DK162601B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion Download PDF

Info

Publication number
DK162601B
DK162601B DK307590A DK307590A DK162601B DK 162601 B DK162601 B DK 162601B DK 307590 A DK307590 A DK 307590A DK 307590 A DK307590 A DK 307590A DK 162601 B DK162601 B DK 162601B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
benzisothiazol
acid
azaspiro
dione
Prior art date
Application number
DK307590A
Other languages
English (en)
Other versions
DK307590A (da
DK162601C (da
DK307590D0 (da
Inventor
Davis L Temple
Joseph P Yevich
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK307590A publication Critical patent/DK307590A/da
Publication of DK307590D0 publication Critical patent/DK307590D0/da
Publication of DK162601B publication Critical patent/DK162601B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162601C publication Critical patent/DK162601C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

i
DK 162601 B
Den foreliggende opfindelse vedrører en anal ogifremgangsmåde til . fremstilling af hidtil ukendt 8-[4-[4-(2,l-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt non-toksisk salt deraf. Disse forbindelser har uventet 5 nyttig antipsykotisk eller neuroleptisk virkning.
Wu, USA-patentskrift nr. 3.398.151, Wu, et al., USA-patentskrift nr. 3.717.634 samt tilsvarende Wu, et al. publikationer -- J. Med.
Chem., 12, 876-881 (1969), 15, 477-479 (1972) - beskriver på forskellig måde psykotrope azaspiro[4.5]decandion- og di al kylglutarimid-10 forbindelser svarende til formel (1) X N-alkylen —/
,5 /W W
O
(1) 1 2 hvori R og R er al kyl eller forbundet til dannelse af -(CH2)4- eller 20 -(^)5-, og B inter alia betegner phenyl plus forskellige heterocykli-ske grupper (alle med valgfrie substituenter): ON H -=n.
Casten, et al., USA-patentskrift nr. 4.182.763 beskriver den 30 anxiolytiske brug af forbindelse (2), der i den biologiske litteratur omtales som buspi ron.
o -\ /-C J' s N ~Λ 35 X V(CH,)(i-N \—{ )
_A_y ' \—/ W
v.
o (2)
DK 162601 B
2
Buspiron er nært beslægtet med forbindelserne, som fremstilles ifølge opfindelsen, og har meget svag og kortvarig neuroleptisk aktivitet (se G.L. Sathananthan, M.D., D.p.M., I. Sanghvi, PH.D., N.
Phillips M.D. og S. Gershon, M.D., D.P.M., Therapeutic Research, vol.
5 18, side 701-705, (1975)).
Benica, et al., J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950) 1 2 beskriver 3,3-dialkylglutarimider, hvori R er ^ alkyl, og R er hydrogen eller Cjal kyl som vist ved formel (3), og det anføres, at forbindelserne mangler signifikant fysiologisk aktivitet.
10 ':x5' R -i 15 o (3)
Thiazolidindioner er kendte. F.eks. henviser Jones et al., J.
Chem. Soc., London, 91-92 (1946) til 5,5-dialkyl-2,4-thiazolidindion-20 -barbitursyre-analoge, og det anføres, at en 5-spirocyclohexyl-2,4--thiazolidindion (4) fremkalder narkose og analgesia i mus.
25 s
II
o (4) 30 Forskellige typer 1,4-substituerede piperazin-derivater er også i og for sig kendte som vist i de følgende referencer.
GB-patentskrift nr. 2.023.594A omhandler l(R-alkyl)-4-(3-trifluor-methylthiophenyl)piperaziner, som er nyttige til behandling af nervøsitet og depression, med den almene formel (5) 35 5
DK 162601B
3 r-(ch2) ^ ^N-C3—SCF.
v_y (5) hvori n er 1-3, og R inter alia betegner heterocykliske grupper såsom 10 (CH2/ \- \m / hvori m er 0 eller 1, og X er -S-, -0-, imino, alkyl-imino eller 15 methylen.
Rojsner, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 40(4) 1218-1230 (1975) beskriver inter alia butyrophenon-derivater med formel (6) som led i et psykotropt struktur-aktivitet-relationsstudie.
20 _^ F -H^y-C- (cl,2> 3'\_J ~\j 25 (6)
Det kunne ikke på baggrund af de ovenfor nævnte referencer forventes, at de ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebragte 2,1-benzisothiazol-piperazin-derivater besidder kraftig neuroleptisk eller 30 anti-psykotisk virkning.
8-[4-[4-(2,l-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt non-toksisk syreadditionssalt deraf fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man omsætter 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion med 3-(l-35 piperazinyl)-2,l-benzisothioazol i et inert medium i nærværelse af en base ved en passende temperatur i tilstrækkelig tid til at give den resulterende forbindelse 8-[4-[4-(2,l-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, der, om ønsket, omdan-
DK 162601B
4 nes til et farmaceutisk acceptabelt non-toxisk syreadditionssalt deraf.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne, hvori anionen ikke signifikant bidrager til saltets toxicitet eller farmakologiske aktivitet, og som sådanne er de farmakologiske ækvivalenter til 5 basen. De foretrækkes i almindelighed til medicinsk brug. I nogle tilfælde har de fysiske egenskaber, som gør dem mere ønskværdige til farmaceutisk formulering såsom opløselighed, mangel på hygroskopicitet, kom-pressibilitet med hensyn til tabletdannelse og forenelighed med andre bestanddele, hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutisk brug. Saltene 10 fremstilles rutinemæssigt ved blanding af basen med den udvalgte syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, under anvendelse af et overskud af almindeligt anvendte inerte opløsningsmidler såsom vand, ether, benzen, ethanol, ethylacetat, og fortrinsvis acetonitril. De kan også fremstilles ved metathese eller behandling med en ionbytterharpiks under betin-15 gelser, hvor anionen af ét salt af forbindelsen ifølge opfindelsen erstattes af en anden anion under betingelser, som tillader adskillelse af de ønskede forbindelser, såsom ved fældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel eller eluering fra eller tilbageholdelse på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer med henblik på salt-20 dannelse af forbindelsen omfatter svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, citronsyre, eddikesyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, isethionsyre, palmitinsyre, heptansyre og andre.
De her omhandlede forbindelser er værdifulde farmakologiske midler 25 med psykotrope egenskaber. I denne henseende udviser de selektiv centralnervesystemaktivitet ved non-toxiske doser, og de er af særlig interesse som neuroleptiske (anti-psykotiske) midler. Som for andre kendte anti-psykotika, fremkalder forbindelserne, som fremstilles ifølge opfindelsen, visse reaktioner i standard in vivo og in vitro farmakologiske 30 testsystemer, som vides at korrelere godt med angstfrigørelse og symptomer på akut og kronisk psykose hos mennesker. De følgende systemer er illustrative for sådanne konventionelle in vivo testsystemer, som anvendes til at klassificere og differentiere et psykotropt middel fra et non-specifikt CNS-depressivt middel og til at bestemme potentielle risi -35 ci for bivirkninger (f.eks. kataleptisk aktivitet). I relation til sidstnævnte er anti-psykotiske midler en gruppe, som vides at fremkalde sedation og ekstrapyrimidale reaktioner såsom akut torsionsdystoni, akathiasi, parkinsonisme, tardivdyskinæsi og autonome nervesystemeffek-
DK 162601 B
5 ter.
Opførselstest_ Reference_ 5 Undertrykkelse af kondi- Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); tioneret undgåelsesreaktion Wu, et al., J, Med. Chem., 12, (CAR) 876-881 (1969).
Katalepsi Costall, et al., Psychopharmacolo- 10 gia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
Kæmpende mus Tedeschi, et al., J. Pharmacol.
15 Expt. Therap., 125, 28 (1959) "Rotarod" Kinnard, et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 121, 354 (1957).
20 Apomorphin-stereotypi Janssen, et al., Arzneimittel.
Forsch., 17, 841 (1966).
Som yderligere indikation på psykotrop aktivitet og specificitet for de omhandlede forbindelser kan anvendes kendt in vitro central-25 nervesystemreceptorbindings-metodologi. Visse forbindelser (der i almindelighed omtales som ligander) er blevet identificerede, som præferentielt binder til specifikke højaffinitetspunkter i hjernevæv, som har at gøre med psykotrop aktivitet eller potentiel for bivirkninger. Inhibering af radiomærket ligandbinding til sådanne specifikke høj-30 affinitetspunkter betragtes som et mål for en forbindelses evne til at indvirke på tilsvarende centralnervesystemfunktion eller til at bevirke bivirkninger in vivo. Dette princip anvendes i de følgende eksempelvis angivne prøver.
DK 162601 B
6
Receptorbi ndi nqsprøve Reference_
Dopamin Burt, et al., Molec. Pharmacol., 5 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al.,
Science, 1921, 481 (1976).
Cholinergisk Yamamura, et al., Proc. Natn.
10 Acad. Sci. USA 71 1725 (1974).
α-receptor Crews, et al., Science 202: 322 (1978); Rosenblatt, et al.,
Brain Res. 160: 186 (1979); 15 U'Prichard, et al., Science 199: 197 (1978); U'Prichard, et al.,
Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977).
Serotonin type 2 Peroutka og Snyder, Molec.
20 Pharmacol. 16: 687 (1979).
Ifølge den ved de førnævnte tests etablerede farmakologiske profil har de omhandlede forbindelser lovende anti-psykotisk potentiel, idet de er relativt kraftige i CAR-testen med orale EDcg-værdier <100 25 mg/kg legemsvægt og IC5Q-værdier på <1000 nanomolar i 3H-spiperon-dopamin receptorbindingsprøven (se Tabel). Aktivitet i CAR-testen og spiperonprøven betragtes som prædiktivt for antipsykotisk potentiel i mennesker.
Udtrykket systemisk administrering som her anvendt refererer 30 til orale, rektale og parenterale (dvs. intramuskulære, intravenøse og subkutane) veje. I almindelighed vil det vise sig, når en af de omhandlede forbindelser administreres oralt, hvilket er den foretrukne vej, at en større mængde af den aktive bestanddel kræves for at frembringe den samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt. I 35 overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere de omhandlede forbindelser på et koncentrationsniveau, der vil fremkalde effektive neuroleptiske (anti-psykotiske) virkninger uden at forårsage nogen skadelige eller uønskede bivirkninger.
DK 162601 B
7
Terapeutisk indgives de omhandlede forbindelser i almindelighed som farmaceutiske præparater bestående af en effektiv anti-psykotisk mængde af forbindelsen ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farma-5 ceutiske præparater, som giver fra ca. 1 til 500 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, foretrækkes, og de fremstilles konventionelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, siruper, eliksirer og vandige opløsninger.
Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler, 10 og de kan indeholde konventionelle excipienter, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth eller polyvinyl -pyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calcium-phosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxid), disintegreringsmidler 15 (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parentera-le præparater, såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion. Sådanne præparater 20 med den ønskede klarhed, stabilitet og egnethed til parenteral brug opnås ved at opløse fra 0,1 til 10 vægt% af den aktive bestanddel i vand eller en vehikel bestående af en polyvalent al i fati sk alkohol, såsom glycerin, propylenglycol og polyethylenglycoler eller blandinger deraf. Polyethylenglycolerne består af en blanding af ikke-flygtige, normalt 25 flydende polyethylenglycoler, der er opløselige i både vand og organiske væsker, og som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500.
TABEL
30
De nedenfor anførte forbindelser testedes for konditioneret undgåelsesreaktion (CAR) (test A), katalepsi (test B) og dopamin receptorbindingsprøve (test C).
DK 162601 B
8
Forbindelsesnavn Test Resultater 8-[4-[4-(2,l-benzisothiazol- A EDgQ = 23,2 mg/kg 5 3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8- B EDgQ = 50,0 mg/kg
azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, C IC5Q = 940 nM
di hydrochlori d,hemi hydrat 3-(l-piperazinyl)-2,l-benziso- A EDg0 - 13,5 mg/kg 10 thiazol,dihydrochlorid(mellem- B inaktiv produkt) C Inaktiv
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende eksempel .
15
Eksempel 8-[4-[4-(2,l-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5] decan-7,9-dion_ 20 o ~\r\ r~\ /x λ rvrj j 30 Fremgangsmåde A. 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazol - En blanding af 3-chlor-2,1-benzisothiazol (4,79 g, 0,028 mol) opnået i overensstemmelse med Altert et al., 0. Het. Chem., 15, 529 (1978) og piperazin (36,2 g, 0,42 mol) varmes over et tidsrum af 18 timer ved 120°C i en lukket reaktor. Den afkølede reaktionsblanding opløses i 400 ml vand, og 35 den vandige opløsning ekstraheres med ether og derefter med methylen-chlorid. De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under vakuum til opnåelse af 5,67 g (90%) 3-(1-piperazinyl)-2,1-benzisothiazol fri base.
DK 162601 B
9
En prøve af den frie base omdannet til hydrochloridsaltet i ethanol med ethanol i sk hydrogenchlorid giver analytisk ren 3-(1-piperazinyl)- 2,1-benzisothiazol»dihydrochlorid, smp. 274-276eC (dekomp.)
Fremgangsmåde B. Titelprodukt,dihydrochloriddihydrat - En blanding 5 af 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazol (4,0 g, 0,018 mol) og 8-(4-brom-butyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (5,5 g, 0,018 mol), vandfrit kali-umcarbonat (4,98 g, 0,036 mol) og kaliumiodid (0,83 g, 0,005 mol) i 100 ml acetronitril omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen filtreres, koncentreres under vakuum, og resterende 10 materiale tritureres med ether til opnåelse af 7,38 g (93% udbytte af titel produktet i form af den frie base. Omdannelse af den frie base til hydrochloridsaltet i ethanol med ethanol i sk hydrogenchlorid og krystallisation fra ethanol giver 5,34 g (57% udbytte) af analytisk ren 8-[4-[4-(2,l-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-15 7,9-dion,dihydrochloridhemihydrat, smp. 225-227eC (dekomp.).
Analyse beregnet for C24H32N^02S*2HC1*0,5H20: C, 55,17; H, 6,76; N, 10,73.
Fundet: C, 55,55; H, 6,84; N, 10,97.
NMR (DMSO-dg): 1,52 (12H, m); 2,63 (4H, s); 3,57 (12H, m); 20 7,05 (IH, m); 7,46 (2H, m); 7,90 (IH, d, 8,0 Hz); 9,35 (2H, bs).

Claims (1)

  1. DK 162601 B 10 Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af 8-[4-[4-(2,l-5 benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt non-toxisk syreadditionssalt deraf, k e n d e t e g n e t ved, at man omsætter 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion med 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazol i et inert medium i nærværelse af en base ved en passende temperatur i 10 tilstrækkelig tid til at give den resulterende forbindelse 8-[4-[4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, der, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt non-toxisk syreadditionssalt deraf. 15 20 25
DK307590A 1981-12-23 1990-12-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion DK162601C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/333,830 US4411901A (en) 1981-12-23 1981-12-23 Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US33383081 1981-12-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK307590A DK307590A (da) 1990-12-28
DK307590D0 DK307590D0 (da) 1990-12-28
DK162601B true DK162601B (da) 1991-11-18
DK162601C DK162601C (da) 1992-05-11

Family

ID=23304433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK566282A DK160939C (da) 1981-12-23 1982-12-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden
DK307590A DK162601C (da) 1981-12-23 1990-12-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK566282A DK160939C (da) 1981-12-23 1982-12-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4411901A (da)
JP (2) JPS58110576A (da)
KR (1) KR870001022B1 (da)
AU (1) AU550780B2 (da)
BE (1) BE895469A (da)
CA (1) CA1205806A (da)
CH (2) CH656617A5 (da)
CY (1) CY1376A (da)
DE (1) DE3247530A1 (da)
DK (2) DK160939C (da)
ES (4) ES8401970A1 (da)
FI (1) FI78697C (da)
FR (2) FR2521561B1 (da)
GB (1) GB2114119B (da)
GR (1) GR77108B (da)
HK (1) HK5088A (da)
HU (2) HU195806B (da)
IE (1) IE54789B1 (da)
IT (1) IT1158037B (da)
KE (1) KE3718A (da)
LU (1) LU84550A1 (da)
NL (1) NL8204910A (da)
PT (1) PT76017B (da)
SE (2) SE453502B (da)
SG (1) SG30087G (da)
ZA (1) ZA828544B (da)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4656280A (en) * 1984-03-07 1987-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Radioiodinated dopamine receptor ligand
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
EP0348460A4 (en) * 1987-11-12 1991-11-27 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
US5801186A (en) * 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
ES2052675T3 (es) * 1987-11-20 1994-07-16 Hoechst Roussel Pharma 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
US4847252A (en) * 1988-10-25 1989-07-11 Bristol-Myers Company Method for alleviation of vascular headache
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9226857D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Boyd Edward A Pharmaceutical compositions
EP0635506A4 (en) * 1993-02-04 1995-04-12 Meiji Seika Co CONNECTION WITH ANTIPSYCHOTIC EFFECT.
HUT69376A (en) * 1993-05-04 1995-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing heterocyclic compounds
JPH11501016A (ja) 1995-02-28 1999-01-26 ハー・ルンドベック・アクチェゼルスカベット ４−アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は−イソチアゾール化合物
WO1996039405A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and- benzisothiazoles as antipsychotic agents
EP1757292A1 (en) 1997-09-05 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Method of treating ocd and tic disorders
US7030142B1 (en) 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
WO2000059489A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
EP1558608A1 (en) * 2002-10-28 2005-08-03 Warner-Lambert Company LLC Oxindole substituted piperazine derivatives
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
CA2670116C (en) 2006-11-22 2015-03-10 Seaside Therapeutics, Llc Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism
US8981095B2 (en) 2011-07-28 2015-03-17 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN105669665A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 烟台贝森医药科技有限公司 哌罗匹隆的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595920B2 (de) * 1964-11-04 1978-08-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
DE1670907B2 (de) * 1967-08-16 1976-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung
US3528989A (en) * 1967-11-14 1970-09-15 Colgate Palmolive Co 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
AR207986A1 (es) * 1974-07-01 1976-11-22 Sumitomo Chemical Co Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2734866A1 (de) * 1977-08-03 1979-02-22 Basf Ag Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
AU521110B2 (en) * 1978-06-20 1982-03-18 Synthelabo Phenylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE54789B1 (en) 1990-02-14
FI78697C (fi) 1989-09-11
DE3247530A1 (de) 1983-06-30
FR2521561B1 (fr) 1986-10-10
FR2521561A1 (fr) 1983-08-19
DK307590A (da) 1990-12-28
PT76017A (en) 1983-01-01
FI824379A0 (fi) 1982-12-20
SE453502B (sv) 1988-02-08
ES8502991A1 (es) 1985-02-01
DK162601C (da) 1992-05-11
NL8204910A (nl) 1983-07-18
ES525470A0 (es) 1985-02-01
SE462162B (sv) 1990-05-14
KE3718A (en) 1987-04-16
BE895469A (fr) 1983-06-23
SE8702389L (sv) 1987-06-09
CH659070A5 (de) 1986-12-31
CH656617A5 (de) 1986-07-15
JPH0517457A (ja) 1993-01-26
FI78697B (fi) 1989-05-31
LU84550A1 (fr) 1983-09-08
IT1158037B (it) 1987-02-18
GR77108B (da) 1984-09-06
SE8207350L (sv) 1983-08-10
ES518168A0 (es) 1984-01-16
HU195806B (en) 1988-07-28
FR2531431A1 (da) 1984-02-10
IE823053L (en) 1983-06-23
DK160939B (da) 1991-05-06
ES8503683A1 (es) 1985-04-01
CY1376A (en) 1987-08-07
HU190997B (en) 1986-12-28
ES8401970A1 (es) 1984-01-16
DK307590D0 (da) 1990-12-28
SE8702389D0 (sv) 1987-06-09
ES525471A0 (es) 1985-02-01
US4411901A (en) 1983-10-25
GB2114119B (en) 1985-11-27
ES8503349A1 (es) 1985-02-01
JPH0577669B2 (da) 1993-10-27
GB2114119A (en) 1983-08-17
HK5088A (en) 1988-01-29
DK566282A (da) 1983-06-24
ES524946A0 (es) 1985-04-01
AU9087282A (en) 1983-06-23
AU550780B2 (en) 1986-04-10
SE8207350D0 (sv) 1982-12-22
PT76017B (en) 1985-12-20
FR2531431B1 (da) 1986-10-10
KR840002832A (ko) 1984-07-21
DK160939C (da) 1991-10-21
JPS58110576A (ja) 1983-07-01
SG30087G (en) 1987-07-17
IT8249709A0 (it) 1982-12-21
FI824379L (fi) 1983-06-24
KR870001022B1 (ko) 1987-05-23
ZA828544B (en) 1983-09-28
CA1205806A (en) 1986-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162601B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
NZ209480A (en) 1-heteroaryl-4-pyrrolidinedionylalkyl piperazines and pharmaceutical compositions
US4367335A (en) Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4305944A (en) N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
CA1278792C (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4656173A (en) Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
JP2024520969A (ja) Ｗｅｅ１阻害剤とその用途
JPS5936674A (ja) Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
DK160553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater
JP2962176B2 (ja) ２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チアゾリン誘導体
MX2010011546A (es) Compuestos de 1,5-difenil-pirrolidin-2-ona como ligandos de cb-1.
HRP20010181A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed