FR2633928A1 - Derives de (aza)naphtalenesultame, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant - Google Patents
Derives de (aza)naphtalenesultame, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2633928A1 FR2633928A1 FR8809218A FR8809218A FR2633928A1 FR 2633928 A1 FR2633928 A1 FR 2633928A1 FR 8809218 A FR8809218 A FR 8809218A FR 8809218 A FR8809218 A FR 8809218A FR 2633928 A1 FR2633928 A1 FR 2633928A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- phenyl
- formula
- represent
- naphtho
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
Abstract
Composés de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : - n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, - R1 représente : . un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical indolyl-3, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy ou méthoxy, . un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical pyridyl-2, phényle ou phényle substitué par un radical méthoxy, alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, amino, nitro, benzisothiazol-1,2 yl-3, benzisoxazol-1,2 yl-3 ou un atome d'halogène, . un radical pipéridyl-1 substitué en position -4 par un radical fluoro-4 benzoyle, bis(fluoro-4 phényl) méthylène ou par un ou deux radicaux phényle, et - soit R2 et R3 identiques représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène ou un radical acétylamino ou R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'halogène et R5 représente un groupe =CH-, - soit R2 , R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'azote, leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.
Description
La présente invention concerne des dérivés de (aza)naphtalènesultame de formule
leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicamente qui les contiennent.
leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicamente qui les contiennent.
Dans la foule (I), - n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, - R1 représente
- un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical indolyl-3, phényle ou phényle substitué par un atone d'halogène (fluor, chlore, brome) ou un radical hydroxy ou méthoxy,
- un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical pyridyl-2, phényle ou phényle substitué par un radical séthoxy, alkyle contenant 1 a 4 atones de carbone, hydroxy, axino, nitro, benzisothiazol-1,2 yl-3, benzisoxazol-1,2 yl-3 ou un atone d'halogène (fluor, chlore, brome).
- un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical indolyl-3, phényle ou phényle substitué par un atone d'halogène (fluor, chlore, brome) ou un radical hydroxy ou méthoxy,
- un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical pyridyl-2, phényle ou phényle substitué par un radical séthoxy, alkyle contenant 1 a 4 atones de carbone, hydroxy, axino, nitro, benzisothiazol-1,2 yl-3, benzisoxazol-1,2 yl-3 ou un atone d'halogène (fluor, chlore, brome).
- un radical pipéridyl-1 substitué en position -4 par un radical fluoro-4 benzoyle, bis(fluoro-4 phényl) méthylène ou par un ou deux radicaux phényle et - soit R2 et R3 identiques représentent un atone d'hydrogène ou d'halogène (chlore, broie, iode) et R4 représente un atone d'hydrogène ou R2 et R4 représentant un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) ou un radical acétylamino ou R2 et R3 représentent un atone d'hydrogéne et R4 représente un atone d'halogène (chlore, broie, iode) et R5 représente un groupe CH-, - soit R2, R3 et R4 représentent un atone d'hydrogène et R5 représente un atone d'azote.
L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
Les composés de formule (I) dans laquelle n, R1, R2, R3, R et R5 ont les significations mentionnées précédenent sous réserve que R1 ne peut pas être un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1, peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule
dans laquelle n, R2, R3, R4 et R5 ont les mènes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) sur un composé de formule (III) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sous réserve que R1 ne peut pas etre un radical asinophényl-4 pipérazinyl-1 ou un sel d'un tel composé avec un ecide.
dans laquelle n, R2, R3, R4 et R5 ont les mènes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) sur un composé de formule (III) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sous réserve que R1 ne peut pas etre un radical asinophényl-4 pipérazinyl-1 ou un sel d'un tel composé avec un ecide.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin ou d'une base organique comme le diaza-1,8 bicyclo[5.4.0] undecène-7, le diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonène-5 ou la triéthylamine éventuellement en présence d'iodure de sodium, dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou l'acétone, â une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés halogénés de formule (Il) pour lesquels - R5 représente un groupe =CH- et
- soit R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène,
- soit R2 et R4 représentent un atone d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène,
- soit R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente en atome d'halogène, - ou bien R5 représente un atone d'azote et R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un composé de formule
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que précédemment, sur un composé de formule
X - (cH2)n - Hal (v) dans laquelle n et Hal ont les mêmes significations que dans la formule (Il) et X représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode).
- soit R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène,
- soit R2 et R4 représentent un atone d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène,
- soit R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente en atome d'halogène, - ou bien R5 représente un atone d'azote et R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un composé de formule
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que précédemment, sur un composé de formule
X - (cH2)n - Hal (v) dans laquelle n et Hal ont les mêmes significations que dans la formule (Il) et X représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode).
Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (IV) pour lesquels R5 représente un groupe CH-, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène, peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par A. MUSTAFA et al.,
Arch. Pharm., 298, 741 (1965).
Arch. Pharm., 298, 741 (1965).
Les composés de formule (IV) pour lesquels R5 représente un groupe =CH-, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'halogène, peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule
dans laquelle R4 a les mêmes significations que précédemment.
dans laquelle R4 a les mêmes significations que précédemment.
Cette cyclisation s'effectue, par exemple, au moyen d'oxychlorure de phosphore, a la température d'ébullition du milieu réactionnel par adaptation de la méthode décrite par F. DANNERTH,
J. Am. Chez. Soc., 29, 1319 (1907).
J. Am. Chez. Soc., 29, 1319 (1907).
Les composés de formule (VI) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P. FRIEDLANDER et ml., Chem. Ber., 55B, 45 (1922).
Le composé de formule (fV) pour lequel R5 représente un atome d'azote peut être obtenu par cyclisation du bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide.
Cette cyclisation s'effectue, de préférence, au moyen d'une base comme un hydrure de métal alcalin, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvhnt.
Le bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonaide peut être préparé par action de l'ammoniac sur le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle, de préférence, au sein du tétrahydrofuranne, à une température variant de -500C à 200C.
Le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle peut être préparé par action de nitrite de sodium sur l'amino-5 bromo-4 isoquinoléine en présence d'acide chlorhydrique å une température voisine de 0 C puis de dioxyde de soufre dans l'acide acétique en présence de chlorure cuivreux à une température voisine de 200C.
L'amino-5 bromo-4 isoquinoléine peut être obtenue par réduction de la bromo-4 nitro-5 isoquinoléine. Cette réduction est effectuée, de préférence, au moyen de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique å la température d'ébullition du mélange réactionnel
La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode décrite par K. D. NAIR et coll., Indian J Chen. Soc., 5, 224 (1967).
La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode décrite par K. D. NAIR et coll., Indian J Chen. Soc., 5, 224 (1967).
Les dérivés halogénés de formule (II) pour lesquels R5 représente un groupe CH-, R2 et R4 représentent un atone d'hydrogène et R3 représente un radical acétylamino peuvent être préparés par N-acétylation des amines correspondantes.
L'acétylation peut être effectuée au moyen d'anhydride acétique, en présence d'acétate de métal alcalin, a la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les amines correspondantes peuvent être obtenues par réduction d'un dérivé de formule
dans laquelle n et Hal ont les mêmes significations que dans la formule (II).
dans laquelle n et Hal ont les mêmes significations que dans la formule (II).
Cette réduction s'effectue par exemple au moyen de chlorure de nickel et de borohydrure de sodium, dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température voisine de OOC.
Les dérivés nitrés de formule (VII) peuvent être obtenus par nitration d'un composé de formule (II) dans laquelle R2, R3 et
R4 représentent un atone d'hydrogène et R5 représente un groupe =CH-.
R4 représentent un atone d'hydrogène et R5 représente un groupe =CH-.
Cette nitration s'effectue, de préférence, au moyen d'acide nitrique, a une température voisine de OOC.
Les dérivés halogénés de formule (II) pour lesquels R5 représente un groupe CH-, R2 et R3 représentent un atome d 'halo- gène et R4 représente un atome d'hydrogène et ceux pour lesquels R2 et R4 représentent un atoms d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène, peuvent être obtenus par halogénation d'un composé de formule (III) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe CH- puis séparation éventuelle du dérivé monohalogéné et du dérivé dihalogéné.
L'halogénation peut être effectuée par des méthodes connues telles celles décrites par F. DANNERTH, J. Am. CheR. Soc., 29, 1319 (1907), flj. ZINCKE, Inn. Chem., 411, 195 (1916), A.
KUSTAFA et al., Arch. Pharm., 298, 741 (1965).
Les composés de formule (III) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples ou des méthodes décrites par R. L.
DUNCAN et al., J. Med. Chem., 13, 1 (1970) ; D. K. YUNK, J. Med.
Chem., 21, 1301 (1978) ; L. NEDELEC, Eur. J. Ked. Chem., 22, 33 (1987) ; J. P. YEVICH et al, J. Med. Chem., 29, 3, 359 (1986) et dans les demandes de brevet DE 2 139 084 et EP 110 435.
Les composés de formule (I) dans laquelle - soit R5 représente un groupe CH-, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et
R3 représente un atome d'halogène ou R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'halogène, - soit R5 représente un atome d'azote et R2, R3 et R4 représentent un atone d'hydrogène, exceptés ceux pour lesquels R1 est un radical aminophényl-4 piprazinyl-1 peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (IV) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations mentionnées précédemment sur un dérivé de formule
Hal - (CH2) n - R1 (VIII) dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sous réserve que R1 ne peut pas être un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1 et Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome).
R3 représente un atome d'halogène ou R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'halogène, - soit R5 représente un atome d'azote et R2, R3 et R4 représentent un atone d'hydrogène, exceptés ceux pour lesquels R1 est un radical aminophényl-4 piprazinyl-1 peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (IV) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations mentionnées précédemment sur un dérivé de formule
Hal - (CH2) n - R1 (VIII) dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sous réserve que R1 ne peut pas être un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1 et Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome).
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, le diméthylfornamide ou le tétrahydrofuranne ou en présence d'un hydroxyde de métal alcalin en milieu aqueux ou hydroorganique, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (VIII) peuvent être préparés par action d'un dihalogénure d'alkyle de formule (V) sur un composé de formule (TTT).
Cette reaction s'effectue généralement en présence d'un carbonate de métal alcalin ou d'une amine tertiaire, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, d une température voisine de 200C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 est un radical asinophenyl-4 pipirazinyl-1 peuvent outre obtenus par réduction des composés de formule (I) pour lesquels R1 est un radical nitrophényl-4 pipérazinyl-1
Cette réduction s'effectue généralement au moyen de chlorure stanneux et de borohydrure de sodium dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol en présence d'eau, a une température comprise entre 200C et 700C.
Cette réduction s'effectue généralement au moyen de chlorure stanneux et de borohydrure de sodium dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol en présence d'eau, a une température comprise entre 200C et 700C.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un solvant chloré ou un éther.
Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée et notaient les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux.
Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'astime, de l'hypertension et de l'urticaire, corse analgésiques et corme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire.
L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J. E. LEYGEN et al., Kol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansêrine tritiée. Dans ce test, la Cl50 des composé de formule (I) est inférieure à 20 nM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. leur DL50 est généralement supérieure a 100 sg/kg par voie orale chez la souris en administration unique.
Sont particulièrement intéressants les composés de formule (I) dans laquelle n est égal a 3, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, R5 représente un groupe =CH- et R1 représente un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle ou fluoro-4 phényle, un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical pyridyl-2 ou phényle substitué en position -4 par un radical hydroxy ou un atome d'halogène ou un radical pipéridyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle ainsi que leurs sels.
Sont d'un intérêt particulier les produits suivants - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyll-2 naphto [1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,i - [((fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - !((pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl3-2 naphto[1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1 - [(phényl-4 pipéridino-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - l((hydroxy-4 phênyl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceu- tiquement acceptables.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumaratem, naléates, méthanesulfonates, isothionates, théophillineacétates, salicylates, phénoiphtalinates, méthylène-bis-ss-ocynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés.
Les exemples suivants donnés å titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
28,1 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 14 ca3 de triéthylamine et 18,8 g de (fluoro-4 phényl)-l pipérazine dans 300 cm3 de toluène sont chauffés pendant 8 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C et l'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé par 2 fois 50 cm3 de toluène Le filtrat est évaporé à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisé dans 150 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 37,8 g de l((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 95-970C
Le (chloro-3 propyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante : à 40,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 t dans de l'huile de vaseline, sous courant d'argon, on coule, en 3 heures et 30 minutes, une solution de 175 g de naphtosultan-1,8 dans 2100 cm3 de dimé- thylformamide, en aaintenant la température entre 200C et 300C. Le milieu réactionnel est agité 1 heure a une température voisine de 200C puis on ajoute, en 10 minutes, 83 cm3 de bromo-1 chloro-3 propane.L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est concentré a sec à 50 C sous pression réduite (0,5 n de mercure ; 0,07 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60-40 on volumes) comme éluant. On obtient 165,7g de (chloro-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 78 C.
28,1 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 14 ca3 de triéthylamine et 18,8 g de (fluoro-4 phényl)-l pipérazine dans 300 cm3 de toluène sont chauffés pendant 8 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C et l'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé par 2 fois 50 cm3 de toluène Le filtrat est évaporé à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisé dans 150 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 37,8 g de l((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 95-970C
Le (chloro-3 propyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante : à 40,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 t dans de l'huile de vaseline, sous courant d'argon, on coule, en 3 heures et 30 minutes, une solution de 175 g de naphtosultan-1,8 dans 2100 cm3 de dimé- thylformamide, en aaintenant la température entre 200C et 300C. Le milieu réactionnel est agité 1 heure a une température voisine de 200C puis on ajoute, en 10 minutes, 83 cm3 de bromo-1 chloro-3 propane.L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est concentré a sec à 50 C sous pression réduite (0,5 n de mercure ; 0,07 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (60-40 on volumes) comme éluant. On obtient 165,7g de (chloro-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 78 C.
EXEMPLE 2
On opère comme à l'exemple 1, t partir de 2,8 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 1,4 cm3 de triéthylamine et de 1,6 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 30 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 20 cm3 d'isopranol bouillant, on obtient 1,5 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 880C.
On opère comme à l'exemple 1, t partir de 2,8 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 1,4 cm3 de triéthylamine et de 1,6 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 30 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 20 cm3 d'isopranol bouillant, on obtient 1,5 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 880C.
EXEMPLE 3
On opère comme à l'exemple 1, a partir de 100 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 50 cm3 de triéthylamine et de 77,9 g de (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 950 cn3 de toluène. Le mélange est chauffé 7 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 8 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme gluant, on obtient 105,4 g de [((fluoro-4 phenyl)-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'une huile brune [Rf=0,8; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : acétate d'éthyle]. Cette huile est transformée en chlorhydrate fondant a 2240C.
On opère comme à l'exemple 1, a partir de 100 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 50 cm3 de triéthylamine et de 77,9 g de (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 950 cn3 de toluène. Le mélange est chauffé 7 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 8 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme gluant, on obtient 105,4 g de [((fluoro-4 phenyl)-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'une huile brune [Rf=0,8; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : acétate d'éthyle]. Cette huile est transformée en chlorhydrate fondant a 2240C.
EXEMPLE 4
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 cm3 de triéthylamine et de 5,7 g de (chloro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 80 cz3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures a ébullition puis refroidi i une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 8 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 4,9 g- de [((chloro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 111 C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 cm3 de triéthylamine et de 5,7 g de (chloro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 80 cz3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures a ébullition puis refroidi i une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 8 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 4,9 g- de [((chloro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 111 C.
EXEMPLE 5
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 c3 de triéthylamine et de 4,7 cm3 de (pyridyl-2)-1 pipérazine dans 80 cn3 de toluène. Le mélange est chauffé 2 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 4,2 g de [((pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 101 C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 c3 de triéthylamine et de 4,7 cm3 de (pyridyl-2)-1 pipérazine dans 80 cn3 de toluène. Le mélange est chauffé 2 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 4,2 g de [((pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 101 C.
EXEMPLE 6
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 cm3 de triéthylamine et de 4,8 cm3 de N-phényl pipérazine dans 80 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 5,7 g de [(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1260C
EXEMPLE 7
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 cm3 de triéthylamine et de 4,9 g de phényl-4 pipéridine dans 80 cm3 de toluène.Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 7,1 g de [(phényl-4 pipéridino-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1250C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 cm3 de triéthylamine et de 4,8 cm3 de N-phényl pipérazine dans 80 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 5,7 g de [(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1260C
EXEMPLE 7
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,5 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,2 cm3 de triéthylamine et de 4,9 g de phényl-4 pipéridine dans 80 cm3 de toluène.Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 7,1 g de [(phényl-4 pipéridino-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1250C.
EXEMPLE 8
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 70,3.g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 105 cm3 de triéthylamine et de 85,2 g de dibromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 pipérazine dans 2100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 6 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant et recristallisation dans 1150 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 20,5 g d'[(hydroxy-4 phényl)- pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1850C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 70,3.g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 105 cm3 de triéthylamine et de 85,2 g de dibromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 pipérazine dans 2100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 6 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant et recristallisation dans 1150 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 20,5 g d'[(hydroxy-4 phényl)- pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1850C.
Le dibromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 piperazine peut être préparé de la manière suivante à 70 g de dichlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-4 pipérazine sont ajoutés, durant 30 minutes et à une température voisine de 200C, 720 cm3 d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 47 t. Le mélange est chauffé à ébullition pendant 4 heures puis refroidi a une température voisine de 30 C.
L'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température puis le mélange est concentré à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). L'huile résiduelle est reprise par 300 cm3 d'acétonitrile. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 50 cm3 d'acétonitrile et 2 fois 100 cm3 d'éther de diisopropyle. On obtient 85,2 g de dibromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazine (point de fusion supérieur a 2600C) utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 9
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 4,2 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,1 cm3 de triéthylamine, de 2,2 g d'iodure de sodium et de 3,1 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 50 cm3 de diméthylforma- mide. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 2O0C. L'agitation est maintenue durant 7 heures à cette température.Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,65 g de [((fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1320C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 4,2 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,1 cm3 de triéthylamine, de 2,2 g d'iodure de sodium et de 3,1 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 50 cm3 de diméthylforma- mide. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 2O0C. L'agitation est maintenue durant 7 heures à cette température.Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,65 g de [((fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1320C.
La (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par R. L. DUNCAN et coll., J. Med. Chem., 13, 1 (1970).
EXEMPLE 10
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 5,3 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,6 cm3 de triéthylamine, de 5 g de (chloro-4 phényl)-4 pipérazine et de 2,8 g d'iodure de sodium dans 50 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 6 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. Après recristallisation une première fois dans 25 cm3 d'acétonitrile bouillant et une seconde fois dans 15 cm3 de méthyléthylcétone bouillante, on obtient 3 g de 1((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,1 fondant à 120 C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 5,3 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,6 cm3 de triéthylamine, de 5 g de (chloro-4 phényl)-4 pipérazine et de 2,8 g d'iodure de sodium dans 50 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 6 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. Après recristallisation une première fois dans 25 cm3 d'acétonitrile bouillant et une seconde fois dans 15 cm3 de méthyléthylcétone bouillante, on obtient 3 g de 1((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,1 fondant à 120 C.
EXEMPLE 11
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 6,5 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 3,4 cm3 de triéthylamine et de 3,9 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridine dans 150 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 9 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant et recristallisation dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,5 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-2 éthyl-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant a 1060C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 6,5 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 3,4 cm3 de triéthylamine et de 3,9 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridine dans 150 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 9 heures à ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant et recristallisation dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,5 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-2 éthyl-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant a 1060C.
Le (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante : on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du (chloro-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, à partir de 4,8 g d'hydrure de sodium à 50 t en dispersion dans l'huile de vaseline, de 8,8 cm3 de bromo-1 chloro-2 éthane et de 20,5 g de naphtosultan-1,5 dans 250 cm3 de diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichloronéthane et de cyclohexane (70-30 en volumes) comme éluant, on obtient 20,7 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 96 C.
EXEMPLE 12
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2,8 g de (chlo ro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,8 cm3 de triéthylamine et de 2,7 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 pipé- ridine dans 30 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 7 heures a cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,6 g de [(diphényl-4,4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 168 C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2,8 g de (chlo ro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,8 cm3 de triéthylamine et de 2,7 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 pipé- ridine dans 30 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 7 heures a cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,6 g de [(diphényl-4,4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 168 C.
Le chlorhydrate de diphényl-4,4 pipéridine peut etre préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand 2139084.
EXEMPLE 13
On opère comme à l'exemple 1, & partir de 5,6 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,8 cm3 de triéthylamine et de 4,8 g de (bromo-4 phényl)-4 pipérazine dans 60 cm3 de toluene. Le mélange est chauffé 8 heures a ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 8 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 40 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 4,3 g de [((bromo-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 naphto[1,8-cvd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant A 1490C.
On opère comme à l'exemple 1, & partir de 5,6 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 2,8 cm3 de triéthylamine et de 4,8 g de (bromo-4 phényl)-4 pipérazine dans 60 cm3 de toluene. Le mélange est chauffé 8 heures a ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 8 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 40 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 4,3 g de [((bromo-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 naphto[1,8-cvd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant A 1490C.
Le dichlorhydrate de (bromo-4 pbényl)-4 pipérazine peut être préparé selon la méthode décrite par D. K. YUNG, J. Med.
Chem., 21, 1301 (1978).
EXEMPLE 14
On opère comme å l'exemple 1, à partir de 6,7 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 3,5 cm3 de triéthylamine, de 5,2 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 3,7 g d'iodure de sodium dans 100 cm3 de diméthylforma mide. Le mélange est chauffé 6 heures b ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après purification par chromato- graphie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant et recristallisation dans 8 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,9 g de [((fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino)-2 ethyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 145 C.
On opère comme å l'exemple 1, à partir de 6,7 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 3,5 cm3 de triéthylamine, de 5,2 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 3,7 g d'iodure de sodium dans 100 cm3 de diméthylforma mide. Le mélange est chauffé 6 heures b ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Après purification par chromato- graphie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant et recristallisation dans 8 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,9 g de [((fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino)-2 ethyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 145 C.
EXEMPLE 15
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,3 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,6 c3 de triéthylamine et de 6,5 g d'(indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 8 heures & ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 7 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle cogne éluant, on obtient 2,9 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en volumes) comme éluant et recristallisation dans 40 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 2,1 g d'[((indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole diozyde-1,1 fondant à 2260C.
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 9,3 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,6 c3 de triéthylamine et de 6,5 g d'(indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé 8 heures & ébullition puis refroidi a une température voisine de 200C. L'agitation est maintenue durant 7 heures à cette température. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle cogne éluant, on obtient 2,9 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en volumes) comme éluant et recristallisation dans 40 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 2,1 g d'[((indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole diozyde-1,1 fondant à 2260C.
L'(indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridine peut etre préparée selon la méthode décrite par L. NEDELEC et Coll., Eur. J.
Med. Chem., 22, 33 (1987).
EXEMPLE 16
On opere comme à l'exemple 1, 9 partir de 10 g de (chloro-4 butyl)-2 naphtotl,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,8 cm3 de triéthylamine et de 5,4 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 300 cm3 de toluene. Le mélange est chauffé 9 heures à ébullition puis refroidi å une température voisine de 200C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,6 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 butyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 101 C.
On opere comme à l'exemple 1, 9 partir de 10 g de (chloro-4 butyl)-2 naphtotl,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 4,8 cm3 de triéthylamine et de 5,4 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 300 cm3 de toluene. Le mélange est chauffé 9 heures à ébullition puis refroidi å une température voisine de 200C. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,6 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 butyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 101 C.
Le (chloro-4 butyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du (chloro-3 propyl)-2 naphto tî,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, à partir de 4,8 g d'hydrure de sodium à 50 t en dispersion dans l'huile de vaseline, de 11,9 cm3 de bromo-1 chloro-4 butane et de 20,5 g de naphto sultam-1,8 dans 250 cm3 de diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (30-70 en volumes) comme éluant, on obtient 24,6 g de (chloro-4 butyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'une huile jaune utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 17
On opère comme à l'exemple i, å partir de 3,9 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 1,9 cm3 de triéthylamine, de 3,7 g de (bis(fluoro-4 phényl) méthy- lène)-4 pipéridine et de 2,1 g d'iodure de sodium dans 150 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 6 heures a ébullition puis refroidi jaune une température voisine de 200C.Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 4,6 g de [(bis(fluoro-4 phényl) méthylène-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'une huile brune que l'on transforme en chlorhydrate fondant a 1370C.
On opère comme à l'exemple i, å partir de 3,9 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 1,9 cm3 de triéthylamine, de 3,7 g de (bis(fluoro-4 phényl) méthy- lène)-4 pipéridine et de 2,1 g d'iodure de sodium dans 150 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 6 heures a ébullition puis refroidi jaune une température voisine de 200C.Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 4,6 g de [(bis(fluoro-4 phényl) méthylène-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'une huile brune que l'on transforme en chlorhydrate fondant a 1370C.
La (bis(fluoro-4 phényl) uéthylène)-4 pipéridine peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 110 435.
EXEMPLE 18
A 0,6 g d'hydrure de sodium en dispersion 9 80 t dans l'huile de vaseline, sous courant d'argon, on ajoute 20 cm3 de diméthylformamide. La suspension obtenue est agitée, puis une solution de 5,7 g de bromoS naphtotî,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 dans 30 cm3 de diméthylformamide est coulée goutte à goutte, pendant 15 minutes, en maintenant la température entre 20 C et 300C.
A 0,6 g d'hydrure de sodium en dispersion 9 80 t dans l'huile de vaseline, sous courant d'argon, on ajoute 20 cm3 de diméthylformamide. La suspension obtenue est agitée, puis une solution de 5,7 g de bromoS naphtotî,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 dans 30 cm3 de diméthylformamide est coulée goutte à goutte, pendant 15 minutes, en maintenant la température entre 20 C et 300C.
Le milieu réactionnel est agitée 15 minutes a une température voisine de 200C, puis une solution de 4,7 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 20 cm3 de diméthylforma- mide est coulée goutte a goutte, en 10 minutes, à une température voisine de 200C.Le milieu réactionnel est chauffé 1 heure a 100 C, refroidi à une température voisine de 200C. Il est repris par 300 cm3 d'eau distillée et extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle
Après lavage par trois fois 50 cm3 d'eau distillée, extrait organique est séché sur sulfate de magnésium et concentré a sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Après recristallisation dans 110 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 5,3 g de brono-5 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1380C.
Après lavage par trois fois 50 cm3 d'eau distillée, extrait organique est séché sur sulfate de magnésium et concentré a sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Après recristallisation dans 110 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 5,3 g de brono-5 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1380C.
La (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée de la façon suivante : 41 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, 100 cm3 de bromo-1 chloro-3 propane, 140 g de carbonate de potassium et 600 cm3 d'acétonitrile sont agités 12 heures a une température voisine de 200C. Après filtration, la solution est concentrée å sec a 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes) comme éluant. On obtient 48 g de (chloro-3 propyl)-I phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine sous forme d'huile.
Le bromo-5 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être obtenu selon le procédé décrit par A. MUSTAFA et Coll., Arch.
Pharm., 298, 741, (1965).
EXEMPLE 19
0,8 g d'acétylamino-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 0,4 g de phényl-4 tétahydro-1,2,3,6 pyridine, 4 g de carbonate de potassium et 25 cm3 d'acétonitrile sont chauffés 20 heures à l'ébullition. Le mélange réactionnel est refoidi à une température voisine de 200C. La solution est filtrée puis concentrée à sec a 400C sous pression réduite (20 u de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un nélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (70-30 en volumes) comme éluant, puis recristallisé dans 20 cm3 d'éthanol bouillant.On obtient 0,35 g d'acétylamino-5 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant å 1780C.
0,8 g d'acétylamino-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 0,4 g de phényl-4 tétahydro-1,2,3,6 pyridine, 4 g de carbonate de potassium et 25 cm3 d'acétonitrile sont chauffés 20 heures à l'ébullition. Le mélange réactionnel est refoidi à une température voisine de 200C. La solution est filtrée puis concentrée à sec a 400C sous pression réduite (20 u de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un nélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (70-30 en volumes) comme éluant, puis recristallisé dans 20 cm3 d'éthanol bouillant.On obtient 0,35 g d'acétylamino-5 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant å 1780C.
L'acétylamino-5 (chloro-3 propy)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la façon suivante 2,1 g d'amino-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 0,2 g d'acétate de sodium et 15 cm3 d'anhydride acétique sont chauffés pendant 30 minutes a l'ébullition. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 200C, traité par 5 cm3 d'eau distillée et chauffé 15 minutes å l'ébullition. Le mélange est refroidi a. une température voisine de 200C puis concentré à sec a 500C sous pression réduite (0,5 vu de mercure 0,07 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 de dichlorométhane et la solution est lavée par 40 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée a sec t 200C sous pression réduite (20 as de mercure ; 2,7 kPa). Après recristallisation dans 15 cz3 de chloroforme bouillant, on obtient 0,6 g d'acétylamino-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 205 C.
L'amino-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la façon suivante : à une solution de 12,2 g de nitro-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et de 18 g de chlorure de nickel à 6 molécules d'eau dans 600 cm3 de méthanol, on ajoute, à une température voisine de OOC, par petites portions, en une heure, 3,8 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité une heure à cette tempéra- ture puis concentré å sec à 400C sous pression réduite (20 mm de nercure; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, puis traité par 100 cm3 d'une solution d'ammoniaque 3N.Le mélange est extrait par 500 cm3 de dichlorométhane. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec à 200C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant. On obtient 3,4 g d'amino-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'huile.
Le nitro-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la façon suivante : à 50 cm3 d'une solution à 66,97 t d'acide nitrique (d=1,4), on ajoute, en 5 minu- tes, à une température voisine de OOC, 12 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, obtenu selon l'exemple 1.
Le mélange réactionnel est agité une heure à cette température puis traité par 150 cm3 d'eau distillée et encore agité 15 minutes. Le précipité est filtré, lavé par trois fois 50 cm3 d'eau distillé puis séché à l'air. On obtient 12,2 g de nitro-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 utilisé d l'état brut dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 20
On opère comme à l'exemple 18, à partir de 1,2 g de chloro-5 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 0,15 g d'hydrure de sodium en dispersion à 80 5 dans l'huile de vaseline, de 1,4 9 de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, obtenue selon l'exemple 18 et de 30 cm3 de diméthylformamide.
On opère comme à l'exemple 18, à partir de 1,2 g de chloro-5 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 0,15 g d'hydrure de sodium en dispersion à 80 5 dans l'huile de vaseline, de 1,4 9 de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, obtenue selon l'exemple 18 et de 30 cm3 de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est chauffé une heure b 700C, refroidi à une température voisine de 200C puis concentré à sec à 200C sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 de dichlorométhane et la solution est lavée par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volunes) comme éluant et recristallisé dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 1 g de chloro-5 [(phényl-4 térahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1350C.
Le chloro-5 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé selon le procédé décrit par A. MUSTAFA et Coll., Arch.
Pharm., 298, 741, (1965).
Le chloro-5 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être également préparé de La façon suivante : on opère comme àd l'exemple 19, t partir de 3,2 g de chloro-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 1,8 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, de 12 g de carbonate de potassium et de 125 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé 5 heures à l'ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C.Après filtration et concentration à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichiorométhane et d'acétate d'éthyle (85-15 en (volumes) comme éluant et recristallisé dans 40 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 2,8 g de chloro-5 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1350C.
Le chloro-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la façon suivante : une solution de 5,4 g de chlore dans 100 cm3 d'acide acétique est coulée goutte à goutte, pendant 15 minutes, à une température voisine de OOC, a une solution de 18 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, obtenu selon l'exemple 1, dans 200 cm3 d'acide acétique. Le mélange. réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec à 600C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cychlohexane (50-50 en volumes) comme éluant.On obtient 1,7 g de dichloro-3,5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1640C et 3,2 g de chloro-5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 800C.
EXEMPLE 21
On opère comme à l'exemple 19, à partir de 1,7 g de dichloro-3,5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 obtenu selon l'exemple 20, de 0,85 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, de 7 g de carbonate de potassium et de 90 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé 20 heures à l'ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. La solution est filtrée puis concentrée sec sec a 400C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est recristallisé dans 25 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 1 g de dichloro-3,5 [(phenyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1260C.
On opère comme à l'exemple 19, à partir de 1,7 g de dichloro-3,5 (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 obtenu selon l'exemple 20, de 0,85 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, de 7 g de carbonate de potassium et de 90 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé 20 heures à l'ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. La solution est filtrée puis concentrée sec sec a 400C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est recristallisé dans 25 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 1 g de dichloro-3,5 [(phenyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1260C.
EXEMPLE 22
on opère comme à l'example 18, à partir de 1,4 g de chloro-6 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 1,5 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, de 0,18 g d'hydrure de sodium en dispersion à 80 t dans l'huile de vaseline et de 15 cm3 de diméthylformamide.Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure 30 minutes à 900C, refroidi à une température voisine de 200C et ensuite concentré à sec à 60 C sous pression réduite (0,5 na de mercure; 0,07 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 de dichlorométhane et la solution est lavée par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec à 200C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (95-5 en volumes) comme éluant puis recristallisé dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 1,2 g de chloro-6 t(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1250C.
on opère comme à l'example 18, à partir de 1,4 g de chloro-6 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 1,5 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, de 0,18 g d'hydrure de sodium en dispersion à 80 t dans l'huile de vaseline et de 15 cm3 de diméthylformamide.Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure 30 minutes à 900C, refroidi à une température voisine de 200C et ensuite concentré à sec à 60 C sous pression réduite (0,5 na de mercure; 0,07 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 de dichlorométhane et la solution est lavée par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec à 200C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (95-5 en volumes) comme éluant puis recristallisé dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 1,2 g de chloro-6 t(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1250C.
Le chloro-5 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la façon suivante : 13,3 g d'acide amino-8 chloro-4 naphtalènesulfonique-1 et 30 cm3 d'oxychlorure de phosphore sont chauffés 3 heures à l'ébullition Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 0 C puis traité par 100 cm3 d'eau distillée. Le précipité est isolé par filtration, lavé par trois fois 20 cm3 d'eau distillée et extrait par trois fois 150 cm3 de chloroforme. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec à 400C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 1,4 g de chloro-6 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 brut utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
L'acide amino-8 chloro-4 naphtalènesulfonique-1 peut être préparé selon le procédé décrit par P FRIEDLANDER et Coll., Chem.
ber., 55B, 45, (1922).
La (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine peut être préparée de la façon suivante : on opère comme à l'exemple 18 pour la (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, à partir de 50 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 68 cm3 de bromo-1 cnloro-3 propane, de 97 g de carbonate de sodium et de 400 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à une température voisine de 200C et la solution est filtrée puis concentrée à sec d 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.On obtient 44,4 g de (chloro-3 propyl)-1 (f luoro-4 phényl)-4 pipérazine sous forme d'huile.
EXEMPLE 23
A une solution du sel de sodium du 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-1,1 (obtenue par chauffage, après cessation du dégagement gazeux, d'une solution de 4,1 g de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide dans 25 cm3 de diméthylformamide et d'une suspension de 0,85 g d'hydrure de sodium en dispersion d 80 t dans l'huile de vaseline dans 50 cm3 de diméthylformamide, pendant 2 heures et 30 minutes à 1100C) refroidie à 200C, on ajoute une solution de 4,9 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridine dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est chauffé 2 heures à 1000C puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'eau et de 300 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée 3 fois par 300 cx3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à see. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice sous une légère surpression d'azote en éluant par de l'acetate d'éthyle puis, par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (95-5 en volumes). On obtient 1,4 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl)-3 propyl]-2 2H-isothiazolo[3,4,5-ds] isoquinoléine dioxyde-1,1 sous la forme d'une huile jaune impure.
A une solution du sel de sodium du 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-1,1 (obtenue par chauffage, après cessation du dégagement gazeux, d'une solution de 4,1 g de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide dans 25 cm3 de diméthylformamide et d'une suspension de 0,85 g d'hydrure de sodium en dispersion d 80 t dans l'huile de vaseline dans 50 cm3 de diméthylformamide, pendant 2 heures et 30 minutes à 1100C) refroidie à 200C, on ajoute une solution de 4,9 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridine dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est chauffé 2 heures à 1000C puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'eau et de 300 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée 3 fois par 300 cx3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à see. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice sous une légère surpression d'azote en éluant par de l'acetate d'éthyle puis, par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (95-5 en volumes). On obtient 1,4 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl)-3 propyl]-2 2H-isothiazolo[3,4,5-ds] isoquinoléine dioxyde-1,1 sous la forme d'une huile jaune impure.
1,8 g de ce produit impur sont purifiés par une deuxième chroma tographie sembiable pour donner 1,6 g de [(phenyl]-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl)-3 propyl]-2 2H isothiazolo[3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-1,1 tRf=0,27 ; support : gel de silice ; éluant acétate d'éthyle-éthanol (9-1 en volumes] Ce produit est dissous dans 100 cm3 3 d'acétate d'éthyle avant d'ajouter 5 cn3 d'une solu- tion 3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité est essoré, lavé par de l'acétate d'éthyle et séché sous vide (0,1 n de mercure) à 350C. On obtient 1,6 g de dichlorhydrate de [(phenyl-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridyl)-3 propyl]-2 2H-isothiazolo [3,4,5-de] isoquinoléine dioxyde-1,1 sous la forme d'un solide jaume (amorphe).
Le bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide peut être obtenu de la maniere suivante: on on fait barboter jusqu'd saturation de l'ammoniac dans du tétrahydrofuranne sec à -500C. Cette solution est traitée par une suspension de 8 g de chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle dans 50 co3 de tétrahydrofuranne. On laisse revenir le mélange réactionnel progressivement à 2O0C. Le précipité formé est essoré, lavé 3 fois par 10 cm3 de tétrahydrofuranne, 3 fois par 30 cn3 d'eau et 2 fois par 10 cm3 d'acétate d'éthyle puis essoré et séché. On obtient 4,5 g de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfona mide sous la forme d'un solide beige dont le point de fusion est supérieur à 2700C.
Le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle peut être obtenu par le procédé suivant : une solution de 4,46 g d'amino-5 bromo-4 isoquinoléine dans 44 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d=1,19) est refroidie t -50C puis est traitée par une solution de 1,93 g de nitrite de sodium dans 10 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 0 C. La solution obtenue est versée sur une solution saturée de dioxyde de soufre dans 48 ml d'acide acétique à laquelle a été ajoutée une solution de 0,65 g de chlorure cuivreux dans 5,6 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à la fin du dégagement gazeux puis est extrait 2 fois par 100 cm3 de dichlorométhane, Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
On obtient 5,6 g de chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle sous la forme d'un solide jaune utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
L'amino-5 bromo-4 isoquinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 90 g de chlorure stanneux dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (de1,19), on ajoute progressivement une suspension de 25,3 g de bromo-4 nitro-5 isoquinoléine dans 180 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 90 minutes puis est refroidi et versé dans 2 litres de solution de soude 2N en agitant et refroidissant vers OOC. Le précipité est lavé t l'eau, essoré et séché. On obtient 21,6 g d'aino-5 bromo-4 isoquinoléine sous la forme de cristaux jaunes fondant à 1550C.
La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut être obtenue par le procédé décrit par M. D. NAIR et al., Indian J. Chem. Soc., 5, 224 (1967).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, t l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent étre utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice.
Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme coopositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharraceutiquerent acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des évulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut em- ployer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au noient de l'enploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides sesi-synthétiques ou des polyéthylêneglycols.
Las compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crènes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont utile, pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux.
Ils sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 2 à 100 ng de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées å 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - [((hydroxy-4 phênyl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2
naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ... 50 mg - cellulose ... 18 mg - lactose ... 55 mg - silice colloïdale ... 1 mg - carboxymêthylamidon sodique ... 10 ag - talc ... 10 mg - stéarate de magnésium ... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - l((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2
naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ... 50 mg - lactose 104 mg - cellulose ... 40 mg - polyvidone ... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ... 22 mg - talc ... 10 mg - stéarate de magnésium ... 2 mg - silice colloïdale ... 2 mg - mélange d'hydroxymèthylcellulose, glycérine, oxyde
de titane (72-3,5-24,5) ... q. s. p 1 comprimé
pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante -[((hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3
proyl-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1... 10mg - acide benzoïque ... 80 mg -alcool benzylique... 0,06 cm3 - benzoate de sodium ... 80 mg - éthanol à 95 t ... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ... 24 mg - propylène glycol ... 1,6 cm3 - eau ... q. s. p 4 cm3
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées å 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - [((hydroxy-4 phênyl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2
naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ... 50 mg - cellulose ... 18 mg - lactose ... 55 mg - silice colloïdale ... 1 mg - carboxymêthylamidon sodique ... 10 ag - talc ... 10 mg - stéarate de magnésium ... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - l((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2
naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ... 50 mg - lactose 104 mg - cellulose ... 40 mg - polyvidone ... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ... 22 mg - talc ... 10 mg - stéarate de magnésium ... 2 mg - silice colloïdale ... 2 mg - mélange d'hydroxymèthylcellulose, glycérine, oxyde
de titane (72-3,5-24,5) ... q. s. p 1 comprimé
pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante -[((hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3
proyl-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1... 10mg - acide benzoïque ... 80 mg -alcool benzylique... 0,06 cm3 - benzoate de sodium ... 80 mg - éthanol à 95 t ... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ... 24 mg - propylène glycol ... 1,6 cm3 - eau ... q. s. p 4 cm3
Claims (8)
- - un radical pipéridyl-1 substitué en position -4 par un radical fluoro-4 benzoyle, bis(fluoro-4 phényle méthylène ou par un ou deux radicaux phényle et - soit R2 et R3 identiques représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 repré- sentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène ou un radical acétylamino ou R2 et R3 représentent un atome d'hydrogéne et R4 représente un atome d'halogene et R5 reprézente un groupe CH-, - soit R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Rg représente un atome d'azote, ainsi que les sels de ces composés avec un acide ninéral ou organique.- un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical pyridyl-2, phényle ou phényle substitué par un radical méthoxy, alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, amino, nitro, benzisothiazol-1,2 yl-3, benzisoxazol-1,2 yl-3 ou un atome d'halogène,- un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyrydyl-1 substitué en position -4 par un radical indolyl-3, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy ou méthoxy,dans laquelle - n est un nombre entier égal & 2, 3 ou 4, - R1 représente
REVENDICATIONS 1 - Composés de formule - 2 - Composés de formule (I} selon la revendication 1 pour lesquels n est égal à 3, R1 représente un radical tétra hydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle ou fluoro-4 phényle, un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical pyridyl-2 ou phényle substitué en position -4 par un radical hydroxy ou un atone d'halogène ou un radical pipéridyle substitué en position -4 par un radical phényle ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique.
- 3 - Le [((f luoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1 et ses sels avec un acide minéral ou organique.
- 4 - L'[((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et ses sels avec un acide minéral ou organique.
- 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 & l'exception des composés pour lesquelsR1 représente un radical aminophényl-4 piperazinyl-1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné de formule
dans laquelle n, R2, R3, R4 et R5 ont les ménez significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène sur un composé de formuleNR1 (lll) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sous réserve de ne pas être un radical amlinophényl-4 pipérazinyl-1 ou un sel de ce composé avec un acide, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. - 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels - n et R1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sous réserve que R1 ne peut pas être un radical asinophényl-4 pipérazinyl-l, - R5 représente un groupe =CH-, soit R2, R3 et R4 représentent un atone d'hydrogène, soit R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène, soit R2 et R3 représentent un atome d'hydrogene et R4 lreprézente un athome d'halogene, -ou bien R5 reprézente un athome d'azote et C2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un dérivé de formuleCl - (CH2)n 1 R1 (vire) dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide ninéral ou organique. - 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1 caractérisé en ce que l'on réduit les composés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 représente un radical nitrophenyl-4 pipérazinyl-1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique.
- 8 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8809218A FR2633928B1 (fr) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Derives de (aza)naphtalenesultame, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| IL9085889A IL90858A (en) | 1988-07-07 | 1989-07-03 | History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them |
| DE8989401948T DE68904364T2 (de) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | (aza)naphtalensultam-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. |
| EP89401948A EP0350403B1 (fr) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant |
| ES89401948T ES2054057T3 (es) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Derivados de (aza)naftalenosultamo, sus procedimientos de preparacion y los medicamentos que les contienen. |
| KR1019890009655A KR0138908B1 (ko) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | (아자)나프탈렌설탐 유도체, 그들의 제조 및 그들을 포함한 조성물 |
| CA000604956A CA1326483C (fr) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Derives de (aza) naphtalenesultame leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| NO892808A NO179007C (no) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av (aza)naftalensultamderivater |
| AU37906/89A AU620114B2 (en) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them |
| DK335489A DK335489A (da) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | (aza) naphthalensultamderivater, deres fremstilling og laegemidler med indhold deraf |
| US07/375,934 US5021420A (en) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them |
| NZ229856A NZ229856A (en) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Derivatives of (aza)naphthalenesultam and pharmaceutical compositions; processes for preparation |
| HU893433A HU210833B (en) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Process for producing 2h-isothiazol-[3,4,5-de]izoquinoline-1,1-dioxide- and naphto[1,8-c,d] izothiazol-1,1-dioxide derivatives, and pharmaceutical compositions containing them |
| TW078105229A TW197440B (fr) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | |
| IE218989A IE62364B1 (en) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them |
| AT89401948T ATE84529T1 (de) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | (aza)naphtalensultam-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. |
| FI893297A FI93114C (fi) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten (atsa)naftaleenisultaamijohdannaisten valmistamiseksi |
| PT91098A PT91098B (pt) | 1988-07-07 | 1989-07-07 | Processo de preparacao de derivados de (aza)naftalenossultame |
| ZA895199A ZA895199B (en) | 1988-07-07 | 1989-07-07 | Derivatives of(aza)naphthalenesultam,their preparation and compositions containing them |
| JP1174356A JP2763791B2 (ja) | 1988-07-07 | 1989-07-07 | （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物 |
| US07/609,506 US5036075A (en) | 1988-07-07 | 1990-11-06 | Derivatives of (AZA) naphthalensultam, their preparation and compositions containing them |
| GR920402400T GR3006775T3 (fr) | 1988-07-07 | 1993-01-14 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8809218A FR2633928B1 (fr) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Derives de (aza)naphtalenesultame, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2633928A1 true FR2633928A1 (fr) | 1990-01-12 |
| FR2633928B1 FR2633928B1 (fr) | 1991-04-26 |
Family
ID=9368181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8809218A Expired - Lifetime FR2633928B1 (fr) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Derives de (aza)naphtalenesultame, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2633928B1 (fr) |
| ZA (1) | ZA895199B (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110449A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted benzisothiazol-3-ones |
| EP0200322A1 (fr) * | 1985-04-10 | 1986-11-05 | H. Lundbeck A/S | Composés hétérocycliques |
-
1988
- 1988-07-07 FR FR8809218A patent/FR2633928B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-07 ZA ZA895199A patent/ZA895199B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110449A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted benzisothiazol-3-ones |
| EP0200322A1 (fr) * | 1985-04-10 | 1986-11-05 | H. Lundbeck A/S | Composés hétérocycliques |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2633928B1 (fr) | 1991-04-26 |
| ZA895199B (en) | 1990-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0350403B1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0433149B1 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| LU84550A1 (fr) | Derives de piperazine portant un radical de benzisothiazole ou de benzisoxazole | |
| FR2501690A1 (fr) | Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique | |
| EP0429341A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2675801A1 (fr) | Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| CA2103561A1 (fr) | Derives heterocycliques antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2628425A1 (fr) | Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| CA2103562A1 (fr) | Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FI93108B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-bentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1203803A (fr) | Procede de preparation de polymethylene-diamines n,n'- substitues | |
| EP0375510B1 (fr) | Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| WO1991016323A1 (fr) | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| LU86405A1 (fr) | Derive antipsychotique du benzisothiazole s-oxyde | |
| FR2633928A1 (fr) | Derives de (aza)naphtalenesultame, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2643265A1 (fr) | Derives de (aza)naphto(1,8-cd)isothiazole dioxyde-1,1 leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0409692A2 (fr) | Dérivés d'imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2654729A1 (fr) | Derives de la piperidine, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2656306A1 (fr) | Derives heterocycliques, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2640624A1 (fr) | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation | |
| FR2649705A2 (fr) | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation | |
| FR2689893A1 (fr) | Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| FR2649703A1 (fr) | Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2640622A1 (fr) | Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |