DK160939B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK160939B DK160939B DK566282A DK566282A DK160939B DK 160939 B DK160939 B DK 160939B DK 566282 A DK566282 A DK 566282A DK 566282 A DK566282 A DK 566282A DK 160939 B DK160939 B DK 160939B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- piperazinyl
- formula
- butyl
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
DK 160939B
,r
Den foreliggende opfindelse vedrører en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazin-derivater med antipsykotisk eller neuroleptisk virkning samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden.
5 Wu, USA-patentskrift nr. 3.398.151, Wu, et al., USA-patentskrift nr. 3.717.634 samt tilsvarende Wu, et al. publikationer -- J. Med.
Chem., 12, 876-881 (1969), 15, 477-479 (1972) - beskriver på forskellig måde psykotrope azaspiro[4.5]decandion- og dialkylglutarimid-forbindel ser svarende til formel (1) 10
N-alkylen —i/ \i-B
O
(1) 1 2 hvori R og R er al kyl eller forbundet til dannelse af -(CH2)^- eller 20 -(0Η2)5-, og B inter alia betegner phenyl plus forskellige heterocykliske grupper (alle med valgfrie substituenter): r=\ N-==v N -=\ 25 xj \J ·
Casten, et al., USA-patentskrift nr. 4.182.763 beskriver den 30 anxiolytiske brug af forbindelse (2), der i den biologiske litteratur omtales som buspi ron.
dO-'-oo o (2) 2
DK 160939 B
Buspiron er nært beslægtet med forbindelserne, som fremstilles ifølge opfindelsen, og har meget svag og kortvarig neuroleptisk aktivitet (se G.L. Sathananthan, M.D., D.p.M., I. Sanghvi, PH.D., N.
Phillips M.D. og S. Gershon, M.D., D.P.M., Therapeutic Research, vol.
5 18, side 701-705, (1975)).
Benica, et al., J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950) 1 2 beskriver 3,3-dialkylglutarimider, hvori R er Cj_^ alkyl, og R er hydrogen eller Cj^ alkyl som vist ved formel (3), og det anføres, at forbindelserne mangler signifikant fysiologisk aktivitet.
10
15 O
(3)
Thiazolidindioner er kendte. F.eks. henviser Jones et al., J.
Chem. Soc., London, 91-92 (1946) til 5,5-di al kyl-2,4-thiazolidindion-20 -barbitursyre-analoge, og det anføres, at en 5-spirocyclohexyl-2,4--thiazolidindion (4) fremkalder narkose og analgesia i mus.
Q-γ
25 S^^NH
O
(4) 30 Forskellige typer 1,4-substituerede piperazin-derivater er også i og for sig kendte som vist i de følgende referencer.
GB-patentskrift nr. 2.023.594A omhandler l(R-alkyl)-4-(3-trifluor-methylthiophenyl)piperaziner, som er nyttige til behandling af nervøsitet og depression, med den almene formel (5) 35 5
DK 160939B
3
May _/ Ø-scF
w (5) hvori n er 1-3, og R inter alia betegner heterocykliske grupper såsom " »,rv u Ό 15 hvori m er 0 eller 1, og X er -S-, -0-, imino, alkyl-imino eller methyl en.
Rojsner, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 40(4) 1218-1230 (1975) beskriver inter alia butyrophenon-derivater med formel (6) som led i et psykotropt struktur-aktivitet-relationsstudie.
20 25 (6)
Det kunne ikke på baggrund af de ovenfor nævnte referencer forventes, at de ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebragte 1,2-benzisothiazol- eller 1,2-benzisoxazol-piperazin-derivater besidder 30 kraftig neuroleptisk eller anti-psykotisk virkning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes der pipera-zinyl-derivater med neuroleptiske (anti-psykotiske) egenskaber, som er ejendommelige ved, at de har formel (I) 35 i-i—r"> wl li
\γ ' Z
DK 160939 B
4 hvori R betegner gruppen 0 R 0 DØ™·’·- - ^XØB·’·- o 0 (a) 10 D Di D<c,A- O-»·1·- 15 0 \ (c) (d) 1 2 hvori n er 3 eller 4, R og R betegner ens eller forskellige lavere 20 alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, Y betegner oxygen eller svovl, Z betegner hydrogen eller halogen, eller et farmaceutisk acceptabelt non-toxisk syreadditionssalt deraf.
Det skal forstås, at udtrykket halogen som her anvendt betyder fluor, iod, og fortrinsvis chlor og brom, mens udtrykket "lavere 25 al kyl" refererer til såvel ligekædede som forgrenede carbonhydridgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, inklusive. Illustrative for disse grupper er carbonkæder, som kan være methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methyl propyl og 2-methyl propyl.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen 30 er sådanne, hvori anionen ikke signifikant bidrager til saltets toxici-tet eller farmakologiske aktivitet, og som sådanne er de farmakologiske ækvivalenter til baserne med formel (I). De foretrækkes i almindelighed til medicinsk brug. I nogle tilfælde har de fysiske egenskaber, som gør dem mere ønskværdige til farmaceutisk formulering såsom opløsel ig-35 hed, mangel på hygroskopicitet, kompressibil itet med hensyn til tabletdannelse og forenelighed med andre bestanddele, hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutisk brug. Saltene fremstilles rutinemæssigt ved blanding af en base med formel (I) med den udvalgte syre, for- 5
DK 160939 B
trinsvis ved kontakt i opløsning, under anvendelse af et overskud af almindeligt anvendte inerte opløsningsmidler såsom vand, ether, benzen, ethanol, ethylacetat, og fortrinsvis acetonitril. De kan også fremstilles ved metathese eller behandling med en ionbytterharpiks 5 under betingelser, hvor anionen af ét salt af en forbindelse med formel (I) erstattes af en anden anion under betingelser, som tillader adskillelse af de ønskede forbindelser, såsom ved fældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel eller eluering fra eller tilbageholdelse på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer 10 med henblik på saltdannelse af forbindelserne med formel (I) omfatter svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogen-iodidsyre, citronsyre, eddikesyre, benzoesyre, kanel syre, mandelsyre, phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, isethionsyre, palmitinsyre, heptansyre og andre.
15 Forbindelserne med formel (I), hvori R er et af de omhandlede radikaler "a, b, c og d" opnås ved hjælp af fremgangsmåder, der involverer alkylering af piperazinyl- eller "imid"-mellemprodukter analogt med fremgangsmåder, som er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter ifølge Wu, et al. Sådanne fremgangsmåder er belyst 20 nedenfor for fremstillingen af en foretrukken forbindelse med formel (I) (R = a, n = 4, Y = S, Z = H), 8-[4-[4-(l,2-benzothiazol-3-yl)-l--piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ia^): !S (xH^co o 30 35 6
DK 160939 B
Metode A 5 0/^° /“Λ /v ^X»-(C„2,4-P.r + __ iai 10 ^0 \0
Metode B
15 Type 1 _ ^ „ DO- · ·ΌτΓ] -- o b ^ 25
Type 2
G
30 \/ 'ϋ-Μ + Br^ \jf tf— Ta GU UwXX J - o 35
DK 160939 B
7
Metode C
5 o ' \/ \ /~\ Cl-,-/V.
Y N-(CH„),-N Vh + I I -> Ial LA/ w 'o 10
Metode D
15 )( ? + H2N"(CH2L'N^_p I -* Ial 2o ^ \ s-vy I de foregående reaktionsskemaer betegner "M" et al kalimetal- 25 salt, og det specifikt angivne halogen er kun anført som eksempel, idet de øvrige halogener (f.eks. chlor, brom, iod) ligeledes kan anvendes ligesom passende fraspaltelige grupper, såsom sulfat, phosphat, tosyl at, inesylat og lignende.
Fremgangsmåde A kan yderligere alment beskrives som en frem- 30 gangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R er gruppen "a, b, c eller d" som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en imidoylforbindel se med formel (II)
Imid-A
35 (II) hvori "A" er -(CH2)n-X, hvori "n" er 3 eller 4, og "X" er syreresten af en reaktiv estergruppe såsom chlorid, bromid, iodid, fluorid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat, og "Imid” betegner
DK 160939 B
8 '? R 0 , # (a') (b·) d - tj-
O D
(c') (d') i o 15 hvori R og R betegner ens eller forskelligt lavere al kyl, med en forbindelse med formel (III) 20 / \ HN N—r-|j \ / 1' (III) 25 hvori Y betegner oxygen eller svovl, og Z betegner hydrogen eller halogen, i et for reaktionen inert opløsningsmiddel.
Fremgangsmåde B kan yderligere alment beskrives som en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R er gruppen "a, b, c eller d" som foran defineret, hvilken fremgangs- 30 måde er ejendommelig ved, at man omsætter en imidoylforbindel se med formel (IV)
Imid-M (IV) 35 hvori M er et alkalimetalsalt, såsom natrium, kalium eller lithium, og "Imid" betegner
DK 160939B
DC*'· & O 1 o 5 (a') (b1) ! i—/ eller »—l
10 o O
(c') (d') i n hvori R og R er ens eller forskelligt lavere al kyl, med en forbindelse med formel (V) eller (V') 15 X-(CH-) -/ \—r-X \/ \ UPtXx.
20 (V) (V) hvori X er syreresten af en reaktiv estergruppe, såsom chlorid, bromid, i odid, fluorid, sulfat, phosphat, tosyl at eller mesylat, og i 25 formel (V') fortrinsvis er brom, chlor eller iod, n er 3 eller 4, Y er oxygen eller svovl, og Z er hydrogen eller halogen, i et for reaktionen inert opløsningsmiddel.
Fremgangsmåde C kan yderligere alment beskrives som en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R 30 er gruppen "a, b, c eller d" som foran defineret, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formel (VI) 35 Imid- (CH2)n-t^ (VI) hvori "Imid" betegner
DK 160939 B
10 cø- - ;vj- o 2 o 5 (a'> (b') 0 /\ 0 γΛ τΛ 10 J- eller n- K -i (c·) Cd·) 1 2 hvori R og R er ens forskelligt lavere alkyl, n er 3 eller 4, med 15 en forbindelse med formel (VII) halo --- 20 II (VII) hvori "halo" betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, og Y be-25 tegner oxygen eller svovl, og Z er hydrogen eller halogen, i et for reaktionen inert opløsningsmiddel.
Fremgangsmåde D kan yderligere alment beskrives som en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R er gruppen "a, b, c eller d" som foran defineret, hvilken fremgangs-30 måde er ejendommelig ved, at man omsætter et anhydrid med formel (VIII) (a, b, c eller d) - DCT }0 o 1 o (Villa) (VHIb)
DK 160939 B
11 ri Ψ s—^ eller S.—/ 5 o .o (Ville) (Vllld) 1 2 hvori R og R er ens eller forskelligt lavere alkyl, med en forbindelse med formel IX) 10 H N-(CH ) -/ \-r- 2 2 n w I I I αχ) 15 hvori n er 3 eller 4, Y er oxygen eller svovl, og Z er hydrogen eller halogen, i et for reaktionen inert opløsningsmiddel.
20 De førnævnte almene udførelsesformer for fremgangsmåderne A, B og C udgør en fælles fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel (I), hvori R er gruppen "a, b, c eller d" som foran beskrevet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man al kyl erer en forbindelse med formel (III), (IV) eller (VI) med et passende 25 al kyl erende mellemprodukt med formel (II), (V), (V7) eller (VII) i et for reaktionen inert opløsningsmiddel.
Fremgangsmåderne A og C udføres konventionelt under reaktionsbetingelser, som anvendes til fremstilling af tertiære aminer ved alky-lering af sekundære aminer. Således opnås forbindelserne med formel 30 (I), hvori R er gruppen "a, b, c eller d, ved at man omsætter passende mellemprodukter i et for reaktionen inert medium ved temperaturer fra ca. 50 til ca. 200eC i nærværelse af en base, der er egnet til anvendelse som et syrebindende middel. Anvendelige uorganiske og organiske syrebindende baser omfatter tertiære aminer, al kalimetal- 35 og jordal kalimetalcarbonater, -bicarbonater eller -hydrider med natri-umcarbonat og kaliumcarbonat som særligt foretrukne. Udtrykket "et for reaktionen inert medium" som anvendt gennem beskrivelsen refererer til ethvert prot eller aprot opløsningsmiddel eller fortyndings- 12
DK 160939B
middel, der ikke indgår reaktion i nogen væsentlig grad. I denne henseende er acetonitril et særligt foretrukket opløsningsmiddel med reaktionen hensigtsmæssigt udført ved tilbagesvalingstemperatur. Tilfredsstillende udbytter af de omhandlede forbindelser opnås med 5 reaktionstider varierende fra ca. 2 til ca. 24 timer. Forbindelser med formel (I)kan renses ved krystal!isationsteknik fra standard opløsningsmedier såsom acetonitril, isopropanol, methanol, ethanol og lignende og ved hjælp af andre konventionelle metoder, såsom kromatografi under anvendelse af en si Ti kagel kolonne med blandinger af chloroform og 10 alkanoler, såsom methanol og ethanol, som elueringsmiddel.
Fremgangsmåde B belyser en modifikation af den fælles fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formel (I), hvori R er gruppen "a, b, c eller d", ved hvilken et alkalimetalsalt af et imid-mellemprodukt med formel (IV) alkyleres. Standard laboratorie-15 metoder anvendes til udførelse af denne reaktion, såsom de, der er beskrevet for alkyleringstrinnet i Gabriel-syntesen - S. Gabriel, Ber.
20, 2224 (1887). I det foreliggende tilfælde forenes reaktanterne f.eks. i et inert reaktionsmedium ved temperaturer varierende fra 50eC til 200°C. Toluen og xylen er særligt foretrukne opløsningsmidler til 20 udførelse af reaktionen, men andre opløsningsmidler, som ikke indvirker negativt på reaktionen eller reaktanterne, kan anvendes. I denne henseende kan anvendes opløsningsmidler såsom dioxan, benzen, dimethyl formamid, acetone, acetonitril, n-butanol og lignende. I almindelighed fremstilles alkalimetalsaltene (IV) ved, at man behandler 25 den tilsvarende imid-prekursor med et al kalimetalhydrid, såsom natrium-hydrid, et al kalimetal al kohol at, såsom natriumethoxid, et al kalimetala-mid, såsom natriumamid, en al kalimetal base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, et al kalimetalcarbonat, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, i et passende opløsningsmiddel. Det er ikke nødvendigt 30 at for-danne alkalimetalsaltene med formel (IV), og imid-prekursoren og piperazinyl-alkyleringsmidlet (V) eller (V') kan hensigtsmæssigt forenes i et inert reaktionsmedium i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumeller kaliumcarbonat.
Piperazinyl-benzisothiazol- og -benzisoxazol-mellemprodukter 35 med formel (III) opnås ved omsætning af 3-chlor-6-Z-l,2-benzisothiazol eller 3-chlor-6-Z-l,2-benzisoxazol med overskud af piperazin ved forhøjet temperatur. F.eks. fremstilles udgangsmaterialet 3-chlor-l,2--benzisothiazol ved behandling af l,2-benzisothiazol-3(2H)on med 13
DK 160939B
phosphorpentachlorid ved 100-140eC i 4 timer. En tilsvarende omdannelse af l,2-benzisoxazol-3-on til 3-chlor-l,2-benzisoxazol udføres med phosphoroxychlorid/triethylamin i henhold til proceduren ifølge H. Boshagen, Ber. 100, 3326 (1967).
5 De her omhandlede forbindelser er værdifulde farmakologiske midler med psykotrope egenskaber. I denne henseende udviser de selektiv centralnervesystemaktivitet ved non-toxiske doser, og de er af særlig interesse som neuroleptiske (anti-psykotiske) midler. Som for andre kendte anti-psykotika, fremkalder forbindelserne med formel 10 (I) visse reaktioner i standard in vivo og in vitro farmakologiske testsystemer, som vides at korrelere godt med angstfrigørelse og symptomer på akut og kronisk psykose hos mennesker. De følgende systemer er illustrative for sådanne konventionelle in vivo testsystemer, som anvendes til at klassificere og differentiere et psykotropt 15 middel fra et non-specifikt CNS-depressivt middel og til at bestemme potentielle risici for bivirkninger (f.eks. kataleptisk aktivitet). I relation til sidstnævnte er anti-psykotiske midler en gruppe, som vides at fremkalde sedation og ekstrapyrimidale reaktioner såsom akut torsionsdystoni, akathiasi, parkinsonisme, tardivdyskinæsi og autonome 20 nervesystemeffekter.
Opførselstest_ Reference_
Undertrykkelse af kondi- Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); 25 tioneret undgåelsesreaktion Wu, et al., J. Med. Chem., 12, (CAR) 876-881 (1969).
Katalepsi
Costal1, et al., Psychopharmacolo-30 gia, 34» 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
Kæmpende mus Tedeschi, et al., J. Pharmacol.
35 Expt. Therap., 125, 28 (1959) "Rotarod"
Kinnard, et al., 0. Pharmacol.
DK 160939 B
5
H
Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Apomorphin-stereotypi Janssen, et al., Arzneimittel.
Forsch., 17, 841 (1966).
Som yderligere indikation på psykotrop aktivitet og specificitet for de omhandlede forbindelser kan anvendes kendt in vitro central -nervesystemreceptorbindings-metodologi. Visse forbindelser (der i almindelighed omtales som ligander) er blevet identificerede, som præ-10 ferentielt binder til specifikke højaffinitetspunkter i hjernevæv, som har at gøre med psykotrop aktivitet eller potentiel for bivirkninger.
Inhibering af radiomærket ligandbinding til sådanne specifikke højaffinitetspunkter betragtes som et mål for en forbindelses evne til at indvirke på tilsvarende centralnervesystemfunktion eller til at be-15 virke bivirkninger in vivo. Dette princip anvendes i de følgende eksempelvis angivne prøver.
Receptorbindingsprøve Reference_ 20
Dopamin Burt, et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al.,
Science, 1921, 481 (1976).
25
Cholinergisk Yamamura, et al., Proc. Natn.
Acad. Sci. USA 71 1725 (1974).
ar-receptor Crews, et al., Science 20?: 30 322 (1978); Rosenblatt, et al.,
Brain Res. 160: 186 (1979); U'Prichard, et al., Science 199: 197 (1978); U'Prichard, et al.,
Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977).
35
Serotonin type 2 Peroutka og Snyder, Molec.
Pharmacol. 16: 687 (1979).
DK 160939 B
15
Ifølge den ved de førnævnte tests etablerede farmakologiske profil har de omhandlede forbindelser med formel (I) lovende anti-psy-kotisk potentiel, idet de er relativt kraftige i CAR-testen med orale EDgø-værdier <100 mg/kg legemsvægt og ICgg-værdier på <1000 nano-5 molar i 3H-spiperon-dopamin receptorbindingsprøven (se Tabel). Aktivitet i CAR-testen og spiperonprøven betragtes som prædiktivt for antipsykotisk potentiel i mennesker. Med hensyn til selektiv anti-psykotisk aktivitet har foretrukne forbindelser blandt de omhandlede signifikant dopa-minreceptorbindingsaktivitet, og de undertrykker CAR i rotter under ka-10 taleptiske doser.
En særlig foretrukket forbindelse i denne henseende er 8-[4-[4--(1,2-benzoi sothi azol-3-yl)-1-pi perazi nyl]butyl]-8-azaspi ro 74.5]decan-7,9-dion, der udviser relativt svag kataleptogenisk aktivitet i rotten ved omtrentlig 8 gange CAR-dosen, hvilket lader antyde 15 minimalt potentiel for ekstrapyrimidale bivirkninger.
Udtrykket systemisk administrering som her anvendt refererer til orale, rektale og parenterale (dvs. intramuskulære, intravenøse og subkutane) veje. I almindelighed vil det vise sig, når en af de omhandlede forbindelser administreres oralt, hvilket er den foretrukne 20 vej, at en større mængde af den aktive bestanddel kræves for at frembringe den samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt.
I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere de omhandlede forbindelser på et koncentrationsniveau, der vil fremkalde effektive neuroleptiske (anti-psykotiske) virkninger uden at 25 forårsage nogen skadelige eller uønskede bivirkninger.
Terapeutisk indgives de omhandlede forbindelser i almindelighed som farmaceutiske præparater bestående af en effektiv anti-psykotisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
30 Farmaceutiske præparater, som giver fra ca. 1 til 500 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, foretrækkes, og de fremstilles konventionelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, siruper, eliksirer og vandige opløsninger.
Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler, 35 og de kan indeholde konventionelle excipienter, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth eller polyvinyl-pyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calcium-phosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat,
DK 160939 B
16 talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxid), disintegreringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formel (I) med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parenterale præpa-5 rater, såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion. Sådanne præparater med den ønskede klarhed, stabilitet og egnethed til parenteral brug opnås ved at opløse fra 0,1 til 10 vægt% af den aktive bestanddel i vand eller en vehikel bestående af en polyvalent al i fati sk alkohol, 10 såsom glycerin, propylenglycol og polyethylenglycoler eller blandinger deraf. Polyethylenglycolerne består af en blanding af ikke-flygtige, normalt flydende polyethylenglycoler, der er opløselige i både vand og organiske væsker, og som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500.
15
TABEL
De nedenfor anførte forbindelser testedes for aktivitet i de tests der er beskrevet side 13 og 14. De nedenfor anførte data angår undertrykkel -20 se af konditioneret undgåelsesreaktion (CAR) (test A) og katalepsi (test B) side 13 og dopamin receptorbindingsprøve (test C) på side 14. Alle doser er per gram med mindre andet er angivet for in vivo assays.
25 Forbindelse Eksempel _Forbindelsens navn_ A 3 8-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l- piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7, 9-dion 30 B 8-[4-[4-(1,2-benzi sothi azol-3-yl)-1- piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7, 9-dion,hydrochlorid 35 C 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- pi perazi nyl]butyl]-8-azaspi ro[4,5]-decan- 7,9-dion, hydrochl orid, di hydrat
DK 160939 B
17 D 5 3-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l- piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion,di hydrochloric! 5 F 4 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l- piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan- 7,9-dion,hemihydrat J 12 8-[4-[4-(6-chloro-l,2-benzisoxazol-3-yl) 10 -l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]~ decan-7,9-dion K 6 3-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l- pi perazi nyl]butyl]-2,4- 15 thiazolidindion,hydrat N 2 3-(1-piperazinyl)-1,2- benzi soxazol,hydrochlori d 20 0 1 3-(1-piperazinyl)-1,2- benzisothiazol,hydrochlorid P 8 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l- piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspi- 25 ro[4,4]nonan-7,9-dion,hydrochlorid,hydrat Q 7 8-[4-[4-(l,2-benzi sothi azol-3-yl)-1- piperazinyl]butyl]-6-thia-8-aza- spiro[4,4]nonan-2,4- 30 di on,hydrochlorid,hydrat R 10 l-4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l- piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion 35 S 11 l-[4-[4-(l,2-benzi sothi azol-3-yl)-1- pi perazi nyl]butyl]-4,4-diethyl-2,6-
DK 160939 B
18 pi peri di ndi on,hydrochlori d,hydrat T 9 l-4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l- pi perazi nyl]butyl]-4-methyl-4-propyl-2,6-5 piperidindione,hydrochlorid
Forbindelser Test Resultater_ 10 A A EDg0=10,5mg/kg.
B inaktiv
C IC5Q=8,47nH
B A ED50=10,9mg/kg.
15 B ED50=84,4mg/kg.
C ikke testet C A ikke testet B ikke testet
20 C IC5Q=78,0nM
D A ED50=27,5mg/kg.
B i kke testet
C IC5Q=53,4nM
25 F A ED50=10,6mg/kg.
B ED5Q=68,2mg/kg.
C IC5Q=27,3nM
30 J A EDg0=26,0mg/kg.
B i kke testet
C IC5Q=59,0nM
K A ED50=8,3mg/kg.
35 B ED50=ll,7mg/kg.
C IC50=224nM
DK 160939 B
19 N A ED50=16,9mg/kg.
B inaktiv C inaktiv 50 A svagt aktiv B ikke testet C inaktiv P A ED50=8,lmg/kg.
10 B ED50=21,54mg/kg.
C IC5Q=78,4nM
Q A ED50=ll,6mg/kg.
B ED5Q=45,0mg/kg.
15 C IC5Q=41,7nM
R A ED5Q=4,lmg/kg.
B ED50=15,2mg/kg.
C IC5Q=23,0nM
20 S A EDgQ=35,2mg/kg.
B ikke testet
C IC5Q=48,6nM
25 T A ED5Q=24,3mg/kg.
B ikke testet
C IC50=54,9nM
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
30 Eksempel 1 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol u/ \—-
35 \ / 1 I
DK 160939B
20
En blanding af 3-chlor-l,2-benzisothiazol (37,8 g, 0,235 mol) og piperazin (304,2 g, 3,53 mol) varmes under argonatmosfære i et tidsrum af 20 timer ved 120°C i en lukket reaktor. Reaktionsblandingen opløses i 2 liter vand, og den vandige opløsning ekstraheres gen-5 tagne med methylenchlorid. Ekstrakter forenes, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under vakuum. Resterende materiale optages i ether, filtreres og koncentreres under vakuum til opnåelse af 24,4 g (47%) 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol fri base som en viskos olie.
10 En prøve af den frie base, som er omdannet til hydrochloridsaltet i ether med ethanolisk hydrogenchlorid og krystalliseret over methanol -ethanol giver analytisk ren 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzsiothiazol,hy-drochlorid, smp. 280°C (dekomp.)
Analyse beregnet for C^HjjNjS'HCI : 15 C, 51,66; H, 5,52; N, 16,43
Fundet: C, 51,34; H, 5,46; N, 16,16
Eksempel 2 20 3-(1-Pi perazi nyl)-l,2-benzi soxazol /“λ » win j
En blanding af 3-chlor-l,2-benzisoxazol (19,6 g, 0,128 mol) og 30 piperazin (110 g, 1,28 mol) varmes over et tidsrum 20 minutter ved 120°C i en lukket reaktor. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, og den vandige blanding ekstraheres gentagne gange med methylenchlorid. Ekstrakter forenes, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under vakuum til opnåelse af 21,2 g (82% udbytte) af 3-(1-piperazinyl)-1,2-35 benzisoxazol fri base.
En prøve af den frie base, som er blevet omdannet til hydrochloridsaltet og krystalliseret fra methanol-ethanol giver analytisk ren 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisoxazol,hydrochlorid, smp. 326eC
DK 160939 B
21 (dekomp.)
Analyse beregnet for CjjHj^N^O'HCI: C, 55,12; H, 5,89; N, 17,54.
Fundet: C, 55,25; H, 5,82; N, 17,53.
5
Eksempel 3 8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion________ 10 o )0"”ΑΟτ~Ο
IR V
15 O
Fremgangsmåde A. - En blanding af 3-(l-piperazinyl)-l,2-benz-20 isothiazol (24,3 g, 0,11 mol) og 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan--7,9-dion (33,5 g, 0,11 mol), vandfrit kaliumcarbonat (32,4 g, 0,23 mol) og kali umi odid (3,9 g, 0,023 mol) i 1 liter acetonitril omrøres og varmes under tilbagesvaling i et tidsrum af 20 timer. Reaktionsblandingen filtreres, koncentreres under vakuum, og resterende ma-25 teriale tages op i 350 ml chloroform, som filtreres og koncentreres under vakuum. Resten tritureres med ether og afkøles, og resulterende fast stof opsamles. Dette materiale krystalliseres fra acetonitril (anvendelse af aktiveret trækul givet et første udbytte på 25,1 g, smp.
120-124eC og et andet udbytte på 6,0 g, smp. 123-126eC, ialt et udbytte 30 på 31,1 g (64% udbytte) i den frie baseform af titel forbindel sen. Krystallisation fra acetonitril giver analytisk ren 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, smp. 124-126‘C.
35 Analyse beregnet for Cg^H^N^OgS: C, 65,42; H, 7,32; N, 12,72.
Fundet: C, 65,45; H, 7,31; N, 12,75.
NMR (CDCL3): 1,60 (12H, m); 2,57 (4H, s); 2,62 (6H, m);
DK 160939 B
22 3,54 (4H, m); 3,79 (2H, m); 7,34 (2H, m); 7,81 (2H, m).
Ethanolisk hydrogenchlorid (12,3 ml 5,7 N) sættes til en suspension af den frie base (31 g) i varm isopropanol. Den resulterende opløsning afkøles, og det dannede bundfald opsamles og tørres under 5 vakuum ved 80°C til opnåelse af 29,6 g 8-[4-[-(l,2-benzisothiazol-3--yl)-1-pi perazi nyl]butyl]-8-azaspi ro[4.5]decan-7,9-di on,hydrochlori d, smp. 219-220eC.
Analyse beregnet for C24H32N4°2SHC^: C, 60,43; H, 6,98; N, 11,75.
10 Fundet: C, 60,57; H, 6,98; N, 11,75.
NMR (DMSO-dg): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,40 (10H, m); 4,05 (2H, d, 12,0 Hz); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 12,15 (IH, bs).
En prøve af det frie baseprodukt krystalliseret fra acetonitril indeholdende ethanolisk hydrogenchlorid giver 8-[4-[4-(l,2-benziso-15 thiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion,dihy-drochloriddihydrat, smp. 118-120eC.
Analyse beregnet for C24H32N4°2S2HC^*2H20: C, 52,45; H, 6,97; N, 10,20.
Fundet: C, 52,68; H, 6,91; N, 10,29.
20 NMR (DMSO-dg): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,14 (4H, m); 3,58 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,0 Hz); 5,48 (4H, s); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,60 (IH, bs).
Fremgangsmåde B. - En blanding af 3-(l-piperazinyl)-l,2-benz-25 isothiazol (5,0 g, 0,0228 mol), 1,4-dibrombutan (9,8 g, 0,0456 mol) og finpul veri seret vandfrit kaliumcarbonat (7,9 g, 0,057 mol) i 100 ml ethanol omrøres og tilbagesvales over et tidsrum af 16 timer. Den afkølede reaktionsblanding filtreres, og filtratet koncentreres under vakuum. Resterende fast stof varmes til tilbagesvaling med 70 ml 30 isopropanol og filtreres. Koncentrering af filtratet til ca. halvt volumen og afkøling giver 5,58 g (69,1% udbytte) 8-(l,2-benzisothiazol-3--yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanbromid, smp. 246,5-253eC.
Analyse beregnet for C15H20BrN3S'1/4H20: C, 50,21; H, 5,76; N, 11,71; H20, 1,26 35 Fundet: C, 50,04; H, 5,68; N, 11,60; H20, 1,50.
En blanding af 3,3-tetramethylenglutarimid (2,52 g, 0,0151 mol), 8-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspir[4.5]decanbromid (5,34 g, 0,0151 mol) pulveriseret kaliumcarbonat (2,4 g, 0,0173 mol) i 125 23
DK 160939 B
ml toluen tilbagesvales og omrøres i et tidsrum af 24 timer, filtreres og inddampes til tørhed. Resterende materiale optages i kogende toluen og fortyndes med varm heptan. Den varme opløsning behandles med aktiveret trækul, filtreres og afkøles til opnåelse af 4,46 g (67,2% 5 udbytte) fast stof, smp. 109,5-120*0. Krystallisation fra methanol giver 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro- [4.5]decan-7,9-dion som fri base, smp. 127,5-130*0.
Eksempel 4 10 8-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion___ o 20
Omsætning af 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion og 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisoxasol ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 3 og krystallisation af den frie base fra isopropanol giver 40% udbytte 25 af 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion,hemihydrat, smp. 96-98*0.
Analyse beregnet for C24^32*W^2^: C, 66,49; H, 7,68; N, 12,93; HgO, 2,08.
Fundet: C, 66,59; H, 7,59; N, 12,87; HgO, 2,38 30 NMR (CDC13): 1,55 (12H, m); 2,41 (2H, m); 2,57 (4H, s); 2,60 (4H, m); 3,57 (4H, m); 3,89 (2H, m); 7,15 (IH, m); 7,41 (2H, m); 7,66 (IH, d, 8,0 Hz).
35
Eksempel 5 3-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidin- dion___
DK 160939B
24 5 o fA ΑΛ
O / \ V
10 (a) 2,4-Thiazolidindionnatriumsalt - 2,4-Thiazolidindion (11,71 g, 0,1 mol) og 100 ml 0,1 N natriumhydroxid (0,1 mol) blandes og op- 15 varmes så meget som nødvendigt for at opnå opløsning. Koncentration af den basiske opløsning under reduceret tryk giver et halvfast stof, som efter gentagen triturering med acetone og fjernelse af opløsningsmiddel under vakuum giver et krystallinsk fast stof. Dette materiale opsamles, vaskes med acetone og tørres ved 60°C til opnåelse af 15,1 g (92% 20 udbytte) af natriumsaltet af 2,4-thiazolidindion, smp. 225°C (dekomp.) (b) 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion - 2,4-thiazolidindion-natriumsaltet (13,91 g, 0,1 mol) sættes til en opløsning af 1,4-dibrombutan (64,77 g, 0,3 mol) i 500 ml tør dimethyl formamid. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur over et tidsrum af 16 timer koncen- 25 treres den resulterende klare opløsning under vakuum, og resterende materiale opløses i chloroform, filtreres og koncentreres under vakuum til en ravgul olie. Destillation af olien giver 20,62 g (81% udbytte) af 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion, kp. 105-115°C ved 0,02 mm Hg.
30 (c) 3-r4-r4-(l,2-Benzisothiazo1-3-yl)-l-piperazinyllbuty11-2,4- thi azoli di ndi on,dihydrochlori d. - Omsætning af 3-((4-brombutyl)-2,4--thiazolidindion med 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol ved fremgangsmåden fra Eksempel 3 og omdannelse af den frie base til hydrochlorid-saltet i acetonitril giver et 45% udbytte af 3-[4-[4-(l,2-benzisothia- 35 zol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion,dihydrochlorid, smp. 200-202eC, fra acetonitril.
Analyse beregnet for ci8H22N4°2S2*2HC1: C, 46,65; H, 5,22; N, 12,09.
DK 160939 B
25
Fundet: C, 46,35; H, 5,31; N, 13,10.
NMR (DMSO-dg): 1,70 (4H, m); 3,16 (4H, m); 3,54 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,0 Hz); 4,21 (2H, s); 7,51 (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,55 (IH, bs).
5
Eksempel 6 3-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidin-dion_ 10 A r\ ^ L/'(CH2V\ /i—f ) 15
Omsætning af 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med 3-(l-pipera-zinyl)-l,2-benzisoxazol ved fremgangsmåden fra Eksempel 3 giver et 44% 20 udbytte af 3-[4-[4-(l,2-benzisoxazol~3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion,hydrat, smp. 104,5-106,6eC, fra methanol.
Analyse beregnet for ^8^22^4^3^^^201 C, 57,06; H, 5,99; N, 14,79; Η£0, 1,19
Fundet: C, 57,17; H, 5,98; N, 14,78; HgO, 1,28.
25 NMR (CDC13) 1,64 (4H, m); 2,42 (2H, t, 6,6 Hz); 2,61 (4H, m); 3,58 (6H, m); 3,92 (2H, s); 7,42 (4H, m).
Eksempel 7 8-[4-[4-(1,2-Benzi sothi azol-3-yl)-1-pi perazi nyl]-butyl]-6-thi a-8-30 azaspiror4.41nonan-7,9-dion_.
o _ ,s rYj”’vΟπΠ s x O ^ S / 26
DK 160939 B
(a) 5-Spi rocyclopentyl-2,4-thi azolidi ndi onnatri umsalt 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion opnået i overensstemmelse med Jones, et al., supra, (1,71 g 0,01 mol) og 10 ml 1,0 N natriumhydroxid (0,01 mol) blandes og varmes så meget som nødvendigt for at opnå op- 5 løsning. Koncentration af den basiske opløsning med gentagen acetone-triturering og fjernelse af opløsningsmiddel under vakuum giver 1,66 g (86% udbytte) af natriumsaltet af 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidin-dion, smp. 243-245eC.
(b) 3-(4-Brombutyl)-5-spi rocyclopentyl-2,4-thi azolidi ndi on 10 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindionnatriumsalt (3,83 g, 0,019 mol) i 180 ml dimethyl formamid sættes langsomt til 1,4-dibrombutan (12,84 g, 0,059 mol) i 20 ml dimethyl formamid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer og koncentreres dernæst under reduceret tryk.
Resterende materiale opløses i chloroform og filtreres, og filtratet 15 koncentreres og destilleres til opnåelse af 4,96 g (85% udbytte) 3-(4-brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion, kp. 122-126eC ved 0,04 mm Hg.
(c) Ti telforbi ndel se,hydrochloridhydrat - Omsætning af 3-(4--brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion med 3-(l-piperazin- 20 yl)-l,2-benzisothiazol og omdannelse af den frie base til hydrochlorid-saltet i overensstemmelse med fremgangsmåden fra Eksempel 3 giver et 84% udbytte af 8-[4-[4-(1,2-benzi sothi azol-3-yl)-1-pi perazinyl]-butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.43nonan-7,9-dion,hydrochloridhydrat, smp. 214°C, fra ethanol.
25 Analyse beregnet for C22H28N4®2S2 0,1 H20: C, 54,72; H, 6,10; N, 11,60; H20, 0,37.
Fundet: C, 54,40; H, 6,22; N, 11,40; HgO, 0,46.
NMR (DMSO-dg): 1,74 (8H, m); 2,20 (4H, m); 3,15 (4H, m); 3,52 (6H, m); 4,05 (2H, d, 12,0 Hz); 7,49 (2H, m); 8,09 (2H, m); 30 11,60 (IH, bs).
Eksempel 8 8-[4-[4-(1,2-Benzi soxazol-3-yl)-1-piperazi nyl]butyl]-6-thi a-8-aza-spiror4.41nonan-7,9-dion_
CXT^vT'cO
o xr 35 o
DK 160939 B
27
Omsætn i ng af 3-(4-brombuty1)-5-sp i rocyclopentyl-2,4-1h i azoli d i n-dion med 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisoxazol og omdannelse af den frie base til hydrochloridsaltet i overensstemmelse med fremgangsmåden fra Eksempel 3 giver et 88% udbytte af 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-5 -l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-7,9-dion,hydrochlo-ridhydrat, smp. 212-214eC, fra isopropanol.
Analyse beregnet for C22H28N4°3S HC1 0,75 H20: C, 55,22; H, 6,42; N, 11,71; HgO, 2,82
Fundet: C, 54,92; H, 6,23; N, 11,51; HgO, 2,42.
10 NMR (DMSO-dg): 1,75 (8H, m); 2,18 (4H, m); 3,34 (10H, m); 4,07 (2H, d, 12,0 Hz); 7,44 (3H, m); 7,98 (IH, m); 11,20 (IH, bs).
Eksempel 9 1-[4-[4-(1,2-Benzi sothi azol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-15 propyl-2,6-piperidindion_ CH _iP _, \ΛΛ ΛΛ /s, 2° X /1—f η ch3ch2ch2 V—(o · 25 (a) N-(4-(Brombuty!)-3-methy1-3-n-propylqlutarimid - En blanding af 3-methyl-3-n-propylglutarimid (25 g, 0,15 mol) opnået i overensstemmelse med N.S. Benica, et al., supra, 1,4-dibrombutan (33,5 g, 0,15 mol) og kaliumcarbonat (4,6 g, 0,29 mol) omrøres og tilbagesvales over et tidsrum af 16 timer i 250 ml acetonitril. Uopløseligt materiale 30 fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres til en olie under vakuum. Destillation af resterende olie giver 42,5 g (95%) N-(4-brombutyl)-3-methyl-3-propylglutarimid som en lysegul olie, kp. 165-190°C ved 0,09 mm.
(b) T i telforbi ndel se,hydrochlori d - Omsætning af N-(4-brombuty!)-35 3-methyl-3-n-propylglutarimid med 3-(1-piperizinyl)-l,2-benzisothiazol og omdannelse af den frie base til hydrochloridsaltet i overensstemmelse med fremgangsmåden fra Eksempel 3 giver l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-propyl-2,6-piperidin-
DK 160939 B
28 dion,hydrochlorid, smp. 163-165eC.
Analyse beregnet for C24H34N4°2SHC1: C, 60,18; H, 7,37; N, 11,70.
Fundet: C, 60,13; H, 7,46; N, 11,52.
5 NMR (CDCI3): 0,91 (3H, t, 6,0 Hz); 1,01 (3H, s); 1,29 (2H, m); 1,68 (2H, q, 6,8 Hz); 1,85 (4H, m); 2,53 (4H, s); 3,25 (6H, m); 3,79 (2H, t, 6,9 Hz); 4,08 (4H, m); 7,41 (2H, m); 7,84 (2H, m); 12,70 (IH, bs).
10 Eksempel 10 1-[4-[4-(1,2-Benzi sothi azol-3-yl)-1-pi perazi nyl]-butyl]-4,4-dimethyl- 2,6-piperidindion______ 15 CH3 _» _ 20
En blanding af N-(4-brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid (4 g, 0,0145 mol) opnået i overensstemmelse med fremgangsmåden fra Eksempel 9, 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol (3,18 g, 0,0145 mol), vandfrit kalium-25 carbonat (20,04 g, 0,0145 mol) og kaliumiodid (0,25 g, 0,0015 mol) i 150 ml acetonitril omrøres of tilbagesvales over et tidsrum af 12 timer. Reaktionsblandingen filtreres, koncentreres under vakuum, og resterende materiale tritureres med ether. Krystallisation af det således ud fra ether opnåede faste stof giver et 64% udbytte af analytisk ren 1-[4-30 [(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion, smp. 146-147eC
Analyse beregnet for C22^30N4°2S: C, 63,74; H, 7,29; N, 13,52.
Fundet: C, 63,78; H, 7,11; N, 13,71.
35 NMR (CDCI3): 1,06 (6H, s); 1,56 (4H, m); 2,48 (4H, s); 2,60 (6H, m); 3,55 (4H, m); 3,80 (2H, t, 7,0 Hz); 7,38 (2H, m); 7,85 (2H, m).
Eksempel 11 l-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-4,4-diethyl-2,6- piperidindion________ 5 29
DK 160939 B
o CH-CH« _// -.
ch3ch2 ^ (a) N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylgiutarimid - En opløsning af 15 3,3-diethylglutarimid (7,0 g, 0,041 mol) opnået i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge N.S. Benica et al., supra, og natriumhydroxid (1,64 g, 0,041 mol) i 100 ml 70% ethanol varmes og omrøres i 20 minutter. Koncentration af blandingen i vakuum giver det faste natriumsalt af 3,3-diethylglutarimid, som suspenderes i 150 ml dimethyl formamid 20 og behandles med 1,4-dibrombutan (17,7 g, 0,082 mol).
Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 48 timer og koncentreres denæst under vakuum. Resterende materiale opløses i chloroform og filtreres, og filtratet giver efter koncentration og destillation 11,4 g (93% udbytte) N-(4-brombutyl)-3,3-diethylglutarimid.
25 (b) Titel produkt,hydrochloridhydrat - Omsætning af N-(4-brom- butyl-3,3-diethylglutarimid og 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazol og omdannelse af den frie base til hydrochloridsaltet i isopropanol ved fremgangsmåden fra Eksempel 3 giver l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-pi perazi nyl]butyl]-4,4-di ethyl-2,6-pi peri di ndi on,hydrochlori d-30 hydrat, smp. 179-183‘C, fra acetonitril.
Analyse beregnet for ^24^34^4^ H20: C, 59,61; H, 7,40; N, 11,59.
Fundet: C, 59,50; H, 7,24; N, 11,50.
NMR (DMS0-dg): 0,79 (6H, t, 7,5 Hz); 1,32 (4H, q, 7,5 Hz); 35 1,60 (4H, m); 2,55 (4H, s); 3,44 (10H, m); 4,07 (2H, m); 7,52 (2H, m); 8,11 (2H, m); 11,78 (IH, ns).
Eksempel 12 8-[4-[4-(6-Chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8- azaspiro[4.5]decan-7,9-dion_
DK 160939B
30 o υ 10 (a) 3-(1-Piperazinyl)-6-chloro-1,2-benzisoxazol - En blanding af 3,6-dichloro-1,2-benzisoxazol og piperazin omsættes i overensstem- 15 melse med fremgangsmåden fra Eksempel 2. 3-(l-Piperazinyl)-6-chloro--1,2-benzisoxazol-mellemproduktet isoleres i 79% udbytte og anvendes uden yderligere rensning.
(b) Titel produkt - Omsætning af 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro- [4.5]decan-7,9-dion (2,03 g, 0,067 mol) og 3-(l-piperazinyl)-6-1,2- 20 -benzisoxazol (1,6 g, 0,067 mol) i overensstemmelse med fremgangsmåden fra Eksempel 3 giver den rå base, som omdannes til hydrochlorid-saltet og krystalliseres fra ethanol. Saltet optages i vand og gøres basisk med ammoniumhydroxid til opnåelse af den frie base, som efter krystallisation fra isopropanol giver 0,3 g (10% udbytte) af analytisk 25 ren 8-[4-[4-6-chlor-1,2-benzi soxazol-3-yl)-1-pi perazi nyl]butyl]-8-aza-spiro[4.5]decan-7,9-dion, smp. 127,5-128,5eC.
Analyse beregnet for C24H31C1N4°3: C, 62,81; H, 6,81; N, 12,21.
Fundet; . C, 62,73; H, 6,83; N, 12,35.
30 NMR (DMS0-d6):1,48 (12H, m); 2,32 (2H, m); 2,60 (4H, s); 3,40 (10H, m);7,30 (IH, dd, 8,0, 1,8 Hz); 7,74 (IH, d, 1,8 Hz), 7,98 (IH, d, 8,0 Hz).
35
Claims (19)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater med formlen / \ /V R-N N-r-ζ \ / li Y Z 10 (I) hvori R betegner gruppen . χμ, \\ R2 -(\ 0 o (a) (b) 20 0 p ~\ \ Ν-(α.2,„- _ S-(CH2)n- 25 s—{ s—( o 0 (C) (d) 1 2 hvori n er 3 eller 4, R og R er ens eller forskellige lavere al kyl -30 grupper med 1 til 4 carbonatomer, Y er oxygen eller svovl, Z er hydrogen eller halogen, eller et farmaceutisk acceptabelt non-toxisk syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter en imidoylforbindel se med formel (II)
35 Imid - A (II) hvori A betegner -(CH2)n~X, hvori n er 3 eller 4, og X er syreresten af en reaktiv estergruppe, og imid betegner DK 160939 B /? R o 5 u'> <b') ύ ·“ ίο —( i O Ό (c') (d') 1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formel (III) 15 /~\ HN N-r--f ^ Z 20 (III) hvori Y og Z har den ovenfor angivne betydning, i et for reaktionen inert medium i nærværelse af en base ved en passende temperatur i 25 tilstrækkelig tid til at give den resulterende forbindelse med formel (I) eller b) omsætter en imidoylforbindel se med formel (IV) Imid-M (IV) 30 hvori M betegner et alkalimetalsalt, og "imid" har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formel (V) eller (V7) •X-(CH ) -/ V-,-Χθ \/ \ (V) (V) hvori X, η, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, i et for reaktionen inert medium ved en passende temperatur i tilstrækkelig 35 DK 160939 B tid til at give den resulterende forbindelse med formel (I), eller alternativt uden forudgående dannelse af alkalimetalsaltet med formel (IV), omsætter imid-prækursoren (a', b', c' eller d') med forbindelser med formel (V) eller (V') i et for reaktionen inert medium i nærværelse 5 af en base ved en passende temperatur i tilstrækkelig tid til at give den resulterende forbindelse med formel (I) eller c) omsætter en forbindelse med formel (VI) 10 imid-(CH2)n-(/^NH (vi) hvori n og "imid" har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse 15 med formel (VII) halo
20 KvJL (»Π) ^ Z hvori Y og Z har de ovenfor anførte betydninger, og "halo” betyder halogen, i et for reaktionen inert medium i nærværelse af en base ved en passende temperatur i tilstrækkelig tid til at give den resulterende 25 forbindelse med formel (I), eller d) omsætter et anhydrid af en forbindelse med formel (VIII a, b, c eller d) O R o . DØ ^ *2 ^ ' (Villa) (VIIIb) 35 o /No —^ eller —i W* 0 0 (Ville) (VHId) DK 160939B 1 2 5 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formel (IX) (IX) hvori η, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, i et for re-10 aktionen inert opløsningsmiddel i tilstrækkelig tid ved en passende temperatur til at give den resulterende forbindelse med formel (I), og/eller, om ønsket, omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt non-toxisk syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelsen 15 8-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion, KENDETEGNET ved, at man omsætter en blanding af 3-(l-pi perazi nyl)-1,2-benzi sothi azol, 8-(4-brombutyl)-8-azaspi ro[4.5]-decan-7,9-dion og en base i et for reaktionen inert medium ved en passende temperatur i tilstrækkelig tid til at give den resulterende 20 frie base 8-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-aza-spiro[4.5]decan-7,9-dion, eller denne frie base omdannes til et hydro-chloridsalt, eller denne frie base omdannes til et dihydrochloriddihydratsalt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 8-[4-[4-(l,2-25 -benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9- dion, KENDETEGNET ved, at man omsætter en blanding af 3-(1-piperazinyl)--1,2-benzisothiazol, 1,4-dibrombutan og en base i et inert opløsningsmiddel ved en passende temperatur til dannelse af 8-(1,2-benzisothiazol-30 -3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan,bromid, som yderligere omsættes med 3,3-tetramethylenglutarimid i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af base ved passende temperatur i tilstrækkelig tid til at danne forbi ndel sen 8-[4-[4-(1,2-benzi sothi azol-3-yl)-1-piperazi nyl]butyl]-8-aza-spiro[4.5]decan-7,9-dion som en fri base.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles en forbindelse I, hvor R er 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-gruppen (a).
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at man fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-[4-(l,2-benzisoxa- DK 160939 B zol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 DK 160939 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles 1 2 en forbindelse I, hvor R er R ,R -glutarimidet (b).
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-propyl-2,6-piperidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET vedi at man ud fra 10 tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion eller et farmaceutisk acceptablet syreadditionssalt deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 1-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3- 15 yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-diethyl-2,6-piperidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles en forbindelse I, hvor R er 2,4-thiazolidindiongruppen (c).
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, KENDETEGNET ved, at man ud fra de 20 tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3- yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, KENDETEGNET ved, at man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3- 25 yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles en forbindelse I, hvor R er spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-gruppen (d).
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, KENDETEGNET ved, at man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 13, KENDETEGNET ved, at man ud fra de 35 tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3- yl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at man ud fra DK 160939 B tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 8-[4-£4-(6-chlor-1,2--benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
17. Et heterocyklisk piperazinderivat til anvendelse ved fremgangs-5 måden ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har den almene formel (III) / \ /v HN N-fi-(1 η · ντχπ Ί (III) 15 hvori Y betegner oxygen eller svovl, og Z betegner hydrogen eller halogen.
18. Forbindelse ifølge krav 17, KENDETEGNET ved, at den er 3-(1-piperazi nyl)-1,2-benzi sothi azol.
19. Forbindelse ifølge krav 17, KENDETEGNET ved, at den er 20 3-(1-p i peraz i ny1)-1,2-benz i soxazol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK279183A DK160553C (da) | 1981-12-23 | 1983-06-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33383081 | 1981-12-23 | ||
| US06/333,830 US4411901A (en) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK566282A DK566282A (da) | 1983-06-24 |
| DK160939B true DK160939B (da) | 1991-05-06 |
| DK160939C DK160939C (da) | 1991-10-21 |
Family
ID=23304433
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK566282A DK160939C (da) | 1981-12-23 | 1982-12-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden |
| DK307590A DK162601C (da) | 1981-12-23 | 1990-12-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK307590A DK162601C (da) | 1981-12-23 | 1990-12-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411901A (da) |
| JP (2) | JPS58110576A (da) |
| KR (1) | KR870001022B1 (da) |
| AU (1) | AU550780B2 (da) |
| BE (1) | BE895469A (da) |
| CA (1) | CA1205806A (da) |
| CH (2) | CH656617A5 (da) |
| CY (1) | CY1376A (da) |
| DE (1) | DE3247530A1 (da) |
| DK (2) | DK160939C (da) |
| ES (4) | ES8401970A1 (da) |
| FI (1) | FI78697C (da) |
| FR (2) | FR2521561B1 (da) |
| GB (1) | GB2114119B (da) |
| GR (1) | GR77108B (da) |
| HK (1) | HK5088A (da) |
| HU (2) | HU190997B (da) |
| IE (1) | IE54789B1 (da) |
| IT (1) | IT1158037B (da) |
| KE (1) | KE3718A (da) |
| LU (1) | LU84550A1 (da) |
| NL (1) | NL8204910A (da) |
| PT (1) | PT76017B (da) |
| SE (2) | SE453502B (da) |
| SG (1) | SG30087G (da) |
| ZA (1) | ZA828544B (da) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4656280A (en) * | 1984-03-07 | 1987-04-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Radioiodinated dopamine receptor ligand |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US4656173A (en) * | 1985-04-24 | 1987-04-07 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| US4855430A (en) * | 1987-11-12 | 1989-08-08 | American Home Products Corporation | Polycyclicamine with psychotropic activity |
| EP0348460A4 (en) * | 1987-11-12 | 1991-11-27 | American Home Products Corporation | Polycyclicamines with psychotropic activity |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| ATE81123T1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-10-15 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| HUT61760A (en) * | 1988-09-16 | 1993-03-01 | Pfizer | Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US4847252A (en) * | 1988-10-25 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of vascular headache |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US4956368A (en) * | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
| US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
| JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US5266571A (en) * | 1992-01-09 | 1993-11-30 | Amer Moh Samir | Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists |
| GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
| CN1050604C (zh) * | 1993-02-04 | 2000-03-22 | 明治制果株式会社 | 具有抗精神病作用的化合物 |
| HUT69376A (en) * | 1993-05-04 | 1995-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing heterocyclic compounds |
| HUP9800631A3 (en) * | 1995-02-28 | 1998-12-28 | Lundbeck & Co As H | 4-aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of pharmaceutical compositions |
| JP3122469B2 (ja) * | 1995-06-06 | 2001-01-09 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗精神病剤としてのピリジンイミニル−１，２−ベイゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類 |
| EP1757292A1 (en) | 1997-09-05 | 2007-02-28 | Pfizer Products Inc. | Method of treating ocd and tic disorders |
| JP2002541098A (ja) * | 1999-04-06 | 2002-12-03 | セプラコア インコーポレーテッド | ジプラシドン代謝産物を用いる神経弛緩薬性障害および関連障害を治療するための方法および組成物 |
| US7030142B1 (en) | 1999-04-06 | 2006-04-18 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites |
| BR0315809A (pt) * | 2002-10-28 | 2005-09-13 | Warner Lambert Co | Derivados de piperazina substituìdos com oxindol |
| WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
| ES2610508T3 (es) | 2006-11-22 | 2017-04-27 | Clinical Research Associates, Llc | Métodos para tratar el síndrome de Down, el síndrome del cromosoma X frágil y el autismo |
| WO2013014665A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
| CN105669665A (zh) * | 2016-03-15 | 2016-06-15 | 烟台贝森医药科技有限公司 | 哌罗匹隆的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1595920B2 (de) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| DE1670907B2 (de) * | 1967-08-16 | 1976-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung |
| US3528989A (en) * | 1967-11-14 | 1970-09-15 | Colgate Palmolive Co | 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| AR207986A1 (es) * | 1974-07-01 | 1976-11-22 | Sumitomo Chemical Co | Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| DE2734866A1 (de) * | 1977-08-03 | 1979-02-22 | Basf Ag | Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| IL57569A0 (en) * | 1978-06-20 | 1979-10-31 | Synthelabo | Phenylpiperazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-12-23 US US06/333,830 patent/US4411901A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-10-25 AU AU90872/82A patent/AU550780B2/en not_active Ceased
- 1982-11-19 ZA ZA828544A patent/ZA828544B/xx unknown
- 1982-11-22 CA CA000416097A patent/CA1205806A/en not_active Expired
- 1982-11-24 GB GB08233503A patent/GB2114119B/en not_active Expired
- 1982-11-24 CY CY137682A patent/CY1376A/xx unknown
- 1982-11-25 GR GR69903A patent/GR77108B/el unknown
- 1982-12-14 ES ES518168A patent/ES8401970A1/es not_active Expired
- 1982-12-20 NL NL8204910A patent/NL8204910A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-20 FI FI824379A patent/FI78697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 FR FR8221440A patent/FR2521561B1/fr not_active Expired
- 1982-12-21 JP JP57223094A patent/JPS58110576A/ja active Pending
- 1982-12-21 IT IT49709/82A patent/IT1158037B/it active
- 1982-12-21 DK DK566282A patent/DK160939C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 SE SE8207350A patent/SE453502B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CH CH7498/82A patent/CH656617A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CH CH1924/86A patent/CH659070A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 HU HU824132A patent/HU190997B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 HU HU86744A patent/HU195806B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 DE DE19823247530 patent/DE3247530A1/de not_active Ceased
- 1982-12-22 IE IE3053/82A patent/IE54789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 PT PT76017A patent/PT76017B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 BE BE0/209805A patent/BE895469A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 LU LU84550A patent/LU84550A1/fr unknown
- 1982-12-23 KR KR8205773A patent/KR870001022B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-12 ES ES524946A patent/ES524946A0/es active Granted
- 1983-09-08 ES ES525471A patent/ES8503349A1/es not_active Expired
- 1983-09-08 ES ES525470A patent/ES525470A0/es active Granted
- 1983-10-21 FR FR8316769A patent/FR2531431B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-03-27 SG SG300/87A patent/SG30087G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3718A patent/KE3718A/xx unknown
- 1987-06-09 SE SE8702389A patent/SE462162B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-21 HK HK50/88A patent/HK5088A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-28 DK DK307590A patent/DK162601C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3289360A patent/JPH0517457A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160939B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US8802669B2 (en) | Dihydropyrimidine compounds and preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| US5001130A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| CZ194994A3 (en) | Piperazine and piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| IL266962A (en) | Troyilphenoxide Benzamide Capaide Opioids Legends, Preparations Containing Them and Their Uses | |
| US4367335A (en) | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives | |
| KR940000829B1 (ko) | 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| JPH0780873B2 (ja) | 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体 | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| IE59182B1 (en) | Benzisothiazole derivatives | |
| CA3212918A1 (en) | 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors | |
| JPH039912B2 (da) | ||
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPH0357903B2 (da) | ||
| CA2339986A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| IE54284B1 (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
| DK160553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater | |
| CA3157600A1 (en) | Quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors | |
| KR880001378B1 (ko) | 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법 | |
| CA1216586A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| EP2278968A2 (en) | 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-one compounds as cb-1 ligands | |
| JPS63122679A (ja) | ピリミドン化合物及びその製法 | |
| CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |