HU190997B - Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives - Google Patents

Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190997B
HU190997B HU824132A HU413282A HU190997B HU 190997 B HU190997 B HU 190997B HU 824132 A HU824132 A HU 824132A HU 413282 A HU413282 A HU 413282A HU 190997 B HU190997 B HU 190997B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
piperazin
dione
azaspiro
Prior art date
Application number
HU824132A
Other languages
English (en)
Inventor
Temple Davis L Ifj
Joseph P Yevich
Original Assignee
Bristol-Myers Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Co,Us filed Critical Bristol-Myers Co,Us
Publication of HU190997B publication Critical patent/HU190997B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyszer- és élettani hatású heterociklusos vegyületek előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan, az 1-es és 4-es helyzetben helyettesített piperazinszármazékok előállítására, ahol a piperazingyűrű egyik helyettesítője 4,5-benzizotiazol-3-il-csoport vagy 4,5-benzizoxazol-3-il-csoport, és a másik helyettesítő valamely (a piperazingyűrűhöz egy alkilénláncon keresztül kapcsolódó) alábbi típusú heterociklusos csoport vagy butirofenon- (vagy a megfelelő karbinol) típusú csoport:
valamely β,β-dialkil-glutárimidből leszármaztatható (b) általános képletű csoport, az azaspiro[4,5]dekán-dionból leszármaztatható (a) képletű csoport, a tiazolidin-dionból leszármaztatható (c) képletű csoport, a spirociklopentil-2,4-tiazolidin-dionból leszármaztatható (d) képletű csoport, a butirofenonból leszármaztatható (e) képletű csoport, vagy a „butirofenon-karbinol”-ból leszármaztatható (f) képletű csoport. Wu (3 398 151. számú amerikai szabadalmi leírás), Wu és munkatársai (3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírás), továbbá Wu és munkatársai további közleményei [J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969); 15, 447-479 (1972)] ismertetnek olyan pszichotróp (idegrendszeri) hatású azaspiro[4,5]dekán-dion-származékokat és dialkilgkitárimid-származékokat, amelyek az (1) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 és R2 jelentése alkilcsoport, vagy együttes jelentésük 1,4-butiléncsoport vagy 1,5-pentiléncsoport, és B jelentése többek között adott esetben helyettesítet fenilcsoport, 2-piridil-csoport, pirimidin-2-il-csoport vagy szimmetrikus triazin-2-il-csoport.
Casien és munkatársai (4 182 763. számú amerikai szabadalmi leírás) ismertetik a (2) képletű, a biológiai irodalomban buspiron néven említett vegyület szorongásoldó hatását.
Benica és munkatársai [J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950)] ismertetnek olyan (3) általános képletű 3,3-dialkil-glutárimid-származékokat, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és leírják, hogy e vegyületeknek nem volt számottevő élettani hatásuk.
Az irodalomból ismeretesek egyes tiazolidindion-származékok. így például Jones és munkatársai [J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946)] leírnak
5,5-diaIkil-2,4-tiazolidin-dion típusú barbitursavanalógokat, amelyek közül a (4) képletű 5-spirociklohexil-2,4-tiazolidin-dion egereken altató és fájdalomcsillapító hatást mutatott.
Az 1-es és 4-es helyzetben kétszeresen helyettesített piperazin-származékok ugyancsak ismeretesek az irodalomból, az alábbiakban szemléltetésképpen bemutatunk néhány ilyen vegyületet.
A 2 023 594A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti az (5) általános képletű, ahol n jelentése 1, 2 vagy 3 és R jelentése többek között (g) általános képletű csoport, ahol m jelentése 0 vagy és X jelentése kénatom, oxigénatom, iminocsoport, alkil-iminocsoport vagy metiléncsoport,
-(R-alkil)-4-(3-trifluor-metiltio-fenil)-piperazin-származékokat, amelyeket a szorongás és depresszió oldására lehet használni.
Rojsner és munkatársai [Collect. Czech. Chem. Commun., 40(4), 1218-1230 (1975)] a kémiai szerkezet és a pszichotróp hatás összefüggéseit vizsgáló tanulmányukban többek között butirofenon-származékokat írnak le, például a (6) képletű vegyületet.
A fentiekben említett szabadalmi leírások és közlemények egyike sem említi a jelen találmány szerinti 4,5-benzizotiazolil- és 4,5-benzizoxazolil-származékokat, és nem is utalnak ilyen vegyületekre.
Szélesebb értelemben a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol
R jelentése (h), (i), (j), (k), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, neuroleptiküs (antipszichótikus) hatású piperazinszármazékok, valamint ezek győgyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sóLelőállítására.
A jelen leírásban a „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klórvagy brómatomot jelent; a „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-4 szénatomot tartalmazó ilyen csoportokat jelent. Példaképpen megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1-butil-, 1-metil-propil- és 2-metilpropilcsoportot.
A jelen találmány szerinti, győgyászatilag elfogadható savaddiciós sók olyan sók lehetnek, amelyekben az anion nem növeli meg számottevően az említett vegyület toxicitását vagy változtatja meg élettani hatását, és így e sók az (I) általános képletű bázisokkal élettanilag egyenértékűek. Gyógyászati célra általában előnyösen e sókat használjuk. Egyes esetekben e sók bizonyos fizikai tulajdonságai a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából előnyösebbek lehetnek, mint a megfelelő bázisok tulajdonságai. Ilyen előnyös tulajdonságok például a jobb oldhatóság, az a tény, hogy nem nedvszívóak, a tablettakészítés szempontjából fontos összenyomhatóság, továbbá az, hogy egy adott só a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal nem összeférhetetlen. Az ilyen sókat ismert módon, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű bázist, előnyösen valamely oldószerben, mégpedig valamely szokásosan használt semleges oldószerben, például vízben, dietil-éterben, benzolban, etanolban, etil-acetátban vagy előnyösen acetonitrilben a megfelelő savval kezeljük. A sókat előállíthatjuk ionkicserélés útján vagy valamely ioncserélő gyantával végzett kezelés útján, amikoris az (I) általános képletű vegyület valamely sójában szereplő aniont valamely más anionra cserélünk, mégpedig olyan körülmények között, hogy a kívánt sót el tudjuk különíteni, például oldatból való kicsapás útján, oldószeres kizárás útján, valamely ioncserélő gyantával töltött oszlopról való lemosás útján, vagy valamely ilyen oszlopon való megkötés útján. Az (I) általános képletű vegyületekból gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sókat állítha-21
190 997 tünk elő például az alábbi savakkalTkénsav, foszforsav, sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, foszforsav, salétromsav, nyálkasav, jzetionsav, palmitinsav, heptánsav és más, hasonló savak.
A jelen találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése (h), (í), (j) vagy (k) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő piperazin-típusú vagy imid-típusú termékeket a Wu és munkatársai fent idézett szabadalmi leírásaiban ismertetett módszerekkel analóg módon alkilezzük. így a jelen találmány szerinti a), b/1) és b/2) eljárást az egyik előnyös (I) általános képletű vegyület [(la) képlet, R jelentése (i) általános képletű csoport, n jelentése 4, Y jelentése kénatom és Z jelentése hidrogénatom], a 8-{4-[4-(4,5benzizotjazol-3-il)* 1 -piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion előállításának példáján az A-, B/1- és Β/2-reakcióegyenlettel szemléltetjük. Az említett reakcióegyenletekben szereplő általános képletekben M jelentése valamely alkálifémion, és a halogénatomként megadott brómatom csak példaképpen szerepel, hasonló módon használhatunk más halogénatomokat, például klóratomot vagy jódatomot, továbbá más, alkalmas, könnyen lehasadó csoportokat, így például szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoportot vagy más, hasonlókat.
Az A-reakcióegyenlettel szemléltetett a) eljárás tehát: eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, melyre jellemző, hogy valamely (II) általános képletű, ahol A jelentése —(CH2)n—X általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4 és X jelentése valamely reakcióképes, lehasadó csoport, mint például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, továbbá szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoport, és imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R, és R2 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, vagy (a), (c) vagy (d) képletű csoport, imid-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (III) általános képletű, ahol Y oxigénatom vagy kénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyülettel reagáltatunk.
A B/1- és Β/2-reakcióegyenletekkel szemléltetett b/1)- és b/2)-eljárások lényege tehát: eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fentiekben megadott (h), (i), (j)' vagy (k) általános képletű csoport, melyre jellemző, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol M jelentése valamely alkálifémion, például nátrium-, kálium- vagy lítiumion és imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol Ri és R2 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, továbbá (b), (c) vagy (d) képletű csoport, imid-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (V) vagy (Va) általános képletű, ahol X jelentése valamely reakcióképes, lehasadó csoport, például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, vagy szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoport, és az (Va) általános képletben előnyösen bróm-, klór- vagy jódatom, n jelentése 3 vagy 4, Y jelentése oxigén, atom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyülettel reagáltatunk.
A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint e reakciókat olyan köriil5 menyek között hajtjuk végre, ahogyan a tercier aminokat általában a szekunder aminok alkilezése útján előállítják. így az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfe10 lelő kiindulási anyagokat valamely semleges közegben, körülbelül 50 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten valamely bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas szervetlen és szenes savmegkötőszerek például a tercier15 aminok, az alkálifémek és alkáliföldfémek karbonátjai, hidrogén-karbonátjai vagy hidridjei, különösen előnyösen nátrium-karbonátot vagy káliumkarbonátot használunk. A jelen leírásban a „semleges oldószer” kifejezés olyan protikus vagy aproti20 kus oldószert vagy hígítószert jelent, amely számottevő mértékben nem lép reakcióba a reagensekkel vagy a termékekkel. Ebben a tekintetben különösen előnyösen alkalmas oldószer az acetonitril, amelyben a reakciót kényelmesen elvégezhetjük az 25 oldószer forrpontján. Körülbelül 2-24 órás reakcióidő alatt kielégítő hozammal kapjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket. Az (I) általános képletű termékeket ismert módszerekkel tisztíthatjuk, így például a szokásos oldószerekből, mint például 30 acetonitrilből, izopropanolból, metanolból, etanolból vagy más, hasonlókból átkristályosítva, vagy pedig más, szokásos módszerekkel, például szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, eluensként kloroform és alkanolok, mint például a metanol vagy etanol elegyeit használva.
A jelen találmány szerinti b/1) és b/2) eljárás együttesen olyan egységes eljárást képvisel az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű 40 csoport, amely eljárásban valamely imid-alkálifémsó típusú terméket [(IV) általános képlet] alkilezünk. E reakciót szokásos laboratóriumi körülmények között végezzük, például a Gabriel-szintézis alkilezési lépésében alkalmazott körülmények kö45 zött [lásd: S. Gábriel, Bér., 20, 2224 (1987)]. így például eljárhatunk úgy, hogy a reagenseket valamely semleges oldószerben, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. E célra különösen előnyösen alkalmazható oldószerek a toluol és a xilol, 50 de használhatunk más olyan oldószereket is, amelyek nem gyakorolnak káros befolyást sem a reakcióra, sem a reagensekre. Alkalmas további ilyen oldószerek például a dioxán, benzol, dimetilformamid, aceton, acetonitril, n-butanol és más, 55 hasonlók. A (IV) általános képletű alkálifém-sókat általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő imidet valamely alkalmas oldószerben, valamely alkálifém-hidriddel, mint például nátrium-hidriddel, valamely alkálifém-alkoholáttal, mint például nátri60 um-etiláttal, valamely alkálifém-amiddal, mint például. nátrium-amiddal, valamely alkálifém-hidroxiddal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy valamely alkálifém-karbonáttal, mint például nátrium-karbonáttal vagy káliθ5 um-karbonáttal kezeljük. A reakció előtt nem
-3190 997 szükséges előre elkészítenünk a (IV) általános képletű alkálifém-sókat, és ezért eljárhatunk úgy, hogy az imid típusú köztiterméket és az (V) vagy (Va) általános képletű piperazin-típusú alkilezőszert valamely bázis, előnyösen nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, valamely semleges oldószerben reagáltatjuk.
A jelen találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol
R jelentése (e) vagy (f) képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű, ahol
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, piperazin-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (X) általános képletű, ahol
X jelentése a fenti, és legelőnyösebben klóratom vagy brómatom, vegyülettel reagáltatunk, és így (lb) általános képletű vegyületet állítunk elő, majd kívánt esetben az így kapott (Ib) általános képletű vegyületet a megfelelő (Ic) általános képletű vegyületté redukáljuk.
A (III) általános képletű piperazinil-benzizotiazol- és benzizoxazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy 3-klór-6-Z-4,5-benzizotiazolt vagy 3klór-6-Z-4,5-benzizoxazolt magas hőmérsékleten fölöslegben vett piperazinnal reagáltatunk. A kiindulási 3-klór-4,5-benzizotiazolt például úgy állítjuk elő. hogy 4,5-benzizotiazol-3-(2H)-ont 4 órán át 100 140 °C hőmérsékleten, foszfor-pentakloriddal reagáltatunk. Hasonló módon, a 4,5-benzizoxazol3-onl H. Boshagen (Bér. 100, 3326 (1967)] módszere szerint, foszfor-oxikloriddal és trietil-aminnal kezelve alakítjuk át 3-klór-4,5-benzizoxazoIlá.
A jelen találmány szerinti vegyületek értékes élettani hatásokat mutatnak, nevezetesen pszichotróp hatásuk van. Nem-toxikus dózisokban szelektíven hatnak a központi idegrendszerre, és különösen értékes neuroleptikus (antipszichotikus) hatásuk. Más, ismert, antipszichotikus hatású vegyületekhez hasonlóan az (I) általános képletű vegyületek ismert in vivő és in vitro farmakológiai tesztrendszerekben kiváltanak bizonyos hatásokat, amelyekről ismeretes, hogy jó összefüggést mutatnak az ilyen vegyületeknek embereken megfigyelhető, a szorongás és az akut (heveny) és krónikus (idült) pszichózis enyhülését eredményező hatásaival. Az alábbiakban szemléltetésképpen megadunk néhány ilyen szokásos in vivő tesztrendszert, amelyek segítségével besorolhatjuk az ilyen vegyületeket, megkülönböztethetjük a pszichotróp szereket a nem-specifikus központi idegrendszeri depresszáns hatású vegyületektől, valamint meghatározhatjuk e vegyületek hajlamát az esetleges mellékhatásokra (például kataleptikus hatás). A mellékhatások tekintetében ismeretes, hogy az antipszichotikus hatású szereknek nyugtató hatása van, és extrapiramidális reakciókat is válthatnak ki, így például akut torziós disztóniát (rendellenes izomtónust), akatiziát (kényszeres mozgást), tardiv diszkinéziát (mozgászavart) válthatnak ki, továbbá befolyásolhatják az autonóm idegrendszert is.
Tesztrendszer Irodalom
A feltételes menekülésiválaszreakció (conditioned avoidance response, CÁR) gátlása Katalepszia
Verekedési teszt egéren I □
Rotarod-teszt
Apomorfin sztereo0 típia
Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1.969).
Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565 599 (1953).
Tedeschí és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959.
Kinnard és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Jannsen és munkatársai, Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).
A jelen találmány szerinti vegyületek pszichotróp hatását és specifikus voltát továbbá úgy is kimutat25 hatjuk, hogy a tudomány mai állása szerinti in vitro tesztrendszerekkel azt vizsgáljuk, hogy hogyan kötődnek e vegyületek a központi idegrendszer receptoraihoz. Bizonyos vegyületekről (amelyeket általában ligandumoknak neveznek) kimutatták, hogy elsősorban az agyszövet olyan specifikus, nagy afFinitású (kötőerejű) helyeihez kötődnek, amelyek a pszichotróp hatásért, vagy az esetleges mellékhatásokért felelősek. Ha valamely vizsgált vegyület gátolja egy radioaktív izotóppal jelzett ligandumnak az ilyen specifikus, nagy affinitású helyekhez való kötődését, akkor e gátlás mértékét tekintjük mérvadónak arra nézve, hogy a vizsgált vegyület in vivő körülmények között milyen mértékben képes a központi idegrendszer megfelelő funkcióját befo40 lyásolni vagy mellékhatásokat kiváltani. Ezt az elvet alkalmazzák az alábbiakban példaképpen megadott tesztrendszerek:
Receptorkötési Irodalom
45 tesztrendszer dopamin kolinerg a-receptor szerotonin 2-es típus 65
Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 796, 326 (1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976). Yamamura és munkatársai, Proc. Natn. Acad. Sci., USA, 77, 1725 (1974). Crews és munkatársai, Science, 202, 322 (1978); Rosenblatt és munkatársai, Brain Rés., 760, 186 (1979); U’Prichard és munkatársai, Science 799, 197 (1978); U’Prichard és munkatársai, Molec. Pharmacol., 13, 454 (1977).
Peroutka és Snyder, Molec. Pharmacol., 76, 687 (1979).
190 997
A fentiekbetf említett tesztrendszerekben kapott eredmények alapján az (I) általános képletű vegyületeknek várhatóan jó antipszichotikus hatásuk van, ugyanis viszonylag erős hatást mutatnak a CAR-gátlási tesztben, orális (szájon át adagolva mért) EDj0-értékük kisebb, mint testsúlykilogrammonként 100 mg/kg, 3H-spiperon-dopamin receptorkötésí tesztrendszerben mérhető IC50-értékük kisebb, mint 1000 nanomól. A CAR-gátlási tesztrendszer és a spiperon-tesztrendszert úgy tekintjük, hogy az e vizsgálatokban kapott eredmények alapján megbízhatóan meg lehet jósolni egy adott vegyületnek emberen kifejtett antipszichotikus hatását. Ami a szelektív antipszichotikus hatást illeti, a jelen találmány szerint előnyös vegyületek szignifikáns hatást mutatnak a dopamin receptorkötési tesztben, és a katalepsziát kiváltó dózisoknál alacsonyabb dózisokban gátolják patkányokon a feltételes menekülési válaszreakciót (CÁR).
Ebben a tekintetben különösen előnyös a 8-{4-[4(4,5-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion; amely patkányokon a CAR-gátlást kiváltó dózis körülbelül nyolszorosában is csak kevéssé okoz katalepsziát, ez arra vall, hogy e vegyületnek várhatóan alig lesznek extrápiramidális mellékhatásai.
Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületeknek pszichotróp hatásaik vannak, amelynek révén e vegyületeket neuroleptikus (antipszichotikus) szerekként használhatjuk. Az emlősöknek valamely (I) általános képletű vegyül, vagy valamely ilyen vegyűlet gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sóját testsúlykilogrammonként körülbelül 0,01 mg és 40 mg közötti, hatékony dózisban adjuk be.
A jelen találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át) és parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulárisan (az izomba), intravénásán (a vénába) vagy szubkután (a bőr alá). Általában azt találtuk, hogy ha a jelen találmány szerinti vegyületet az előnyös úton, orálisan adagoljuk, akkor egy adott hatás kiváltásához több hatóanyagot kell beadnunk, mintha a hatóanyagot parenterálisan adagoljuk. A klinikai gyakorlatnak megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületeket előnyösen olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely már a kellő neuroleptikus (antipszichotikus) hatásokat kiváltja, de még nem okoz káros vagy nem-kívánatos mellékhatásokat.· Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában használjuk, amely készítmények valamely (I) általános képletű vegyületnek, vagy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának az antipszichotikus hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Előnyösen körülbelül 1 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket használunk, e készítmények a szokásos módon lehetnek kerek vagy szögletes tabletták, kapszulák, porok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok vagy vizes oldatok.
Az előnyös orális készítmények a tabletták és a kapszulák, ezek a szokásos kísérőanyagokat tartalmazhatják, így például kötőanyagokat (például cukorszirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragakanta-mézgát vagy polivinil-pirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), csúsztatószereket (például magnézium-sztereátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt) és nedvesítőszereket (például nátriumlauril-szu}fátot). A parenterális adagolásra szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületeknek a szokásos vivőanyagokkal készített oldatai vagy szuszpenziói, például intravénás injekció céljaira vizes oldatokat, intramuszkuláris injekció céljaira pedig olajos szuszpenziókat alkalmazunk. Az ilyen, parenterális adagolásra alkalmas, megfelelően átlátszó és stabil készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy elkészítjük a hatóanyag 0,1% és 10% közötti koncentrációjú oldatát vízzel vagy valamely vivőanyaggal, például valamely többértékű alifás alkohollal, mint például glicerinnel, propilénglikollal vagy polietilén-glikolokkal vagy ezek keverékével. A polietilén-glikolok nem-illékony, általában cseppfolyós halmazállapotú anyagok keverékei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, és molekulasúlyuk körülbelül 200 és 1500 közé esik.
Az előzőekben leírt vizsgálati módszerekkel vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását, melyet az alábbiakban szemléltetünk a vizsgálatok jelölésénél:
A = feltételes menekülési válaszreakció (CÁR);
B = katalepszia;
C = dopamin receptor kötődés.
Példa száma Vizsgálat Eredmény
3. A EDS0= 10,5 mg/kg
B inaktív
C IC50 = 8,47 nM
3. A EDS0= 10,9 mg/kg
(hidroklo- B ED50 = 84,4 mg/kg
rid) C nem vizsgáltuk
3. A nem vizsgáltuk
(hidroklo- B nem vizsgáltuk
rid-hidrát) C ICso = 78,OnM
5. A ED50 = 27,5 mg/kg
B nem vizsgáltuk
C ICS0 = 53,4nM
12. A EDSO = 7,4 mg/kg
B EDJ0= 16,4 mg/kg
C IC5O=10,2nM
4. A EDS0= 10,6 mg/kg
B EDSO = 68,2 mg/kg
C IC5O = 27,3 nM
13. A EDS0 = 2,4 mg/kg
B EDSO = 5,0 mg/kg
C IC50 =2,03 nM
16. A ED50 = 23,2 mg/kg
B ED5o = 50,0 mg/kg
C IC5O = 940nM
17. A EDSO = 26,0 mg/kg
B nem vizsgáltuk
C ICso = 59,0nM
190 997
Példa száma Vizsgálat Eredmény
6. A EDSO = 8,3 mg/kg
B ED50= 11,7 mg/kg
C IC50 = 224 nM
14. A EDSO = 5,8 mg/kg
B ED5O = 39,9 mg/kg
C IC5O = 73,4 nM
15. A EDS0= 1 mg/kg
B EDSO = 2,2 mg/kg
C IC50= 29,5 nM
2. A ED50= 16,9 mg/kg
B inaktív
C inaktív
1. A kissé aktív
B nem vizsgáltuk
C inaktív
8. A ED5O = 8,1 mg/kg
B EDSO = 21,5 mg/kg
C IC50 = 78,4 nM
7. A EDS0= 11,6 mg/kg
B EDS0 = 45,0 mg/kg
C IC5O = 41,7 nM
10. A ED5O = 4,1 mg/kg
B ED5O=15,2 mg/kg
C IC5o=23,0 nM
11. A ED5O = 35,2 mg/kg
B nem vizsgáltuk
C IC5O = 48,6 nM
9. A ED5O = 24,3 mg/kg
B nem vizsgáltuk
C !CS0 = 54,9nM
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
3-(Piperazin-1-il)-4.5-benzizotiazol [(XI) képlet]
37,8 g (0,235 mól) 3-klór-4,5-benzizotiazol és
304,2 g (3,53 mól) piperazin elegyét argon atmoszférában, 20 órán át, 120 °C hőmérsékleten tartjuk egy zárt edényben. Utána az elegyet feloldjuk 2 I vízben, és a vizes oldatot diklór-metánnal többször kirázzuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 24,4g (hozam: 47%) 3-(piperazin-l-il)-4,5benzizotiazol szabad bázist kapunk.
A szabad bázis egy mintáját úgy alakítjuk sósavas sóvá, hogy dietil-éterben etanolos sósav-oldattal kezeljük, majd a sót metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon analitikailag tiszta 3(piperazin-1 -il)-4,5-benzizotiazol-hidrogénkloridot kapunk, op.: 280 °C (bomlik).
Analízis a C„HI3N3S.HCL képlet alapján: számított: C: 51,66; H: 5,52; N: 16,43%, talált: C: 51,34; H: 5,46; N: 16,16%.
2. példa
3-( Piperazin- 1-il) -4,5-benzizoxazol [(XII) képlet]
19,6 g (0,128 mól) 3-klór-4,5-benzizoxazol és 110 g (1,28 mól) piperazin elegyét zárt edényben, 20 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot diklórmetánnal többször kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 21,2 g (hozam: 82%) 3-(piperazin l-il)-4,5-benzizoxazol szabad bázist kapunk.
A szabad bázis egy mintáját sósavas sóvá alakítjuk, és a sót metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon analitikailag tiszta 3-(piperazin-1 -il)-4,5-benzizoxazol-hidrogénkloridot kapunk, op.: 326 °C (bomlik).
Analízis a ChH13N3O.HC1 képlet alapján: számított. C: 55,12; H: 5,89; N: 17,54%, talált: C: 55,25; H: 5,82; N: 17,53%.
3. példa
8- (4-[ 4-( 4,5-Benzizotiazol-3-il) -piperazin- 1-il] butií}-8-azaspiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion [(la) képlet)
A) módszer
24,3 g (0,11 mól) 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazol, 33,5 g (0,11 mól) 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion, 32,4 g (0,23 mól) vízmentes kálium-karbonát és 3,9 g (0,023 mól) kálium-jodid 1 1 acetonitrillel készült elegyét 20 órán át keverés közben forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 350 ml kloroformban. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, lehűtjük és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd terméket acetonitrilből, csontszénnel derítve átkristályosítjuk. Ily módon első generációként 25,1 g (op.: 120-124 °C), második generációként 6,0 g (op.: 123-126 °C) cím szerinti vegyület szabad bázist kapunk, tehát az összhozam 31,1 g (64%). E terméket acetonitrilből átkristályosítva analitikailag tiszta 8-{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-8-azaspiro[4,51dekán-7,9-diont kapunk, op.: 124-126 °C.
Analízis a C24H32N4O2S képlet alapján: számított: C: 65,42; H: 7,32; N: 12,72%, talált: C: 65,45; H: 7,31; N: 12,75%.
NMR-spektrum (CDC13): 1,60 (12H, m), 2,57 (4H, s), 2,62 (6H, m), 3,54 (4H, m), 3,79 (2H, m),
7,34 (2H, m), 7,81 (2H, m).
g szabad bázis forró izopropanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 12,3 ml 5,7 normál etanolos sósav-oldatot, az így kapott oldatot lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 80 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 29,6 g 8-{4-[4-[4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dionhidrogénkloridot kapunk, op.: 219-220°C.
Analízis a C24H32N4O2S.HC1 képlet alapján:
190 997 szállított: C: 60,43; H: 6,98; N: 11,75%, talált: C: 60,57; H: 6,98; N: 11,75%.
NMR-spektrum (DMSO—d6) 1,55 (12H, m),
2,64 (4H, s), 3,40 (10H, m), 4,05 (2H, d, 12,0 Hz), 7,50 (2H, m), 8,10 (2H, m), 12,15 (1H, széles s).
A szabad bázis egy mintáját etanolos sósav-oldatot tartalmazó acetonitrilből kristályosítva 8-{4-[4(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-8azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-dihidrogénklorid- .
dihidrátot kapunk, op.: 118-120’C.
Analízis a C24H32N4O2S.2HCl.2H2O képlet alapján:
számított: C: 52,45; H: 6,97; N: 10,20%, talált: C: 52,68; H: 6,91; N: 10,29%.
NMR-spéktrum (DMSO—d6): 1,55 (12H, m),
2,64 (4H, s), 3,14 (4H, m), 3,58 (6H, m), 4,06 (2H, d, 12,0 Hz), 5,48 (4H, s), 7,50 (2H, m), 8,10 (2H, m), 11,60 (ÍH, széles s).
B) módszer
5,0 g (0,0228 mól) 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazol, 9,8 g (0,0456 mól) 1,4-dibróm-bután és 7,9 g (0,057 mól) finoman elporított, vízmentes káliumkarbonát 100 ml etanollal készült elegyét 16 órán át keverés közben forraljuk. Lehűtés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 70 ml izopropanollal felforraljuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet eredeti térfogatának körülbelül felére betöményítjük, majd lehűtjük. Ily módon 5,58 g (hozam: 69,1%) 8-(4,5benzizotiazol- 3-il)-8-aza- 5-azoniaspiro[4,5]dekánbromidot kapunk, op.: 246,5-253 ’C.
Analízis a C15H20BrN3S.l/4H2O képlet alapján: számított:
C: 50,21; H: 5,76; N: 11,71; H2O: 1,26%, talált:
C: 50,04; H: 5,68; N: 11,60; H2O: 1,50%.
2,52 g (0,0151 mól) 3,3-tetrametilén-glutárimid,
5,34 g (0,0151 mól) 8-(4,5-benzizotiazol-3-il)-8-aza5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromid és 2,4 g (0,0173 mól) porított kálium-karbonát 125 ml toluollal készült elegyét 24 órán át keverve forraljuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük forró toluolban, és forró heptánnal hígítjuk. A forró oldatot aktívszénnel kezeljük, a szenet kiszűrjük, majd lehűtjük. Ily módon 4,46 g (hozam: 67,2%)· szilárd terméket kapunk, op.: 109,5-120 ’C. E terméket metanolból átkristályosítva 8-{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion szabad bázist kapunk, op.:
127,5-130 ’C.
4. példa
8- {4-[4- ( 4,5-Benzizoxazol-3-il) -pipera'zin-l-il/butil}-8-azaspiro[ 4,5 ] dekán-7,9-dion [(XIII.) képlet]
A 3. példában leírt módon eljárva, és 8-(4-brómbytil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dionból és 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizoxalból kiindulva, és a szabad bázist izopropanolból átkristályosítva 40%-os hozammal kapjuk a 8-{4-[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9dion-hemihidrátot, op.: 96-98 ’C. *
Analízis a C24H32N4O3.1/2H2O képlet alapján: számított:
C: 66,49; H: 7,68; N: 12,93; H2O: 2,08%, talált:
C: 66,59; H: 7,59; N: 12,87; H2O: 2,38%. NMR-spektrum (CDC13): 1,55 (12H, m), 2,41 (2H, m), 2,57 (4H, s), 2,60 (4H, m), 3,57 (4H, m), 3,89 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,66 (1H, d, 8,0 Hz).
5. példa
3-{4-[ 4-( 4,5-Benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]butil]-tiazolidin-2,4-dion [(XIV) képlet]
a) lépés
Tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só
11,71 g (0,1 mól) tiazolidin-2,4-diont keverés és szükség szerinti melegítés közben feloldunk 100 ml 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldatban (0,1 mól). A lúgos oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva félszilárd maradékot kapunk, amelyet acetonnal ismételten eldörzsölünk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon kristályos, szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket kiszűrjük, acetonnal mossuk és 60 ’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 15,1 g (hozam: 95%) tiazolidin-2,4dion-nátrium-sót kapunk, op.: 225 ’C (bomlik).
b) lépés
3- ( 4-Bróm-butil)-tiazolidin-2,4-dion
64,77 g (0,3 mól) 1,4-dibróm-bután 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 13,91 g (0,1 mól) tiazo!idin-2,4-dionnátrium-sót, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott tiszta oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott aranysárga színű olajat ledesztillálva 20,62g (hozam: 81%) 3-(4-bróm-butil)-tiazolidin2,4-diont kapunk, fp.: 105-115 °C/2,7 Pa.
c) lépés
3-{4-[ 4- ( 4,5-Benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]butil}-tiazolidin-2,4-dion-dihidrogénklorid
3-(-4-bróm-butil)-tiazolidin-2,4-diont 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazollal a 3. példában leírt módon reagáltatva, és a tennék szabad bázist acetonitrilben sósavas sóvá alakítva 45 %-os hozammal kapjuk a 3-{4-[4-(4,5-benzizotiazil-3-il)-piperazinl-il]-butil)-tiazolidin-2,4-dion-dihidrogénkloridot, op.: 200-202 ’C (acetonitrilből).
Analízis a C18H22N4O2S2.2HCI képlet alapján:
190 997 számított: C: 46,65; H: 5,22; N: 12,09%, talált: C: 46,35; H; 5,31; N: 13,10%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,70 (4H, m),
3,16 (4H, m), 3,54 (6H, m), 4,06 (2H, d, 12,0 Hz), 4,21 (2H, s), 7,51 (2H, m), 8,10 (2H, m), 11,55 (ÍH, széles s).
6. példa
3-{4-[4-( 4,5-Benzizoxazol-3~il)-piperazin-l-il]~ butil}-tiazolidin~2,4~dion [(XV] képlet]
3-(4-bróm-butil)-tiazolidin-2,4-diont a 3. példában leírt módon 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizoxazollal reagáltatva 44%-os hozammal kapjuk a 3-{4[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazin-1 -i l]-butil}tiazolidin-2,4-dion-hidrátot, op.: 104,5-106,5 °C (metanolból).
Analízis a C18H22N4O3S.1/4H2O képlet alapján: számított:
C: 57,06; H: 5,99; N: 14,79; H2O: 1,19%, talált:
C: 57,17; H: 5,98; N: 14,78; H2O: 1,28%.
NMR-spektrum (CDC13): 1,64 (4H, m), 2,42 (2H, t, 6,6 Hz), 2,61 (4H, m), 3,58 (6H, m), 3,92 (2H, s), 7,42 (4H, m).
7. példa
8- '4-[4-(4,5-Benzizotiazol-3-il)-piperazin- 1-il]butil}-6-tia~8-azaspiro[ 4,4 ]nonán-7,9-dion.
[ (XVI) képlet]
a) lépés
5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só
1,71 g (0,01 mól), Jones és munkatársai fent idézett közleményében leírt módon előállított 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont keverés és szükség szerinti melegítés közben feloldunk 10 ml 1,0 normál nátrium-hidroxid-oldatban (0,01 mól). A lúgos oldatról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal többször eldörzsöljük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon
1,66 g (hozam: 86%) 5-spirociklopentil-tiazolidin2,4-dion-nátrium-sót kapunk, op.: 243-245 ’C.
b) lépés
3-( 4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4dión
12,84 g (0,059 mól) 1,4-dibróm-bután 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához lassan hozzáadjuk 3,83 g (0,019 mól) 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só 180 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ledesztillálva 4,96g (hozam: 85%) 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4diont kapunk, fp.: 122-126 °C/5,3 Pa.
c) lépés
A cím szerinti vegyület hidrogénklorid-hidrátja
A 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidindiont a 3. példában leírt módon 3-(piperazin-l-il)4,5-benzizotiazQllal reagáltatva, és a termék szábad bázist sósavas sóvá alakítva 84%-os hozammal kapjuk a 8-{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazinl-il]-butil}-6-tia-8-azaspiro[4,4]nonán-7,9-dionhidrogénklorid-hidrátot, op. : 214 ’C (etanolból).
Analízis a C22H28N4O2S2.HC1.0,l H2O képlet alapján:
számított:
C: 54,72; H: 6,10; N: 11,60; H2O: 0,37%, talált:
C: 54,40; H: 6,22; N: 11,40; H2O: 0,46%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,74 (8H, m), 2 20 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,52 (6H, m), 4,05 (2H, d, 12,0 Hz), 7,49 (2H, m), 8,09 (2H, m), 11,60 (ÍH, széles s).
8. példa
S-(4-[4-(4,5-Benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-iljbutil)-6-tia-8-azaspiro[4,4]nonán-7,9-dion [(XVII) képlet]
3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin2,4-diont a 3. példában leírt módon 3-(piperazin-lil)-4,5-benzizoxazollal reagáltatva, és a termék szabad bázist sósavas sóvá alakítva 88%-os hozammal kapjuk a 8-{4-[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazinl-il]-butil}-6-tia-8-azaspiro[4,4]nonán-7,9-dionhidroklorid-hidrátot, op.: 212-214’C (izopropanolból).
Analízis a C22H28N4O3S.HC1.0,75 H2O képlet alapján:
számított:
C: 55,22; H: 6,42; N: 11,71; H2O: 2,82%, talált:
C: 54,92; H: 6,23; N: 11,51; H2O: 2,42%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,75 (8H, m), 2,18 (4H, m), 3,34 (1 OH, m), 4,07 (2H, d, 12,0 Hz),
7,44 (3H, m), 7,98 (ÍH, m), 11,20 (ÍH, széles s).
9. példa l-(4~[4-(4,5-Benzizotiazol~3-il)~piperazin~l-il]~ butil}-4-metil-4-propil-piperidin-2,6-dion [(XVIII) képlet] a) lépés
N- (4-bróm-butil) -3-metil-3-n-propil-glutárimid g (0,15 mól), N. S. Benica és munkatrsai fent idézett közleményében leírt módon előállított 3metil-3-n-propil-glutárimid, 33,5 g (0,15 mól) 1,4dibróm-bután és 4,6 g (0,29 mól) kálium-karbonát 250 ml acetonitrillel készült elegyét 16 órán át keverés közben forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot ledesztillálva világossárga színű olaj formájában
42,5 g (hozam: 95%) N-(4-bróm-butil)-3-metil-3-npropil-glutárimidet kapunk, fp.: 165-190 *C/12 Pa.
190 997
b) lépés
A cím szerinti vegyület hidrogénkloridja
N-(4-bróm-butil)-3-metil-3-n-propil-glutárimidet a 3. példában leírt módon 3-(piperazin-l-il)-4,5benzizotiazollal reagáltatva, és a tennék szabad bázist sósavas’sóvá alakítva l-{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-4-metil-4-propilpiperidin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 163-165 ’C.
Analízis a C24HMN4O2S.HC1 képlet alapján : számított: C: 60,18; H: 7,37; N: 11,70%, talált: C: 60,13; H: 7,46; N: 11,52%.
NMR-spektrum (CDC13): 0,91 (3H, t, 6,0 Hz),
1,01 (3H, s), 1,29 (2H, m), 1,68 (2H, q, 6,8 Hz), 1,85 (4H, m), 2,53 (4H, s), 3,25 (6H, m), 3,79 (2H, t,
6,9 Hz), 4,08 (4H, m), 7,41 (2H, m), 7,84 (2H, m), 12,70 (IH, széles s).
10. példa l-(4-[4-(4,5-Benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]butil!-4,4-dimetil-piperidin~2,6-dion [(XIX) képlet] g (0,0145 mól), a 9. példában leírt módon előállított N-(4-bróm-butil)-3,3-dimetiI-glutárimid, 3,18 g (0,0145 mól) 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazol, 20,04 g (0,145 mól) vízmentes kálium-karbonát és 0,25 g (0,0015 mól) kálium-jodid 150 ml acetonitrillel készült elegyét 12 órán át keverve forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot dietil-éterből kristályosítva 64%-os hozammal kapjuk az analitikailag tiszta 1 -{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-lil]-butilj-4,4-dimetil-piperidín-2,6-diont, op.: 146-147’C.
Analízis a C^H^N^S képlet alapján: számított: C: 63,74; H: 7,29; N: 13,52%.
talált: C: 63,78; H: 7,11; N: 13,71%.
NMR-spektrum (CDC13): 1,06 (6H, s), 1,56 (4H,
m), 2,48 (4H, s), 2.60 (6H, m), 3,55 (4H, m), 3,80 (2H, t, 7,0 Hz), 7,38 (2H, m), 7,85 (2H, m).
11. példa l-{4-[4- (4,5-Benzi:otiazol-3-il)-piperazin-l-iljbutil}-4,4-dietil-piperidin-2,6-dion [(XX) képlet] a) lépés
N- ( 4-Bróm-butil)-3,3-dietil-glutárimid
7,0 g (0,041 mól), N. S. Benica és munkatársai fent idézett közleményében leírt módon előállított
3.3- dietil-glutárimid és 1,64 g (0,041 mól) nátriumhidroxid 100 ml 70%-os, vizes etanollal készült oldatát 20 percig keverés közben melegítjük. Az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva a 3,3-dietil-glutárimid szilárd nátrium-sójához jutunk, amelyet 150 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 17,7 g (0,082 mól)
1.4- dibróm-butánt. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ledesztillálva *11,4g (hozam: 93%) N-(4-bróm-butil)-3,3-dietil-gIutárimidet kapunk.
b) lépés
A cím szerinti vegyület hidrogénklorid-hidrátja
N-(4-bróm-butil)-3,3-dietil-glutárimidet a 3. példában leírt módon 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazollal reagáltatva, és a tennék szabad bázist izopropanolban sósavas sóvá alakítva l-{4-[4-(4,5benzizotiazol- 3-il)-piperazin-1 -il ]-butil }-4,4-d ie ti 1piperidin-2,6-dion-hidroklorid-hidrátot kapunk, op : 179-183 ’C (acetonitrilből).
Analízis a C^Hj+N/^S.HCl.O^S H2O képlet alapján:
számított: C: 59,61; H: 7,40; N: 11,59%, talált: C: 59,50; H: 7,24; N: 11,50%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 0,79 (6H, t,
7,5 Hz), 1,32 (4H, q, 7,5 Hz), 1,60 (4H, m), 2,55 (4H, s), 3,44 (10H, m), 4,07 (2H, m), 7,52 (2H, m),
8,11 (2H, m), 11,78 (IH, széles s).
12. példa
4-[4-( 4,5-Benzizotiazol-3-il) -piperazin-l-il]-I-(4fluor-fenil)-bután-1-on [(XXI) képlet] a) lépés
2- (3-Klór-propil) -2- (4-fluor-fenil)-1,3-dioxol
Az irodalomból ismert módon [Chem. Abs., 63, 9959b (1965)] 20 g 4-klór-4'-fluor-butirofenon,
6,9 g etilén-glikol és 0,05 g p-toluol-szulfonsav 50 ml benzollal készült elegyét 30 órán át forraljuk, és a keletkezett vizet leválasztjuk. A reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva
2-(3-klór-propil)-2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolhoz jutunk.
b) lépés
A cím szerinti vegyület hidrogénkloridja
4,31 g (0,0176 mól) 2-(3-klór-propil)-2-(4-fluorfenil)-l,3-dioxol, 3,86 g (0,0176 mól) 3-(piperazinl-il)-4,5-benzizotiazol, 2,43 g (0,0176 mól) porított kálium-karbonát és 0,88 g (0,0053 mól) káliumjodid 180 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyét 20 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az olajos maradékot feloldjuk kloroformban, és az oldatlan részeket ismét kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztillálva olajos maradékot kapunk, amelyet feloldunk 100 ml etanol és 10 ml 3 normál sósav elegyében, és az oldatot negyedórán át forraljuk. Lehűtés után az oldathoz acetonitrilt adunk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon 3,3 g terméket kapunk, op.: 248-250’C. Ezt a terméket etanolból átkristályosítva analitikailag tiszta 4-[4-(4,5-benzizotiazol-39
190 997 il)-piperazin- 1-il]-1 -(4-fluor-fenil)-bután-1 -onhidrogénkloridot kapunk, op.: 251-254’C.
Analízis a C2)H22FN3OS.HC1 képlet alapján: számított: C: 60,06; H: 5,52; N: 10,01%, talált: C: 59,70; H: 5,47; N: 9,78%.
NMR-spektrum (DMSO—de): 2,12 (2H, m);
3,25 (6H, m), 3,56 (4H, m), 4,06 (2H, d, 12,0 Hz),
7,41 (4H, m), 8,08 (4H, m), 11,60 (IH, széles s).
13. példa a- (3-[ 4- ( 4,5-Benzizotiazol~3-il)-piperazin-l-il]propil }-4-fluor-benzil-alkohol [(XXII) képlet]
3,34 g (0,008 mól) 4-(4-(4,5-benzizotiazol-3-il)piperazin-1 -il]-1 -(4-fluor-fenil)-bután-1 -on-hidrogénklorid 150 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,0 g (0,026 mól) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd etanolos sósav-oldattal megsavanyitjuk, és további 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk kloroform és 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat kétfázisú elegyében. A kloroformos részt magnéziumszulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szabad bázis formájában 2,31 g (hozam: 69%) cím szerinti vegyületet kapunk. A szabad bázist etanolos oldatban, etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és így a-{3-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-propil}-4-fluor-benzil-alkohol-hidrogénkloridot kapunk, op.: 200-202 ’C.
Analízis a C21H24FN3OS.HCI képlet alapján: számított: C: 59,78; H: 5,97; N: 9,96%, talált: C: 59,34; H: 5,95; N: 9,82%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,70 (4H, m),
3,40 (8H, m), 4,05 (2H, d, 12,0 Hz), 4,59 (IH, m), 5,30 (1H, széles s), 7,35 (6H, m), 8,10 (2H, m), 11,20 (IH, széles s).
14. példa
4-[4-(4,5-Benzizoxazol-3-il)-piperazin-l~il]~l-(4fluor-fenil)~bután-l-on [(XXIII) képlet]
2-(3-klór-propil)-2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolt a 12. példában leírt módon 3-(piperazin-l-il)-4,5benzizoxazollal reagáltatva, és a termék szabad bázist sósavas sóvá alakítva 25%-os hozammal kapjuk a 4-(4-(4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazin-lil]-1 -(4-fluor-fenil)-bután-1 -on-hidrogénkloridot, op.: 260-262 ’C (metanolból).
Analízis a C2iH22FN3O2.HCl képlet alapján: számított: C: 62,46; H: 5,75; N: 10,41%, talált: C: 62,18; H: 5,59; N: 10,50%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 2,11 (2H, m),
2,56 (2H, m), 3,40 (8H, m), 4,12 (2H, m), 7,33 (5H, m), 7,60 (IH, m), 8,06 (2H, m), 11,20 (IH, széles s).
75. példa a-{3-[ 4-(4,5-Benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-il]propil}-4~fluor-benzil-alkohol [(XXIV) képlet]
2,0 g (0,005 mól) 4-(4-(4,5-benzizoxazol-3-il)piperazin-1 -il]-1 -(4-fluor-fenií)-bután-1 -on-hidrogénkloridot 200 ml vízmentes etanolban 0,57 g (0,015 mól) nátrium-bórhidriddel a 13. példában leírt módon redukálunk. A megsavanyított elegy betöményítése után kapott maradékot nátriumhidroxiddal meglugosítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon szabad bázis formájában 1,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket etanolból átkristályosítva analitikailag tiszta a-{3-[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-4-fluor-benzilalkoholt kapunk, op.: 142,5-143,5 °C.
Analízis a C21H24FN3O2 képlet alapján: számított: C: 68,28; H: 6,55; N: 11,38%, talált: C: 68,13; H: 6,56; N: 11,43%.
NMR-spektrum (CDC13): 1,79 (4H, m), 2,60 (6H, m), 3,64 (4H, m), 4,68 (IH, m), 7,22 (8H, m).
16. példa
8-{4-[4-( 3,4-benzizotiazol-5-il)-piperazin-l-il]butil}-8-azaspiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion [(XXV) képlet] a) lépés
5- ( Piperazin-l-il) -3,4-benzizotiazol
4,79 g (0,028 mól), Albert és munkatársai [J. Hét. Chem., 75, 529 (1978)] módszerével előállított 5klór-3,4-benzizotiazol és 36,2 g (0,42 mól) piperazin elegyét zárt edényben 18 órán át 120 ”C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet feloldjuk 400 ml vízben, a vizes oldatot kirázzuk először dietil-éterrel, majd diklór-metánnal. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szabad bázis formájában
5,67 g (hozam: 90%) 5-(piperazin-l-il)-3,4-benzizotiazolt kapunk.
A szabad bázis egy mintáját etanolos oldatban etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, ily módon analitikailag tiszta 5-(piperazin-l-il)-3,4benzizotiazol-dihidrogénkloridot kapunk, op.: 274-275 ’C (bomlik).
b) lépés
A cim szerinti vegyület dihidrogénklorid-dihidrátja
4,0 g (0,018 mól) 5-(piperazin-l-il)-3,4-benzizotiazol, 5,5 g (0,018 mól) 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion, 4,98 (0,036 mól) vízmentes kálium-karbonát és 0,83 g (0,005 mól) kálium-jodid 100 ml acetonitrillel készült elegyét 20 órán át keverés közben forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. Ily módon szabad bázis formá10
-101
190 997 jában7,38g (hozam: 93%) cím szerinti terméket kapunk. A szabad bázist etanolos oldatban, etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és a sót etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 5,34 g (hozam: 57%) analitikailag tiszta 8-{4-[4-(3,4-benzizotiazol-5-il)-piperazin-l-il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-dihidrogénklorid-hemahidrátot kapunk, op.: 225-227 ’C (bomlik).
Analízis a C24H32N4O2S.2HC1.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,17; H: 6,76; N: 10,73%, talált: C: 55,55; H: 6,84; N: 10,97%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,52 (12H, m),
2,63 (4H, s), 3,57 (12H, m), 7,05 (ÍH, m), 7,46 (2H, m), 7,90 (ÍH, d, 8,0 Hz), 9,35 (2H, széles s).
17. példa
8- (4-[ 4- (6-klór-4,5-benzizoxazol-3~il) -piperazin1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5 ]dekán-7,9-dion [(XXVI) képlet] a) lépés
3- ( Piperazin-l-il)-6~klőr~4,5-benzizoxazol
3,6-diklór-4,5-benzizoxazolt a 2. példában leírt módon reagáltatunk piperazinnal. Ily módon 79%os hozammal kapjuk a 3-(piperazin-l-iI)-6-klór4,5-benzizoxazolt, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
b) lépés
A cím szerinti vegyület
2,03 g (0,067 mól) 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-diont a 3. példában leírt módon
1,6 g (0,067 mól) 3-(piperazin-l-il)-6-klór-4,5benzizoxazollal reagáltatunk, s az ily módon kapott nyers bázist sósavas sóvá alakítjuk, majd a sót etanolból átkristályosítjuk. A sót ezután feloldjuk vízben, a vizes oldatot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és az így kapott szabad bázist izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,3 g (hozam: 10%) analitikailag tiszta 8-{4-[4-(6-klór4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-diont kapunk, op.: 127,5—
-128,5 ’C.
Analízis a C24H33C1N4O3 képlet alapján: számított: C: 62,81; H: 6,81; N: 12,21%, talált: C: 62,73; H: 6,83; N: 12,35%.
NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,48 (12H, m),
2,32 (2H, m), 2,60 (4H, s), 3,40 (10H, m), 7,30 (ÍH, dd, 8,0, 1,8 Hz), 7,74 (ÍH, d, 1,8 Hz), 7,98 (ÍH, d, 8,0 Hz).

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése (h), (i), (j), (k), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, és
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, és
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
A jelentése —(CH2)n—X általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, és
X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport, és
Imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomos alkilcsoport, vagy (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű, ahol
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyülettel reagáltatunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű, ahol
M jelentése valamely alkálifém atom, és
Imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 széntomos alkilcsoport, vagy (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, imid-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (V) vagy (Va) általános képletű, ahol
X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport, n jelentése 3 vagy 4,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyülettel reagáltatunk, vagy magát a szabad Imid-H általános képletű imidet valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében valamely (V) vagy (Va) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, azzal a korlátozással, hogy (Va) általános képletű vegyület felhasználása esetén olyan (I) általános képletű vegyület keletkezik, melyben n értéke 4; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése (e) vagy (f) képletű csoport, és
Y és Z a fent megadott, valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol
Y és Z jelentése a fenti, valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
X jelentése a fenti, előnyösen klór- vagy brómatom, és kívánt esetben a keletkezett (Ib) általános képletű vegyületet (Ic) általános képletű vegyületté redukáljuk, és kívánt esetben a fenti bármely eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható, savaddiciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 8-{4-[4-(4,5benzizotiazol-3-il)-piperazin- l-il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion és hidrokloridja előállításá11
-111
190 997 ra, azzal jellemezve, hogy 3-(piperazin-l-il)-4,5benzizotiazolt, 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-diont és valamely bázist valamely semleges oldószerben reagáltatunk, és így szabad bázis formájában 8-14-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-lil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-diont kapunk, és ezt a szabad bázist kívánt esetben hidrokloriddá vagy dihidroklorid-dihidráttá alakítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 8-{4-[4-(4,5benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazolt, 1,4dibróm-butánt és valamely bázist valamely oldószerben reagáltatva 8-(4,5-benzizotiazol-3-il)-8aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromidot állítunk elő, majd ezt 3,3-tetrametilén-glutárimiddel valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében tevábbreagáltatva a kívánt 8-{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]de10 kán-7,9-dionhoz jutunk, szabad bázis formájában.
HU824132A 1981-12-23 1982-12-22 Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives HU190997B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/333,830 US4411901A (en) 1981-12-23 1981-12-23 Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190997B true HU190997B (en) 1986-12-28

Family

ID=23304433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86744A HU195806B (en) 1981-12-23 1982-12-22 Process for producing new piperazinyl-benzisothiazol- and piperazinyl-benzisoxasol-derivatives
HU824132A HU190997B (en) 1981-12-23 1982-12-22 Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86744A HU195806B (en) 1981-12-23 1982-12-22 Process for producing new piperazinyl-benzisothiazol- and piperazinyl-benzisoxasol-derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4411901A (hu)
JP (2) JPS58110576A (hu)
KR (1) KR870001022B1 (hu)
AU (1) AU550780B2 (hu)
BE (1) BE895469A (hu)
CA (1) CA1205806A (hu)
CH (2) CH656617A5 (hu)
CY (1) CY1376A (hu)
DE (1) DE3247530A1 (hu)
DK (2) DK160939C (hu)
ES (4) ES8401970A1 (hu)
FI (1) FI78697C (hu)
FR (2) FR2521561B1 (hu)
GB (1) GB2114119B (hu)
GR (1) GR77108B (hu)
HK (1) HK5088A (hu)
HU (2) HU195806B (hu)
IE (1) IE54789B1 (hu)
IT (1) IT1158037B (hu)
KE (1) KE3718A (hu)
LU (1) LU84550A1 (hu)
NL (1) NL8204910A (hu)
PT (1) PT76017B (hu)
SE (2) SE453502B (hu)
SG (1) SG30087G (hu)
ZA (1) ZA828544B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4656280A (en) * 1984-03-07 1987-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Radioiodinated dopamine receptor ligand
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
AU2717288A (en) * 1987-11-12 1989-06-01 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
HUT61760A (en) * 1988-09-16 1993-03-01 Pfizer Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4847252A (en) * 1988-10-25 1989-07-11 Bristol-Myers Company Method for alleviation of vascular headache
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9226857D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Boyd Edward A Pharmaceutical compositions
US5599815A (en) * 1993-02-04 1997-02-04 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
HUT69376A (en) * 1993-05-04 1995-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing heterocyclic compounds
SK281879B6 (sk) * 1995-02-28 2001-08-06 H. Lundbeck A/S 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP1757292A1 (en) 1997-09-05 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Method of treating ocd and tic disorders
EP1165083A2 (en) * 1999-04-06 2002-01-02 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
US7030142B1 (en) 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
BR0315809A (pt) * 2002-10-28 2005-09-13 Warner Lambert Co Derivados de piperazina substituìdos com oxindol
JP2006508101A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体
RS55585B1 (sr) 2006-11-22 2017-06-30 Clinical Research Associates LLC Postupci za lečenje daunovog sindroma, krhkog x sindroma i autizma
WO2013014665A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN105669665A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 烟台贝森医药科技有限公司 哌罗匹隆的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595920B2 (de) * 1964-11-04 1978-08-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
DE1670907B2 (de) * 1967-08-16 1976-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung
US3528989A (en) * 1967-11-14 1970-09-15 Colgate Palmolive Co 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
AR207986A1 (es) * 1974-07-01 1976-11-22 Sumitomo Chemical Co Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2734866A1 (de) * 1977-08-03 1979-02-22 Basf Ag Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat

Also Published As

Publication number Publication date
SE8702389D0 (sv) 1987-06-09
KR870001022B1 (ko) 1987-05-23
CH656617A5 (de) 1986-07-15
ES518168A0 (es) 1984-01-16
IE54789B1 (en) 1990-02-14
GB2114119A (en) 1983-08-17
CY1376A (en) 1987-08-07
DK566282A (da) 1983-06-24
CH659070A5 (de) 1986-12-31
DK160939B (da) 1991-05-06
AU9087282A (en) 1983-06-23
CA1205806A (en) 1986-06-10
ZA828544B (en) 1983-09-28
SG30087G (en) 1987-07-17
SE453502B (sv) 1988-02-08
FR2521561B1 (fr) 1986-10-10
SE462162B (sv) 1990-05-14
GB2114119B (en) 1985-11-27
JPS58110576A (ja) 1983-07-01
DE3247530A1 (de) 1983-06-30
PT76017B (en) 1985-12-20
FR2531431A1 (hu) 1984-02-10
PT76017A (en) 1983-01-01
ES525470A0 (es) 1985-02-01
DK162601B (da) 1991-11-18
FR2531431B1 (hu) 1986-10-10
ES525471A0 (es) 1985-02-01
ES8503683A1 (es) 1985-04-01
IT1158037B (it) 1987-02-18
JPH0517457A (ja) 1993-01-26
KR840002832A (ko) 1984-07-21
AU550780B2 (en) 1986-04-10
HU195806B (en) 1988-07-28
LU84550A1 (fr) 1983-09-08
NL8204910A (nl) 1983-07-18
FI78697B (fi) 1989-05-31
ES8502991A1 (es) 1985-02-01
KE3718A (en) 1987-04-16
DK160939C (da) 1991-10-21
SE8702389L (sv) 1987-06-09
ES8401970A1 (es) 1984-01-16
DK307590A (da) 1990-12-28
DK162601C (da) 1992-05-11
FI824379L (fi) 1983-06-24
BE895469A (fr) 1983-06-23
IE823053L (en) 1983-06-23
FI78697C (fi) 1989-09-11
ES8503349A1 (es) 1985-02-01
JPH0577669B2 (hu) 1993-10-27
US4411901A (en) 1983-10-25
SE8207350L (sv) 1983-08-10
FI824379A0 (fi) 1982-12-20
HK5088A (en) 1988-01-29
DK307590D0 (da) 1990-12-28
IT8249709A0 (it) 1982-12-21
SE8207350D0 (sv) 1982-12-22
GR77108B (hu) 1984-09-06
FR2521561A1 (fr) 1983-08-19
ES524946A0 (es) 1985-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190997B (en) Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives
US4452799A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
RU2146253C1 (ru) Производные 4-фениламинотиазола, способы их получения и фармацевтическая композиция
CA2095587C (en) Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds
US4367335A (en) Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
AU620114B2 (en) Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
IE921340A1 (en) Heterocyclic antiserotonin derivatives, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
KR940000829B1 (ko) 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법
US4548939A (en) 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
CA1209994A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
JPH0357903B2 (hu)
HU190793B (en) Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
KR880001378B1 (ko) 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
CA1216586A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
KR870001647B1 (ko) 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로 사이클 )-4-피페리딘아민의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee