DK169255B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169255B1 DK169255B1 DK270583A DK270583A DK169255B1 DK 169255 B1 DK169255 B1 DK 169255B1 DK 270583 A DK270583 A DK 270583A DK 270583 A DK270583 A DK 270583A DK 169255 B1 DK169255 B1 DK 169255B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dotted line
- reacted
- meanings
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 169255 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thieno-isothi-azol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf, der har selektiv virkning på H2-histaminreceptorer, 5 og som inhiberer mavesyresekretion.
Det nar været postuleret, at den fysiologisk aktive forbindelse histamin, der forekommer naturligt i kroppen, er i stand til at kombinere sig under udøvelse af sin aktivitet med visse specifikke receptorer, hvoraf der er mindst to di-10 stinkte og separate typer, uen første kaldes H^-receptoren (Ash og Schild, Brit. J. Pharmac., 196b, 27, 427), og histamins virkning ved denne receptor biokeres (antagoniseres) af klassiske "antihistamin"-præparater såsom "Mepyramin" (pyril-amin) . Den anden histaminreceptor kaldes H2~receptoren (Black 15 m.fl., Nature, 1972, 236, 385), og histaminsvirkning ved denne receptor blokeres med præparater såsom "Cimetidin". Man ved, at et af resultaterne af denne blokering af histaminvirkningen ved H2-receptoren er inhiberingen af mavesyresekretionen, og en forbindelse, der er i besiddelse af denne evne, er 20 derfor anvendelig til behandling af peptisk ulcus og andre tilstande, der forårsages eller forværres af gastrisk surhed, herunder stress-ulcus og gastrointestinal blødning på grund af traume.
Markedsføringen af "Cimetidin” og den senere opføl-25 gende pharmakologiske forskning af patienter har vist, at "cimetidin " er et præparat med begrænsninger såsom kortvarig virkning, anti-androgen aktivitet og en tendens til at forårsage konfuse tilstande nos ældre patienter, uet er derfor klart, at der har været foretaget yderst intensiv forskning for at fin-30 de frem til bedre H2-antagonister. Og man har virkelig funde-selektxve ϋ2~antagonister med større aktivitet end "Cimetidin". Blandt de bedst kendte nye ^-antagonister er "Ranitidin" (omhandlet i USA patentskrift nr. 4.l28.b58) med formlen 35 fi-Π CHN02 cv « 2 __ilLCH2SCH2CH2NHCNIICH3 CH3 ° DK 169255 B1 2
O
aen i USA patentskrift nr. 4.165.37a omnandlede forbindelse med formlen
NCN
I! 5 NH, N-jpCH2SCH2CH^HCNHCH3
>ASJ
NH' 10 og forbindelser såsom de i europæisk patentansøgning nr. 24.510 omhandlede med formlen » I « NCH2i5^iM)CH2cH2CH^ICE4 nvor R4 bl.a. er hydrogen, methyl eller methylol, og endelig de i engelsk patentskrift nr. 2.U67.987 omhandlede med formlen 20 / VchJ^JUch^ch^h-i-jj^ w v
A
Man har nu fundet frem til en hidtil ukendt type forbindelser med kraftig ii2“-LecePtor”an'ta9onistaktivitet med formlen 30
eOTA
V
35 DK 169255 B1 3 hvor B er en molekyldel med formlen I ’ ·”] eiier ΓΊ 5 ^ (a) (b) (c) den stiplede linie betyder en eventuel binding, når B betyder en molekyldel med formlen (a) eller (c), og A er en amin valgt blandt 10 I 1 (Ia) XNCH2/\o^CH2SCH2CH2NH - 15 N [j CHgSCHgCH NH - eiier NH2 i J (Ib) 20 fx hvor R1 er R2CH2, hvor R2 er mono- eller di-lavere alkylamino, mono- eller 30 di-N-lavere alkylamino-lavere alkyl, (2-furyl)-methylamino, benzylamino, C5_7-cycloalkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperi-dinyl, 1-hexanhydroazepinyl, 1-octanhydroazocinyl, 3-thiazo-lidinyl, 4-morpholinyl elelr 4-thiomorpholinyl, og n er 1-4, 35 samt pharmakologisk acceptable salte heraf.
Udtrykkene "lavere alkyl" refererer til molekyldele DK 169255 B1 4 med 1-6 carbonatomer i carbonkæden.
f \—frSCH3 B · I ύ V.
\ , »r + amin med formlen A-H S
5 ^SOf
Ott* 1.
hvor B, den stiplede linie og A har den ovenfor anførte betydning. Udgangsforbindelserne 3-(methylthio)thienisothia-zoler kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema 15 for eksempelvis 3-(methylthio)thieno[3,4-d]isothiazol-l,l-dioxid:
o »° °* P
V V
2o fYn ja_o.
CELI
25 3
V
0. >0 v N J=1
Udgangsforbindelsen thieno[3,4-d]isothiazol-3(2H)-35 on-1,1-dioxid kan fremstilles ved hjælp af den af P.A. Rossy m.fl. i J. Org. Chem., 45, 617 (1980) beskrevne metode. Ami- DK 169255 B1 5
O
neme med formlen A er kendte inden for 1^-receptor antagonister, og deres fremstilling er anført i nedenstående patentlitteratur 5 ΝΉ2 N-jpCH2SCH2CH2NH2 \ il II USA patentskrift nr.
4.165.378 mf s 10 CH3 li-i ^J-'CHgSCHgCHgNHg USA patentskrift nr.
CE<f ° 4.128.658 og 0 15 f^il
Cl engelsk patentskrift nr.
2.023.133
Aminerne med formlen 25 R2CH>^>-0(CH2)nNH- 2 30 hvor R og n har den ovenfor anførte betydning, kan fremstilles f.eks. ifølge nedenstående reaktionsskema: ιΑϊ + I -> 35 DK 169255 B1 6 o Øl |T;N-(CH2)nBr -^
OH
o ^ 5 >n.
20
Som alternativ metode kan fremstillingen af isoindol-dionreagenset udføres på følgende måde:
r^i i^>A
25 .I + I I /-(¾¾.Br -> HOCH^^/^OH Il ^ 0 30 .✓‘s.
ri , hochI5^^0' “^"CZlCj] ' :> o 35 DK 169255 B1 7 ,Λΐ ϊ-^ L. ji-0-(CH„)N I + R2« -> CXCH^>^
O
5
O
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte er kendetegnet ved, at 15 a) en forbindelse med formlen
Cy~TscH3 V £ / 11 so2 20 hvor B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med en amin med formlen H-A, hvor A har den tidligere anførte betydning, hvilket giver en forbindelse med formlen I, eller 25 b) en forbindelse med formlen
O;-jt-NH(CH2)nC
L, J XII
S02 3 0 hvor B og n og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, og C er OH eller L, hvor L er en fraspaltelig gruppe såsom halogen eller en ækvivalent udskiftelig gruppe såsom en sulphonyloxygruppe, f.eks. alkyl- eller 35 arylsulphonyloxy, især tosyloxy, omsættes med en forbindelse med formlen DK 169255 B1 8 CH\ ri NCH^ ^>-CH2SH (IVa) ch{ ° 5
NH„ N-jr-O^SH
\.jCT
10 m2 XX- <m forudsat, (i) at der anvendes en forbindelse med formlen IVa eller IVb, når. n er 2 i forbindelsen med formlen III, og (ii) at C er L, når der anvendes en forbindelse med formlen IVc, 20 c) en forbindelse med formlen
-r—NHCHgCHgSH
S i I v 25 hvor B og den stiplede linie har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen <">· s Xnh2 35 eller DK 169255 B1 9 Π /°¾ C-CHg-k^ (VIb) 0 ^ch3 5 hvor C er OH eller L som defineret ovenfor, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen la eller Ib, eller d) en forbindelse med formlen
10 A
UL Vila
0;-jr-NHCCH^O^^^CHO
Uo/ 15 hvor η, B og den stiplede linie har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen R2H, hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorefter det fremkomne mellemprodukt underkastes reduktion med et hydridoverførings-20 middel, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic eller e) en forbindelse med formlen 25
LJ
-ji-NH(CH2)n 0·^/ Vila' B 5 »
v Jl· N
30 hvor η, B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med piperidin, hvorefter det fremkomne mellemprodukt underkastes reduktion med et hydridoverførings-middel, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A 35 har formlen Ic eller DK 169255 B1 10 f) en forbindelse med formlen b0-jpNH(CH2)2SCH2-l\oJ*-CHO VHb hvor n# B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med dimethylamin, hvorefter det fremit) komne mellemprodukt underkastes reduktion med et hydridover-føringsmiddel, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic, eller g) en forbindelse med formlen 15 ^ jGl
-|rNH(CH2)n0'X^/XcH2-Y VXIX
b i II
20 hvor η, B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, og Y er OH eller L, hvor L er en fraspaltelig gruppe, således som tidligere forklaret, omsættes med en 25 forbindelse med formlen R2H, hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, idet reaktionen udføres i nærvær af en nikkelkatalysator, når Y er OH, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic, eller 30 h) en forbindelse med formlen
f^fCa2Y
Villa /~w-rev·0·^ V Ji Ji DK 169255 B1 11 hvor nf B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, og Y er OH eller.L, hvor L er en fraspaltelig gruppe som tidligere forklaret, omsættes med piperidin, idet reaktionen udføres i nærvær af en nikkelkatalysator, 5 når Y er OH, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic, eller i) en forbindelse med formlen 10 __
sy-j-nhch2ch2-s-ch£-t-N
v Π * TjU = 15 hvor B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med urinstof, thiourinstof, cyanamid eller et reagens med formlen NH2-C-L1, hvor L1 er en fraspaltelig
NH
20 gruppe, såsom halogen, S-alkyl og alkoxy, til omdannelse af -NH2 til NH2 / -N=C , 25 \ NH2 hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ib, eller 30 j) en forbindelse med formlen -T-NHCHjjCHpSCHsrL i B i II 2 2 2 χ V A j* 35 X ’^Ssso2^ hvor B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med dimethylamin i nærvær af formaldehyd DK 169255 B1 12 eller paraformaldehyd, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen la, eller k) en forbindelse med formlen 5 ________ -r-NHCH0CH0SCHs-*L J^"CHY χι B ; I 2 2 2 ^ 10 hvor B og den stiplede linie har den ovenfor anførte betydning, og Y er OH eller en fraspaltelig gruppe L som tidligere forklaret, omsættes med dimethylamin, idet reaktionen udføres i nærvær af en nikkelkatalysator, når Y er OH, hvorefter 15 den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
Fremgangsmåderne b) og c) kan udføres i et inaktivt opløsningsmiddel såsom en alkanol, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetone eller lignende, eventuelt under 20 opvarmning. Fortrinsvis sker reaktionen i nærvær af en base, der fungerer som syreacceptor. Egnede baser omfatter f.eks. NaOH, KOH, LiOH, triethylamin, dimethylanilin, natriumethoxid og lignende. Når C er OH i forbindelser med formlerne III, VI eller VIb, udføres reaktionen i nærvær af en mineralsyre, f.
25 eks., koncentreret HC1.
Ved fremgangsmåderne d), e) og f) udføres reduktionen med et hydridoverføringsmiddel f.eks. med et alkalimetalbor-hydrid såsom natriumborhydrid og i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol.
30 Når Y er en fraspaltelig gruppe i forbindelsen med formlen VIII, Villa eller XI, kan fremgangsmåderne g), h) og k) foregå i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimethylformamid, fortrinsvis i nærvær af en syreacceptor, f. eks, triethylamin eller K2C03* 35 Når Y er OH i forbindelserne med formlerne VIII,
Villa eller XI, kan fremgangsmåderne g), h) og k) udføres i
O
13 DK 169255 B1 nærvær af en nikkelkatalysator såsom Raney-nikkel, f.eks. Raney-nikkel W2. Der anvendes i reglen en organisk opløsningsmiddel/ der er inaktivt under reaktionsbetingelseme/ f.eks. xylen, toluen eller benzen. Fortrinsvis foregår reaktionen 5 ved opvarmning af reagenserne under tilbagesvaling i et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. xylen, og ved at fjerne det vand, der dannes under reaktionen, ved azeotrop destillation; eventuelt kan reaktionsdygtige sub-stituent-grupper blokeres under reaktionen og senere frigøres.
10 Fremgangsmåde i) sker ved hjælp af kendte standard metoder ved omdannelse af en aminfunktion til en guanidinfunk-tion ved anvendelse af urinstof, thiourinstof, cyanamid eller et reagens med formlen NH-C-L"*", hvor er en fra-
* II
NH
15 spaltelig gruppe såsom halogen, S-alkyl og alkoxy.
F.eks. kan reaktionen med et S-alkyl-isothiourinstof udføres ved at opvarme reaktanterne i et passende opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller en alkanol.
Fremgangsmåde j) kan foregå ved anvendelse af stan-20 dardmetoder til udførelse af en Mannich-reaktion.
Mange af de mellemprodukter, der anvendes ved de ovennævnte reaktioner, er kendte forbindelser eller fremstilles ved analogimetoder for kendte forbindelser. Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved at omsætte en for-25 bindelse med formlen II med en tilsvarende amin med formlen
NH_(CH„) -C XII
z z n
Forbindelser med formlen IVa og IVb kan fremstilles 30 ved at behandle de tilsvarende chlormethylanaloge med NaSH.
På lignende måde kan forbindelser med formlen V fremstilles ved at omsætte tilsvarende forbindelser med formlen III, hvor C er halogen, f.eks. chlor, med NaSH.
Forbindelser med formlen Via og VIb, hvor C er en 35 fraspaltelig gruppe, kan fremstilles f.eks. ud fra de tilsvarende alkoholer ved gængse midler.
O
DK 169255 B1 14
Forbindelser med formlen Vila, Vila' og Vllb kan fremstilles ved at omsætte en passende forbindelse med formlen III, hvor C er chlor, med 3-hydroxybenzaldehyd eller 5-mercap-tomethylfuran-2-carboxaldehyd på samme måde som i fremgangsmå" 5 de b).
Forbindelser med formlen VIII, Villa og XI kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen II med passende aminudgangsmaterialer, hvor Y er OH, således som i fremgangsmåde a) og eventuelt omdanne hydroxy-Y-gruppen til en 10 fraspalteliggruppe på gængs måde.
På lignende måde kan forbindelser med formlerne IX og X fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formr-len II med en passende forbindelse med formlen 15 NH2(CH2)2S-CH2-j-n Π—Λ %Ah2 20 på samme måde som beskrevet for fremgangsmåde a).
I en hvilken som helst af de ovennævnte fremgangsmåder kan reaktionsdygtige substituentgrupper blokeres og frigøres på et senere stadium.
Forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen, danner let pharmakologisk acceptable salte med såvel uorganiske som organiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, eddikesyre, -maleinsyre, fumarsyre, citronsyre og lignende.
De her omhandlede forbindelser har kraftig hista-min-H2-blokerende aktivitet og kan anvendes til behandling af lidelser, hvor der finder en hypersekretion af mavesyre sted, såsom ved gastrisk og peptisk ulcus, og andre lidelser forårsaget eller forværret af mavesyreindhold såsom dannelse af stressulcus eller gastrisk-intestinal blødning på grund af 35 traume.
O
DK 169255 B1 15
De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt eller ved hjælp af suppositorium, hvor den foretrukne vej er den orale. De kan anvendes i form af basen eller som et pharmakologisk acceptabelt salt. I reg-5 len kombineres de med et pharmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel til et pharmaceutisk præparat.
De omhandlede forbindelser kan indgives kombineret med andre aktive stoffer, f.eks. almindelige antihistaminer om ønsket. Til oral indgivelse foreligger det pharmaceuti-10 ske præparat helst som kapsler eller tabletter, der kan have protraheret virkning. Præparatet kan også foreligge i· form af en pastil eller som sirup.
En passende dagsdosis til indgivelse ad den orale vej ligger i størrelsesordenen fra 100 mg til 1,2 g per dag, 15 i form af doseringsenheder, der indeholder fra 20 til 200 mg pr. doseringsenhed. En passende dosering ved tabletter med protraheret virkning vil være to eller tre gange daglig.
Parenteral indgivelse kan ske ved injektioner med mellemrum eller som kontinuerlig infusion. Injektionsopløs-20 ninger kan indeholde 10-100 mg/ml aktivt stof.
De omhandlede forbindelsers histamin-E^-antagonistak-tivitet kan påvises ved forbindelsernes evne til at inhibere det histamin-fremkaldte positive chronotrope respons i et spontant slående højre atrium i et marsvinehjerte, samt ved 25 aktivitet ved flere andre mere generaliserede metoder såsom den modificerede Shay-metode med pylorus-underbinding med henblik på undersøgelse af mavesekretionen hos rotter og ved undersøgelse af mavesekretionen hos en ikke-anæstetiseret hund. Procedurerne ved disse prøver samt resultater for nogle af 30 de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anføres i slutningen af de følgende eksempler, der skal tjene til yderligere belysning af fremgangsmåden.
35 DK 169255 B1
O
16
Fremstillingseksempel A
Fremstilling af 3-(methylthio) thieno[3,4-d3isothiazo1-1,1-dioxid A. Thieno-[3,4-d3isothiazol-3(2H)-thion-l,1-dioxid 5 Til en blanding af 5,6 g (0,03 mol) thieno[3,4-d]isothiazol- -3(2H)-on-1,1-dioxid i 50 ml tør pyridin tilsættes 5,6 g (0,016 mol) phosphorpentasulfid portionsvis i løbet af 3 minutter. Den viskose blanding opvarmes langsomt i et oliebad under nitrogenatmosfære. Oliebadets temperatur hæves langsomt 10 til 80°C efter 30 minutter. Oliebadets temperatur holdes på 80°C i 25 minutter, idet den interne temperaturaflæsning er 63°C. Opløsningen afkøles til 50°C og den tildryppes i løbet af 5 minutter til 200 ml vand og afkøles i isbad. Det bundfald, der dannes, opsamles og kasseres. Filtratet afkøles i 15 is og syrnes med koncentreret saltsyre til pH 1. Bundfaldet, der dannes, opsamles, hvilket som udbytte giver 40% materiale. Ved et andet forsøg omkrystalliseres en prøve ud fra vand, så at der fås en analytisk prøve, smeltepunkt 196-198°C (sønderdeling) .
20 Analyse: Beregnet for C^H^NC^S^: C 29,26, H 1,47, N 6,82.
Fundet: C 29,91, H 1,43, N 6,87.
B. 3-(Methylthio)thieno[3,4-d]isothiazol-1,1-dioxid Til en blanding af 0,9 g (0,0044 mol) thieno[3,4-d]- isothiazol-3(2H)-thion-l,l-dioxid i 4 ml ethanol tilsættes en 25 opløsning af 0,35 g (0,0044 mol) 50%'s natriumhydroxid i 3 ml vand. Til denne tykke blanding tilsættes 0,62 g (0,0044 mol) iodmethan. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter og filtreres derefter, hvilket giver 0,35 g produkt.
Ved afkøling fås endnu et udbytte på 0,1 g materiale. En 30 lille smule af det første udbytte omkrystalliseres ud fra e- thano, hvilket giver en analytisk prøve, smeltepunkt 184-186°C. Analyse: Beregnet for CgHj-NC^S^i C 32,86, H 2,30, N 6,39.
Fundet: C 32,76, H 2,27, N 6,43.
35
O
17 DK 169255 B1
Eksempel 1 N- [2— [ [ [5- [ (Dimethylamino) me thyl ]-2-furanyl] methyl 3 thio]ethyl]-thieno [ 3,4—d] isothiazol-3-amin-l, 1-dioxid Til en suspension af 1,8 g (0,0083 mol) 3-(methyl-5 thio)thieno[3,4-d]isothiazo1-1,1-dioxid i 10 ml ethanol til sættes 1,76 g (0,0082 mol) 2-[ [ [5-[ (dimethylamino)methyl]-2--furanyl]methyl] thio]ethylamin under omrøring ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 1,5 time. På dette tidspunkt filtreres reaktionsblandingen for 10 at fjerne uopløseligt materiale og inddampes derefter til tørhed. Produktet renses ved hjælp af en silicagelkolonne med methanol som elueringsmiddel. Den ønskede fraktion inddampes til tørhed og udrives derefter med ether, hvilket giver 120 mg hvidt faststof med et smeltepunkt på 100-103°C.
15 Analyse: Beregnet for ^5^9^3^383: C 46,19, H 5,02, N 10,77.
Fundet: C 46,05, H 4,87, N 11,04.
Eksempel 2 20 [4- [ [ [2- [ (Thieno [3,4-d] isoth:iazol-3-yl) amino] ethyl] thio]me thyl]-2-thiazolyl] guanidin-S1,S'-dioxid En blanding af 0,5 g (0,0022 mol) [4-[ [ (2-aminoe-thyl) thio]methyl]-2-thiazolyl] guanidin og 0,48 g (0,0022 mol) 3- (methylthio) thieno [3,4-d] isothiazol-1,1-dioxid opvarmes lang-25 samt i oliebad. Efter at oliebadets temperatur har nået 130°C, tilsættes 25 ml ethanol til blandingen. Derefter opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 30 minutter og filtreres derefter. Filtratet afsætter ved henstand endnu et udbytte, der kombineres med den oprindelige filterkage. Denne kombinerede 30 filterkage opløses i 300 ml kogende ethanol. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og fortyndes med petroleumether til uklarhedspunktet (ca. 500 ml ) . Blandingen afkøles i is til udfældning af 0,5 g produkt, smeltepunkt 223-225°C (sønderdeling) .
35 Analyse: Beregnet for: ci2H14N6^2^4: C 35'80' h 3,51, N 20,88.
Fundet: C 35,82, H 3,68, N 20,45.
O
18 DK 169255 B1
Eksempel 3 N- [2- [3- (1-Piperidinylmethyl) phenoxy]propyl] thiono [3,4-d] iso-thia2ol-3-amin-l,1-dioxid
Til en opløsning af 8,3 g (0,038 mol) 3-(methylthio-5 thieno[3,4-d]isothiazol-1,1-dioxid i 20 ml ethanol tilsættes 9,4 g (0,038 mol) 3-[3-[ (1-piperidinyl)methyl]phenoxy]propyl-amin i 20 ml ethanol, og denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling udfældes produktet, og det rå materiale omkrystalliseres derefter ud fra ethylacetat (og 10 behandles samtidig med trækul), hvilket giver et udbytte på 8,0 g produkt med et smeltepunkt på 145-147°C.
Analyse: Beregnet for C20H25N3°3S2: C 57'25' H N 10,02
Fundet: C 57,55, H 6,18, N 9,94.
15 Eksempel 4
Atriumprøven på marsvinehjerte udføres på følgende måde: Højre atrium af et marsvinehjerte ophænges med 1 g spænding (isometrisk) i et med termostat reguleret (32°C) vævs-20 bad (10 ml) indeholdende oxygeneret (95% 02, 5% CC>2) Krebs--Haenseleit-puffer (pH 7,4). Vævet får lov at stabilisere sig i løbet af en time. Individuelle sammentrækninger noteres med en kraft-forskydelig transducer via en belastningsmålekobler. En kontroldos is reaktionskruve over for histamin i det o-25 venfor beskrevne vævsbad fås, hvorefter vævet vaskes 3 gange og får lov igen at opnå ligevægt med grundrytmen. Prøveforbindelsen tilsættes til vævsbadet med den ønskede slutkoncen-tration. 30 minutter efter tilsætning af forbindelsen fås en ny histamindosis-reaktionskurve. Derefter sammenlignes reak-30 tionen over for histamin i nærvær af antagonist med histamin-kontrolreaktionen. Denne procedure gentages, idet der anvendes nyt væv for hver afprøvet antagonistkoncentration. Resultatet udtrykkes som antagonistens tilsyneladende dissocierings-konstant (pA2), der bestemmes ved standardmetoder. "Cimeti-35 din" anvendes her som standard ved prøven.
DK 169255 B1 19 o
Resultaterne for en række forbindelser ifølge opfindelsen er følgende:
Forbindelse el. eks. nr. pA^-værdi 5 "Cimetidin" 6,5 1 1,0 x 10”9M* 2 1,0 x 10“7M* 3 5,94 x 10“9M* 10 * Disse værdier er Kg-værdieme for de afprøvede for bindelser, og Kg afviger fra A2~værdien udelukkende derved, at værdien afspejler resultaterne af tre eksperimenter, medens Kg-værdien er resultatet af kun ét eksperiment.
15 Resultaterne viser, at de her omhandlede forbindel ser er yderst aktive H2~antagonister, idet de er signifikant mere aktive end standardforbdindelsen "Cimetidin".
Eksempel 5 20 Prøven af gastrisk sekretion hos rotter, der er en modifikation af Shay m.fl.'s prøve i Gastroenterology, 26, 906-913 (1954) , udføres på følgende måde:
Charles River hanrotter, der hver vejer 200-300 g, fratages foder, men ikke vand i 24 timer før de skal anvendes. 25 Vand gives imidlertid ikke under forsøget. Rotterne vejes, anæstetiseres, og pylorus ligateres som anvist af Shay m.fl. Behandling eller bærestofkontrol indgives derefter interduo-denalt (i.d.). Rotterne opbevares 2 i hvert bur og aflives med C02 fire timer efter underbinding. Maverne fjernes, skyl-30 les, og indholdet tømmes over i et gradinddelt centrifugeglas. Glassene centrifugeres i 20 minutter ved 2000 omdr./min. og mavesaftens volumen noteres. Eventuelle prøver, der tydeligt er forurenet af fæces, føde eller hæmolyse, elimineres. En alikvot mængde af hver fryses med henblik på senere analyse af 35 ^ *f* *“ koncentrationen af Na , K og Cl . pH males, og 1 ml mavesaft titreres med 0,1N NaOH til pH 7,0-7,4. Deft titrerbare syre-
O
20 DK 169255 B1 produktion beregnes i mikroækvivalenter, og procent inhibering af syreproduktion beregnes på følgende måde:
Syreproduktion Syreproduktion 5 % inhibering af = (kontrol) ~ (præparat) syreproduktion Syreproduktion (kontrol)
Prøveresultaterne for nogle af de her omhandlede for-10 bindeiser og for de kendte E^-antagonister "Ranitidin" og "Tio-tidin" er følgende:
Forb. el. eks._Dosis (mg/kg)_% Inhibering 1 16 87 15 3 8 91 4 87 1 84 0,5 37 "Ranitidin" 4 43 20 "Tiotidin" 4 16
Resultaterne viser, at de her omhandlede forbindelser har signifikant aktivitet med hensyn til inhibering af ma-25 vesyresekretion.
Eksempel 6
Fremgangsmåden ved afprøvning af de her omhandlede forbindelsers evne til at inhibere sekretion af sur mavesaft 30 hos hunde er som følger:
En ren beagle-hunhund (7-10 kg) med Pavlov maveposer faster natten over med vand ad libitum. Dyret får en oral dosis, og 30 minutter senere fodres det for at fremkalde mave-syresekretioner. Derefter tages prøver af mavesyren hvert 15. 35 minut. Voluminet af hver prøve måles, og alikvote mængder titreres til neutralitet med 0,1N NaOH for at bestemme syrekon- 21 DK 169255 B1 o centrationen. Resultaterne anføres som den dosis, ved hvilken der fås en 50%'s inhibering af den samlede mavesyreproduktion (ID50) *
Resultaterne for nogle af de forbindelser, der frem-5 stilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og de kendte I^-antagonister "Cimetidin" og "Ranitidin" er anført nedenfor:
Forbind, el. eks. nr. ID5Q tøg/fo?) 3* 0,25 10 "Cimetidin" 6,0 "Ranitidin" 2,3 * Denne forbindelse reducerer mavesyresekretioner hos hunden med 82% ved en dosis på 1 mg/kg.
Resultaterne viser, at forbindelserne, der frem-15 stilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er yderst aktive med hensyn til at reducere mavesyresekretioner hos hunden ved meget lave dosisniveauer, og at niveauerne ligger under de niveauer, ved hvilken den samme resuktion af mavesyre-sekretion opnås med de kendte H2~antagonister "Cimetidin" og 20 "Ranitidin".
25 30 35
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-lfl-dioxid-derivater med formlen 5 bO—rA hvor B er en molekyldel med formlen 10 J - ] eller J (a) (b) (c) 15 den stiplede linie betyder en eventuel binding, når B betyder en molekyldel med formlen (a) eller (c), og A er en amin valgt blandt 20 ^nch2-XJ-ch2sch2ch^h - (I®)
25 N--T-CH2SCH2CH^iH - (Ib) "V 1 I NHf 30 eller CX
35 R!>^5^O(CH2)nNH - DK 169255 B1 23 hvor R1 er R2CH, hvor R2 er mono- eller di-lavere alkylamino, mono- eller di-N-lavere alkylamino-lavere-alkyl, (2-furyl)methylamino, benzylamino, C5_7-cycloalkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperi-5 dinyl, 1-hexahydroazepinyl, 1-octahydroazocinyl, 3-thiazoli-dinyl, 4-morpholinyl eller 4-thiomorpholinyl, og n er 1-4, samt pharmakologisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at 10 a) en forbindelse med formlen fy~rsc“3 15 hvor B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med en amin med formlen H-A, hvor A har den tidligere anførte betydning, hvilket giver en forbindelse med formlen I, eller 20 b) en forbindelse med formlen O-111 S02 25 hvor B og n og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, og C er OH eller L, hvor L er en fraspaltelig gruppe såsom halogen eller en ækvivalent udskiftelig gruppe såsom en sulpho-30 nyloxygruppe, f.eks. alkyl- eller ary1sulphonyloxy, især tosyloxy, omsættes med en forbindelse med formlen c\ jr I (Iva) 35 nch2-^L ^1-ch2sh CH f DK 169255 B1 24 NH„ N-Π CH2SH
5 S eller (IVc) forudsat, (i) at der anvendes en forbindelse med formlen IVa eller IVb, når n er 2 i forbindelsen med formlen III, 15 og (ii) at C er L, når der anvendes en forbindelse med formlen IVc, c) en forbindelse med formlen -jpNHCH2CH2SH V } so2 hvor B og den stiplede linie har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen 25 C-CH2-]j-N NH2 IL JL- (Via) \ 30 eller S I /CH3 (VIb)
35 CHg DK 169255 B1 25 hvor C er OH eller L som defineret ovenfor, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen la eller Ib, eller d) en forbindelse med formlen 5 ^ I /-rr—NH(CHp)0—^Λ-CHO Vila B : I dD 'V—^ξο/Ν 10 hvor η, B og den stipledelinie har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen R2H, hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorefter det fremkomne mellemprodukt underkastes reduktion med et hydridoverførings-middel, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A 15 har formlen Ic, eller e) en forbindelse med formlen ^—-v . II Vila· 2° -j|-NH(CH2)n0-l^l K λ J hvor η, B og den stiplede linie har den ovenfor anførte betydning, omsættes med piperidin, hvorefter det fremkomne 25 mellemprodukt underkastes reduktion med et hydridoverførings-middel, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic, eller f) en forbindelse med formlen bO-jf NHi^^SCHg—lt^jLcHO VIIb v JL n —^so2^ hvor η, B og den stiplede linie har den tidligere anførte 35 betydning, omsættes med dimethylamin, hvorefter det fremkomne mellemprodukt underkastes reduktion med et hydridoverførings- 26 DK 169255 B1 middel, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic, eller g) en forbindelse med formlen JL II vin j-|-NH(CH2)n0'X^VX^CH2-Y 10 hvor η, B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, og Y er OH eller L, hvor L er en fraspaltelig gruppe som beskrevet ovenfor, 15 omsættes med en forbindelse med formlen R2H, hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, idet reaktionen foregår i nærvær af en nikkelkatalysator, når Y er OH, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic, eller h) en forbindelse med formlen ^γ0Η2Υ α». IJ Villa —jpNH(CH2)n0^^ _ hvor η, B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, og Y er OH eller L, hvor L er en fraspaltelig gruppe som beskrevet ovenfor, 30 omsættes med piperidin, idet reaktionen foregår i nærvær af en nikkelkatalysator, når Y er OH, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ic, eller i) en forbindelse med formlen 35 DK 169255 B1 27 -jpNHCHgCH^S-CHqj-N BV f N J-NH2 IX 5 hvor B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med urinstof, thiourinstof, cyanamid eller et reagens med formlen ΝΗ2-ΟΐΑ, hvor ΐΛ er en fraspaltelig
10 NH gruppe, såsom halogen, S-alkyl og alkoxy, til omdannelse af -NH2 til NH2 /
15 -N=C , \ NH2 hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen Ib, 20 eller j) en forbindelse med formlen ^-^so2'N hvor B og den stiplede linie har de tidligere anførte betydninger, omsættes med dimethylamin i nærvær af formaldehyd 30 eller paraformaldehyd, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor A har formlen la, eller k) en forbindelse med formlen 3= eO-pNHCWJ^^H2Y XI S02** hvor B og den stiplede linie har den ovenfor anførte betyd- DK 169255 Bl 28 ning, og Y er OH eller en fraspaltelig gruppe L som tidligere beskrevet, omsættes med dimethylamin, idet reaktionen foregår i nærvær af en nikkelkatalysator, når Y er OH, hvorefter den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes 5 til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46822183 | 1983-02-22 | ||
| US06/468,221 US4490527A (en) | 1982-09-30 | 1983-02-22 | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents |
| GB8311653 | 1983-04-28 | ||
| GB838311653A GB8311653D0 (en) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Fused heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK270583D0 DK270583D0 (da) | 1983-06-13 |
| DK270583A DK270583A (da) | 1984-08-23 |
| DK169255B1 true DK169255B1 (da) | 1994-09-26 |
Family
ID=26285976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK270583A DK169255B1 (da) | 1983-02-22 | 1983-06-13 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0120585B1 (da) |
| KR (1) | KR900004150B1 (da) |
| AU (1) | AU563007B2 (da) |
| CA (1) | CA1215709A (da) |
| DE (1) | DE3468108D1 (da) |
| DK (1) | DK169255B1 (da) |
| FI (1) | FI78107C (da) |
| GB (1) | GB2137197B (da) |
| GR (1) | GR79987B (da) |
| IE (1) | IE56889B1 (da) |
| NZ (1) | NZ207209A (da) |
| PT (1) | PT78134B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588719A (en) * | 1984-04-27 | 1986-05-13 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2534689B2 (de) * | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
| GB2023133B (en) * | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
-
1983
- 1983-06-13 DK DK270583A patent/DK169255B1/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-17 DE DE8484301026T patent/DE3468108D1/de not_active Expired
- 1984-02-17 GB GB08404205A patent/GB2137197B/en not_active Expired
- 1984-02-17 IE IE381/84A patent/IE56889B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 EP EP84301026A patent/EP0120585B1/en not_active Expired
- 1984-02-20 NZ NZ207209A patent/NZ207209A/en unknown
- 1984-02-20 AU AU24725/84A patent/AU563007B2/en not_active Ceased
- 1984-02-20 FI FI840687A patent/FI78107C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-21 PT PT78134A patent/PT78134B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-21 CA CA000447911A patent/CA1215709A/en not_active Expired
- 1984-02-22 KR KR1019840000857A patent/KR900004150B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 GR GR73900A patent/GR79987B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT78134A (en) | 1984-03-01 |
| DK270583D0 (da) | 1983-06-13 |
| CA1215709A (en) | 1986-12-23 |
| NZ207209A (en) | 1987-04-30 |
| GR79987B (da) | 1984-10-31 |
| IE840381L (en) | 1984-08-22 |
| PT78134B (en) | 1986-06-11 |
| IE56889B1 (en) | 1992-01-15 |
| GB2137197A (en) | 1984-10-03 |
| GB8404205D0 (en) | 1984-03-21 |
| EP0120585A1 (en) | 1984-10-03 |
| KR840007880A (ko) | 1984-12-11 |
| EP0120585B1 (en) | 1987-12-16 |
| AU2472584A (en) | 1984-08-30 |
| FI78107B (fi) | 1989-02-28 |
| DK270583A (da) | 1984-08-23 |
| FI78107C (fi) | 1989-06-12 |
| KR900004150B1 (ko) | 1990-06-16 |
| FI840687A (fi) | 1984-08-23 |
| FI840687A0 (fi) | 1984-02-20 |
| DE3468108D1 (en) | 1988-01-28 |
| AU563007B2 (en) | 1987-06-25 |
| GB2137197B (en) | 1986-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78695B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. | |
| DK160939B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| HU179492B (en) | Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives | |
| US4490527A (en) | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents | |
| DK169255B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| EP0117345B1 (en) | Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists | |
| EP0180298A2 (en) | Pyrimidine compounds | |
| KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0099122A2 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
| EP0081955B1 (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
| US4461901A (en) | Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives | |
| KR880002209B1 (ko) | 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법 | |
| WO1984004304A1 (en) | Aminoimidazolone derivatives as histamine h2-antagonists | |
| PT79400B (en) | Chemical compounds | |
| US4458077A (en) | Heterocyclic anti-ulcer agents | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4537968A (en) | Thiophene derivatives with antisecretory activity | |
| KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
| JPH0544470B2 (da) | ||
| JPS58116463A (ja) | ベンゾ縮合複素環抗潰瘍剤 | |
| JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 | |
| JPS5831349B2 (ja) | 含窒素複素環化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |