carbamoylmethyl)-pyrid-2-on 24 3-hydroxy-l-(N-propylcarbamoylmethylpyrid-2-on 18 3-hydroxy-l-(3'-hydroxypropyl)-2-methyl pyrid-4-on 16 3-hydroxy-l-(47-hydroxybutyl)-2-methylpyrid-4-on 30 15 l-{5/-acetoxypentyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on 33

Fe^sulfat 2,4

Fe^fumarat 4,0

Fe^gluconat 1,6 20 Fe^succinat 2,0

FeHIEDTA 3,6

Fe^ascorbat 0,4

Fe^citrat 2,0 25

Claims (16)

1. Ferrikompleks af en hydroxypyridinforbindelse til medicinsk anvendelse, KENDETEGNET ved, AT, det er et ferrikompleks af en 3-hydroxypyrid-2-on eller 3-hydroxypyrid-4-on, hvori det hydrogenatom, som 5 er bundet til nitrogenatomet, er erstattet af en C2_g-alkanoylgruppe eller en alifatisk carbonhydridgruppe med 1-6 carbonatomer og eventuelt substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt hydroxy, Cj^-alkoxy, N-(Cjg-alkyl)-carbamoyl, (Cjg-alkyl)-oxycarbonyl og (Cj_6-alkyl)-carbonyloxy, og hvori eventuelt ét eller flere af de 10 hydrogenatomer, der er bundet til ringcarbonatomer, er erstattet af en alifatisk Cj g-carbonhydridgruppe, som eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe, med undtagelse af forbindelser, hvori nævnte erstatning af hydrogenatomer i forbindelsen kun er sket med alifatiske carbonhydri dgrupper.

2. Ferrikompleks af en hydroxypyridinforbindelse, KENDETEGNET ved, AT, den er et ferrikompleks af en 3-hydroxypyrid-2-on eller 3-hydroxypyrid-4-on, hvori det hydrogenatom, som er bundet til nitrogenatomet, er erstattet af en C2_g-alkanoylgruppe eller en alifatisk carbonhydridgruppe med 1-6 carbonatomer og eventuelt 20 substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt hydroxy, Cj_4-alkoxy, N-(Cjg-alkyl)-carbamoyl, (C^g-alkylJ-oxycarbonyl og (Cj_g-alkyl)-carbonyloxy, og hvori eventuelt ét eller flere af de hydrogenatomer, der er bundet til ringcarbonatomer, er erstattet af en alifatisk carbonhydridgruppe med 1-6 carbonatomer og eventuelt 25 substitueret med en hydroxygruppe, med undtagelse af forbindelser, hvori nævnte erstatning af hydrogenatomer i forbindelsen kun er sket med alifatiske carbonhydridgrupper, og ligeledes med undtagelse af forbindelsen 3-hydroxy-6-hydroxymethyl-l-methylpyrid-4-on.

3. Kompleks ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT 30 hydrogenatomerne, der er bundet til ringcarbonatomer, enten ikke er erstattede eller er erstattede af en usubstitueret alifatisk carbonhydridgruppe.

4. Kompleks ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, AT 3-hydroxypyridonen er en N-substitueret 3-hydroxypyrid-2-on, 3-hydroxypyrid-4-on, 35 2-alkyl-3-hydroxypyrid-4-on, 6-alkyl-3-hydroxypyrid-4-on eller 2,6-dialkyl-3-hydroxypyrid-4-on.

5. Kompleks ifølge krav 3 eller 4, KENDETEGNET ved, AT enhver ringcarbonsubstituent i 3-hydroxypyridonen er en Cj^-alkyl- DK 159305 B gruppe.

6. Kompleks ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT C^^-alkyl gruppen er methyl.

7. Kompleks ifølge ethvert af kravene 1-6, KENDETEGNET ved, AT det 5 hydrogenatom, der er knyttet til nitrogenatomet, er erstattet af en C2_5-alkanoylgruppe, en al i fatisk carbonhydridgruppe med 1-6 carbon-atomer og substitueret med N-(C16-alkyl)-carbamoyl eller (C16-alkyl)-oxycarbonyl, eller en alifatisk carbonhydridgruppe med 2-6 carbonatomer og substitueret med en hydroxygruppe.

8. Kompleks ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, AT den substituerede alifatiske carbonhydridgruppe indeholder 1-4 carbonatomer, når den er substitueret med en N-(C16-alkyl)-carbamoyl eller (Cjg-alkyl)-oxycarbonylgruppe, og 3-6 carbonatomer, når den er substitueret med hydroxy.

9. Kompleks ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT 3-hydroxypyridonen er en 3-hydroxypyrid-2-on, der er N-substitueret med en gruppe -(CHgJnCOORp eller en 3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on, der er N-substitueret med en gruppe -(CH2)nC00R^ eller -(C^^OH, hvori Rj er en Cj^-al kyl gruppe, n er et helt tal fra 1 til 4, og m er et helt tal fra 20. til 6.

10. Kompleks ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT hydrogenatomet, der er knyttet til nitrogenatomet, er erstattet af en usubstitueret alifatisk carbonhydridgruppe med 2-6 carbonatomer, og at hydrogenatomet, der er knyttet til ringcarbonatomet i 6-sti11 ingen, er erstattet af en 25 hydroxymethyl gruppe.

11. Kompleks ifølge krav 10, KENDETEGNET ved, AT den alifatiske carbonhydridgruppe er en Cg^-al kyl gruppe.

12. Kompleks ifølge ethvert af kravene 2-11, KENDETEGNET ved, AT jernkomplekset er det neutrale kompleks indeholdende et 3:1 molært 30 forhold mellem 3-hydroxypyron ogjern(III).

13. Ferrikompleks af en hydroxypyridinforbindelse til medicinsk anvendelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT komplekset er som defineret i et vilkårligt af kravene 2-12.

14. Farmaceutisk præparat KENDETEGNET ved, AT det omfatter et 35 kompleks ifølge krav 2 sammen med en fysiologisk acceptabel diluent eller bærer.

15. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, KENDETEGNET ved, AT komplekset har den i ethvert af kravene 3-12 angivne betydning. DK 159305 B

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14 eller 15, KENDETEGNET ved, AT det som yderligere aktiv komponent indeholder samme 3-hydroxypyridon som ferri komplekset, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, men på ukompleks form. 5 10 15 20 25 30