LU84550A1

LU84550A1 - Derives de piperazine portant un radical de benzisothiazole ou de benzisoxazole

Info

Publication number: LU84550A1
Application number: LU84550A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1983-09-08
Also published as: KE3718A; CA1205806A; FI824379L; DK160939C; AU9087282A; IT8249709A0; FR2521561A1; ES8502991A1; FI78697B; US4411901A; ES525471A0; ZA828544B; FI78697C; HK5088A; AU550780B2; HU195806B; SE462162B; DK162601B; CH656617A5; FR2531431B1

Description

* À

MÉMOIRE DESCRIPTIF

^ DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE

DE

BREVET D’INVENTION

S

- FORMÉE PAR

(

: 1 BRISTOL-MYERS COMPANY

V ·——--—— pour Dérivés de pipérazine portant un radical de benzisothia-zole ou de benzisoxazole.

* im '4. La présente invention concerne de manière gé nérale des composés carbonés hétérocycliques exerçant des effets thérapeutiques et biologiques, de même que leur préparation et leur utilisation. En particulier, elle se rapporte à des dérivés 1,4-disubstitués de la pipérazine dont l'un des substituants est un radical _m.· 1,2-benzoisothiazol-3-yle ou 1,2-benzisoxazol-2-yle et dont l'autre est un radical hétérocyclique (uni par une chaîne alcoylène) ou un radical butyrophénonoïde (ou le carbinol correspondant): 0 ~\r^\ Y N- "azaspiro[4/5]décanedionen

Lyv_^ 0 0 λη; y "R , R^-dialcoylglutarimide " s R2 ^ y ^ '0 0

_K

y / "thiazolidinedione"

K

0 N- "spirocyclopentyl-2,4- (, / thiazolidinedione" * δ~Λ\ o F —^ ^-C-(CH^)^- "butyrophénone"

/=\?H

F —Y-CH-CCH^)^" "butyrophénone carbinol" l·-

A

WU/dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.398.151 et Wu et al., dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.717.634,de même que dans leurs articles correspondants dans J. Med. Chem., 12_, 876-881 (1969), 15, 447-479 (1972)/décrivent différents composés psychotropes qui sont des azaspirot4,5jdécanediones et dialco- « ylglutarimides de la formule (1) !—

X N alcoylène—N N-B

-2/M w ,, ï ° y (1) 1 2 où R et R sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble ^ un radical -(CF^)^- ou et B représente, entre autres,un radical phényle,outre différents hétérocycles (qui tous peuvent porter des substituants):

/=* N^=\ N—V

\J ’ \J · vJ

r

Casten et al.,dans le brevet des Etats-Unis ^ d'Amérique n° 4.182.763,décrivent l'administration, comme anxiolytique, du composé (4) appelé également buspirone dans la littérature biologique.

Xh‘-'C>Ü 0

Benica et al. décrivent dans J. Am. Pharma- t- ceutical Association,451-456 (1950) des 3,3-dialcoylglu-tarimides où R est un radical alcoyle en ^ et R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en ^ de la formule (3) et précisent que ces composés sont exempts d'activité physiologique notaole.

o

On connaît par ailleurs des thiazolidinediones.

V:.. o ^

Par exemple, Jones et al.,dans J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946), décrivent des 5,5-dialcoyl-2,4-thiazolidi-nediones analogues de l'acide barbiturique et indiquent qu'une 5-spirocyclohexyl-2,4-thiazolidinedione (4) est narcotique et analgésique chez la souris.

Ο-γ

S^^NH

0 * (4)

Différentes pipérazines 1,4-substituées sont - également connues, comme il ressort des références ci- après.

_ . Le document anglais 2.023.594A décrit des 1- (R-alcoyl)-4-(3-trifluorométhylthiophényl)pipérazines utiles pour le traitement de l'anxiété et de la dépression et répondant à la formule générale (5) R- (CH2)n i/ \ —SCF3 (5) CD.MJ - 4 - j ï où n représente 1, 2 ou 3 et R représente, entre autres, des hétérocycles tels que: (CH./ \- où n représente O ou 1 et X représente -S-, -0-, imino, alcoylimino ou méthylène.

Rojsner et al. décrivent dans Collect. Czech. Chem. Commun., 40(4) 1218-1230 (1975)* entre autres, des dérivés de butyrophénone de formule (6) au cours d'une étude sur la relation entre l'effet psychotrope et la structure.

F -Q

(6)

Aucun des documents précités nê décrit ni ne suggère les 1,2-benzisothiazolyl- ou 1,2-benzisoxazo-i lyl *-pipérazines faisant l'objet de la présente inven tion.

, Sous son aspect le plus général, l'invention a pour objet des dérivés de pipérazine ayant des propriétés neuroleptiques (antipsychotiques) qui sont des composés de formule (I)

\_y I I I

Z

où R représente le radical CD.MJ - 5 - «>· dcH·' .)Cbv - o 0 (a) (b) % 0 /\ 0 γΛ N-(Œ2)n- , \ 0 0 (c) (d) S»

/”\ ° /=\ ?H

F-H^y-C-(CH2)3- , F—/ \-CH-(CH2)3- (e) (£) où n représente 3 ou 4, et représentent in dépendamment des radicaux alcoyle inférieurs de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente l'oxygène ou le soufre, Z représente l'hydrogène ou un halogène, ou un de leurs sels d'addition d'acides non toxiques phar-maceutiquement acceptables.

Aux fins de l'invention, par "halogène", il convient d'entendre le fluor, l'iode et de préférence le chlore et le brome et par "radicaux alcoyle inférieurs" des radicaux carbonés en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Des exemples de ces radicaux sont les radicaux méthyle, ! \ éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthylpropyle et 2-méthylpropyle.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutique-ment acceptables de l'invention sont ceux dont l'anion ne contribue pas de manière sensible à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et qui sont à ce titre les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Ils sont généralement préférés pour une application en médecine. Parfois, ils ont des propriétés physiques les rendant plus intéressants pour une préparation pharmaceutique,par exemple la solubilité, ^ l'absence d'hygroscopicité, l'aptitude au pressage en 5 comprimés et la compatibilité avec d'autres constituants avec lesquels le principe actif peut être mélangé à des fins pharmaceutiques. Les sels sont normalement obtenus par mélange d'une base de formule I avec l'acide choisi, de préférence lors d'un contact en solution dans un excès d'un solvant inerte d'usage courant, comme l'eau, l'éther, le benzène, l'éthanol, l'acétate d'éthyle et, de préférence, 11acétonitrile. Ils peuvent être obtenus également par double décomposition ou par traitement sur une résine échangeuse d'ions dans des conditions ; dans lesquelles l'anion d'un sel de la susbtance de formule I est remplacé par un autre anion, dans des circonstances qui permettent la séparation de l'espèce désirée, par exemple par précipitation à partir de la t ^ solution ou par extraction dans un solvant ou encore par élution d'une résine échangeuse d'ions ou par rétention sur cette dernière. Des acides pharmaceutiquement acceptables pour la formation des sels des substances de formule I sont notamment l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide iodhydrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique,

V

l'acide mucique, l'acide iséthionique, l'acide palmitique, l'acide heptanoïque etc.

Les composés de formule I où R représente un radical "a, b, c ou d" conformes à l'invention sont obtenus par alcoylation d'intermédiaires pipéraziny-liques ou d'"imides" intermédiaires suivant des procédés analogues à ceux des brevets précités de Wu et collaborateurs. Ces procédés sont illustrés ci-après à propos de la préparation d'un composé préféré de formule I (R=a,n=4,Y=S,Z=H), à savoir la 8—[4—[4—(1,2-benzisothiazol-4-yl)-1-pipérazinyljbutyl]- 8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione (ïa^: ^ * 0 3CrA0*—o <Ui> o s

Procédé Ä

Py^\ ΛΛ

_A_x 24 wTHT

' Procédé B

Type 1 —yCr * —¢^1 WIXJ —* i 0 ·♦

Type 2 ~j-M+ ^Γ)Γ\— M>\—/1 f J ” iai 0 xs ^

Procédé C

- 30,cO> “xoO

o

Procédé D

_ 0

\/ \ + HU-(CH)-/ 0γ-OO

L/Y/ 2 2 \_y 3 l 0¾ D.ans les schémas de réaction ci-dessus, '"'M" représente un sel de métal alcalin et l'halogène spécifiquement mentionné n'est donné qu'à titre d'exemple des autres halogènes (par exemple le chlore, le brome ou l'iode) qui conviennent aussi, tout comme il en est de radicaux amovibles appropriés par exemple sulfate, phosphate, tosylate, mésylate etc.

Le procédé A est un procédé de préparation d'un composé de formule I où R représente le radical i

"a, b, c ou d" défini ci-dessus, suivant lequel un dérivé d'imidoyle de formule II

Imid-A (II) où “A" représente “(CH2^n-X °ù "n" rePr®sente 3 ou 4 et "X" représente le reste d'acide d'un radical ester réactif comme chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate, et "Imid" représente (a') (b1)

0 /N P

q- - tr (c') (d') . où et représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs,

est mis à réagir avec un composé de formule III

h/ V-j- u l ) Jl (iii) où "Y" représente l'oxygène ou le soufre et "Z" représente l'hydrogène ou un halogène, dans un solvant de réaction inerte.

Le procédé B est un procédé de préparation CD.MJ - 10 - *

d'un composé de formule I où R représente le radical "a, b, c ou d" défini ci-dessus, suivant lequel un dérivé d'imidoyle de formule IV

Imid-M (IV) où "M" représente un sel de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium et "Imid" représente

0 t? P

DO· · 0 0 - (a') (b’> k” k - k 0 (c*) W1) où -e± R2 représentent indépendamment des radicaux j alcoyle inférieurs est mis à réagir avec un composé de formule V ou V' ;· X-(CH ) -/ \—t,-^ X \ "ku LOxxx (V) (V) où "X" représente le reste d'acide d'un radical ester réactif comme chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate et dans la formule V' représente de préférence bromure, chlorure ou iodure, "n" représente 3 ou 4, "Y" représente l'oxygène ou le soufre et "Z" représente l'hydrogène ou un halogène , dans un solvant de réaction inerte.

Le procédé C est un procédé de préparation d'un composé de formule I où R représente le radical "a, b, c ou d" défini ci-dessus, suivant lequel un composé de formule VI

Imid-(CH2)n-^ ^ιΉ (VI) où "Imid" représente 0 R 0 ' K} - # · o 2 0 (a1) (b1) -i <~\~i H s~i (c·) (d·)

où et R2 représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs et "n" représente 3 ou 4, est mis à réagir avec un composé de formule VII

halo-,- P| (VII) j * où "halo" représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, "Y" représente l'oxygène ou le soufre et "Z" représente l'hydrogène ou un halogène, dans un solvant de réaction inerte.

Le procédé D est un procédé de préparation s d'un composé de formule I où R représente le radical "a, b, c ou d" défini ci-dessus, suivant lequel ; un anhydride de formule VIII(a, b, c ou d) ,0 r 0

DO XJ

- 0 l o (Villa) (VlIIb)

H “ H

(ville) (VUId) où et R£ représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs

* est mis à réagir avec un composé de formule IX

Η2Ν-<®2>η-(3^Τ^]Γ^ <IX> où "n" représente 3 ou 4, "Y" représente l'oxygène ou le soufre et "Z" représente l'hydrogène ou un halogène , dans un solvant de réaction inerte.

CD.MJ - 13 - *

Les formes de réalisation précitées des procédés A, B et C constituent un procédé unitaire de préparation de composés de formule I où R représente un radical "a, b, c ou d" tel que défini ci-dessus par alcoylation d'un composé de formule III, IV ou VI à l'aide d'un agent d'alcoylation intermédiaire approprié de formule II, V, V' ou VII, dans un solvant de réaction inerte.

Les procédés A et C sont exécutés avec avantage dans des conditions de réaction applicables à la préparation des amines tertiaires par alcoylation des amines secondaires. Ainsi, les composés de formule I ’ où R représente un radical "a, b, c ou d" sont obtenus par réaction des intermédiaires appropriés dans un milieu de réaction inerte à des températures d'environ - 50°C à environ 200°C en présence d'une base convenant comme agent accepteur d'acide. Des bases organiques et inorganiques convenant comme accepteurs d'acides sont notamment les amines tertiaires et les carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, parmi lesquels le carbonate de sodium et le carbonate de potassium sont spécialement préférés. Aux fins de l'invention, par "milieu de réaction inerte", il convient d'entendre un solvant ou diluant protique ou aprotique qui ne participe dans aucune mesure sensible à la réaction. Sous ce rapport, 1'acétonitrile est le solvant particulièrement préféré, la réaction étant avantageusement conduite à la température de reflux. Des rendements satisfaisants en composés de * l'invention sont obtenus en environ 2 à 24 heures de réaction. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par cristallisation dans des solvants habituels, comme 1'acétonitrile, 11isopropanol, le méthanol, l'éthanol etc., de même que suivant d1autres techniques classiques telles que la chromatographie sur une colonne CD.MJ - 14 - » de gel de silice éluée avec des mélanges de chloroforme et d'alcanols tels que le méthanol ou l'éthanol.

Le procédé B est une variante du procédé unitaire de l'invention pour la préparation d'un composé de formule I où R représente un radical "a, b, c , ou d" suivant lequel un sel de métal alcalin d'un imide intermédiaire de formule IV est soumis à l'alcoylation. Les techniques habituelles de laboratoire sont applicables à cette réaction, par exemple celles décrites pour l'alcoylation dans la synthèse de Gabriel [S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887)]. En l'occurrence, par exemple, les réactifs sont mélangés dans un mi-; lieu de réaction inerte à des températures de 50°C à 200°C. Le toluène et le xylène sont des solvants particulièrement préférés pour la conduite de la réaction, mais d'autres solvants sans effet défavorable sur la réaction ou les réactifs conviennent aussi. Sous ce rapport, des solvants tels que le dioxanne, le benzène, le dimé-thylformamide, l'acétone, 1'acétonitrile, le n-butanol etc. conviennent. En règle générale, lés sels de métaux alcalins (IV) sont préparés par réaction de l'imide précurseur correspondant avec un hydrure de métal alca-- lin tel que 1'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin tel que l'éthylate de sodium, un amidure de métal alcalin tel que 1'amidure de sodium, une base de métal alcalin telle que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou un carbanate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant approprié. Il n'est pas nécessaire de former au préalable les sels de métaux alcalins de formule IV et 1 ' imide précurseur et l'agent d'alcoylation pipéra-zinylique (V ou V') peuvent être combinés avec avantage dans un milieu de réaction inerte en présence d'une base, qui est de préférence le carbonate de sodium ou de potassium.

γπ.μ,τ - 15 - t

Les composés de formule I où R représente le radical "e ou f" sont obtenus par alcoylation d'un intermédiaire pipérazinylique de formule III

h/ \—,- , \_/\\ I (III)

— N 1 JL

où "Y" représente l'oxygène ou le soufre et "Z" représente l'hydrogène ou un halogène, au moyen d'un composé de formule X

; /-.O

y~-c—(CH2)3-X (X) "îc où "X" est tel que défini ci-dessus et représente de préférence le chlore ou le brome, dans un solvant de réaction inerte pour donner un composé de formule le f^'<CH2)3'ÔxX>z (Ie> puis par réduction du composé (le) en un composé correspondant de formule If ΓΠ - M.T - 16 -

Les pipérazinyl-benzisothiazoles et pipéra-zinyl-benzisoxazoles intermédiaires de formule (III) sont obtenus par réaction du 3-chloro-6-Z-l,2-benz-isothiazole ou du 3-chloro-6-Z-l,2-benzisoxazole avec un excès de pipérazine à température élevée. Par exemple, le 3-chloro-l,2-benzisothiazole de départ est préparé par réaction de la 1,2-benzisothiazol-3(2H)one avec le pentachlorure de phosphore à 100-140°C pendant 4 heures. Une conversion analogue de la 1,2-benziso-xazol-3-one en 3-chloro-l,2-benzisoxazole est exécutée avec l'oxychlorure de phosphore/triéthylamine comme décrit par H. Boshagen, Ber. 100, 3326 (1967).

- Les composés de l'invention sont d'utiles agents pharmacologiques ayant un effet psychotrope.

Sous ce rapport, ils manifestent en doses non toxiques un effet sélectif sur le système nerveux central et sont particulièrement intéressants comme neuroleptiques (antipsychotiques). Tout comme d'autres antipsychotiques connus, les composés de formule (I) permettent, au cours des épreuves phenmacologiques in vivo et in vitro,certaines observations dont on sait qu'elles sont en corrélation satisfaisante avec le soulagement de - l'anxiété et des symptômes de psychose aiguë ou chro nique chez l'homme. On trouvera ci-après des exemples de ces épreuves classiques in vivo appliquées à la classification et à la différenciation entre un psychotrope et un dépresseur non spécifique du système nerveux central, de même qu'à la détermination des effets secondaires possibles (par exemple activité cataleptique). Sous ce dernier rapport, les agents antipsychotiques dans leur ensemble sont connus comme étant des séda-teurs exerçant des effets extrapyramidaux comme de la dystonie de torsion aiguë, de l'acathisie, du parkinsonisme, de la dyskynésie tardive ou des troubles du système nerveux autonome.

en m.t - 17 - ·<>

Epreuve comportementale _Référence_

Suppression de la réponse Albert, Pharmacologist, 4_, d'évitement conditionnée 152 (1962); Wu et al., J.

Med. Chem. , 12_, 876-881 (1969).

Catalepsie Costall, et al., Psycho- . pharmacologia, 3£, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc. , 48_, 565- s 599 (1953).

Combativité de la souris Tedeschi, et al., J. Phar- macol. Expt. Therap., 125, 28 (1959).

Rotarod Kinnard, et al., J. Pharma- col. Expt. Therap., 121, ! 354 (1957).

Sérotypie de l'apomor- Jannsen, et al., Arzneimit- phine tel. Forsch., 1Ί_, 841 (1966) “ Une autre indication de l'effet psychotrope et de la spécificité des composés de l'invention peut être déduite de l'étude de la fixation sur les récepteurs du système nerveux central suivant les techniques actuellement mises au point. Certains composés (appelés couramment ligandes) ont été reconnus comme se fixant préférentiellement sur des sites à haute affinité spécifique du tissu cérébral en relation avec une activité psychotrope ou une possibilité d'effet secondaire. L'inhibition de la fixation d'un ligande radiomarqué sur un tel site à haute affinité spécifique est considérée comme exprimant la capacité d'un composé à influ- N, encer la fonction correspondante du système nerveux central ou exercer des effets secondaires iri vivo. Ce principe est appliqué dans les épreuves suivantes données à titre illustratif uniquement.

CD.MJ - 18 -

Epreuve de fixation sur le Référence _récepteur_ ___

Dopamine Burt, et al., Molec. Phar- macol., 12^ 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al, Science, 192, 481 (1976).

Agent cholinergique Yamamura, et al., Proc.

Natn. Acad. Sei. USA 7d 1725 (1974).

Récepteur alpha Crews, et al., Science 202 : 322 (1978); Rosenblatt, et al. , Brain Res. 160: 186 (1979); U'Prichard, et al., Science 199: 197 (1978); ; U'Prichard, et al., Molec.

Pharmacol. 1_3: 454 (1977).

Serotonine type 2 Peroutka et Snyder, Molec.

Pharmacol. _16: 687 (1979).

Suivant le profil pharmacologique établi à l'aide des épreuves ci-dessus, les composés de formule (I) de l'invention apparaissent intéressants comme antipsychotiques du fait qu'ils sont relativement efficaces lors de l'épreuve de la réponse d'évitement conditionnée puisqu'ils ont une DEj-q per os de <100 mg/kg de poids du corps et une CI^q de < 1000 nanomoles par litre dans . l'épreuve de fixation sur les récepteurs de la dopamine par la spipérone 3H. Une activité observée lors de l'épreuve sur la réponse d'évitement conditionnée et lors de l'épreuve à la spipérone est considérée comme permettant de prévoir une activité antipsychotique chez l'homme. Pour ce qui est de l'activité antipsychotique sélective, les composés préférés de l'invention manifestent une activité sensible de fixation sur le récepteur de la- dopamine et suppriment la réponse d'évitement conditionnée chez le rat au-dessous des doses cataleptiques.

Un composé particulièrement préféré à cet égard est la 8-[4-[4-(1,2-benzoisothiazol-3-yl)-1-pi-pérazinyljbutyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione qui CD.MJ - 19 - a un effet cataleptogène relativement faible chez le rat à 8 fois la dose de suppression de la réponse d'évitement conditionnée, ce qui suggère un risque minime d'effets extrapyramidaux secondaires.

Comme déjà indiqué, les composés de l'invention ont des propriétés psychotropes les rendant par-ä ticulièrement intéressants comme neuroleptiques (anti psychotiques). L'invention a donc aussi pour objet un procédé d'amélioration de l'état psychotique chez un mammifère nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps ; d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addi- -7 tion d ’ acides pharmaceutiquement acceptables.

Par administration systémique, il y a lieu i. d'entendre aux fins de l'invention l'administration par voie orale, rectale ou parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). En règle générale, lorsqu'un composé de l'invention est administré par voie orale, qui est la voie préférée, le principe actif doit être pris, pour exercer le même effet, en une quantité plus grande que s'il était administré par voie parentérale. Suivant la pratique clinique courante,il est préférable d'administrer les composés de l'invention en une concentration exerçant un effet neuroleptique (antipsychotique) utile sans effet secondaire gênant.

i Du point de vue thérapeutique, les composés de l'invention sont généralement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité antipsychotique efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d’addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques apportant environ 1 à 500 mg de principe actif par unité de dose CD.MJ - 20 - sont préférées et sont avantageusement présentées sous forme de comprimés, de pastilles à sucer, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses.

Les compositions à usage oral qui sont préférées sont les comprimés ou capsules qui peuvent contenir des excipients classiques comme des liants (par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la po-lyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine) , des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, = du polyéthylèneglycol ou de la silice), des agents de désintégration (par exemple de l'amidon) et des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium).

Les solutions ou suspensions d'un composé de formule I dans un véhicule pharmaceutique classique sont destinées à l'administration par voie parentérale comme il en est des solutions aqueuses pour injection intraveineuse et des suspensions huileuses pour injection intramusculaire . De telles compositions ayant la limpidité, la stabilité et la commodité d'administration par voie parentérale qui sont désirées sont obtenues par dissolution de 0,1% à 10% en poids du principe actif dans de l'eau ou un véhicule formé par un alcool aliphatique polyhydroxylé tel que le glycérol, le pro-% pylèneglycol, ou un polyéthylèneglycol, éventuellement en mélange les uns avec les autres. Les polyéthylène-glycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycols non volatils et normalement liquides qui sont solubles tant dans l'eau que dans les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.

Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la préparation de composés spécifiques conformes à 1'invention.

EXEMPLE 1 - 3-(l-Pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole m \—-

On chauffe à 120eC pendant 20 heures en atmosphère d'argon un mélange de 3-chloro-l,2-benzisothiazole (37,8 g, 0,235 mole) et de pipérazine (304,2 g, 3,53 mole) dans un réacteur scellé. On dissout le mélange “ de réaction dans 2 litres d'eau et on extrait la solu tion aqueuse à plusieurs reprises au chlorure de méthy-^ lène. On combine les extraits, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther, on filtre la solution et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 24,4 g (47%) de 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole base libre sous forme d'une huile visqueuse.

Un échantillon de la base libre convertie en le chlorhydrate cristallisé dans le méthanol-éthanol donne le chlorhydrate de 3-(l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole analytiquement pur, P.F. 280°C (décomposition): Analyse pour C^H^lN^S.HCl calculé C, 51,66; H, 5,52; N, 16,43% v trouvé C, 51,34; H, 5,46; N, 16,16% EXEMPLE 2 - 3-(1-Pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole /Ά HN N—n-( ^ \_/J 1

On chauffe un mélange de 3-chloro-l,2-benziso-xazole (19,6 g, 0,128 mole) et de pipérazine (110 g, 1,28 mole) pendant 20 heures à 120°C dans un réacteur scellé. On dilue le mélange de réaction à l'eau et on extrait le mélange aqueux à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. On combine les extraits, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide pour obtenir 21,2 g (rendement de 82%) de 3-(l-pipérazinyl)-l,2-benzisoxazole base libre.

Un échantillon de la base libre convertie en le chlorhydrate cristallisé dans le méthanol-étha-nol donne, sous forme analytiquement pure, le chlorhy-~ drate de 3-(l-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole, P.F. 326°C

(décomposition).

Analyse pour c;qH]_3N30 · : calculé C, 55,12; H, 5,89; N, 17,54% trouvé C, 55,25; H, 5,82; N, 17,53% EXEMPLE 3 - 8—[4—[4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione _ 0 v Procédé A.- On agite et on chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole (24,3 g, 0,11 mole), de 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro-[4,5]décane-7,9-dione (33,5 g, 0,11 mole), de carbonate de potassium anhydre (32,4 g, 0,23 mole) et d'iodure de potassium (3,9 g, 0,023 mole) dans 1 litre d'acétonitrile. On filtre le mélange de réaction, on le concentre sous vide et on reprend le résidu CD.MJ - 23 - dans 350 ml de chloroforme, puis on filtre et on concentre sous vide. On triture le résidu dans de l'éther, on le met au réfrigérateur et on recueille le solide résultant. Celui-ci, cristallisé dans 1'acétonitrile (avec addition de charbon activé) donne une première récolte de 25,1 g, P.F. 120-124°Ç et une seconde récolte de 6,0 g, P.F. 123-126°C, soit un total de 31,1 g (rendement de 64%) de la base libre du composé recherché.

Par cristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient la forme analytiquement pure de la 8-[4-[4-(l,2-benziso-thiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-décane-7,9-dione, P.F. 124-126°C.

Analyse pour C24H32N4°2S: calculé C, 65,42; H, 7,32; N, 12,72% trouvé C, 65,45; H, 7,31; N, 12,75% ~ RMN (CDC13): 1,60 (12H, m); 2,57 (4H, s); 2,62 (6H, m); 3,54 (4H,m); 3,79 (2H, m); 7,34 (2H, m); 7,81 (2H, m).

On ajoute du chlorure d'hydrogène éthanolique (5,7 N, 12,3 ml) à une suspension de la base libre (31 g) dans de 1 ' isopropanol chaud. On refroidit la solution et on recueille le précipité résultant qu'on sèche sous vide à 80°C pour obtenir 29,6 g de chlorhydrate de 8-C 4 — [4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione, P.F. 219-220°C.

Analyse pour C24H32N4°2S»HCl; calculé C, 60,43; H, 6,98; N, 11,75% trouvé C, 60,57; H, 6,98; N, 11,75% " RMN (DMSO-dg): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,40 (10H,m); 4,05 (2H, d, 12 ,0Hz); 7,50 (2H, m) ; 8,10 (2H, m); 12,15 (1H , s large).

Un échantillon de la base libre cristallisé dans 1'acétonitrile contenant du chlorure d'hydrogène éthanolique donne le dichlorhydrate dihydraté de 8-[4-[4—(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]butyl]-8-azaspirot4,5]décane-7,9-dione, P.F. 118-120°C.

CD.MJ - 24 -

Analyse pour C24H32N4°2S.2HC1.2^0: calculé C, 52,45; H, 6,97; N, 10,20% trouvé C, 52,68; H, 6,91; N, 10,29% RMN (DMSO-dg): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,14 (4H, m); 3,58 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,0Hz); 5,48 = (4H, s); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m) ; 11,60 (1H, s large).

Procédé B.- On agite et on chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole (5,0 g, 0,0228 mole), de 1,4-dibromo-butane (9,8 g, 0,0456 mole) et de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé (7,9 g, 0,057 mole) dans 100 ml d'éthanol. On filtre le mélange de réaction refroidi et on concentre le filtrat sous vide.

On chauffe le solide résiduel au reflux avec 70 ml d1 isopropanol et on filtre. Par concentration du filtrat à peu près à demi-volume et réfrigération, on obtient 5,58 g (rendement de 69,1%) de bromure de 8-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4 ,5]décane, P.F. 246,5-253 °C.

Analyse pour rN3S * 1/4H2° calculé C, 50,21; H, 5,76; N, 11,71; H20, 1,26% trouvé C, 50,04; H, 5,68; N, 11,60; H20, 1,50% On chauffe et on agite au reflux pendant 24 heures, puis on filtre et on évapore à siccité un mélange de 3,3-tétraméthylèneglutarimide (2,52 g, 0,0151 mole) de bromure de8-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspirt4,5]décane (5,34 g, 0,0151 mole) et du carbonate de potassium pulvérisé (2,4 g, 0,0173 mole) dans 125 ml de toluène. On reprend le résidu dans du toluène bouillant et on dilue à l'heptane chaud. On ajoute du charbon activé à la solution chaude, on filtre le mélange et on refroidit le filtrat pour obtenir 4,46 g (rendement de 67,2%) d'un solide, P.F. 109,5-120°C.

Par cristallisation dans le méthanol,on obtient la 8-[4—[4—(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]butyl]- 8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione base libre, P.F. 127,5-130eC.

EXEMPLE 4 - 8—[4—[4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione ° CO'“aOtt^1

Par réaction de la 8-(4-bromobutyl)-8-azaspi-ro[4,5]décane-7,9-dione et du 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole suivant le procédé de l'exemple 3, puis cristallisation de la base libre dans 11isopropanol, - on obtient, avec un rendement de 40%, l'hémihydrate de 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyljbutyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione, P.F. 96-98°C.

Analyse pour C24H32N4°3.1/2H20 calculé C, 66,49 ; H, 7,68; N, 12,93; H20, 2,08% trouvé C, 66,59; H, 7,59; N, 12,87; H20, 2,28% RMN (CDClg): 1,55 (12H, m); 2,41 (2H, m); 2,57 (4H, s); 2,60 (4H, m); 3,57 (4H, m); 3,89 (2H, m); 7,15 (1H, m); 7,41 (2H, m); 7,66 (1H, d, 8,0Hz).

EXEMPLE 5 - 3—[4—[4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyljbutyl]- 2,4-thiazolidinedione 0 γΛ ΛΛ - ί/"=>>-ν_7Τ~ΓΊ 0 ^ s (a) Sel de sodium de la 2,4-thiazolidinedione.-On mélange de la 2,4-thiazolidinedione (11,71 g, 0,1 mole) et 100 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N (0,1 mole) en chauffant si nécessaire pour assurer la dissolution. Par concentration de la solution alcaline sous pression réduite, on obtient un semi-solide qui, par trituration répétée dans l'acétone et élimination de ce solvant sous vide, donne un solide cristallin. On recueille celui-ci, on le lave à l'acétone et on le sèche à 60°C sous vide pour obtenir 15,1 g (rendement de 95%) du sel de sodium de la 2,4-thiazolidinedione, P.F. 225°C (décomposition) .

^ ' <b) 3-(4-Bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione.-

On ajoute le sel de sodium de la 2,4-thiazolidinedione (13,91 g, 0,1 mole) à une solution de 1,4-dibromobu-tane (64,77 g, 0,3 mole) dans 500 ml de diméthylfor-mamide sec. Après 16 heures d'agitation du mélange à la température ambiante, on concentre la solution limpide résultante sous vide et on dissout le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile ambrée. Par distillation de l'huile, on obtient 20,62 g (rendement de 81%) de 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione, P.Eb. 105-115°C/0,02 mm Hg (2,7 Pa).

(c) Dichlorhydrate de 3—[4—[4—(1,2-benzisothi-azol-3-yl)-l-pipérazinyl]butyl]-2,4-thiazolidinedione.-Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedio-ne avec le 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole suivant le procédé de l'exemple 3 et conversion de la base libre en son chlorhydrate dans 1 ' acétonitrile, on obtient, avec un rendement de 45%, le dichlorhydrate de 3—[4—[4—(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]-2 ,4-thiazolidinedione, P.F. 200-202°C après cristallisation dans 1'acétonitrile.

•V

>

Analyse pour ci8H22N4°2S2*^HC1 calculé C, 46,65; H, 5,22; N, 12,09% trouvé C, 46,35; H, 5,31; N, 13,10% RMN (DMSO-dg): 1,70 (4H, m); 3,16 (4H, m); 3,54 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,0Hz); 4,21 (2H, s); 7,51 (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,55 (1H, s large).

EXEMPLE 6 - ï 3-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl]- butyl]-2,4-thiazolidinedione : A Γ\ ^ _/Ί—( Ί

Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione avec le 3-(l-pipérazinyl)-l,2-benzisoxa-zole suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient, avec un rendement de 44%, l'hydrate de 3—C4—[4 — (1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl]butyl]-2,4-thiazolidinedione , P.F. 104 ,5-106,6°C après cristallisation dans le méthanol.

Analyse pour ci8H22N4°3S.1/4H20 calculé C, 57,06; H, 5,99; N, 14,79; H20, 1,19% trouvé C, 57,17; H, 5,98; N, 14,78; H20, 1,28% RMN (CDC13): 1,64 (4H, m); 2,42 (2H, t, 6,6Hz); 2,61 (4H, m); 3,58 (6H, m) ; 3,92 (2H, s); 7,42 (4H, m).

EXEMPLE 7 - 8—[4—[4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]- 6-thia-8-azaspiro[4,4]nonane-7,9-dione 0 _ LX j wl il

V

(a) Sel de sodium de la 5-spirocyclopentyl- 2.4- thiazolidinedione.- On mélange de la 5-spirocyclo-pentyl-2 ,4-thiazolidinedione, obtenue suivant Jones et al., supra. (1,71 g, 0,01 mole) et 10 ml d'hydroxyde de sodium 1,0 N (0,01 mole) en chauffant si nécessaire pour assurer la dissolution. Par concentration de la solution alcaline et trituration répétée dans 1'acétonitrile, puis élimination du solvant sous vide, on obtient 1,66 g (rendement de 86%) du sel de sodium de la 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione, P.F. 243-245 °C.

(b) 3-(4-Bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4- v thiazolidinedione.- On ajoute lentement du sel de so dium de la 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione (3,83 g, 0,019 mole) dans 180 ml de diméthylformamide = à du 1,4-dibromobutane (12,84 g, 0,059 mole) dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, puis on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution et on concentre le filtrat qu'on distille pour obtenir 4,96 g (rendement de 85%) de 3-(4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl~2,4-thiazolidinedione , P.Eb. 122-126°C/0,04 mm Hg (5,4 Pa).

(c) Chlorhydrate hydraté du produit recherché.-Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)5-spirocyclopentyl- 2.4- thiazolidinedione avec le 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole et conversion de la base libre en son chlorhydrate suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient, avec un rendement de 84%, le chlorhydrate hydraté de 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipéra-zinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonane-7,9-dione, P.F. 214 °C , après cristallisation dans l'éthanol.

Analyse pour C22H28N4°2^2’*0'^ ^2^ calculé C, 54,72; H, 6,10; N, 11,60; H20, 0,37% trouvé C, 54,40; H, 6,22; N, 11,40; H20, 0,46% RMN (DMSO-dg): 1,74 (8H, m); 2,20 (4H, m); 3,15 (4H, m); 3,52 (6H, m); 4,05 (2H, d, 12,0Hz); 7,49 (2H, m); 8,09 (2H, m); 11,60 (1H, s large).

EXEMPLE 8 - 8-[4-[4-(l ,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl]kutyl]- 6-thia-8-azaspiro[4,4]nonane-7,9-dione ; 0 ,_„

r-\ K Αλ /X

rv/x-(ch2,4-n —/ x ^\A0 w "n„A^ ’ Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)-5-spiro- cyclopentyl-2,4-thiazolidinedione avec le 3-(l-pipéra-zinyl)-1,2-benzizoxazole et conversion de la base libre en son chlorhydrate suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient, avec un rendement de 88%, le chlorhydrate hydraté de 8-[4—C4 — (1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazi-nyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonane-7,9-dione, P.F. 212-214°C après recristallisation dans l'isopro-panol.

Analyse pour C22H28N4°3S*HC^*0'^ H20: calculé C, 55,22 ; H, 6,42; N, 11,71; H20, 2,82% trouvé C, 54,92 ; H, 6,23; N, 11,51; H20, 2,42% RMN (DMS0-d6): 1,75 (8H, m) ; 2,18 ( 4H, m) ; 3,34 (10H,tn); 4,07 (2H, d, 12 ,0Hz); 7,44 (3H, m) ; 7,98 (1H, m); 11,20 (1H, s large).

EXEMPLE 9 - l-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyljbutyl]- 4-méthyl-4-propyl-2,6-pipéridinedione > \ri r\ ^ ch3ch2ch2 ^ \s (a) N-(4-Bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglu-tarimide.- On agite et on chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 3-méthyl-3-n-propylglutarimide (25 g, 0,15 mole) obtenu suivant N.S. Benica et al., supra, de 1,4-bromobutane (33,5 g, 0,15 mole) et de carbonate de potassium (4,6 g, 0,29 mole) dans 250 ml * d1acétonitrile. On sépare les insolubles par filtra tion et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile. Par distillation de l'huile résiduelle, on obtient 42,5 g (95%) de N-(4-bromobutyl)-3-méthyl- 3-n-propylglutarimide sous la forme d'une huile jaune clair, P.Eb. 165-190°C/0,09 mm Hg (12 Pa).

(b) Chlorhydrate du composé recherché.- Par réaction du N-(4-bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylgluta-rimide avec le 3-(1-pipérizinyl)-1,2-benzisothiazole et conversion de la base libre en son chlorhydrate suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient le chlorhydrate de l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipé-razinyl]butyl]-4-méthyl-4-propyl-2,6-pipéridinedione, P.F. 163-165 °C.

Analyse pour C24H34N4°2S: calculé C, 60,18; H, 7,37; N, 11,70% trouvé C, 60,13; H, 7,46; N, 11,52% RMN (CDC13): 0,91 (3H, t, 6,OHz); 1,01 (3H, s); 1,29 (2H, m) ; 1,68 (2H, q, 6,8Hz); 1,85 (4H, m); 2,53 (4H,s); 3,25 (6H, m); 3,79 (2H, t, 6,9Hz); 4,08 (4H, m); 7,41 (2H, m) ; 7,84 (2H, m); 12,70 (1H, s large).

EXEMPLE 10 - 1—[4—[4 — (1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-4,4-diméthyl~2,6-pipéridinedione X^^Oi—ί^Ί

CH N-{ - SvA J

On agite et on chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange de N-(4-bromobutyl)-3,3-diméthyl-glutarimide (4 g, 0,0145 mole) obtenu suivant le procédé de l'exemple 9, de 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benziso-thiazole (3,18 g, 0,0145 mole), de carbone de potassium anhydre (20,04 g, 0,145 mole) et d'iodure de potassium (0,25 g, 0,0015 mole) dans 150 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange de réaction, on concentre le filtrat sous vide et on triture le résidu dans de l'éther.

Par cristallisation du solide résultant dans l'éther, on obtient, avec un rendement de 64%, à l'état analytiquement pur, la l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-, yl)-l-pipérazinyl]butyl]-4,4-diméthyl-2,6-pipéridine- dione , P.F. 146-147°C.

Analyse pour C22H30N4°2S: calculé C, 63,74; H, 7,29; N, 13,52% trouvé C, 63,78; H, 7,11; N, 13,71% RMN (CDC13): 1,06 (6H, s); 1,56 (4H, m); 2,48 (4H, s); 2,60 (6H, m) ; 3,55 (4H, m) ; 3,80 (2H, t, 7,0Hz); 7,38 (2H, m); 7,85 (2H, m).

EXEMPLE 11 - 1—[4 — [4—(1. ,2 -Benzisothiazol-3-yl ) -1-pipérazinyl ]butyl ]- 4,4-diéthyl-2,6-pipéridinedione % ο V~\m2U-Ç\-— CH ch/ -(\ 0 “ * (a) N-(4-Bromobutyl)-3, 3-diéthylglutarimide.-

On chauffe et on agite pendant 20 minutes une solution de 3,3-diéthylglutarimide (7,0 g, 0,041 mole) obtenue suivant le procédé de N.S. Benica et al., supra, et d'hydroxyde de sodium (1,64 g, 0,041 mole) dans 100 ml ; d'éthanol à 70%. Par concentration du mélange sous vide, on obtient le sel de sodium de 3,3-diéthylgluta-: rimide sous la forme d'un solide gu'on met en suspen sion dans 150 ml de diméthylformamide et auquel on ajoute du 1,4-dibromobutane (17,7 g, 0,082 mole). On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 48 heures, puis on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution et on concentre le filtrat, puis on le distille pour obtenir 11,4 g (rendement de 93%) de N-(4-bromo-; butyl)-3,3-diéthylglutarimide.

(b) Chlorhydrate hydraté du composé recherché.-Par réaction du N-( 4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide et du 3-(l-pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole, puis conversion de la base libre en le chlorhydrate dans l'iso-propanol suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient le chlorhydrate hydraté de l-[4-[4-(1,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-pipérazinyljbutyl]-4,4-diéthyl-2,6-pipéridine-dione, P.F. 179-183eC, après cristallisation dans l'acé-tonitrile.

Analyse pour C24H34N402S*HCl.0,25 H20 calculé C, 59,61; H, 7,40; N, 11,59% trouvé C, 59,50; H, 7,24; N, 11,50% RMN (DMSO-dg): 0,79 (6H, t, 7,5Hz); 1,32 (4H, q, 7,5Hz); 1,60 (4H, m) ; 2,55 (4H, s); 3,44 (10H, m); 4,07 (2H, m); 7,52 (2H, m); 8,11 (2H, m); 11,78 (1H, s large).

EXEMPLE 12 - 4-[4_(lt2-Ben2isothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-l-(4-fluorophényl)-1-butanone (a) 2-(3-Chloropropyl)-2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxanne.- Comme indiqué dans Chem. Abs. 63 , 9959b (1965), on chauffe au reflux pendant 30 heures ' un mélange de 4-chloro-41-fluorobutyrophénone (20 g), d1éthylèneglycol (6,9 g) et d'acide p-toluènesulfo-nique (0,05 g) dans 50 ml de benzène en recueillant l'eau qui se forme. Par concentration du mélange sous vide, on obtient le 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluo-rophényl)-1,3-dioxanne.

(b) Chlorhydrate du composé recherché.-

On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxanne (4,31 g, 0,0176 mole), de 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzi-sothiazole (3,86 g, 0,0176 mole), de carbonate de potassium pulvérisé (2,43 g, 0,0176 mole) et d'iodure de potassium (0,88 g, 0,0053 mole) dans 180 ml d'acé-tonitrile sec. On filtre le mélange de réaction, on le concentre sous vide et on dissout l'huile résiduelle dans du chloroforme, puis on filtre la solution. Par concentration du filtrat, on obtient un résidu hui-heux qu'on reprend dans 100 ml d'éthanol contenant ÎO- ml -v d'acide chlorhydrique 3N, puis on chauffe le tout au reflux pendant 15 minutes. On ajoute de l'acétoni-trile au mélange refroidi et on recueille le solide résultant en quantité de 3,3 g, P.F. 248-250°C. Par cristallisation de ce composé dans l'éthanol, on obtient, sous forme analytiquement pure, le chlorhydra-; te de 4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-l- (4-fluorophényl)-1-butanone, P.F. 251-254°C.

Analyse pour 2H22FN3OS* HCl: calculé C, 60,06; H, 5,52; N, 10,01% trouvé C, 59,70; H, 5,47; N, 9,78% RMN (DMSO-dg): 2,12 (2H, m); 3,25 (6H, m); 3,56 (4H, m); i- 4,06 (2H, d, 12 ,0Hz ) ; 7,41 ( 4H, m); 8,08 (4H, m) ; 11,60 (1H, s large).

EXEMPLE 13 - t g-[3-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]- propyl]-4-fluorobenzèneméthanol

/=\ OH X

f ^ *\_} i—

On ajoute du borohydrure de sodium (1,0 g, 0,026 mole) peu à peu à une suspension agitée de chlorhydrate de 4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazi-nyl]-l-(4-fluorophényl)-1-butanone (3,34 g, 0,008 mole) dans 150 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange pendant 20 heures, on l'acidifie au chlorure d'hydrogène éthanolique, on l'agite pendant encore 2 heures et on le concentre sous vide. On soumet le résidu à un partage entre du chloroforme et de 1'hydroxyde de sodium aqueux IN, puis on sèche la phase chloroformique sur du sulfate de magnésium et on la concentre CD.MJ - 35 - sous vide pour obtenir 2,31 g (rendement 69%) de la base libre du composé recherché. On convertit la base libre en le chlorhydrate dans l'éthanol au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique pour obtenir le chlorhydrate d’a[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]propyl]-4-fluorobenzèneméthano.l, P.F. 200-202°C.

„ Analyse pour C2iH24FN3°S'HC1 calculé C, 59,78; H, 5,97; N, 9,96% trouvé C, 59,34; H, 5,95; N, 9,82% RMN (DMSO-dg): 1,70 (4H, m); 3,40 (8H, m); 4,05 (2H, d, 12,0Hz); 4,59 (1H, m) ; 5,30 (1H, s large); 7,35 (6H, m); 8,10 (2H, m); 11,20 (1H, s large).

EXEMPLE 14 - 4 — [4 — (1,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-l-(4-fluo-rophényl)-1-butanone

Par réaction du 2-(3-chloropropyl)-2-(4-flu-* orophényl)-1,3-dioxanne avec le 3-(1-pipérazinyl)-1,2- benzisoxazole suivant le procédé de l'exemple 12 et conversion de la base libre en le chlorhydrate, on obtient, avec un rendement de 25%, le chlorhydrate de 4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-l-(4-fluorophényl)-1-butanone, P.F. 260-262°C après recristallisation dans le méthanol (rendement 25%).

Analyse pour C2iH22FN3°2*HC1 calculé C, 62,46; H, 5,75; N, 10,41% trouvé C, 62,18; H, 5,59; N, 10,50% RMN (DMSO-dg): 2,11 (2H, m); 2,56 (2H, m); 3,40 (8H, m); 4,12 (2H m) ; 7,33 (5H, m); 7,60 (1H, m) ; 8,06 (2H, m) ; 11,20 (1H, s large).

EXEMPLE 15 - g-[3-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl]propyl]- 4-fluorobenzèneméthanol F -/ \-CH-(CHj -ï/ N— - \_/ !,\_/χΊ ;

On exécute suivant le procédé de l'exemple 13 la réduction du chlorhydrate de 4-[4-(1,2-benzisoxa-zol-3-yl)-1-pipérazinyl]—1—(4-fluorophényl)-1-butanone (2,0 g, 0,005 mole) au moyen de borohydrure de sodium (0,57 g, 0,015 mole) dans 200 ml d'éthanol absolu. Au moyen d'hydroxyde de sodium, on alcalinise le résidu après concentration du mélange acidifié, puis on l'extrait au chloroforme. On combine les extraits et on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les concentre sous vide et on triture le résidu dans de l'éther pour recueillir 1,2 g de la base libre recherchée. Par recristallisation de celle-ci dans l'éthanol, on obtient, . sous forme analytiquement pure, 1'a-[3-[4-(l,2-benziso- xazol-3-yl)-1-pipérazinyl]propyl]-4-fluorobenzèneméthanol , P.F. 142,5-143,5°C.

Analyse pour ^21H24FN3°2: , calculé C, 58,28; H, 6,55; N, 11,38% trouvé C, 68,13; H, 6,56; N, 11,43% RMN (CDC13): 1,79 (4H, m); 2,60 (6H, m); 3,64 (4H, m); 4,68 (1H, m) ; 7,22 (8H, m) .

EXEMPLE 16 - 8-[4-[4-(2,l-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione CD.MJ - 37 - »

U

Ο 3CW*-0-Γ“Α (a) 3-(1-Pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole.-On chauffe pendant 18 heures à 120°C dans un réacteur scellé un mélange de 3-chloro-2,1-benzisothiazole (4,79 g, 0,028 mole) s'obtenant suivant Albert, et al., J. Het. Chem., ljj, 529 (1978) et de pipérazine (36,2 g, 0,42 mole). On dissout le mélange de réaction refroidi v dans 400 ml d’eau et on extrait la solution aqueuse à l'éther, puis au chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide pour recueillir 5,67 g (90%) de 3-(1-pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole base libre.

Un échantillon de la base libre convertie en chlorhydrate dans l'éthanol au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique donne, sous forme analytiquement pure, le dichlorhydrate de 3-(1-pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole , P.F. 274-276°C (décomposition).

(b) Dichlorhydrate hémihydraté du composé . recherché.- On agite et on chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 3-(1-pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole (4,0 g, 0,018 mole) et de 8-(4-bromobutyl)-8-

'U

azaspiro[4,5]décane-7,9-dione (5,5 g, 0,018 mole) avec du carbonate de potassium anhydre (4,98 g, 0,036 mole) et de l'iodure de potassium (0,83 g, 0,005 mole) dans 100 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange de réaction, on le concentre sous vide et on triture le résidu dans de l'éther pour recueillir 7,38 g (rendement 93%) de la base libre du produit recherché. Par conversion de la base libre en le chlorhydrate dans l'éthanol au t Ί.

moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique, puis cristallisation dans l'éthanol, on obtient, sous forme analytiquement pure, 5,34 g (rendement de 57%) de dichlor-hydrate hémihydraté de 8—C4 —C4_(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl3-8-azaspiro[ 4,5]décane-7,9-dione, P.F. 225-227°C (décomposition).

Analyse pour C24H32N4°2S.2HC1.0,5H20 calculé C, 55,17; H, 6,76; N, 10,73% trouvé C, 55,55; H, 6,84; N, 10,97% RMN (DMSO-dg): 1,52 (12H, m); 2,63 (4H, s); 3,57 (12H, m); 7,05 (1H, m); 7,46 (2H, m); 7,90 (1H, d, 8,0Hz); 9,35 (2H, s large).

EXEMPLE 17 - 8—[4—[4-(6-Chloro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-' butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione DQ-^-C)izfx (a) 3-(l-Pipérazinyl)-6-chloro-l,2-benziso-xazole.- On fait réagir suivant le procédé de l'exemple 2 un mélange de 3,6-dichloro-l,2-benzisoxazole et de pipérazine. On isole le 3-(1-pipérazinyl)-6-chloro-1,2-benzisoxazole intermédiaire avec un rendement de 79% et on l'utilise sans autre purification.

(b) Composé recherché.- Par réaction de la 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione (2,03 g, 0,067 mole) et du 3-(1-pipérazinyl)-6-chloro-l,2-benzisoxazole (1,6 g, 0,067 mole) suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient la base brute qu'on convertit en le chlorhydrate qu'on recristallise dans l'éthanol.

On reprend le sel dans de l'eau et on alcalinise la so- lution à 1'hydroxyde d'ammonium pour obtenir la base libre qu'on cristallise dans 1'isopropanol afin d'obtenir, sous forme analytiquement pure, 0,3 g (rendement de 10%) de 8-[4-[4-(6-chloro-l,2-benzisoxazol-3 —yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione, P.F. 127,5-128,5°C.

Analyse pour 02482^01840^ : calculé C, 62,81; H, 6,81; N, 12,21% trouvé C, 62,73; H, 6,83; N, 12,35% RMN (DMSO-dg): 1,48 (12H, m); 2,32 (2H, m); 2,60 (4H, s); 3,40 (10H, m); 7,30 (1H, double doublet, 8,0, 1,8Hz) ; 7,74 (1H, d, 1,8Hz); 7,98 (1H, d, 8,0Hz).

»

Claims

2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est le radical de 8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione (a), ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé suivant la revendication 2, qui est la 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl]-8-azaspirot4,5]décane-7,9-dione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Composé suivant la revendication 2, qui est la 8-[4-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est le radical de R^,R2~glutarimide (b)f ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Composé suivant la revendication 5, qui est la l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-butyl]-4-méthyl~4-propyl-2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep-^ tables.
7. Composé suivant la revendication 5, qui est la l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinylj-butyl]-4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé suivant la revendication 5, qui est la l-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl3-butyl]-4,4-diéthyl-2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
9. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est le radical de 2,4-thiazolidinedione (c), ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. y
10. Composé suivant la revendication 9, qui est la 3-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-butyl]-2,4-thiazolidinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
11. Composé suivant la revendication 9, qui > est la 3—C4—[4 — (1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl]- butyl]-2,4-thiazolidinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
12. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est le radical de spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione (d), ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
13. Composé suivant la revendication 12, qui est la 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonane-7,9-dione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables .
14. Composé suivant la revendication 12, qui est la 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonane-7,9-dione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables .
15. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est le radical (e),ou un de ses sels d'addition ’ d'acides pharmaceutiquement acceptables.
16. Composé suivant la revendication 15, qui c est la 4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]- l-(4-fluorophényl)-1-butanone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
17. Composé suivant la revendication 15 qui est la 4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl]-1-(4-fluorophényl)-1-butanone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
18. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est le radical (f), ou un de ses sels d'addi- tion d'acides pharmaceutiquement acceptables.
19. Composé suivant la revendication 18, qui est 1' Œ—[3-[4-(l,2-benzisothi azol—3 —y1)—1—pipérazinyl] — propyl]-4-fluorobenzèneméthanol ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
20. Composé suivant la revendication 18, qui est 1' oc— [ 3 — [ 4 — ( 1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-pipérazinylJ - , propyl3-4-fluorobenzèneméthanol ou un de ses sels d'ad dition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
21. Composé suivant la revendication 2, qui est la 8-[4-[4-(6-chloro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipé-razinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
22. Procédé pour améliorer l'état psychotique chez un mammifère nécessitant un tel traitement, caractérisé en ce qu'on administre par voie systémique à ce mammifère une dose efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps d'un composé suivant la revendication 1.
23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que le composé est la 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4,5]décane-7,9-dione.
24. Pipérazine de formule (III) m \-r- \ /1 : w (III) où Y représente l'oxygène ou le soufre et Z représente l'hydrogène ou un halogène.
25. Composé suivant la revendication 24, qui -χ est le 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole.
26. Composé suivant la revendication 24, qui est le 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole.
27. La 8-[4-[4-(2,l-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione.
28. Procédé de préparation de composés de formule (I) ΛΛ /s,· Will ^ z > (I) it- où R représente le radical 0 0 _Û R, // Y Y(CH ) - Y N-(CH ) - LA-4 Yw 0 0 (a) (b) .? /Y P ·· .. —^ N-(CH2)n- , (,-(CH2>n- : M s-( 0 (c) (d) où n représente 3 ou 4, et R£ représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs de 1 à 4 ft ·* % atomes de carbone, Y représente l'oxygène ou le soufre, et Z représente l'hydrogène ou un halogène, Ou de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharma-ceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'un dérivé d'imidoyle de formule (II) Imid-A (II) où A représente -'(Ci^) -X où n représente 3 ou 4 et X représente le reste d'acide d'un radical ester réactif et Imid représente & (a1) (b’) è - ^ 0 0 (c') (d‘) où et R2 représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs, est mis à réagir avec un composé de formule III /“λ /x wTl 1 <H1) où Y représente l'oxygène ou le soufre et Z repré- 4- sente l'hydrogène ou un halogène, dans un solvant de réaction inerte, en présence d'une base à une température appropriée pendant une durée suffisante pour la formation du composé résultant de formule (I) et/ou, si la chose est désirée, le composé résultant de formule (I) est converti en un de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutique-ment acceptables.
29. Procédé de préparation de composés de formule (I) r-ΓΛ-τ-r^S w 1 JL 1 l \γ / Z ( 1 ) où R représente le radical *0 R2 W o (a) (b) : -J 0-4 ^ —\ s~o s—( 0 0 M (d) où n représente 3 ou 4, et R2 représentent indépen- < t damment des radicaux alcoyle inférieurs de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente l'oxygène ou le soufre, et Z représente l'hydrogène ou un halogène, ou de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'un dérivé d'imidoyle de formule (IV) Imid-M (IV) où M représente un sel de métal alcalin, et Imid représente : # (a ) (b') K H “ Q- (c,) (d·) où .R^ et R2 représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs, est mis à réagir avec un composé de formule (v uu V') "'“A-Q-r-pi «* -γν,-Λ VsAj l—A_y J I (V) (V) , * U où X représente le resté d'acide d'un radical ester réactif, n représente 3 ou 4, Y représente l'oxygène ou le soufre et Z représente 1'hydrogène ou un halogène , dans un solvant de réaction inerte à une température appropriée pendant une durée suffisante pour la for mation du composé résultant de formule (I) (a) ou, en variante, sans formation préalable du sel de métal alcalin de formule (IV), 1'imide précurseur (a1), (b1), .(c1) ou (d1) est mis à réagir avec un composé de formule (V) ou (V1) dans un milieu de réaction inerte en présence d'une base à une température appropriée pen-" dant une durée suffisante pour la formation du com posé résultant de formule (I) (a) et/ou, si la chose est désirée, le composé résultant de formule (I) (a) est converti en un de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
30. Procédé de préparation de composés de formule (I) R-N N-n-f % will ο Y' Z _ où R représente le radical V : 0 n —X , ^ R, _/ _X /-Λ- . X)-Vn- , x° 2 —\ (a) (b) CD.MJ - 49 - Ί * 0 /\ .0 // VZ ΐι ~\ \ N-(CH,) - N-(CH ) - s-/ ’ Ά ' 'ο 0 (c) (d) où n représente 3 ou 4, et R2 représentent indépendamment des radicaux alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente l'oxygène ou le soufre et Z représente l'hydrogène ou un halogène, - ou de leurs sels d'addition d'acides non toxiques phar- ^ maceutiquement acceptables , l caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de for mule (VI) imid-(CH2)n-|^^NH (VI) où Imid représente Dfi W
0 L 0 (a,) (b') ύ - 0 (c,) (d') CD.MJ - 50 - ·, * où et R2 représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs et n représente 3 ou 4, avec un composé de formule (VII) halo^ (VII) où halo représente un halogène, Y représente l'oxygène ou le soufre et Z représente l'hydrogène ou un halogène, dans un milieu de réaction inerte en présence d'une base ä à une température appropriée pendant une durée suffisan te pour la formation du composé résultant de formule (I) et/ou, si la chose est désirée, le composé résultant de formule (I) est converti en un de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
31. Procédé de préparation de composés de formule (I) R-N H---s' % Y Z où R représente le radical 0 o (a) (b) CD.MJ - 51 - t » 2 <Cu ,N'(CH2)n " "Λ ‘~Λ 0 (c) (d) j où n représente 3 ou 4, et 1*2 représentent indépen damment des radicaux alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente l'oxygène ou le soufre, et Z représente l'hydrogène ou un halogène, ou d'un de leurs sels d'addition d'acides non toxiques ^ pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un anhydride de H formule (VIII a, b, c, ou d) ,0 B 0 D0 )0. (Villa) (VlIIb) - (Ville) (VUid) où R1 et R2 représentent indépendamment des radicaux alcoyle inférieurs, avec un composé de formule (IX) H2^cvn-(>ii^0; αχ) où n représente 3 ou 4, Y représente l'oxygène ou le soufre et Z représente 1'hydrogène ou un halogène, dans un solvant de réaction inerte à une température appropriée pendant une durée suffisante pour la formation du composé résultant de formule (I) et/ou, si la chose est désirée, le composé résultant de formule (I) » „ est converti en un de ses sels d'addition d'acides « i non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
32. Procédé suivant la revendication 28 de préparation de la 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione, caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange de Ξ 3-(l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, de 8-(4-bromo- “""p butyl)-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione et d'une, base p dans un milieu de réaction inerte à une température appropriée pendant une durée suffisante pour la formation de la 8-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipéra-zinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione base libre résultante,ou bien on convertit cette base libre en un chlorhydrate ou on convertit cette base libre en un dichlorhydrate dihydraté.
33. Procédé suivant la revendication 28 de préparation de la 8-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]décane-7,9-dione, o caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange de 3- (1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, de 1,4-dibromo-butane et d'une base dans un solvant inerte à une température appropriée pour la formation du bromure de 8-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]-décane qu'on fait réagir à son tour avec le 3,3-té-traméthylèneglutarimide dans un solvant inerte en présence d'une base à une température appropriée pendant une durée suffisante pour la formation de la 8 — [4 — C 4 — (1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyljbutyl]-8-aza- CD.MJ - 53 - >s φ> Λ *»» spiro[4,5]decane-7,9-dione base libre. * Λ A ï ν'" -3* y j CD.MJ - S4 _