NO149355B - Kondenserte isotiazol-3(2h)-on-1,1-dioksyder med soetningsvirkning - Google Patents

Kondenserte isotiazol-3(2h)-on-1,1-dioksyder med soetningsvirkning Download PDF

Info

Publication number
NO149355B
NO149355B NO783699A NO783699A NO149355B NO 149355 B NO149355 B NO 149355B NO 783699 A NO783699 A NO 783699A NO 783699 A NO783699 A NO 783699A NO 149355 B NO149355 B NO 149355B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dioxide
methyl
isothiazol
thieno
tert
Prior art date
Application number
NO783699A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149355C (no
NO783699L (no
Inventor
Guenter Trummlitz
Ernst Seeger
Wolfhard Engel
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772749640 external-priority patent/DE2749640A1/de
Priority claimed from DE19782839266 external-priority patent/DE2839266A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO783699L publication Critical patent/NO783699L/no
Publication of NO149355B publication Critical patent/NO149355B/no
Publication of NO149355C publication Critical patent/NO149355C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A23L27/33—Artificial sweetening agents containing sugars or derivatives
    • A23L27/34—Sugar alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår kondenserte isotiazol-3-(2H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel
og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser.
Disse forbindelser kan anvendes som søtningsstoffer, eventuelt
i egnede preparatformer.
I den ovenstående generelle formel I betyr
X et oksygen- eller svovelatom,
et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og 1*2 en metyl- eller etylgruppe.
Anvendelse av cyklamat og sakkarin som søtningsstoff er
ikke helt ubetenkelig, slik som det fremgår av noen toksikologiske funn ved høyere doseringer av disse søtningsstoffer. For tiden er det ikke noen erstatning for disse søtningsstoffer på markedet.
Heller ikke forsøk med enkelte naturstoffer eller dipeptider
eller oksatiazinondioksyder har hittil ført til fullt ut godtagbare produkter som med hensyn til ugiftighet, høyere søtningsevne eller mangel på bi- eller eftersmak helt eller delvis kan erstatte de søtningsstoffer som er anvendt til nu.
Det er nu overraskende funnet at de kondenserte isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser er minst like gode som de tidligere anvendte søtningsstoffer med hensyn til søtningsevne, og dessuten utmerker de seg ved fravær av en ubehagelig eftersmak og toksiske bivirkninger.
Først og fremst kunne det ikke forutsees at de kondenserte isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel I og deres salter utmerker seg ved en særlig god søtningsevne, da det kjente 5-metyl-sakkarin (J. G. Lombardino, J. org. Chem. 36,
1843 [1971]), som istedenfor heteroatomet -X- inneholder gruppen -CH=CH-, hvilken gruppe er kjent for å ha omtrentlig samme innvirkning på ringsystemet som f.eks. gruppen -S-, og alkalisalter derav ikke har en tilnærmelsesvis så god søtningsevne som sakkarin. Det måtte derfor antas at også forbindelsene med den generelle formel I var vesentlig dårligere med hensyn til søtningsevne enn det fra tysk offentliggjørelsesskrift 2.534.689 kjente tieno-[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd.
De nye kondenserte isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel I er kjemisk sett beslektet med tieno-isotiazolondioksydene ifølge tysk offentliggjørelsesskrift 2.534.689, men de utmerker seg imidlertid i forhold til disse forbindelser ved følgende fordelaktige egenskaper: a) Alkylgruppen R 2 i molekylet i dioksydene ifølge oppfinnelsen yter et vesentlig bidrag til smaksforbedringen
(således opptrer f.eks. ikke en ubehagelig eftersmak, slik som man har for sakkarin), dessuten er det på grunn av tilstedeværelsen av alkylgruppen i 5-stilling mulig med en annen stoffskiftevei, og forbindelsene oppviser et annet toksikologisk og metabolisk forhold.
b) Dioksydene i henhold til oppfinnelsen er vesentlig bedre tilgjengelig, da alkylgruppen i a-stilling i tiofen- eller
furan-utgangsforbindelsen muliggjør enkel innføring av en sulfo-gruppe i a'-stilling og en karboksygruppe i 3'-stilling med høyt utbytte og høy renhet av sluttproduktet.
c) Søtningskraften er sterkere.
Som salter av de kondenserte isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder kan anvendes alle fysiologisk forlikelige salter. Det er her først og fremst tale om alkalisaltene, så som natrium-, kalium- eller ammoniumsaltet, spesielt natriumsaltet; jordalkali-saltene, så som kalsiumsaltet, og også andre metallsalter som er
vannløselige og ugiftige.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles som følger:
Et 2-sulfamoyl-3-karboksylsyrederivat med den generelle formel II
hvor X, R, og R2 har de ovenfor angitte betydninger og R^ betyr et hydrogenatom eller en tert.-alkylrest med 4-19 karbonatomer og R^ en nukleofil utskiftbar gruppe så som en hydroksygruppe,
en alkoksygruppe med 1-10 karbonatomer, en aryloksygruppe hvor arylresten er en fenyl- eller naftylgruppe, en fenyl- (eller nåftyl-) alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer i alkylendelen eller et halogenatom, behandles ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 50 og 70°C, med syrer så som fosforsyre, polyfosforsyre, svovelsyre eller med blandinger av disse syrer, hvorved en ringslutning finner sted^ Det derved dannede slutt-produkt isoleres på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av is og rensning av det derved dannede bunnfall. Omsetningen kan også foretas i fravær av en mineralsyre ved bare å oppvarme til temperaturer mellom 100 og 250°C, f.eks. også i nærvær av et opp-løsningsmiddel så som o-diklorbenzen eller toluen. Også basiske reaksjonsbetingelser, f.eks. omsetning i nærvær av natriummetylat, har vist seg å være like egnet.
En utgangsforbindeIse med den generelle formel II kan f.eks. fremstilles som følger:
Fra det tilsvarende tiofen eller furan fremstilles ved hjelp av klorsulfonsyre og fosforpentaklorid det tilsvarende sulfoklorid, og dette omsettes derefter med et amin med formelen I^N-R^, hvor R^ er som ovenfor angitt, til et sulfonamid med den generelle formel III
hvor R^, R3°9 x er som ovenfor angitt.r Sulfonamidet med den generelle formel III behandles derefter, f.eks. i tørr tetrahydrofuran eller i en analog eter som oppløsningsmiddel, med en litiumalkylforbindelse, så som n-butyllitium, som er oppløst i et hydrokarbon, f.eks. heksan, ved temperaturer på ca. -40°C, og bringes derefter til reaksjon med karbondioksyd ved -60°C. Efter surgjøring med saltsyre frigjøres produktet, nemlig den tilsvarende 2-sulfamoyl-3-karboksylsyre, og dette produkt med den generelle formel II isoleres og renses på vanlig måte. Som forsøk har vist, får man f.eks. fra 2-metyltiofen utgangsforbindelsen med formel II hvor betyr hydrogen, R£ metyl, R^ en tert.-alkylgruppe og X svovel, i et samlet utbytte på 60-70% av det teoretiske.
De kondenserte isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel I er sure forbindelser som kan anvendes som søtningsstoffer som sådanne eller i form av de fysiologisk forlikelige salter. Saltene får man fra de ovenfor angitte dioksyder med den generelle formel I ved omsetning med egnede organiske eller uorganiske baser, idet man fortrinnsvis anvender alkalimetall-hydroksyder, så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller jordalkalimetallhydroksyder så som kalsiumhydroksyd, eller ammoniumhydroksyd.
Som nevnt innledningsvis er forbindelsene med den generelle' formel I og deres fysiologisk forlikelige salter i besittelse av verdifulle søtningsstoff-egenskaper.
De følgende forbindelser med den generelle formel I
B = 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd
C = 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt,
D = 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-kalsiumsalt og
F = 4,5-dimetyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt
ble undersøkt ved sammenligning med de fra tysk utlegningsskrift 2.534.689 kjente forbindelser
T = Tieno[3,4-d]isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd
(forbindelse I, spalte 2)
X = Tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd
(forbindelse III, spalte 2)
av 10 smaksprøvere med hensyn til søtningskraft (grense-konsentrasjon og relativ søtningskraft i forhold til sakkarose), smakskvalitet og fysiologiske virkninger, særlig på kretsløpet.
a) Bestemmelse av grensekonsentrasjonen
Av forbindelsene C, D og F og av sammenligningsforbindeIsene
T og X ble det fremstilt vandige oppløsninger i konsentrasjonene 1:40000, 1:80000 og 1:160000, og disse ble hver bedømt av 10 smaksprøvere efter de følgende kriterier: meget søt (= 3 punkter) middels søt (= 2 punkter), svakt søt (= 1 punkt) og ikke søt (= 0 punkt). Den videre gjennomføring av undersøkelsen ble foretatt i henhold til H. G. Schutz og F. J. Pilgrim [Food Research 22^, 206 (1957)]. Den fortynning som kjennes søt,
er definert som den konsentrasjon ved hvilken middelverdien for bedømmelsespunktene er 1,0 eller mer.
I den følgende tabell er de oppnådde resultater sammenfattet:
b) Bestemmelse av den relative søtningskraft sammenlignet med sakkarose
Den relative søtningskraft (ofte også definert som søtnings-grad) av søtningsstoffer sammenlignet med sakkarose (rørsukker) endrer seg innenfor vide grenser alt efter konsentrasjonene. Således varierer innenfor de vanlige konsentrasjoner (svarende til en 2-10%ig sakkaroseoppløsning) den relative søtningskraft for sakkarin mellom 200 og 700. For bestemmelse av den relative søtningskraft for de ovennevnte forbindelser ble det derfor alltid anvendt en 3%ig vandig sakkaroseoppløsning som sammenligning.
Den videre gjennomføring av bestemmelsen av den relative søtningskraft ble i vesentlig utstrekning foretatt i henhold til angivelsene av R. Pauli [Chemiker-Zeitung 4_4, 744 (1920) ] og T. Paul [Chemiker-Zeitung 4_5, 38 (1921)]. Hver undersøkelses-rekke ble undersøkt av 10 smaksprøvere.
De oppnådde resultater er sammenfattet i den følgende tabell:
c) Bedømmelse av smakskvaliteten
De tidligere kjente søtningsstoffer, særlig også sakkarin,
viser ikke samme smakskvalitet som sakkarose, men viser ofte en bismak og eftersmak. 5 forsøkspersoner bestemte tilstedeværelsen av en eventuell eftersmak for forbindelsene D og X. Konsentrasjonen var for forbindelse D 1:15000 (svarende omtrentlig til søtningskraften for en 3%ig rørsukkeroppløsning) og for forbindelsen X 1:10000. Metodikken som ble anvendt for gjennom-føring av denne undersøkelse var i stor utstrekning analog med metodikken for bestemmelse av grensekonsentrasjonen. Det ble her for forbindelse X angitt av. to personer at det var en tydelig bitter eftersmak, mens det for forbindelse D bare ble angitt av en person at det var en lett eftersmak.
d) Undersøkelse av farmakologiske virkninger
Som eksempel ble forbindelse C underkastet følgende
farmakologiske undersøkelser:
Forbindelsen viser ingen muskelavslappende og koordinasjons-hemmende virkning på mus, og de innvirker selv ved doseringer på 200 mg/kg p.o. ikke på musenes evne til å holde seg oppreist i roterende sylindere. Ved samme dosering ble motiliteten av mus undersøkt i lysgrensebur, og det ble også her fastslått at forbindelsen C ikke innvirket på spontanmotiliteten hos mus.
Heller ikke undersøkelse av motiliteten hos rotter i elektriske aktivitetsbur i henhold til Fuhrer og Feldhofer (Arzneim. Forsch. 11, 102 7, 1961) viste noen innvirkning på spontanmotiliteten hos rotter. Det kunne heller ikke fastslås noen virkning på kroppstemperaturen hos rotter ved en dosering på
200 mg/kg p.o. Målingene ble foretatt 1, 2, 3 og 4 timer efter oral administrering av forbindelsen, og en kontrollgruppe fikk bare oppløsningsmidlet, destillert vann.
Forbindelsen C viser ingen virkning på heksobarbital-narkose hos mus. Ved en dosering på 2 5 mg/kg p.o. ble varigheten av tapet av stillingsrefleksen undersøkt, og det ble funnet at narkosevarigheten ikke ble påvirket.
Ved doseringer på 200 mg/kg p.o. frembragte halerot-irritasjon med en haleklemme ifølge Haffner på mus ingen innvirkning på forsvarsreaksjonen overfor smertepåvirkningen.
Like lite viser forbindelse C en innvirkning på elektrosjokk-krampe hos mus (dosering 200 mg/kg p.o.). Forbindelse C påvirket ikke den hypotermi som var frembragt hos hannmus ved hjelp av reserpin, og forbindelsen forårsaker med 3 ganger 200 mg/kg p.o. ingen sårdannelse hos rotter i mave-tarm-kanalen.
Undersøkelse av den lokale forlikelighet på kanin-
øyne viste følgende resultat: en l%ig oppløsning forårsaket ingen pupillutvidelse, ingen conjunctiva-rødfarvning og ingen lokal-anestesi.
Forbindelse C hadde ingen innvirkning på kontraktiliteten og frekvensen av isolert slående rottehjerte-forkammere.
Forbindelse C hadde i doser på 1,0, 3,0 og 10,0 mg/kg i.v. ingen innvirkning på blodtrykket, hjertefrekvensen og åndedrettet hos
-4
narkotiserte katter. Ved konsentrasjoner på 1 x 10 mol/l hadde forbindelse C ingen innvirkning på ADP-fremkalt, trombin- . fremkalt og kollagen-fremkalt aggregatdannelse av trombocytter i blodplaterikt plasma fra sunne forsøkspersoner. Måling av ut-skillelse av Na+, K+, Cl og væske hos vannbelastede hannrotter viste ved doseringer opptil 200 mg/kg p.o. ingen innvirkning av forbindelse C. Forbindelse C er hverken bakteriostatisk eller fungistatisk aktiv.
Forbindelsene C, D, T og X ble administrert intravenøst i doseringer på 10 mg/kg og 5 mg/kg til narkotiserte katter. Forbindelsene T og X viste en meget sterk blodtrykksenkende og
en åndedrettsfrekvens-senkende virkning, mens forbindelsene C og D ved samme i.v. dosering ikke viste noen virkning på blodtrykket og åndedrettsfrekvensen.
Den følgende tabell viser de fundne gjennomsnittsverdier, hvor det pr. dose hver gang ble anvendt 3 katter.
e) B estemmelse av den akutte toksisitet
Ved peroral administrering av 5000 mg/kg av forbindelse X
til 11 rotter og mus og forbindelsene C og D til 6 rotter og mus, ble følgende observasjoner gjort:
Antall døde dyr efter 14 dagers observasjonstid efter peroral administrering av 5000 mg/kg av forbindelsene til
4,5-dimetyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd som ligger til grunn for forbindelsen F, viste ved en dosering på
1000 mg/kg i løpet av den ovenfor angitte observasjonstid ingen virkning på en gruppe på 6 mus.
f) Undersøkelse av mutagen virkning
Det viktigste krav til et søtningsstoff er at det ikke
er sunnhetsmessig betenkelig. Dette krav oppfyller imidlertid ikke de fleste søtningsstoffer. Således viser f.eks. sakkarin en mutagen virkning (R. P. Batzinger, S. - Y.L. On og E. Bueding, Science 198, 944 (1977)), hvilket setter et spørsmålstegn ved dets anvendelse som søtningsstoff.
Forbindelsene C og D ble undersøkt i AMES-systernet
[Mutation Research _31, 347-364 (1975) ] med hensyn til sine mutagene egenskaper. For å kunne påvise det samlede spektrum av frem-
kalte molekylære DNA-skader (basesubstitusjoner, rasterforskyvnings-mutasjoner, utelatelser), ble som genetiske indikatorer anvendt ^
de auxotrope bakteriestammer Salmonella typhimurium TA 98, TA 100 og Esdierichia coli WP 2 (P), og dessuten for forbindelse C
stammene Salmonella typhimurium TA 1535, TA 1537 og TA 1538.
For alle kim var undersøkelsene bygget slik opp at innflytelsen av et mikrosomalt enzymsystem med de tilsvarende kofaktorer på prøveforbindelsen og forskjeller i enzyminduksjonen kunne undersøkes. Undersøkelsen ble foretatt uten eller med tilsetning av et aktiveringssystem. For in vitro-aktiveringen ble S-9 rester (bruddstykker av endoplasmatisk retikulum) fra normale, dvs. ikke forhåndsbehandlede rotter og fra Aroclor 1254
(500 mg/kg) induserte rotter anvendt. Av den induserte S-9-
fraksjon ble 3 forskjellige konsentrasjonstrinn undersøkt.
Konsentrasjonene av. prøveforbindelse lå ved 0,1 og
0,5 mg/plate for forbindelse C og ved 5, 10, 15 og 20 mg/plate for forbindelse D. Ved en forutgående rekkefortynningsprøve viste selv de høyeste doseringer ingen hemning av kimvekst.
Ikke i noen av de undersøkte stammer førte forbindelsene
C og D til en økning i den spontane mutasjonshastighet. En innvirkning av enzyminduksjonen og av aktiveringsfraksjonen på tilbakemutasjonen kunne ikke påvises. De omtalte kolonier på
platene med forbindelsene lå i spontanområdet for de aktuelle prøvestammer.
Forsøkene viser at forbindelsene C og D ikke utløser noen basesubstitusjoner [S. typhimurium TA 1535, TA 100,
E, coli WP2 (P)] og ingen "Frameshift"-mutasjoner [S. typhimurium TA 1537, TA 1538, TA 98], hvilket tyder på at forbindelsene C og D ikke har noen mutagen potens.
g) Som en sammenfatning kan det sies at forbindelsene C
og D ikke helt når den relative søtningskraft for forbindelsen T,
mens forbindelsen F er tydelig søtere enn forbindelsen T,
idet grensekonsentrasjonene for C og D svarer til grensekonsentrasjonen for T, men både T og X viser i motsetning til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse meget sterke kretsløpvirkninger og er derfor ikke egnet for anvendelse i levnetsmidler.
Forbindelsene T og X er ikke anvendt i form av sine salter, da det ble funnet at saltene ikke lot seg fremstille i ren form, slik som det vil fremgå av følgende forsøk.
Forsøk på fremstilling av natriumsaltet av tieno[3,2-d]-isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd
Det ble gjort flere forsøk på å fremstille natrium- og kaliumsaltet av tieno [3,2-d] isotiazol-3 (2H)-on-1,1-d.ioksyd. Samtlige forsøk slo feil, da man ikke kunne få noe rent produkt. Det følgende eksempel illustrerer dette:
Tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd- natriumsalt
1,9 g (0,01 mol) tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd, 0,54 g (0,01 mol) natriummetylat og 50 ml 99,8%ig etanol ble omrørt i 3 timer ved laboratorietemperatur og oppvarmet i kort tid. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og bunnfallet ble vasket med eter. Ved inndampning av moder-luten kunne man få en ytterligere mengde: 1,4 g. i Smeltepunkt: fra 2 35°C spaltning
Analyse:
Tieno [ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd- natriumsalt
1,9 g (0,01 mol) tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd ble omsatt med vandig natriumhydroksydoppløsning analogt med (3,4-d)-isomeren (J. Org. Chem. 45^ (4), 617
(1980)), og man fikk 1,2 g.
Smeltepunkt: Spaltning fra 230°C.
Analyse:
Ytterligere omsetningsbetingelser som var mislykket: Analogt med eksemplene 2 og 6.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
ttKsempei i
5- metyl- furo[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
20,5 g (0,1 mol) 5-metyl-2-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre og 20,8 g (0,1 mol) fosforpentaklorid ble oppvarmet i 50 ml vann-
fri toluen i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert, og efter avkjøling utkrystalliserte 11,8 g (62,5% av det teoretiske) 5-metyl-furo[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd.
Efter to gangers omkrystallisering fra benzen fikk man
6,9 g (37% av det teoretiske) produkt med smeltepunkt 19 5-196°C (spaltning),
IR (KBr): 1730 og 1690 cm"<1> (CO),
<L>H-NMR (CDC13 + CD30D): 6 = 6,5 (s, 1, 4-H), 2,5 (s, 3, CH3)
og 1 utskiftbart proton,
MS: M+ 187 m/e.
CgH5N04S (187,18)
Beregnet: C 38,50, H 2,69, N 7,48, S 17,13
Funnet: 38,80 2,75 7,46 17,35.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
260 g (3,17 mol) 2-metylfuran og 507 g (3,17 mol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks ble satt til 1 liter etylenklorid og omrørt i 3 dager. Derefter ble reaksjonsblandingen rørt inn i 3 liter varmt vann. Den vandige fase ble fraskilt og bragt til pH 7,5 med natriumkarbonat og inndampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert flere ganger ved tilbakeløpsoppvarmning med isopropanol, og fra den avkjølte isopropanol utkrystalliserte 248 g (43%. av det teoretiske) 5-metyl-furan-2-sulfonsyrenatriumsalt.
Ved en temperatur fra 30 til 50°C ble porsjonsvis 248 g (1,35 mol) 5-metyl-furan-2-sulfonsyrenatriumsalt og 281 g (1,35 mol) fosforpentaklorid blandet og derefter omrørt i 15 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble hellet på is og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket nøytral, tørret og inndampet. Residuet
(200 g 5-metyl-furan-2-sulfonsyreklorid) ble oppløst i 500 ml eter og ved en temperatur på 5 til 10°C satt dråpevis til en oppløsning av 280 ml (2,7 mol) tert.-butylamin i 500 ml eter. Derefter ble omrøring foretatt i 2 timer ved romtemperatur og 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med isvann, fortynnet saltsyre og vann og inndampet. Residuet ble omkrystalliser-fra cykloheksan og ga 180,5 g (61,5% av det teoretiske)
N-tert.butyl-5-metyl-furan-2-sulfonamid,
smeltepunkt: 113-114°C.
1H-NMR (CDC13): 6 = 6,9 (d, 1, J=2Hz, 3-H), 6,1 (d, 1, J=2Kz, 4-H), 4,6 (s, 1, NH, utskiftbar), 2,37 (s, 3, CH3), 1,25 (s, 9, C(CH3)3), CgH15W03S (217,29)
Beregnet: C 49,75, H 6,94, N 6,43, S 14,71
Funnet: 49,50 6,97 6,47 15,00.
Til en oppløsning avkjølt til -60°C av 81 g (0,37 mol) N-tert.butyl-5-metyl-furan-2-sulfonamid i 1 liter vannfri tetrahydrofuran ble satt dråpevis 500 ml av en 15%ig oppløsning av butyllitium (svarende til 52,5 g eller 0,82 mol) i heksan.
Efter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet
til -20°C i løpet av 2 timer og omrørt i 20 minutter ved denne temperatur. Derefter ble den avkjølt til -60°C, og en karbondioksyd-strøm ble langsomt ført inn i reaksjonsblandingen. Efter at den eksoterme reaksjon var opphørt, ble blandingen oppvarmet til -20°C, og 136 ml halvkonsentrert (ca. 18%) saltsyre ble tilsatt dråpevis forsiktig (C02~utvikling), hvorved temperaturen steg til 0°C. Reaksjonsblandingen ble derefter betydelig inndampet og rørt inn i en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige oppløsning ble utrystet med eter og surgjort med saltsyre til pH 1-2 og ekstrahert to ganger med eter. De sure eterekstrakter ble tørret og inndampet. Det erholdte råprodukt ble omkrystallisert fra benzen og ga 81,1 g (84% av det teoretiske) 2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-5-metyl-furan-3-karboksylsyre,
smeltepunkt: 130°C,
IR (CH2C12) : 1730 og 1690 cm"<1> (CO) ,
1H-NMR (CDC13): 6 = 6,55 (d, 1, J=0,5 Hz, 4-H), 5,7 (s, 1, NH, utskiftbar), 2,36 (d, 3, J=0,5 Hz, CH3), 1,25 (s, 9, C(CH3)3)
og 1 ytterligere utskiftbart proton,
C10H15N05S (261'30>
Beregnet: C 45,97, H 5,79, N 5,36, S 12,27
Funnet: 46,30 5,88 5,18 12,20 42 g (0,16 mol) 2-(N-tert.-butyl)-sulfamoy1-5-metyl-furan-3-karboksylsyre ble sammen med kokestener oppvarmet i en rund-kolbe i 2 timer til 150°C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble opptatt i 1 liter etylacetat og oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen ble behandlet med aktivt kull, filtrert og inndampet. Det utkrystalliserte 22,8 g (69% av det teoretiske) 5-metyl-2-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre,
smeltepunkt: 191 C,
C6H7N05S (205,20)
Beregnet: C 35,12, H 3,44, N 6,83, S 15,63
Funnet: 34,95, 3,50 6,88 16,00
Eksempel 2
5- metyl- furo[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd- natriumsalt
1,0 g (5,3 mmol) 5-metyl-furo[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd og 230 mg (5,3 mmol) av en 55%ig natriumhydrid-olje-dispersjon ble oppvarmet i 100 ml vannfri tetrahydrofuran i 1,5 time under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble de erholdte krystaller avsuget, vasket med petroleter og tørret over fosforpentoksyd. Man fikk 1,05 g (95% av det teoretiske) 5-mety1-furo-[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt,
smeltepunkt over 280°C, spaltning fra 210°C.
C6H4NNa04S (209,16)
Beregnet: C 34,45, H 1,93, N 6,70, S 15,33
Funnet: 34,20 2,08 6,56 15,30.
Eksempel 3
5- etyl- furo[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
5,0 g (0,023 mol) 5-ety1-2-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre ble oppvarmet med 4,75 g (0,023 mol) fosforpentaklorid i 300 ml vannfri toluen i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra karbontetraklorid og ga 2,1 g
(46% av det teoretiske) 5-etyl-furo[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 133°C,
C7H?N04S (201,21)
Beregnet: C 41,79, H 3,51, N 6,96, S 15,84
Funnet: 41,53, 3,35 6,97 15,83.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
Analogt med fremstilling av 5-mety1-2-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre (se utgangsforbindelsen i eksempel 1) ble 2-etylfuran sulfonert med svoveltrioksyd-pyridin-kompleks til natriumsaltet av 5-etylfuran-2-sulfonsyre med et utbytte på 32,5% av det teoretiske, produktet ble derefter klorert med fosforpentaklorid og omsatt med tert.-butylamin til 5-ety1-N-tert.-butyl-furan-2- sulfonamid [smeltepunkt: 71-72°C (fra petroleter);
1H-NMR (CDC13): 6 = 6,95 (d, 1, J=2 Hz, 3-H), 6,15 (d, 1, J=2 Hz, 4-H), 4,7 (s, 1, NH, utskiftbar), 2,73 (q, 2, CH2), 1,30 (m, 12,
-CH2-CH3 og C(CH3)3)]
med et utbytte på 48% av det teoretiske. Også begge de neste omsetningene ble foretatt analogt med 5-metylfuran-forbindelsen: Metalleringen med butyllitium og karboksylering med karbondioksyd ga 5-etyl-2- (N-tert.-butyl)-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre [Smeltepunkt: 118-119°C (fra cykloheksan)] med et utbytte på 59% av det teoretiske., som ble oppvarmet til tørrhet i 2 timer til 160°C og ga 5-etyl-2-sulfamoyl-furan-2-karboksylsyre [Smeltepunkt: 186°C (fra etylacetat);
1H-NMR ([dg]-DMS0): <S = 6,6 (s, 1, 4-H), 2,73 (q, 2, CH^, 1,25 (t, 3, CH3) og 2 utskiftbare protoner;
C7HgN05S (219,22)
Beregnet: C 38,35, H 4,14, N 6,39, S 14,63
Funnet: 38,33 4,04 6,70 14,56],
med et utbytte på 87% av det teoretiske.
Eksempel 4
4, 5- dimetyl- furo[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd 4.1 Fra 4, 5- dimetyl- 2- sulfamoyl- furan- 3- karboksylsyre
1,0 g (4,6 mmol) 4,5-dimetyl-2-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre ble omsatt med 0,96 g (4,6 mmol) fosforpentaklorid i toluen analogt med eksempel 1, og man fikk 0,68 g (73% av det teoretiske) 4,5-dimetyl-furo[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, Rf-verdi: 0,21 (DC-ferdigplater), silikagel 60 F2^^' skikttykkelse 0,25 mm, utviklingsmiddel: etylenklorid/etylacetat/ iseddik =100:30:5).
C7H?N04S (201,21)
Beregnet: C 41,79, H 3,51, N 6,96, S 15,94
Funnet: 41,50 3,56 6,92 15,98.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte: Analogt med fremstillingen av 5-metyl-2-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre (se utgangsforbindelsen i eksempel 1) ble 2,3-dimetylf uran [K.C. Rice og J.R. Dyer, J. Heterocycl. Chem. 12_, 1325 (1975)] omsatt med svoveltrioksyd-pyridin-kompleks til 4,5-dimetyl-furan-2-sulfonsyrenatriumsalt og behandlet med fosforpentaklorid og tert-butylamin. Man fikk et utbytte av 34% av det teoretiske av N-tert.-butyl-4,5-dimetyl-furan-2-sulfonamid, smeltepunkt: 95-96°C (fra petroleter),
1H-NMR (CDC13): 6 = 6,85 (s, 1, 3-H), 4,6 (s, 1, NH, utskiftbar), 2,30 (s, 3, 5-CH3) , 2,00 (s, 3, 4-CH3) , 1,26 (s, 9, C(CH3)3).
Den påfølgende metallering med butyllitium og karboksylering med karbondioksyd ga 4,5-dimetyl-2-(N-tert-butyl)-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre [smeltepunkt: 114-115°C (fra petroleter)] i et utbytte på 70% av det teoretiske. Denne karboksylsyre ble ved tørr oppvarmning i vakuum overført til 4,5-dimetyl-2-sulfamoyl-furan-2-karboksylsyre,
[C7HgN05S (219,22)
Beregnet: C 38,35, H 4,14, N 6,39, S 14,63
Funnet: 38,40 4,01 6,45 14,50],
med et utbytte på 16% av det teoretiske.
4.2 Fra 2-( tert. butyl)- 4, 5- dimetyl- furo[ 3, 2- d] isotiazol-3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
0,5 g (2,3 mmol) 2-(tert.butyl)-4,5-dimetyl-furo[3,2-d]-isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble oppvarmet i 2 timer i vakuum til 175°C, og efter avkjøling ble reaksjonsresten renset kolonnekromatografisk (utviklingsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik 100:30:5), og man fikk 35 mg (7,5% av det teoretiske) 4,5-dimetyl-furo[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
C?H7N04S (201,21)
Beregnet: C 41,79, H 3,51, N 6,96, S 15,94
Funnet: 41,60 3,65 7,02 15,85.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
1,7 g (6,2 mmol) 4,5-dimety1-2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-furan-3-karboksylsyre ble oppvarmet i 5 g polyfosforsyre i 30 minutter til 60°C. Reaksjonsblandingen ble hellet på is og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og inndampet og ga 0,65 mg (41% av det teoretiske) 2-(tert.butyl)-4,5-dimetyl-furo[3,2-d]-isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
C11H15N04S <257'31>
Beregnet: C 51,35, H 5,88, N 5,44, S 12,46
Funnet: 51,20 5,91 5,32 12,32.
Eksempel 5
5- metyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
"5.1 Fra 5- mety1- 2-( N- tert. butyl) sulfamoyl- tiofen- 3-karboksylsyre
139 g (0,5 mol) 5-metyl-2-(N-tert.butyl)sulfamoyl-tiof en- 3-karboksy lsyre ble satt porsjonsvis til 500 ml nyfremstilt og til 60°C avkjølt polyfosforsyre (fremstilt ved 140°C fra 570 g fosforpentoksyd og 250 ml 85%ig fosforsyre). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved denne temperatur og derefter hellet på is. Det utfelte råprodukt ble frafiltrert, vasket med isvann og tørret. Efter omkrystallisering fra metanol fikk man 98,5 g (97% av det teoretiske) 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 2 31°C
IR (KBr): 3200 (NH), 1740 (CO), 1325 og 1150 cm"<1> (S02),
<1>H-NMR ([do,]-DMS0): 6 = 7,2 (d, 1, J=lHz, 4-H), 2,6 (d, 3, J=lHz, CH^) og 1 utskiftbart proton.
C6H5N03S2 (203,23)
Beregnet: C 35,46, H 2,48, N 6,89, S 31,55
Funnet: 35,35 2,64 7,10 31,40
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
208 g (1,0 mol) fosforpentaklorid ble under omrøring
og avkjøling innført porsjonsvis i 291 g (2,5 mol) klorsulfonsyre. Efter at hydrogenkloridutviklingen opphørte, ble ved en temperatur på 10°C 98 g (1,0 mol) 2-metyl-tiofen tilsatt dråpevis under om-røring, og efter avsluttet tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 10 minutter. Derefter ble reaksjonsblandingen hellet på 2,5 kg is, og det dannede sulfoklorid ble fraskilt" ved ekstraksjon med 5 ganger 500 ml eter. Den organiske fase ble vasket 2 ganger med 200 ml vann, tørret og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble opptatt i 200 ml tetrahydrofuran og satt dråpevis til en oppløsning av 183 g (2,5 mol) tert.butylamin i 100 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 20°C under omrøring. Derefter ble om-røring foretatt i 1 time ved romtemperatur og i 20 minutter ved badtemperatur på 70°C, og det utkrystalliserte tert.butylamin-hydroklorid ble frafiltrert og vasket med eter. De samlede filtrater ble inndampet, og residuet ble opptatt i eter. Vasking ble foretatt med 2N saltsyre og vann, blandingen ble tørret over natrium-sulfat og inndampet påny. Det erholdte råmateriale ble omkrystallisert fra cykloheksan og ga 182 g (78% av det teoretiske)
N-tert.butyl-5-mety1-tiofen-2-sulfonamid,
smeltepunkt: 89°C.
117 g (0,5 mol) N-tert.butyl-5-metyl-tiofen-2-sulfonamid ble oppløst i 1 liter tørr tetrahydrofuran og avkjølt til -40°C. Under nitrogenatmosfære ble til denne oppløsning satt dråpevis
640 ml av en 15%ig oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,05 mol), hvorved temperaturen ble holdt under -40°C. Efter avsluttet tilsetning ble omrøring foretatt i 30 minutter ved -20°C, blandingen ble avkjølt til -60°C, og en karbondioksydstrøm ble ført over reaksjonsblandingen. Den sterkt eksoterme reaksjon ble holdt ved
-50°C, og efter avsluttet omsetning ble karbondioksyd ført over blandingen i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -10°C, forsiktig surgjort med konsentrert saltsyre
(ca. 110 ml) og inndampet til tørrhet. Residuet ble opptatt i eter (ca. 3 liter) og vasket med vann (ca. 2,5 liter). Tørring og inndampning av eterfasen ga råmaterialet som efter omkrystallisering fra benzen ga 114 g (82% av det teoretiske) 5-metyl-2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-tiofen-3-karboksylsyre,
smeltepunkt: 178°C,
IR (CH2C12): 1730 og 1690 cm"<1> (CO), 1335 og 1160 (S02),
<1>H-NMR (CDC13 + CD30D): 6 = 7,2 (d, 1, J=0,5 Hz, 3-H), 2,52
(d, 3, J=0,5, CH3), 1,26 (s, 9, C(CH3)3), 2 utskiftbare protoner.
C1QH15N04S2 (277,37)
Beregnet: C 43,30, H 5,45, N 5,05, S 23,12
Funnet: 43,50 5,48 4,91 22,82
5.2 Fra 5- mety1- 2- sulfamoyl- tiofen- 3- karboksylsyre ved omsetning med polyfosforsyre
0,5 g (2,26 mmol) 5-mety1-2-sulfamoyl-tiofen-3-karboksy1-syre ble omsatt analogt med eksempel 5.1 og ga 0,44 g (96% av det teoretiske) 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 231°C (fra metanol),
C6H5N03S2 (203,23)
Beregnet: C 35,46, H 2,48, N 6,89, S 31,55
Funnet: 35,50 2,50 6,78 31,48.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
5,0 g (18 mmol) 2-(N-tert.butyl)-sulfamoy1-5-metyl-tiofen-3-karboksylsyre ble oppvarmet til 140°C i 20 ml o-diklorbenzen i 4 timer under omrøring. Efter avkjøling ble reaksjons-blandingen fordelt mellom eter og den ekvivalente mengde fortynnet, vandig natronlut. Efter fraskillelse av eterfasen ble den vandige del surgjort med saltsyre, og det utfelte materiale ble avsuget. Omkrystallisering fra etylacetat/cykloheksan ga 3,3 g (83% av det teoretiske).5-mety1-2-sulfamoyl-tiofen-3-karboksylsyre, smeltepunkt: 198°C.
C6H7N04S2 (221,26)
Beregnet: C 32,57, H 3,19, N 6,33, S 28,98
Funnet: 32,89 3,30 6,34 28,90
5.3 Fra 5- mety1- 2- sulfamoyl- tiofen- 3- karboksylsyre ved omsetning med fosforpentaklorid
0,5 g (2,26 mmol) 5-mety1-2-sulfamoyl-tiofen-3-karboksy1-syre ble oppvarmet med 0,5 g (2,2 mmol) fosforpentaklorid i 30 ml vannfri toluen i 9 timer under tilbakeløpskjøling. Opparbeidelse analogt med eksempel 1 ga 0,41 g (89% av det teoretiske) 5-metyl-tieno [3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 231°C (fra metanol).
5 . 4 Fra 5- mety1- 2- sulfamoyl- tiofen- 3- karboksylsyre ved oppvarmning i nærvær av katalytiske mengder p- toluensulfonsyre 0,1 g (0,45 mmol) 5-metyl-2-sulfamoyl-tiofen-3-karboksylsyre ble oppvarmet i 60 ml vannfri toluen i nærvær av 5 mg p-toluensulfonsyre i 10 timer på en vannutskiller. Derefter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet i vakuum og separert kolonnekromatografisk. Man fikk 0,40 mg (49% av det teoretiske) 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 231°C (fra metanol).
5 . 5 Fra 2- tert. butyl- 5- metyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)-on- 1, 1- dioksyd
0,2 g (0,77 mmol) N-tert.butyl-5-metyl-tieno[3,2-d]-isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble oppvarmet i 8 timer i o-diklorbenzen under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eter og vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den fraskilte vandige oppløsning ble surgjort og ekstrahert med metylenklorid. Inndampning og omkrystallisering fra metanol ga 0,13 g (83% av det teoretiske) 5-metyl-tieno-[3,2-d]-isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 2 31°C,
C6H5N03S2 (203,23)
Beregnet: C 35,46, H 2,48, N 6,89, S 31,55
Funnet: 35,50 2,50 6,78 31,48.
Fremstilling av.utgangsforbindelsen ble f.eks. foretatt som følger: 3,0 g (10,8 mmol) 2-(N-tert-butyl)-sulfamoyl-5-metyl-tiofen-3-karboksylsyre ble oppvarmet med 2,25 g (10,8 mmol) fosforpentaklorid i 60 ml toluen i 7 timer under tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand, av-kjølt og tilsatt 300 ml eter. Vasking ble foretatt med natriumhydrogenkarbonat og med vann, og blandingen ble tørret og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra cykloheksan og ga 1,5 g (54% av det teoretiske) 2-tert.butyl-5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3 (2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 80-81°C,
C10H13N03S2 <259'35)
Beregnet: C 46,31, H 5,05, N 5,40, S 24,73
Funnet: 46,39, 5,15 5,44 24,45.
5.6 Fra 5- mety1- 2- sulfamoyl- tiofen- 3- karboksylsyre- metylester
2,4 g (10,2 mmol) 5-mety1-2-sulfamoyl-tiofen-3-karboksy1-syremetylester ble innført i en oppløsning av 0,24 g (10,2 mmol) natrium i 50 ml vannfri metanol. Efter 4 timers oppvarmning under tilbakeløpskjøling ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble i betydelig grad oppløst i etanol, og filtratet ble efter avsugning tilsatt eter. Det utkrystalliserte 2,1 g (91% av det teoretiske) 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3-(2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt,
[smeltepunkt: 325°C (spaltning),
C6H4NNa03S2 (225,22)
Beregnet: C 32,00, H 1,79, N 6,22, S 28,47
Funnet: 32,00 1,91 6,13 28,50],
som ved oppløsning i vann og surgjøring med saltsyre kan overføres til 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd [smeltepunkt: 2 31°C].
Utgangsforbindelsen kan f.eks. fremstilles som følger:
3,0 g (13 mmol) 5-mety1-2-sulfamoyl-tiofen-3-karboksy1-syré ble omrørt med 150 ml metanolisk saltsyre i 2 timer ved romtemperatur og oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet og oppløst i eter. Vasking med fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann, tørring, inndampning i vakuum og omkrystallisering fra metanol/vann ga 2,9 g (95% av det teoretiske) 5-mety1-2-sulfamoyl-tiofen-3-karboksylsyremetylester,
smeltepunkt: 137-138°C
C7HgN04S2 (235,29)
Beregnet: C 35,73, H 3,86, N 5,95, S 27,25
Funnet: 36,20 4,00 5,95 27,50.
Eksempel 6
S alter av 5- metyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
6.1 5- metyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd-natriumsalt
20,3 g (0,1 mol) 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble oppløst i 500 ml etanol og tilsatt en oppløsning av 4,0 g (0,1 mol) natriumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen ble inndampet til tørrhet, omkrystallisert fra etanol/eter og ga 17,5 g (78% av det teoretiske) 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt,
smeltepunkt: 32 5°C (spaltning),
IR (KBr): 1630 cm"<1> (CO).
C^H.NNaO-S- (225,22)
D 1 o £
Beregnet: C 32,00, H 1,79, N 6,22, S 28,47
Funnet: 32,20 1,88 6,01 28,15.
6.2 5- metyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd-kalsiumsalt
0,49 g (12,3 mmol) kalsium ble tilsatt 500 ml metanol og bragt til omsetning under tilbakeløpskjøling. I den erholdte suspensjon ble innført 5,0 g (24,6 mmol) 5-metyl-tieno[3,2-d]-isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd. Den dannede oppløsning ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra litt etanol/eter og ga 3,9 g (71% av det teoretiske) 5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-kalsiumsalt,
smeltepunkt: 306-308°C (spaltning).
C12HgCaN206S4 (444,55)
Beregnet: C 32,42, H 1,81, N 6,31, S 28,85
Funnet: 32,55, 2,05 6,12 28,88.
6.3 5- metyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd-ammon i ums alt
Fremstilt analogt med eksempel 2.1 fra 5-metyl-tieno-[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd og vandig ammoniakk i et utbytte av 81% av det teoretiske, smeltepunkt: 224°C (fra etanol/eter).
I T / J J J
C6H8N203S2 (220,28) Beregnet: C 32,72, H 3,66, N 12,72, S 29,11
Funnet: 32,90 3,46 12,62 29,20
6 . 4 5- metyl- tieno [ 3, 2- d] isotiazol- 3 ( 2H) - on- 1, 1- dioksyei-ka liums. a lt
Fremstilt analogt med eksempel 2.1 fra 5-mety1-tieno-[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd og vandig kalilut i et utbytte på 84% av det teoretiske,
smeltepunkt: 297°C (fra etanol/eter).
C6H4KN03S2 (241,34)
Beregnet: C 29,86, H 1,67, N 5,80, S 26,57
Funnet: 29,81, 1,74 5,94 26,35.
Eksempel 7
5- ety1- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
42,0 g (0,144 mol) 5-ety1-2(N-tert.butyl)-sulfamoyl-tiof en-3-karboksy lsyre ble innført i 150 ml polyfosforsyre og oppvarmet i 20 minutter til 80°C. Reaksjonsblandingen ble hellet på is, og det resulterende råprodukt ble frafiltrert, vasket med litt isvann og tørret. Efter omkrystallisering fra benzen og fra etylacetat fikk man 15,9 g (51% av det teoretiske) 5-etyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 143°C,
IR (CH2C12): 3350 (NH), 1740 (CO), 1340 og 1150 cm"<1> (S02), C7H?N03S2 (217,27)
Beregnet: C 38,70, H 3,25, N 6,45, S 29,52
Funnet: 38,50 3,24 6,33 29,80.
UtgangsforbindeIsen ble fremstilt som følger:
222 g (1,07 mol) fosforpentaklorid ble under omrøring
og avkjøling innført porsjonsvis i 310 g (2,7 mol) klorsulfonsyre. Efter at hydrogenkloridutviklingen hadde opphørt ble ved en temperatur på 20°C 100 g (0,89 mol) 2-etyl-tiofen tilsatt dråpevis under omrøring. Efter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen hellet på is og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket nøytral, tørret og inndampet. Residuet ble opptatt i tetrahydrofuran og satt dråpevis til en oppløsning av 169 g (2,3 mol) tert.-butylamin i 200 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 3 timer under tilbakeløpskjøling, utfelt tert.-butylamin-hydroklorid ble frafiltrert, og inndampning ble foretatt i vakuum. Residuet ble opptatt i eter, vasket med fortynnet saltsyre og vann,
tørret og inndampet. Man fikk 147 g råmateriale som ble renset over en silikagelkolonne (4 kg silikagel 40 for kolonnekromatografi, kornstørrelse 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat 4:1), for å gi 117,6 g (53% av det teoretiske) 5-etyl-N-tert.butyl-tibf en-2-sulf onamid,
smeltepunkt: 38°C,
C10H17N02S2 <247'39>
Beregnet: C 48,55, H 6,93, N 5,66 , S 25,92
Funnet: 48,20 6,86 5,72 25,60.
56,8 g (0,2 3 mol) 5-etylen-N-tert.butyl-tiofen-2-sulfonamid ble oppløst i 500 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til -20°C.
Ved denne temperatur ble 310 ml av en 15%ig oppløsning av n-butyllitium (0,5 mol) i heksan tilsatt dråpevis. Efter 2 timers om-røring ble reaksjonsblandingen hellet på fast karbondioksyd (tørris), inndampet og fordelt mellom vann og eter. Den vandige fase ble surgjort og utrystet med eter. Eterekstrakten ble inndampet og omkrystallisert fra cykloheksan/petroleter, utbytte 42 g
(6 3% av det teoretiske) 5-ety1-2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-tiofen-3-karboksylsyre,
smeltepunkt: 135°C,
C11H17N04S2 (291'4°)
Beregnet: C 45,34, H 5,88, N 4,81, S 22,01
Funnet: 45,40 5,91 4,90 22,00
Eksempel 8
5- etyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd- natriumsalt
10,5 g (48 mmol) 5-etyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble oppløst i etanol. Denne oppløsning ble bragt til pH 7 med vandig natronlut og derefter inndampet i vakuum. Efter omkrystallisering fra tetrahydrofuran ble 6,6 g (57,5% av det teoretiske) 5-etyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt oppnådd,
smeltepunkt: 273-275°C (spaltning),
C7H6NNa03S2 (239,26)
Beregnet: C 35,14, H 2,53, N 5,86, S 26,80
Funnet: 34,90 2,67 5,69 26,70
E ksempel 9
4, 5- dimetyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
20,0 g (68,6 mmol) 2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-4,5-dimetyltiofen-3-karboksylsyre ble innført i 100 ml polyfosforsyre og oppvarmet i 1 time til 80°C. Derefter ble reaksjonsblandingen hellet på is, og det utkrystalliserte råmateriale (14 g) ble frafiltrert, tørret og omkrystallisert to ganger fra benzen. Utbytte: 12,5 g (84% av det teoretiske) 4,5-dimetyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 187°C,
IR (CH2C12): 3350 (NH), 1730/1720 (CO), 1340 og 1175 cm"<1> (S02).
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,5 (1, NH, utskiftbar), 2,5 (3, s, 5-CH3),
2,35 (3, s, 4-CH3).
C7H7N03S2 (217,27)
Beregnet: C 38,70, H 3,25, N 6,45, S 29,52
Funnet: 38,50 3,21 6,39 29,35.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte:
22,0 g (0,196 mol) 2,3-dimetyltiofen ble analogt med omsetningen av 2-etyltiofen (se utgangsforbindelsen i eksempel 7) omsatt med klorsulfonsyre/fosforpentaklorid til 4,5-dimetyltiofen-2-sulfonsyreklorid og derefter med tert.butyilamin til 25,0 g N-tert.buty1-4,5-dimetyl-tiofen-2-sulfonamid [smeltepunkt: 102°C
(fra petroleter),
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,35 (s, 1, 3-H), 4,8 (s, 1, NH, utskiftbar),
2,45 (s, 3, 5-CK3), 2,2 (s, 3, 4-CH3), 1,35 (s, 9, C(CH3)3>, C10<H>17N02S2 (247,39)
Beregnet: C 48,55, H 6,93, N 5,66, S 25,92
Funnet: 48,40 6,97 5,66 25,70]
med et utbytte på 51,5% av det teoretiske. Den påfølgende om-
setning med n-butyllitium i tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -60 og -20°C og med karbondioksyd likeledes ved -60 til -20°C
ga 26,3 g (90% av det teoretiske) 2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-4,5-dime ty 1-tiof en-3-karboksy lsyre.,
smeltepunkt: 19 3-194°C (fra benzen),
IR (KBr): 3230 (NH og OH), 1725 og 1710 (CO), 1310 og 1130 cm"<1> (S02), 1H-NMR (CDC13 + CD30H): 6 = 2,4 (s, 3, 5-CH3), 2,28 (s, 3, 4-CH3),
1,3 (s, 9, C(CH3)3) og 2 utskiftbare protoner.
Eksempel 10
Salter av 4, 5- dimetyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
10.1 4, 5- dimetyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd-natriumsalt
3,0 g (13,8 mmol) 4,5-dimetyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble oppløst i en vandig oppløsning av 1,16 g (13,8 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 50 ml vann. Oppløsningen
ble inndampet i vakuum og omkrystallisert fra etanol for å gi 2,5 g (76% av det teoretiske) 4,5-dimetyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3 (2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt,
smeltepunkt: over 250°C (spaltning),
C?H6NNa03S2 (239,26)
Beregnet: C 35,14, H 2,59, N 5,85, S 26,80
Funnet: 35,40 2,70 5,88 26,90
10.2 4, 5- dimetyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd-kalsiumsalt
I 50 ml kokende vann ble innført 37 mg (0,5 mmol) kalsiumhydroksyd og 217 mg (1 mmol) 4,5-dimetyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd. Den nesten klare oppløsning ble filtrert og inndampet til 1 ml. Det utkrystalliserte 180 mg (76% av det teoretiske) 4,5-dimetyl-tieno-[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-kalsiumsalt,
smeltepunkt: >320°C (spaltning).
<C>14<H>12<N>2°6<S>4<Ca> (472'61>
Beregnet: C 35,58, H 2,56, N 5,93, S 27,14
Funnet: 35,30 2,71 5,74 26,84.
Eksempel 11
4- etyl- 5- metyl- tieno[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
3,05 g (10 mmol) 4-ety1-5-mety1-2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-tiofen-3-karboksylsyre i 20 ml polyfosforsyre ble oppvarmet i 30 minutter til 65°C. Derefter ble reaksjonsblandingen hellet på is. Det utkrystalliserte bunnfall ble frafiltrert,
vasket med isvann og tørret for å gi 2,1 g (91% av det teoretiske) 4-etyl-5-metyl-tieno[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
Rf-verdi: 0,19 (DC-ferdigplater, silikagel 60 F 254' <s>kikttykkelse 0,25 mm, utviklingsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik, 100:30:5).
CgH9N03S2 (231,29)
Beregnet: C 41,54, H 3,92, N 6,06, S 27,73
Funnet: 41,35 3,90 6,14 27,62.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
3-etyl-2-metyl-tiofen [W. Steinkopf, A. merckoll og
H. Strauchritter, Liebigs Ann. Chem. 545, 45 (1940)] ble analogt med 2-metyltiofen (se eksempel 5) omsatt med fosforpentaklorid og klorsulfonsyre, og det dannede sulfonsyreklorid ble behandlet med tert.butylamin. Metalleringen med n-butyllitium og karboksyleringen med karbondioksyd førte likeledes analogt med dannelsen av 5-mety1-2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-tiofen-3-karboksylsyre til 4-ety1-5-mety1-2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-tiof en-3-karboksy lsyre , Rf-verdi: 0,27 (DC-ferdigplater,
silikagel 60 F254' skikttykkelse 0,25 mm, utviklingsmiddel: etylenklorid/etylacetat/iseddik, 100:30:5),
C12H19N04S2 (305'42)
Beregnet: C 47,19, H 6,27, N 4,59, S 21,00
Funnet: 46,95, 6,31 4,52 20,92.
Forbindelsene med formel I og salter derav kan på i og
for seg vanlig måte innarbeides i preparatformer så som
tabletter, pulvere eller oppløsninger. De følgende eksempler skal tjene til å illustrere dette:
Eksempel I
Søtstoffoppløsning inneholdende 20 mg natriumsalt av 5- mety1- tieno-[ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd i 1 ml
I 100 ml destillert vann oppløses ved 60°C efter hverandre de følgende stoffer under omrøring:
0,1 g sorbinsyre,
1,2 g sitronsyre,
1,5 g dinatriumfosfat,
2,0 g natriumsalt av søtningsstoffet.
1 ml (svarende til ca. 20 dråper) inneholder 20 mg av det ovennevnte søtningsstoff, og dette svarer til søtningskraften av ca. 2 sukker-biter.
Eksempel II
Tabletter for søtning inneholdende 5 mg 4, 5- dimetyl- tieno[ 3, 2- d]-isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
Sammensetning av en tablett:
Søtningsstoffet blandes godt med natriumhydrogenkarbonat og sorbitol og presses til tabletter ved en relativ luftfuktighet på maksimalt 60%. 1 tablett svarer til søtningskraften av ca.
en sukkerbit.
Eksempel III
Tabletter for søtning inneholdende 10 mg kalsiumsalt av 5- metyl-tieno [ 3, 2- d] isotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
Sammensetning av en tablett:
Søtningsstoffet blandes godt med sorbitol og presses til tabletter.
1 tablett svarer til søtningskraften av ca. 1 sukkerbit.

Claims (3)

1. Kondenserte isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyder. med søtningsvirkning, karakterisert ved at de har den generelle formel hvor X er et oksygen- eller svovelatom, er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og R2 er en metyl- eller etylgruppe, og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser.
2. Isotiazoldioksyd som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er 5-metyl-tieno[3,2-d]-isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd.
3. Isotiazoldioksyd som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er 4,5-dimetyl-tieno-[3,2-d]isotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd.
NO783699A 1977-11-05 1978-11-03 Kondenserte isotiazol-3(2h)-on-1,1-dioksyder med soetningsvirkning NO149355C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772749640 DE2749640A1 (de) 1977-11-05 1977-11-05 Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung
DE19782839266 DE2839266A1 (de) 1978-09-09 1978-09-09 Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783699L NO783699L (no) 1979-05-08
NO149355B true NO149355B (no) 1983-12-27
NO149355C NO149355C (no) 1984-04-04

Family

ID=25773036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783699A NO149355C (no) 1977-11-05 1978-11-03 Kondenserte isotiazol-3(2h)-on-1,1-dioksyder med soetningsvirkning

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4233333A (no)
JP (1) JPS5473792A (no)
AT (1) AT364852B (no)
CA (1) CA1112646A (no)
CH (1) CH638222A5 (no)
DK (1) DK490678A (no)
ES (1) ES474600A1 (no)
FI (1) FI63416C (no)
FR (1) FR2407934A1 (no)
GB (1) GB2007227B (no)
GR (1) GR65280B (no)
HU (1) HU179354B (no)
IE (1) IE47488B1 (no)
IL (1) IL55868A (no)
IT (1) IT1157400B (no)
LU (1) LU80472A1 (no)
NL (1) NL7810949A (no)
NO (1) NO149355C (no)
NZ (1) NZ188818A (no)
PH (1) PH14846A (no)
PT (1) PT68743A (no)
SE (1) SE7811418L (no)
YU (1) YU254078A (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT364852B (de) 1977-11-05 1981-11-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen
DK169255B1 (da) * 1983-02-22 1994-09-26 American Home Prod Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf
CA1257262A (en) * 1985-05-20 1989-07-11 George Levitt Herbicidal thiophenesulfonamides
FI862513A (fi) * 1985-07-04 1987-01-05 Chemie Linz Ag Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat.
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
ATA39088A (de) * 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
IN183239B (no) * 1996-09-25 1999-10-09 Lilly Co Eli
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
BR112018009120B1 (pt) 2015-11-06 2022-09-06 Regents Of The University Of Minnesota Métodos de formação de compostos contendo furano
EP3371156A1 (en) * 2015-11-06 2018-09-12 Regents of the University of Minnesota Aromatic surfactants

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2534689B2 (de) 1974-09-16 1979-03-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide
AT364852B (de) 1977-11-05 1981-11-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
IT1157400B (it) 1987-02-11
US4430355A (en) 1984-02-07
AT364852B (de) 1981-11-25
IL55868A (en) 1981-07-31
GB2007227A (en) 1979-05-16
PH14846A (en) 1981-12-16
DK490678A (da) 1979-05-06
FR2407934A1 (fr) 1979-06-01
NZ188818A (en) 1981-01-23
CH638222A5 (de) 1983-09-15
FR2407934B1 (no) 1982-10-01
FI783357A (fi) 1979-05-06
GR65280B (en) 1980-07-31
NO149355C (no) 1984-04-04
IE47488B1 (en) 1984-04-04
IL55868A0 (en) 1979-01-31
YU254078A (en) 1983-01-21
HU179354B (en) 1982-10-28
NL7810949A (nl) 1979-05-08
SE7811418L (sv) 1979-05-04
ES474600A1 (es) 1979-03-16
NO783699L (no) 1979-05-08
ATA711178A (de) 1981-04-15
GB2007227B (en) 1982-03-24
LU80472A1 (de) 1979-12-06
IE782185L (en) 1979-05-05
IT7851769A0 (it) 1978-11-03
FI63416B (fi) 1983-02-28
FI63416C (fi) 1983-06-10
JPS5473792A (en) 1979-06-13
CA1112646A (en) 1981-11-17
PT68743A (pt) 1978-12-01
US4233333A (en) 1980-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO134115B (no)
NO318388B1 (no) Indano-dihydrotiazolderivater, deres anvendelse, legemidler omfattende disse og en fremgangsmate for fremstillimg av legemidlene.
NO149355B (no) Kondenserte isotiazol-3(2h)-on-1,1-dioksyder med soetningsvirkning
CN102464654A (zh) 新型抗病毒化合物
NO172389B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazoler
KR920007269B1 (ko) 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법
JP2002114768A (ja) ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
NO323400B1 (no) Polycykliske dihydrotiazol-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende slike, deres fremstilling og anvendelse for profylakse eller behandling av fedme og type II diabetes.
NO318790B1 (no) Polycykliske tiazolidin-2-ylidenaminer, medikament innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
DK155996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser
DK154136B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider
JPS5967292A (ja) チアジン誘導体
RU2414465C2 (ru) Новое производное фенилуксусной кислоты
Ford-Moore 512. Divinyl sulphone and allied compounds
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
KR810001175B1 (ko) 농축 이소티아졸로-3(2h)-온-1,1-디옥사이드의 제조방법
FI74464B (fi) 4-hydroxi-1,2-benzisotiazol-3(2h)-on- 1,1-dioxider, deras salter, deras framstaellning och anvaendning.
DK141749B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser.
NO155054B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-derivater.
NO823824L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater
NO792828L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater
NO164352B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater.
NO762424L (no)
KR101667563B1 (ko) 1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
NO137549B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(2-isopropyl)-indolyl-pyridylketonderivater