JP2763791B2 - （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物 - Google Patents

（アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明を要約すれば、式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒド
ロキシインドリル）基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
ズイソチアゾール−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
ル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基及び任意にアルキル、ア
ルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−インド
リル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキル
カルボニル基によりおよび／または５−位置で塩素もし
くは弗素原子により置換された３−インドリル基、また
は（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により４
−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3は同一であり水素もしくはハロゲン原子を
表わしそしてR4が水素原子を表わすか、または ・R2およびR4が水素原子を表わしそして R3がハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
か、または ・R2およびR3が水素原子を表わしそして R4がハロゲン原子を表わし、しかも R5が−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4が水素原子を表わし、しかもR5が窒素原
子を表わし、 R6は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基
により１−もしくは３−位置でまたはアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で置
換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキ
シ基を含有している基であることはできない］ の化合物およびそれの塩類が、セロトニン受体を遮蔽す
るそれらの能力のために治療において有用であることで
ある。
本発明は、新規な化合物として、式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒド
ロキシインドリル）基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
ズイソチアゾール−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
ル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基及び任意にアルキル、ア
ルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−インド
リル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキル
カルボニル基によりおよび／または５−位で塩素もしく
は弗素原子により置換された３−インドリル基、または
（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により４−
位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3が同一であり水素もしくはハロゲン原子を
表わしそしてR4が水素原子を表わすか、または ・R2およびR4が水素原子を表わしそして R3がハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
か、または ・R2およびR3が水素原子を表わしそして R4がハロゲン原子を表わし、しかも R5が−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4が水素原子を表わし、しかもR5が窒素原
子を表わし、 R6は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基
により１−もしくは３−位置でまたはアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で置
換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキ
シ基を含有している基であることはできない］ の（アザ）ナフタレンスルタム誘導体類を提供すること
である。
前記および以下に記されている定義において、アルキ
ルおよびアルコキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ
部分はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素
原子を含有しており、そしてハロゲン原子は好適には塩
素または臭素原子である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物類と無機または有機
酸類との塩類も提供することである。
R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもし
くはチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わし、および／またはR1が４−アミノフェ
ニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外の、式
（Ｉ）の化合物は、式： ［式中、 R2、R3、R4、R5および R6は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ のハロゲン化された誘導体を、式： Ｈ−R1 （III） ［式中、 R1はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基で
あり得ないこと以外は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］ の化合物または該化合物と酸との塩に作用させることに
より製造できる。
この反応は一般的に例えばアルカリ−金属炭酸塩の如
き塩基または例えば1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７
−ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］−５−ノ
ネンもしくはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下
で、任意にヨウ化ナトリウムの存在下で、例えばベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフランまたはアセトンの如き有機溶媒
中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実施され
る。
R5が＝CH−基を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素
原子を表わすか、またはR2およびR3がハロゲン原子を表
わしそしてR4が水素原子を表わすか、またはR2およびR4
が水素原子を表わしそしてR3がハロゲン原子を表わす
か、またはR2およびR3が水素原子を表わしそしてR4がハ
ロゲン原子を表わか、或いは R5が窒素原子を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わし、そして R6がアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ、アルキ
ルもしくはアルコキシにより２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わす式（II）のハロゲン化された誘導体類
は、 ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物を、式： Ｘ−R6−Hal （Ｖ） ［式中、 R6はアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ、アルキ
ルもしくはアルコキシにより２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わし、そしてHalおよびＸはハロゲン原子
を表わす］ の化合物に作用させることにより製造できる。
この反応は好適には例えばアルカリ−金属水素化物、
アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸塩の
如き塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、20℃〜溶
媒の沸点の間の温度において、実施される。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR4が水素原子を表わ
し、そしてR3がハロゲン原子を表わす式（IV）の化合物
は、A.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・デル・フ
ァーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェン
（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記されてい
る方法の適用および応用により製造できる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR3が水素原子を表わ
し、そしてR4がハロゲン原子を表わす式（IV）の化合物
は、式： ［式中、 R4は上記と同じ意味を有する］ の化合物の環化により製造できる。
この環化は、例えば、F.ダンネルス（DANNERTH）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、29、1319（1907）に記
されている方法の応用により、反応媒体の沸点において
オキシ塩化燐を用いて実施される。
式（VI）の化合物は、P.フリードランダー（FRIEDLAN
DER）他、ヘミッシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、55B、4
5（1922）により記されている方法の適用または応用に
より得られる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR3がハロゲン原子を
表わし、そしてR4が水素原子を表わす式（IV）の化合物
は、Th.チンケ（ZINCKE）他、リービッヒス・アナーレ
ン・デル・ヘミイ（Liebigs Ann.Chem.）411、195（191
6）により記されている方法の適用または応用により製
造できる。
R5が窒素原子を表わす式（IV）の化合物は、４−ブロ
モ−５−イソキノリルスルホンアミドの環化により得ら
れる。
この環化は好適には、例えばアルカリ−金属水素化物
の如き塩基を用いて、例えばジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランの如き不活性有機溶媒中で、20℃
〜溶媒の沸点の間の温度において、実施される。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホンアミドは、好
適にはテトラヒドロフラン中で−50℃〜20℃に変化する
温度においてアンモニアを４−ブロモ−５−イソキノリ
ルスルホニルクロライドに作用させることにより、製造
できる。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロライド
は、塩酸の存在下で約０℃の温度において、次に二酸化
硫黄の存在下で酢酸中で塩化第一銅の存在下で約20℃の
温度において、亜硝酸ナトリウムを５−アミノ−４−ブ
ロモイソキノリンに作用させることにより、製造でき
る。
５−アミノ−４−ブロモイソキノリンは、４−ブロモ
−５−ニトロイソキノリンの還元により得られる。この
還元は好適には塩化第一錫および塩酸を用いて反応混合
物の沸点において実施される。
４−ブロモ−５−ニトロイソキノリンは、M.D.ネアー
（NAIR）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・インディアン
・ケミカル・ソサイエテイ（Indian J.Chem.Soc.）、
５、224（1967）により記されている方法の適用によ
り、製造できる。
R6がアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ基によ
り２−位置で置換されたプロピレン基を表わす式（Ｖ）
の誘導体類は市販されている。
R6がアルキル基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす式（Ｖ）の誘導体は、Y.ハラモト（HARAMO
TO）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイ・ケミカル・コミュニティ（J.Chem.Soc.Chem.Co
mm.）、75（1983）により記されている方法の適用また
は応用により、得られる。
R6がアルコキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす式（Ｖ）の誘導体類は、カナディアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリイ（Can.J.Chem.）、48
巻、975（1970）に中に記されている方法の適用または
応用により、得られる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR3がハロゲン原子を
表わし、そしてR4が水素原子を表わす式（II）のハロゲ
ン化された誘導体類、並びにR2およびR4が水素原子を表
わしすそしてR6がアルキレン（２−4C）基を表わすもの
は、R2、R3およびR4が水素原子を表わし、そしてR5が＝
CH−基を表わす式（II）の化合物をハロゲン化し、次に
任意にモノハロゲン化された誘導体およびジハロゲン化
された誘導体を分離することによっても得られる。
ハロゲン化は、例えばF.ダンネルス（DANNERTH）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、29、1319（1907）、T
h、チンケ（ZINCKE）他、リービッヒス・アナーレン・
デル・ヘミイ（Liebigs Ann.Chem.）、411、195（191
6）およびA.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・デル
・ファーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェ
ン（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記されて
いる如く公知の方法により実施できる。
R3がアセチルアミノ基を表わすもの以外の、R2、R3、
R4およびR5が式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そしてR6が
アルキル基により１−または３−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わす式（II）のハロゲン化された誘導体類
は、式： ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記と同じ意味を有し、そして R7はアルキル基により１−または３−位置で置換された
３−ヒドロキシプロピル基を表わす］ のヒドロキシル化された誘導体のハロゲン化により、得
られる。
このハロゲン化は、例えばマーチ（MARCH）、アドバ
ンスト・オーガニック・ケミストリイ（Advanced Organ
ic Chemistry）、382頁（1985）、ウィリー・インター
サイエンス（Wiley Interscience）中に記されている方
法の如き方法に従い、実施できる。
このハロゲン化は好適には、三臭化または三塩化燐を
用いて、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンの如
き不活性溶媒中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度におい
て、実施される。
式（VII）のヒドロキシル化された誘導体類は、R2、R
3、R4およびR5が式（VII）中と同じ意味を有する式（V
I）の誘導体を式： Br−R7 （VIII） ［式中、 R7は式（VII）中と同じ意味を有する］ の誘導体に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的には、例えばアルカリ−金属水素化
物、アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸
塩の如き塩基の存在下で、例えばアセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの如き不活
性溶媒中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実
施される。
R7がアルキル基により１−位置で置換された３−ヒド
ロキシプロピル基を表わす式（VIII）の誘導体類は、D.
A.パラヴァンディッシュヴィリ（PALAVANDISHVILI）
他、ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abst.）、70、10
6089により記されている方法の適用または応用により、
製造できる。
R7がアルキル基により３−位置で置換された３−ヒド
ロキシプロピル基を表わす式（VIII）の誘導体類は、F.
サトウ（SATO）他、ケミカル・レタース（Cheme.let
t.）、99（1980）により記されている方法の適用または
応用により得られる。
R3がアセチルアミノ基を表わせないこと以外はR2、
R3、R4およびR5が式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そして
R6がアルコキシ基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす式（II）のハロゲン化された誘導体類は、
R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす対応する式（II）の誘導体のアルキル化に
よっても得られる。
このアルキル化は、例えばマーチ（MARCH）、アドバ
ンスト・オーガニック・ケミストリイ（Advanced Organ
ic Chemistry）、382頁（1985）、ウィリー・インター
サイエンス（Wiley Interscience）中に記されている方
法の如き方法に従い、実施できる。
例えば、アルキルハライドを、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、アル
カリ−金属水素化物またはアルカリ−金属炭酸塩の存在
下で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において反応させる
ことができる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR4が水素原子を表わ
し、R3がアセチルアミノ基を表わし、そしてR6が上記と
同じ意味を有する式（II）のハロゲン化された誘導体類
は、対応するアミン類のＮ−アセチル化により製造でき
る。
アセチル化は、無水酢酸を用いて、アルカリ−金属酢
酸塩の存在下で、反応媒体の沸点において、実施でき
る。
対応するアミン類は、式： ［式中、 R6およびHalは式（II）中と同じ意味を有する］ の誘導体の還元により得られる。
この還元は、例えば、塩化ニッケルおよびホウ水素化
ナトリウムを用いて、例えばメタノールまたはエタノー
ルの如きアルコール中で、約０℃の温度において、実施
される。
式（IX）のニトロ化された誘導体類は、R2、R3および
R4が水素原子を表わしそしてR5が＝CH−基を表わす式
（II）の化合物のニトロ化により得られる。
このニトロ化は、好適には亜硝酸を用いて約０℃の温
度において、一般的に実施される。
式（III）の化合物類は市販されているか、またはR.
L.ダンカン（DUNCAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、21、1301（197
8）;L.ネデレック（NEDELEC）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ヨーロピアン・メディカル・ケミストリイ（Eur.J.
Med.Chem.）、22、33（1987）;J.P.イエヴィッヒ（YEVI
CH）他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リイ（J.Med.Chem.）、29、３、359（1986）;L.スヌス
（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）、38、353（1980）;L.グーテス（GOOTE
S）他、アルツナイミッテル・フォルシュング（Arznei
m.Forsch.）、17、1145（1967）およびJ.ベルグマン（B
ERGMAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリイ（J.Het.Chem.）、1071（1970）、並
びにドイツ特許2139084、ベルギー特許62630、ヨーロッ
パ特許110435、米国特許4470989および米国特許357599
0、並びに実施例中に記されている方法の適用または応
用により、製造できる。
１−ヒドロキシフェニルピペラジン類は、対応するｌ
−メトキシフェニルピペラジン類を当技術の専門家によ
り知られている方法により特に臭化水素酸を用いて脱メ
チル化することにより、得られる。
R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基である
もの以外の、 R5が＝CH−基を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わすか、またはR2およびR4が水素原子を表わしそ
してR3がハロゲン原子を表わすか、またはR2およびR4が
水素原子を表わしそしてR4がハロゲン原子を表わすか、
またはR2およびR3がハロゲン原子を表わしそしてR4が水
素原子を表わすか、或いは R5が窒素原子を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わし、そして R6がアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ、アルキ
ルもしくはアルコキシ基により２−位置で置換されたプ
ロピレン基を表わす式（Ｉ）の化合物は、 R2、R3、R4およびR5が上記の意味を有する式（IV）の化
合物を、式： Hal−R6−R1 （Ｘ） ［式中、 R6およびR1は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ の誘導体に作用させることによっても、製造できる。
この反応は一般的には、例えばアルカリ−金属水素化
物、アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸
塩の如き塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランの如き有機溶媒中で、または
アルカリ−金属水酸化物の存在下で水性またはヒドロ−
有機媒体中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において、
実施される。
式（Ｘ）の誘導体類は、式（Ｖ）のアルカリジハライ
ドを式（III）の化合物に作用させることにより、製造
できる。
この反応は一般的には、アルカリ−金属炭酸塩または
第三級アミンの存在下で、例えばアセトニトリルの如き
有機溶媒中で、約20℃の温度において、実施される。
R1が３−インドリル基または５−位置でヒドロキシも
しくはヒドロキシフェニル基により置換された３−イン
ドリル基により４−位置で置換された1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル基；アミノもしくはヒドロキシフ
ェニル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル
基；或いは２−オキソ−ベンズイミダゾリニル、ヒドロ
キシフェニル、ヒドロキシ基および任意にヒドロキシに
より置換されていてもよいフェニル基、または任意に５
−位置でヒドロキシ基により置換されていてもよい３−
インドリル基により４−位置で置換されたピペリジニル
基を表わすもの以外の、R6がアルコキシ基により２−位
置で置換されたプロピレン基を表わす式（Ｉ）の化合物
類は、R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプ
ロピレン基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキ
ル化することによっても、得られる。
このアルキル化は、R6がヒドロキシ基により２−位置
で置換されたプロピレン基を表わす式（II）のハロゲン
化された誘導体類のアルキル化に関して以上で記されて
いるのと同じ条件下で実施できる。
R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす式（Ｉ）の化合物類は、 式： ［式中、 R1、R2、R3、R4およびR5は式（Ｉ）中と同じ意味を有す
る］ の誘導体を、式： Ｈ−R8 （XII） ［式中、 R8はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
チオモルホリノ基を表わす］ の誘導体に作用させることにより、得られる。
この反応は一般的には、例えばベンゼン、トルエンま
たはキシレンの如き不活性溶媒中で、例えばトリエチル
アミンの如き第三級アミンの存在下で、ボンベ中で、不
活性下で、20℃〜溶媒の沸点にわたる温度において、実
施される。
式（XI）の臭素化された誘導体類は、R7がヒドロキシ
基により２−位置で置換されたプロピレン基を表わす対
応する式（Ｉ）の誘導体の臭素化により得られる。
この臭素化は、式（VII）の化合物類の臭素化に関し
て以上で記されているのと同じ条件下で実施される。
R3がアセチルアミノ基を表わし、および／またはR1が
ヒドロキシ基を含有している置換基を表わすもの以外
の、 R6がメチル基により３−位置で置換されたプロピレン基
を表わす式（Ｉ）の化合物類は、 式（IV）の誘導体を、式： ［式中、 R1は上記と同じ意味を有する］ の誘導体に作用させることによっても得られる。
この反応は一般的には、式（IV）および（VII）の化
合物類の反応に関して以上で記されているのと同じ条件
下で実施される。
式（XIII）の誘導体類は、式： ［式中、 R1は上記と同じ意味を有する］ の誘導体の臭素化により得られる。
この臭素化は、式（VII）の化合物類の臭素化に関し
て以上で記されているのと同じ条件下で実施される。
式（XIV）の誘導体類は、３−ブロモ−ｌ−ブタノー
ルを式（III）の誘導体に作用させることにより得られ
る。
この反応は一般的には、式（II）および（III）の化
合物類の反応に関して以上で記されているのと同じ条件
下で実施される。
R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わすもの以外の、 R1が窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル
基により置換された３−インドリル基により４−位置で
置換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；
或いは３−位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイ
ル基により置換された２−オキソ−１ベンズイミダゾリ
ニル基または窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカ
ルボニル基により置換された３−インドリル基により４
−位置で置換されたピペリジノ基を表わす式（Ｉ）の化
合物類は、 式： Hal−R9 （XV） ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R9はアルキル、アルキルカルボニルまたはベンゾイル基
を表わす］ の誘導体を、R1が３−インドリル基により４−位置で置
換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；ま
たは２−オキソ−１ベンズイミダゾリニル基もしくは３
−インドリル基により４−位置で置換されたピペリジノ
基を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体に作用させること
により、得られる。
この反応は好適には、例えばジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、20℃〜
溶媒の沸点の間の温度において、実施される。
R1がハロフェニル基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす式（Ｉ）
の化合物類は、R1がヒドロキシ基によりおよびハロゲン
原子で置換されたフェニル基により４−位置で置換され
たピペリジノ基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物の脱
水によっても、得られる。
この脱水は、例えばマーチ（MARCH）、アドバンスト
・オーガニック・ケミストリイ（Advanced Organic Che
mistry）、382頁（1985）中に記されている方法の如き
公知の方法に従い、そして特に硫酸または酢酸−臭化水
素酸、酢酸−塩化水素酸、酢酸−塩酸混合物を用いて、
20℃〜反応媒体の沸点の間において、実施できる。
R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物類は、R1が４−ニトロフェニル−１
−ピペラジニル基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物類
の還元により得られる。
この還元は一般的には、例えばメタノールまたはエタ
ノールの如きアルコール中の塩化第一錫およびホウ水素
化ナトリウムを用いて水の存在下で20℃〜70℃の間の温
度において、或いは水または水−アルコール混合物中の
鉄および塩酸を用いて20℃〜反応媒体の沸点の間の温度
において、実施される。
式（Ｉ）の化合物は、例えば結晶化またはクロマトグ
ラフィーの如き標準的な公知の方法により、精製でき
る。
遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物は、例えばアルコー
ル、ケトン、塩素化された溶媒またはエーテルの如き有
機溶媒中での酸の付加により、酸との付加塩に転化させ
ることができる。
式（Ｉ）の化合物類およびそれらの塩類は有用な性質
を有する。これらの化合物類は、セロトニン（5HT2受
体）に対する拮抗質性質を有しており、従ってセロトニ
ンが関係する病気、特に中枢神経系および心臓血管系の
病気、並びに胃腸障害の治療用に有用である。
これらの化合物類は、不安症、睡眠問題、鬱病、精神
病、並びに特に精神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧およ
び蕁麻疹の治療用に、鎮痛剤として、並びに血小板凝集
抑制剤として、有用である。
中心のセロトニン受体位置（S2型）に対する式（Ｉ）
の化合物の親和性は、J.E.リーセン（LEYSEN）他、モレ
キュラー・ファーマコロジイ（Mol.Pharmacol.）、21、
301（1982）の技術により示唆されている技術に従い測
定され、それはトリチウム処理されたケタンセリンの結
合位置に対する生成物の親和性を測定することからなっ
ている。その測定の詳細は次のとおりである： 膜の調製 雄のSprague−Dawleyラツト（200〜250g）を断頭によ
り殺し、その脳を迅速に取り出し氷の上に置いた。関連
する脳構造物を切開し、10容量の氷冷したTris−HCl緩
衝液（50mM;pH7.6）中でホモジネートした。そのホモジ
ネートを４℃において50,000×Ｇで10分間遠心分離し、
上清を捨てた。得られるペレツトを７容量の同じ緩衝液
中に再懸濁し再遠心分離することにより洗浄した。最終
ペレツトを次いで５容量のTris−HCl緩衝液中に再懸濁
し、プラスチツクバイアル（Nunc）中に1mlづつ小分け
し、必要となるまで−80℃で凍結した。
結合アツセイ セロトニン受容体のための種々の化合物の親和性を、
リーセンらによって報告されている［3H］−ケタンセリ
ン結合アツセイを用いて評価した。
ウシ血清アルブミン2mg/mlを含有するTris−HCl緩衝
液中0.15mg/mlのタンパク濃度の皮質膜の小分けバイア
ル（1ml）を、［3H］−ケタンセリン（最終濃度0.4nm）
の存在下に供試化合物又は10-6Mメチセルギド（セロト
ニン拮抗薬の１種）と共に37℃で15分間インキユベート
した。Skatron細胞収穫器を用いてWhatman G F/Bガラス
繊維フイルターを通して濾過することにより結合相互作
用を終結させ、次いで2.5mlの氷冷緩衝液で２回洗浄し
た。フイルター上に保持された放射能を、Ready−Gelシ
ンチラント（scintillant）（Beckman）4.5ml中で液体
シンチロメトリーによって測定した。
比結合は10-6Mのメチセルギドによって置き換えうる
結合と定義される。各濃度の供試化合物を用いて得られ
た比結合の百分率を計算し、IBM−PCコンピユーター上
で行なわれる単純ラングミユア等温式（a simple Langm
uir isotherm）への繰返し曲線適合操作を用いて非線形
回帰分析によりIC50（比結合の50％を抑制する濃度）を
決定した。
この試験では、式（Ｉ）の化合物類のIC50は一般的に
25nMより低い。実施例１−31に記されている化合物類に
対する個々の値は添付されている表に示されている。
式（Ｉ）の化合物類は低い毒性を有する。それらは一
般的にハツカネズミでは１回の経口的投与で300mg/kgで
非毒性である。個々の値は添付されている表に示されて
いる。
R1が４−位置でハロフェニル基、フェニル基、または
窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基に
より置換された３−インドリル基により置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基;4−位置で２−ピ
リジル基、1,2−ベンズイソチアゾリ−３−ル基、また
はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキル
基により置換された１−ピペラジニル基；或いは４−位
置でフェニルまたはＮ−アルキル−３−インドリル基に
より置換されたピペリジノ基を表わす、式（Ｉ）の化合
物類が特に興味がある。
下記の生成物類が特に興味深いものである： ２−｛３−［４−（1,2−ベンズイソキサゾリ−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（１−メチル−３−インドリル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（１−アセチル−３−インドリル）−
1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド、 ２−［３−（４−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−１−ピリジル）プロピル］−ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（２−ピリジル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−［３−（４−フェニル−１−ピペリジノ）プロピ
ル］−ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド、 ２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メトキシ−プロピル｝−ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛２−ジメチルアミノ−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メチル−プロピル｝−ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド、 ２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ブチル｝−ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド。
治療使用のためには、式（Ｉ）の化合物類はそのまま
でまたは薬学的許容可能な塩類の状態で使用できる。
薬学的に許容可能な塩類としては特に、無機酸類との
付加塩類、例えば塩酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類もしく
は燐酸塩類、または有機酸類との付加塩類、例えば酢酸
塩類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、安息香酸塩類、
フマル酸塩類、マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩
類、イソチオン酸塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチ
ル酸塩類、フェノールフタリン酸塩類もしくはメチレン
−ビス−β−オキシナフトエ酸塩類、或いはこれらの誘
導体類の置換誘導体類が挙げられる。
下記の実施例で本発明を説明する。
実施例１ トルエン（300cc）中の２−（３−クロロプロピル）
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2
8.1g）、トリエチルアミン（14cc）および１−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン（18.8g）を８時間にわた
り沸点に加熱した。混合物を次に約20℃に冷却し、そし
てこの温度において攪拌を15時間続けた。生成した沈澱
を濾過により分離し、そしてトルエン（２×50cc）で洗
浄した。濾液を40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）
で蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュ−クロマト
グラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中
程度の圧力（0.1−1.5バール）において溶離剤として酢
酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニ
トリル（150cc）から再結晶化させた。２−｛３−［４
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（37.8g）、融点95−97℃、が得られた。
２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造できた:
1,8−ナフトスルタム（175g）のジメチルホルムアミド
（2100cc）中溶液を、３時間30分にわたり、水素化ナト
リウム（40.2g）のワセリン油中50％分散液の中に、ア
ルゴン流の下で、温度を20℃〜30℃の間に保ちながら、
注入した。反応媒体を約20℃の温度において１時間攪拌
し、そして次に１−ブロモ−２−クロロプロパン（83c
c）を10分間にわたり加えた。攪拌を約20℃の温度にお
いて15時間続けた。反応混合物を50℃において減圧下
（0.5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグ
ラフィーによりシリカカラム上で溶離剤としてジクロロ
メタンおよびシクロヘキサンの（60−40容量）混合物を
使用して精製した。２−（３−クロロプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（165.7
g）、融点78℃、が得られた。
実施例２ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（30c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、トリエチル
アミン（1.4cc）および４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン（1.6g）から出発した。混合物を８時間
にわたり沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌を
この温度において15時間続けた。フラッシュ−クロマト
グラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中
程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢
酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているイソプロ
パノール（20cc）から再結晶化させた後に、２−［３−
（４−フェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（1.5g）、融点88℃、が得られた。
実施例３ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（950c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（100g）、トリエチル
アミン（50cc）および４−（４−フルオロフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（77.9g）から出発し
た。混合物を７時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
に冷却した。攪拌をこの温度において８時間続けた。フ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製した後に、２
−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（105.4g）が褐
色の油［Rf＝0.8;シリカゲル上の薄層クロマトグラフィ
ー；溶離剤：酢酸エチル］状で得られた。この油を塩酸
塩、融点224℃、に転化させた。
実施例４ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および４−（４−クロロフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（5.7g）から出発し
た。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
に冷却した。攪拌をこの温度において８時間続けた。フ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸
騰しているアセトニトリル（50cc）から再結晶化させた
後に、２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.9g）、
融点111℃、が得られた。
実施例５ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および１−（２−ピリジル）ピペラジ
ン（4.7cc）から出発した。混合物を２時間にわたり沸
点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度に
おいて８時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（２−
ピリジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.2g）、融点
101℃、が得られた。
実施例６ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）およびＮ−フェニルピペラジン（4.8c
c）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において８
時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30cc）か
ら再結晶化させた後に、２−［３−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（5.7g）、融点126℃、が得ら
れた。
実施例７ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および４−フェニルピペリジン（4.9
g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において15
時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30cc）か
ら再結晶化させた後に、２−［３−（４−フェニル−１
−ピペリジノ）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド（7.1g）、融点125℃、が得られ
た。
実施例８ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（2100cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（70.3
g）、トリエチルアミン（105cc）および１−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン二臭化水酸塩（85.2g）か
ら出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次
に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において６時間続
けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタン並びに次にジ
クロロメタンおよび酢酸エチルの（50−50容量）混合物
を用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（1150cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（20.5g）、融点185℃、が得られた。
１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水
素酸塩は下記の方法で製造できた：臭化水素酸の47％水
溶液（720cc）を30分間にわたり約20℃の温度において
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（70
g）に加えた。混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、
次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において15時間
続け、次に混合物を40℃において減圧下（20mmHg:2.7kP
a）で濃縮した。残存油をアセトニトリル（300cc）中に
再溶解させた。精製した沈澱を濾過により分離し、アセ
トニトリル（２×50cc）およびジイソプロピルエーテル
（２×100cc）で洗浄した。１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（85.2g）（260℃より
高い融点）が得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成
で使用した。
実施例９ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（50cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.2g）、
トリエチルアミン（2.1cc）、ヨウ化ナトリウム（2.2
g）および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
（3.1g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に
加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度におい
て７時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.
5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用い
て精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（15cc）
から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.65g）、融点
132℃、が得られた。
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンは、R.L.
ダンカン（DUNCAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、13、１（1970）
により記されている方法に従い製造できた。
実施例10 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（50c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.3g）、トリエチル
アミン（2.6cc）、４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン（5g）およびヨウ化ナトリウム（2.8g）から出発し
た。混合物を６時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
に冷却した。最初は沸騰しているアセトニトリル（25c
c）からそして次に沸騰しているメチルエチルケトン（1
5cc）から再結晶化後に、２−｛３−［４−（４−クロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3g）、融
点120℃、が得られた。
実施例11 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（150c
c）中の２−（２−クロロエチル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（6.5g）、トリエチルア
ミン（3.4cc）および４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン（3.9g）から出発した。混合物を９時間に
わたり沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンを用いて精製し、そして沸騰
しているアセトニトリル（10cc）から再結晶化させた後
に、２−［２−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−１−ピリジル）エチル］ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（2.5g）、融点106℃、が得ら
れた。
２−（２−クロロエチル）ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造できた：
実験は２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシドを製造するための実施
例１中の如くして、ワセリン油中50％分散液状の水素化
ナトリウム（4.8g）、１−ブロモ−２−クロロエタン
（8.8cc）およびジメチルホルムアミド（250cc）中の1,
8−ナフトスルタム（20.5g）から出発した。フラッシュ
−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン
流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離
剤としてジクロロメタンおよびシクロヘキサンの（70−
30容量）混合物を用いて精製した後に、２−（２−クロ
ロエチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（20.7g）、融点96℃、が得られた。
実施例12 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（30c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、トリエチル
アミン（2.8cc）および4.4−ジフェニルピペリジン塩酸
塩（2.7g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点
に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度にお
いて７時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（10
cc）から再結晶化させた後に、２−［３−（4,4−ジフ
ェニルピペリジノ）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（1.6g）、融点168℃、が得
られた。
4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩はドイツ特許21239
084中に記されている方法に従い製造できた。
実施例13 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（60c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.6g）、トリエチル
アミン（2.8cc）および４−（４−ブロモフェニル）ピ
ペラジン（4.8g）から出発した。混合物を８時間にわた
り沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温
度において８時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフ
ィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の
圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチ
ルを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（40cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（4.3g）、融点149℃、が得られた。
４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン二塩酸塩はD.
K.ユング（YUNG）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、21、1301（1978）に
より記されている方法に従い製造できた。
実施例14 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（6.7g）、
トリエチルアミン（3.5cc）、４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジン（5.2g）およびヨウ化ナトリウム
（3.7g）から出発した。混合物を６時間にわたり沸点に
加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシュ−クロマト
グラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中
程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジ
クロロメタンを用いて精製し、そして沸騰しているアセ
トニトリル（8cc）から再結晶化させた後に、２−｛２
−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］エチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.9g）、融点145℃、が得られた。
実施例15 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（9.3
g）、トリエチルアミン（4.6cc）および４−（３−イン
ドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（6.5g）か
ら出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次
に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において７時間続
けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製した
後に、2.9gの黄色固体が得られ、それをフラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
してジクロロメタンおよびメタノールの（90−10容量）
混合物を用いて精製しそしてそれを沸騰しているアセト
ニトリル（40cc）から再結晶化させた。２−｛３−［４
−（３−インドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−
ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（2.1g）、融点226℃、が得られた。
４−（３−インドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジンは、L.ネデレック（NEDELEC）他、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ヨーロピアン・メディカル・ケミストリイ
（Eur.J.Med.Chem.）、22、33（1987）により記されて
いる方法に従い製造できた。
実施例16 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（300c
c）中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（10g）、トリエチルアミ
ン（4.8cc）および４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン（5.4g）から出発した。混合物を９時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシュ
−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン
流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離
剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰してい
るアセトニトリル（10cc）から再結晶化させた後に、２
−［４−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−ピリジル）ブチル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（2.6g）、融点101℃、が得られた。
２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造できた：
実験は２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシドを製造するための実施
例１中の如くして、ワセリン油中50％分散液状の水素化
ナトリウム（4.8g）、１−ブロモ−４−クロロブタン
（11.9cc）およびジメチルホルムアミド（250cc）中の
1,8−ナフトスルタム（20.5g）から出発した。フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンおよびシクロヘキサンの（70
−30容量）混合物を用いて精製した後に、２−（４−ク
ロロブチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシド（24.6g）が黄色の油状で得られ、それを粗製
状態で次の合成で使用した。
実施例17 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（150c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（1.9cc）、４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチレン］ピペリジン（3.7g）およびヨウ化ナトリ
ウム（2.1g）から出発した。混合物を６時間にわたり沸
点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度に
おいて８時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタ
ンを用いて精製した後に、２−｛３−［４−ビス（４−
フルオロフェニル）−４−メチレン−ピペリジノ］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（4.6g）が褐色の油状で得られ、それを塩酸塩、融点
137℃、に転化させた。
４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペ
リジンは、ヨーロッパ特許110435中に記されている方法
に従い製造できた。
実施例18 ジメチルホルムアミド（20cc）を、アルゴン流の下
で、ワセリン油中80％分散液状の水素化ナトリウム（0.
6g）に加えた。得られた懸濁液を攪拌し、次に５−ブロ
モナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（5.7g）のジメチルホルムアミド（30cc）中溶液を15分
間にわたり温度を20℃〜30℃の間の温度を保ちながら滴
々添加した。反応媒体を約20℃の温度において15分間攪
拌し、次に１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（4.7g）のジメチル
ホルムアミド（20cc）中溶液を10分間にわたり約20℃の
温度において滴々注入した。反応媒体を１時間にわたり
100℃に加熱し、次に約20℃に冷却した。反応混合物を
蒸留水（300cc）中に再溶解させ、そして酢酸エチル（2
00cc）で抽出した。蒸留水（３×50cc）で洗浄した後
に、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固し
た。沸騰しているアセトニトリル（110cc）から再結晶
化させた後に、５−ブロモ−２−［３−（４−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.
3g）、融点138℃、が得られた。
１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジンは下記の方法で製造できた:4
−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（41g）、
１−ブロモ−３−クロロプロパン（100cc）、炭酸カリ
ウム（140g）およびアセトニトリル（600cc）を約20℃
の温度において12時間にわたり攪拌した。濾過後に、溶
液を40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固
した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上
で溶離剤としてジクロロメタンおよびシクロヘキサンの
（60−40容量）混合物を使用して精製した。１−（３−
クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン（48g）が油状で得られた。
５−ブロモナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシドは、A.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・
デル・ファーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッ
チェン（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記さ
れている方法に従い得られた。
実施例19 ５−アセチルアミノ−２−（３−クロロプロピル）ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（0.8
g）、４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
（0.4g）、炭酸カリウム（4g）およびアセトニトリル
（25cc）を20時間にわたり沸点に加熱した。反応混合物
を約20℃の温度に冷却した。溶液を濾過し、そして40℃
において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残
渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤
として酢酸エチルおよび塩化メチレンの（70−30容量）
混合物を使用して精製し、次に沸騰しているエタノール
（20cc）から再結晶化させた。５−アセチルアミノ−２
−［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−ピリジル）−プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド（0.35g）、融点178℃、が得ら
れた。
５−アセチルアミノ−２−（３−クロロプロピル）ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記
の方法で製造された:5−アミノ−２−（３−クロロプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（2.1g）、酢酸ナトリウム（0.2g）および無水酢酸
（15cc）を30分間にわたり沸点に加熱した。反応混合物
を約20℃に冷却し、蒸留水（5cc）で処理し、そして15
分間にわたり沸点に加熱した。混合物を約20℃に冷却
し、次に50℃において減圧下（0.5mmHg:0.07kPa）で濃
縮乾固した。残渣をジクロロメタン（100cc）中に再溶
融させ、そして溶液を蒸留水（40cc）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次に20℃において減圧下（20mm
Hg:2.7kPa）で濃縮乾固した。沸騰しているクロロホル
ム（15cc）から再結晶化させた後に、５−アセチルアミ
ノ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（0.6g）、融点205℃、が
得られた。
５−アミノ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
製造できた：ホウ水素化ナトリウム（3.8g）を少量ずつ
１時間にわたり、５−ニトロ−２−（３−クロロプロピ
ル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（12.2g）および６水分子を含む塩化ニッケル（18g）の
メタノール（600cc）中溶液に、約０℃の温度において
加えた。反応混合物をこの温度において１時間攪拌し、
次に40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固
した。残渣を1N塩酸（50cc）中に再溶解させ、次に3Nア
ンモニア溶液（100cc）で処理した。混合物をジクロロ
メタン（500cc）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして20℃において減圧下（20mmH
g:2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー
によりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンを使
用して精製した。５−アミノ−２−（３−クロロプロピ
ル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（3.4g）が油状で得られた。
５−ニトロ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
製造できた：実施例１中の如くして得られた２−（３−
クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（12g）を５分間にわたり硝酸の66.97％溶
液（ｄ＝1.4）（50cc）に約０℃の温度において加え
た。反応混合物をこの温度において１時間攪拌し、次に
蒸留水（150cc）で処理し、そしてさらに15分間攪拌し
た。沈澱を濾過し、蒸留水（３×50cc）で洗浄し、次に
空気中で乾燥した。５−ニトロ−２−（３−クロロプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ドが得られ、それを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例20 実験は実施例18中の如く行われたが、５−クロロナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.2
g）、ワセリン油中80％分散液状の水素化ナトリウム
（0.15g）、実施例18中の如くして得られた１−（３−
クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン（1.4g）およびジメチルホルムアミド（30
cc）から出発した。反応混合物を１時間にわたり70℃に
加熱し、約20℃に冷却し、次に20℃において減圧下（0.
5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン
（100cc）中に再溶解させ、溶液を蒸留水（50cc）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして20℃におい
て減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤として
ジクロロメタンおよび酢酸エチルの（90−10容量）混合
物を用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（30cc）から再結晶化させた。５−クロロ−２−［３−
（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジ
ル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−
ジオキシド（1g）、融点135℃、が得られた。
５−クロロナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシドは、A.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・
デル・ファーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッ
チェン（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記さ
れている方法に従い得られた。
５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−1,2,3,6−
テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
も製造できた：実験は実施例19中の如く行われたが、５
−クロロ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3.2g）、４−フェ
ニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（1.8g）、炭酸
カリウム（12g）およびアセトニトリル125cc）から出発
した。反応混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に
約20℃に冷却した。濾過しそして40℃において減圧下
（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した後に、残渣をクロマ
トグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤としてジク
ロロメタンおよび酢酸エチルの（85−15容量）混合物を
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（40
cc）から再結晶化させた。５−クロロ−２−［３−（４
−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル）
プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（2.8g）、融点135℃、が得られた。
５−クロロ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
得られた：塩素（5.4g）の酢酸（100cc）中溶液を15分
間にわたり、実施例１中の如くして得られた２−（３−
クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（18g）の酢酸（200cc）中溶液に約０℃の
温度において注入した。反応混合物を約20℃の温度にお
いて24時間攪拌し、次に60℃において減圧下（20mmHg:
2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーに
よりシリカカラム上で溶離剤としてジクロロメタンおよ
びシクロヘキサンの（50−50容量）混合物を用いて精製
した。3,5−ジクロロ−２−（３−クロロプロピル）ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.7
g）、融点164℃および５−クロロ−２−（３−クロロプ
ロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキ
シド（3.2g）、融点80℃、が得られた。
実施例21 実験は実施例19中の如く行われたが、実施例20中の如
くして得られた3,5−ジクロロ−２−（３−クロロプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（1.7g）、４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン（0.85g）、炭酸カリウム（7g）およびアセトニ
トリル（90cc）から出発した。反応混合物を20時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。溶液
を濾過し、そして次に40℃において減圧下（20mmHg:2.7
kPa）で濃縮乾固した。残渣を沸騰しているアセトニト
リル（25cc）から再結晶化させた。3,5−ジクロロ−２
−［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−ピリジル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド（1g）、融点126℃、が得られた。
実施例22 実験は実施例18中の如く行われたが、６−クロロナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.4
g）、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−ピペラジン（1.5g）、ワセリン油中80％
分散液状の水素化ナトリウム（0.18g）およびジメチル
ホルムアミド（15cc）から出発した。反応混合物を１時
間30分にわたり90℃に加熱し、約20℃に冷却し、次に60
℃において減圧下（0.5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固定し
た。残渣をジクロロメタン（50cc）中に再溶解させ、溶
液を蒸留水（20cc）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして20℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で
濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカ
カラム上で溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチ
ルの（95−５容量）混合物を用いて精製し、そして沸騰
しているアセトニトリル（10cc）から再結晶化させた。
６−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.2g）、融点125
℃、が得られた。
６−クロロナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシドは下記の方法で製造できた:8−アミノ−４−ク
ロロ−１−ナフタレンスルホン酸（13.3g）およびオキ
シ塩化燐（30cc）を３時間にわたり沸点に加熱した。反
応混合物を次に約０℃の温度に冷却し、そして次に蒸留
水（100cc）で処理した。沈澱を濾過により単離し、蒸
留水（３×20cc）で洗浄し、そしてクロロホルム（３×
150cc）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kP
a）で濃縮乾固した。粗製６−クロロナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.4g）が得られ、そ
れはそのままで次の合成で使用された。
８−アミノ−４−クロロ−１−ナフタレンスルホン酸
は、P.フリードランダー（FRIEDLANDER）他、ヘミッシ
ェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、55B、45（1922）により記
されている方法に従い製造できた。
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−ピペラジンは下記の方法で製造できた：実験
は１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,
6− テトラヒドロピリジン用の実施例18中の如く行わ
れたが、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（50
g）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（68cc）、炭酸
ナトリウム（97g）およびアセトニトリル（400cc）から
出発した。反応混合物を12時間にわたり約20℃の温度に
おいて攪拌し、溶液を濾過し、そして40℃において減圧
下（20mmHg: 2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマ
トグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤として酢酸
エチルを用いて精製した。１−（３−クロロプロピル）
−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン（44.4
g）が油状で得られた。
実施例23 １−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン（4.9g）のジメチルホルムア
ミド（（20cc）中溶液を、20℃に冷却されている2H−イ
ソチアゾロ［3,4,5−de］イソキノリン1,1−ジオキシド
のナトリウム塩の溶液（これは４−ブロモ−５−イソキ
ノリルスルホンアミド（4.1g）のジメチルホルムアミド
（25cc）中溶液およびワセリン油中80％分散液状の水素
化ナトリウム（0.85g）のジメチルホルムアミド（50c
c）中懸濁液を110℃に２時間30分にわたり加熱すること
により、気体の発生が止んだ後に得られた）に加えた。
反応媒体を２時間にわたり100℃に加熱し、次に水（300
cc）および酢酸エチル（300cc）の混合物中に注入し
た。有機相を水（３×300cc）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマト
グラフィーによりシリカカラム上でわずかな窒素加圧下
で酢酸エチルを用いて溶離し、そして次に酢酸エチルお
よびエタノールの（95−５容量）混合物を用いて溶離す
ることにより精製した。２−［３−（４−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジル）プロピル］−2H−イソ
チアゾロ［3,4,5−de］イソキノリン1,1−ジオキシド
（1.4g）が黄色の油状で得られた。1.8gのこの生成物を
同様な第二クロマトグラフィー段階で精製して、２−
［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ル）プロピル］−2H−イソチアゾロ［3,4,5−de］イソ
キノリン1,1−ジオキシド（1.6g）（Rf＝0.27;担体：シ
リカゲル；溶離剤：酢酸エチル−エタノール（９−１容
量））を与えた。この生成物を酢酸エチル（100cc）中
に溶解させ、次に塩酸の酢酸イソプロピル中3N溶液を加
えた。沈澱を遠心し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空
下（0.1mmHg）で35℃において乾燥した。２−［３−
（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）プ
ロピル］−2H−イソチアゾロ［3,4,5−de］イソキノリ
ン1,1−ジオキシド二塩酸塩（1.6g）が黄色の（無定
形）固体状で得られた。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホンアミドは下記
の方法で得られた：アンモニアを乾燥テトラヒドロフラ
ン中に−50℃において飽和するまで泡立たせた。この溶
液を、４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロラ
イド（8g）のテトラヒドロフラン（50cc）中懸濁液で処
理した。反応混合物を放置して徐々に20℃に戻した。生
成した沈澱を遠心し、テトラヒドロフラン（３×10c
c）、水（３×30cc）および酢酸エチル（２×10cc）で
洗浄し、次に遠心し、そして乾燥した。４−ブロモ−５
−イソキノリルスルホンアミド（4.5g）がベージュ色の
固体状で得られ、それの融点は270℃以上であった。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロライド
は下記の方法により得られた:5−アミノ−４−ブロモイ
ソキノリン（4.46g）の塩酸（ｄ＝1.19）（44cc）中溶
液を−５℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム（1.93g）
の水（10cc）中溶液で処理した。反応混合物を０℃にお
いて１時間攪拌した。得られた溶液を、塩化第一銅（0.
65g）の水（5.6cc）中溶液が加えられてある二酸化硫黄
の酢酸中飽和溶液（48ml）に注入した。反応混合物を気
体の発生が完了するまで攪拌し、そして次にジクロロメ
タン（２×100cc）で抽出した。有機相を貯蔵し、水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロライ
ド（5.6g）が黄色の油状で得られ、それをそのまま次の
合成で使用した。
５−アミノ−４−ブロモイソキノリンは下記の方法で
製造できた:4−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（25.3
g）の2N塩酸（180cc）中懸濁液を、塩化第一錫（90g）
の濃塩酸（ｄ＝1.19）（100cc）中溶液に徐々に加え
た。反応混合物を還流下で90分間加熱し、次に冷却し、
2N苛性ソーダ溶液（２リットル）中に注入し、攪拌し、
そして０℃に冷却した。沈澱を水で洗浄し、遠心し、そ
して乾燥した。５−アミノ−４−ブロモイソキノリン
（21.6g）、融点155℃、が黄色の結晶状で得られた。
４−ブロモ−５−ニトロイソキノリンはM.D.ネアー
（NAIR）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・インディアン
・ケミカル・ソサイエテイ（Indian J.Chem.Soc.）、
５、224（1967）により記されている方法により得られ
た。
実施例24 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（120cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（12
g）、トリエチルアミン（6cc）および４−（４−ヒドロ
キシフェニル）− 1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
（7.5g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に
加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度におい
て12時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.
5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用い
て精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（80cc）
から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（3.3g）、融点198℃、が得られた。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジンは下記の方法で製造できた：臭化水素酸
の酢酸（250cc）中35％溶液を、１時間にわたり約５℃
の温度において、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン
（21g）に加えた。混合物を約20℃の温度において１時
間攪拌し、次に水相をジエチルエーテル（３×500cc）
で洗浄した。傾斜後に、水相を水（250cc）中に溶解さ
せ、そして10N苛性ソーダを用いてpH10にアルカリ性と
した。ジクロロメタン（４×500cc）で抽出した後に、
生成した沈澱を濾過により分離した。このようにして４
−（４−ヒドロキシフェニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン（7.5g）、融点245℃、が得られた。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４
−（４−メトキシフェニル）ピペリジンは下記の方法で
製造できた:p−ブロモアニソール（1cc）および２、３
個のヨウ素結晶を、約20℃の温度およびアルゴン流の下
で、ジエチルエーテル（150cc）中のマグネシウム片
（9.3g）に加えた。５分後に、反応媒体中の溶媒を還流
させ、そしてｐ−ブロモアニソール（24.7cc）のジエチ
ルエーテル（300cc）中溶液を１時間にわたり溶媒の還
流を保つような方法で加えた。攪拌をこの温度において
30分間続け、混合物を約20℃の温度に冷却した後に、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（48.2
g）のエチルエーテル（450cc）中溶液を注入した。攪拌
をこの温度において15時間続けた。反応媒体を次に塩化
アンモニウムの飽和溶液を用いて加水分解してpH6−７
とし、次にジエチルエーテル（３×500cc）で抽出し
た。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残存油をフ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤としてジクロロメタンを用いてそして次にジ
クロロメタンおよびメタノールの（90−10容量）混合物
を用いて精製した。このようにしてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペリジン（21.2g）、融点98℃、が得られ、そ
れを粗製状態で次の合成で使用した。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンは、
H.ステッター（STETTER）他、ヘミッシェ・ベリヒテ（C
hem.Ber.）、105、2773（1972）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例25 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（70cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（6.74
g）、トリエチルアミン（3.4cc）および４−（４−メト
キシフェニル）1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（4.5
g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度にお
いて12時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（60
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−
メトキシフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピ
リジル）プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール
1,1−ジオキシド（2g）、融点178℃、が得られた。
実施例26 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（600c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（75g）、トリエチルア
ミン（37.5cc）および４−（４−ニトロフェニル）ピペ
ラジン（5.3g）から出発した。混合物を10時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
してジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物を用いて
精製し、そして沸騰しているメチルエチルケトン（1100
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−
ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（41.8
g）、融点186℃、が得られた。
実施例27 ２−｛３−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（30g）、塩化第一錫二水塩（74.8
g）およびエタノール（500cc）をアルゴン流の下で１時
間にわたり60℃に加熱した。ホウ水素化ナトリウム（1.
3g）を少量ずつ１時間にわたり加えた。攪拌を60℃にお
いて１時間、次に約20℃の温度において15時間、続け
た。混合物を水および氷（500cc）の中に注入し、次に4
N苛性ソーダを用いてpH9にアルカリ性とした。有機相を
ジエチルエーテル（４×200cc）で抽出し、木炭3S（3
g）中に吸収させ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固し
た。得られた残渣を、最初は沸騰している１−プロパノ
ール（250cc）から１回、次に沸騰しているエタノール
（20cc）から２回、再結晶化させることにより精製し
た。このようにして２−｛３−［４−（４−アミノフェ
ニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.4g）、融点113
℃、が得られた。
実施例28 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（100c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.4g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および４−（３−フルオロフェニル）
ピペラジン（5.3g）から出発した。混合物を８時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラ
ッシュ−クロマトグラフィーによりシラカカラム上でア
ルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）におい
て溶離剤としてジクロロメタンを用いてそして次にジク
ロロメタンおよび酢酸エチルの（50−50容量）混合物を
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（20
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（３−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.7
g）、融点103℃、が得られた。
４−（３−フルオロフェニル）ピペラジンは、L.スヌ
ス（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）38、353（1980）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例29 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（150c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（7g）、トリエチルア
ミン（3.5cc）および４−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン（4.4g）から出発した。混合物を８時間にわた
り沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラッ
シュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアル
ゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において
溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製し、そして沸
騰しているアセトニトリル（15cc）から再結晶化させた
後に、２−｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（4.8g）、融点122℃、が得ら
れた。
４−（２−フルオロフェニル）ピペラジンは、L.スヌ
ス（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）38、353（1980）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例30 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（100c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（7g）、トリエチルア
ミン（3.5cc）および４−（４−メチルフェニル）ピペ
ラジン（4.4g）から出発した。混合物を６時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの（80−20
容量）混合物を用いて精製し、そして沸騰しているアセ
トニトリル（40cc）から再結晶化させた後に、２−｛３
−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（4.5g）、融点136℃、が得られた。
４−（４−メチルフェニル）ピペラジンは、L.スヌス
（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）38、353（1980）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例31 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（7.2
g）、トリエチルアミン（3.6cc）および１−（４−ピペ
リジニル）−２−ベンズイミダゾリノン（5.6g）から出
発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約
20℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィ
ーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧
力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンおよびエタノールの（95−５容量）混合物を用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（200cc）
から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（1.6g）、融点253℃、が得られた。
１−（４−ピペリジニル）−２−ベンズイミダゾリノ
ンは米国特許4,470,989中に記されている方法に従い製
造できた。
実施例32 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（200cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3.6
g）、トリエチルアミン（1.8cc）および４−（1,2−ベ
ンズイソキサゾリ−３−ル）ピペラジン（2.6g）から出
発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約
20℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィ
ーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧
力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリ
ル（30cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（1,2−ベンズイソキサゾリ−３−ル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（1.4g）、融点263℃、が得られた。
４−（1,2−ベンズイソキサゾリ−３−ル）ピペラジ
ンは、J.P.イエヴィッヒ（YEVICH）他、ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、2
9、３、359（1986）により記されている方法に従い製造
できた。
実施例33 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（60cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.3g）、
トリエチルアミン（3cc）および４−（1,2−ベンズイソ
キサゾリ−３−ル）ピペラジン（4g）から出発した。混
合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度
に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（22cc）か
ら再結晶化させた後に、２−｛２−［４−（1,2−ベン
ズイソキサゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］エチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.3g）、融点148℃、が得られた。
実施例34 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（55cc）中の２−（４−クロロブチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.8g）、
トリエチルアミン（3cc）および４−（1,2−ベンズイソ
キサゾリ−３−ル）ピペラジン（4g）から出発した。混
合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度
に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（15cc）か
ら再結晶化させた後に、２−｛４−［４−（1,2−ベン
ズイソキサゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.2g）、融点138℃、が得られた。
実施例35 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（120cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（11
g）、トリエチルアミン（11cc）および４−（1,2−ベン
ズイソチアゾリ−３−ル）ピペラジン（8.6g）から出発
した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20
℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そし
て沸騰しているメチルエチルケトン（160cc）から再結
晶化させた後に、２−｛３−［４−（1,2−ベンズイソ
チアゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.4
g）、融点172−173℃、が得られた。
実施例36 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（95cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.9g）、
トリエチルアミン（4.5cc）および４−（1,2−ベンズイ
ソチアゾリ−３−ル）ピペラジン（6.6g）から出発し
た。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（90
cc）から再結晶化させた後に、２−｛２−［４−（1,2
−ベンズイソチアゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］
エチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキ
シド（4.6g）、融点162℃、が得られた。
実施例37 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（95cc）中の２−（４−クロロブチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.9g）、
トリエチルアミン（4.5cc）および４−（1,2−ベンズイ
ソチアゾリ−３−ル）ピペラジン（6.6g）から出発し
た。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30
cc）から再結晶化させた後に、２−｛４−［４−（1,2
−ベンズイソチアゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］
ブチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキ
シド（6.3g）、融点123℃、が得られた。
実施例38 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（8.9g）、トリエチルア
ミン（4.3cc）および４−（４−クロロフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン（5.8g）から出発した。
混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温
度に冷却した。攪拌をこの温度において８時間続けた。
フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）に
おいて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして
沸騰しているアセトニトリル（25cc）から再結晶化させ
た後に、２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］ブチル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.1g）、
融点123℃、が得られた。
実施例39 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（250cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（11.2
g）、トリエチルアミン（16.8cc）および４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（13.6
g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度にお
いて６時間続けた。酸化イソプロピル（30cc）からの結
晶化および沸騰しているアセトニトリル（125cc）から
の再結晶化による精製後に、２−｛３−［４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.6
g）、融点175℃、が得られた。
４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水
素酸塩は下記の方法で製造できた：実験は４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩の製造用
の実施例８中の如く行われたが、４−（３−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（25g）および臭化水素酸の47％水
溶液（360cc）から出発した。混合物を２時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこ
の温度において15時間続け、次に混合物を40℃において
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮した。残存油をアセト
ニトリル（100cc）中に再溶解させ、生成した沈澱を濾
過により分離し、アセトニトリル（２×50cc）および酸
化イソプロピル（２×50cc）で洗浄した。４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジンが二臭化水素酸塩（融
点:240℃）（42.5g）が得られ、それを粗製状態で次の
合成で使用した。
実施例40 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（150cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（7.02
g）、トリエチルアミン（10.5cc）および４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（8.5g）
から出発した。混合物を６時間にわたり沸点に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
15時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーにより
シリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5
−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタンお
よび酢酸エチルの（50−50容量）混合物を用いて精製
し、そしてアセトニトリル（25cc）から再結晶化させた
後に、２−｛３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−
１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（5.8g）、融点128℃、が得
られた。
４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水
素酸塩は下記の方法で製造できた：実験は４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩の製造用
の実施例８中の如く行われたが、４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（25g）および臭化水素酸の47％水
溶液（360cc）から出発した。混合物を９時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこ
の温度において15時間続け、次に混合物を40℃において
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮した。残存油をアセト
ニトリル（40cc）および酸化イソプロピル（40cc）中に
再溶解させ、生成した沈澱を濾過により分離し、酸化イ
ソプロピル（２×50cc）で洗浄した。４−（２−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（融点:235
℃）（18g）が得られ、それを粗製状態で次の合成で使
用した。
実施例41 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（200cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（10.68
g）、トリエチルアミン（5.6cc）、ヨウ化ナトリウム
（6g）および４−（３−インドリル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン（8.0g）から出発した。混合物を８時
間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却し
た。攪拌をこの温度において２時間続けた。アセトニト
リル（150cc）からの結晶化および沸騰しているメチル
エチルケトン（150cc）からの再結晶化による精製後
に、２−｛２−［４−（３−インドリル）−1,2,3,6−
テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（0.8g）、融点2
08℃、が得られた。
実施例42 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（50cc）およびテトラヒドロフラン（50cc）の混
合物中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.95g）、炭酸水素ナ
トリウム（0.84g）および４−（３−インドリル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン（1.98g）から出発した。
混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温
度に冷却した。攪拌をこの温度において２時間続けた。
メチルエチルケトン（15cc）から結晶化させ、フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンを用いてそして次に酢酸エチ
ルを用いて精製し、そして沸騰しているメチルエチルケ
トン（65cc）から再結晶化させた後に、２−｛４−［４
−（４−インドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−
ピリジル］ブチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール
1,1−ジオキシド（1.5g）、融点203℃、が得られた。
実施例43 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（30c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.81g）、トリエチル
アミン（1.4cc）および４−（４−クロロフェニル）ピ
ペリジン（1.96g）から出発した。混合物を８時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌
をこの温度において８時間続けた。フラッシュ−クロマ
トグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で
中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として
酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているアセト
ニトリル（12cc）から次に沸騰しているアセトニトリル
（17cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（４−クロロフェニル）ピペリジノ］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.4g）、
融点111℃、が得られた。
４−（４−クロロフェニル）ピペリジンはL.グーテス
（GOOTES）他、アルツナイミッテル・フォルシュング
（Arzneim,Forsch.）、17、1145（1967）により記され
ている方法に従い製造できた。
実施例44 ２−｛３−［４−（３−インドリル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（11g）のジメチル
ホルムアミド（150cc）中混合物を、アルゴン流の下
で、温度を約20℃に保ちながら、ワセリン油中50％分散
液状の水素化ナトリウム（1.3g）に30分間にわたり加え
た。反応媒体を約20℃の温度において２時間攪拌し、次
にヨウ化メチル（3.9g）のジオキサン（50cc）中溶液を
15分間にわたり加えた。攪拌を約20℃の温度において15
時間続けた。反応混合物を蒸留水（250cc）中に再溶解
させ、有機相をジクロロメタン（４×100cc）で抽出
し、次に蒸留水（400cc）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして40℃において減圧下
（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。得られた残渣をフ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製し、そし
て沸騰しているメチルエチルケトン（70cc）から再結晶
化させた。２−｛３−［４−（１−メチル−３−インド
リル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（3.3g）、融点161℃、が得られた。
実施例45 実験は実施例44中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（150cc）中の２−｛３−［４−（３−インドリ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド、ジオキサン（50cc）中の塩化アセチル（1.95cc）お
よび（ワセリン油中50％分散液状の）水素化ナトリウム
（1.3g）から出発した。混合物を約20℃の温度において
15時間攪拌した。クロマトグラフィーによりシリカカラ
ム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤として最初はジクロロメタンを用い
てそして次に溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、
次に沸騰しているアセトニトリル（45cc）から再結晶化
させた後に、２−｛３−［４−（１−アセチル−３−イ
ンドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］
プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（1.3g）、融点163℃、が得られた。
実施例46 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（60cc）およびテトラヒドロフラン（60cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、４−ヒド
ロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン（2.
1g）および炭酸水素ナトリウム（0.94g）から出発し
た。混合物を５時間にわたり約100℃の温度に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
15時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーにより
シリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5
−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（95−５容量）混合物を用いて精製し
た後に、２−｛３−［４−（４−メチルフェニル）４−
ヒドロキシピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（1g）が融点218℃の塩
酸塩の形状で得られた。
４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペ
リジンは下記の方法で製造できた:1−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン
（5g）、木炭上５％パラジウム（1g）およびメタノール
（100cc）を250ccのボンベ装置中に充填した。反応媒体
を圧力下（52バール）で50℃において16時間にわたり水
素化した。温度を20℃近くに冷却しそして窒素をパージ
した後に、混合物をフリットガラスを通して濾過し、そ
してメタノール（３×50cc）で洗浄した。濾液を40℃に
おいて減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。４−
ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン
（3.4g）が褐色の油状で得られ、それを粗製状態で次の
合成で使用した。
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフ
ェニル）−ピペリジンは下記の方法で製造できた:5、６
滴のｐ−ブロモトルエンおよび１個のヨウ素結晶を、ア
ルゴン流の下で、ジエチルエーテル（25cc）中のマグネ
シウム片（1.7g）に加えた。混合物を加熱沸騰させ、次
にｐ−ブロモトルエン（12.1g）のジエチルエーテル（7
0cc）中溶液を還流を保つような方法で注入した。反応
混合物を溶媒の沸点において30分間攪拌し、次に約20℃
の温度に冷却した。１−ベンジルピペリドン（6.7g）の
ジエチルエーテル（60cc）中溶液を加え、そして攪拌を
同じ温度で15時間続けた。塩化アンモニウム（150cc）
の飽和溶液を混合物に加え、水相を傾斜させ、有機相を
ジエチルエーテル（２×150cc）で抽出し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして40℃において減
圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。得られた残渣
をフラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム
上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）
において溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノール
の（95−５容量）混合物を用いて精製した。１−ベンジ
ル−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピ
ペリジン（5g）が油状で得られ、それを粗製状態で次の
合成で使用した。
実施例47 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）およびテトラヒドロフラン（100cc）の
混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（63.3g）、４−
（３−インドリル）ピペリジン（4.5g）および炭酸水素
ナトリウム（1.9g）から出発した。混合物を５時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌
をこの温度において15時間続けた。フラッシュ−クロマ
トグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で
中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として
酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているメチル
エチルケトン（60cc）から再結晶化させた後に、２−
｛３−［４−（３−インドリル）−ピペリジノ］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2g）、融点162℃、が得られた。
４−（３−インドリル）ピペリジンは、J.ベルグマン
（BERGMAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロシクリ
ック・ケミストリイ（J.Het.Chem.）、1071（1970）に
より記されている方法に従い製造できた。
実施例48 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（30cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.2g）、
４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素
酸塩（3.4g）および炭酸水素ナトリウム（1.3g）から出
発した。混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、次に約
20℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィ
ーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧
力（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチル
を用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（90cc）から再結晶化させた後に、２−｛２−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（1.6g）、融点235℃、が得られた。
実施例49 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（30cc）およびテトラヒドロフラン（20cc）の混
合物中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（3g）、４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（3.8g）
および炭酸水素ナトリウム（2.8g）から出発した。混合
物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に
冷却した。沸騰しているアセトン（215cc）からの再結
晶化による精製後に、２−｛４−［４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3.1g）、融点
195℃、が得られた。
実施例50 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（15cc）およびテトラヒドロフラン（15cc）の混
合物中の２−（３−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.1g）、炭酸水素ナ
トリウム（0.6g）および４−（５−フルオロ−３−イン
ドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（1.6g）か
ら出発した。混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次
に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において７
時間続けた。水（50cc）からの結晶化および次の沸騰し
ているアセトン−エタノール混合物（50−50容量）（50
cc）からの再結晶化による精製後に、２−｛３−［４−
（５−フルオロ−３−インドリル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.8g）、融点224℃、
が得られた。
４−（５−フルオロ−３−インドリル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジンは、L.ネデレック（NEDELEC）
他、ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メディカル
・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、22、33（1987）によ
り記されている方法に従い製造できた。それは融点175
℃を有していた。
実施例51 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（15cc）およびテトラヒドロフラン（15cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.4g）、炭酸水素
ナトリウム（0.7g）および４−（５−クロロ−３−イン
ドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（2g）から
出発した。混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に
約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において７時
間続けた。水（50cc）からの結晶化および次の沸騰して
いるアセトニトリル（50cc）からの再結晶化による精製
後に、２−｛３−［４−（５−クロロ−３−インドリ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.1g）、融点189℃、が得られた。
４−（５−クロロ−３−インドリル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジンは、L.ネデレック（NEDELEC）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メディカル・ケ
ミストリイ（J.Med.Chem.）、22、33（1987）により記
されている方法に従い製造できた。それは融点220℃を
有していた。
実施例52 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（50cc）およびテトラヒドロフラン（50cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（7g）、炭酸水素ナ
トリウム（4.2g）および４−（５−ヒドロキシ−３−イ
ンドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（5.3g）
から出発した。混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
７時間続けた。水（100cc）からの結晶化および次の沸
騰しているアセトン−エタノール混合物（50−50容量）
（80cc）からの再結晶化による精製後に、２−｛３−
［４−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−1,2,3,6
−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.1g）、融点
214℃、が得られた。
４−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジンは、L.ネデレック（NEDELEC）
他、ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メディカル
・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、22、33（1987）によ
り記されている方法に従い製造できた。それは融点185
℃を有していた。
実施例53 実験は実施例44中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（20cc）中の２−｛３−［４−（２−オキソ−１
−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］プロピル｝ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.6g）
およびテトラヒドロフラン（20cc）中の塩化ベンゾイル
（1.4g）、およびワセリン油中50％分散液状の水素化ナ
トリウム（0.48g）から出発した。混合物を約20℃の温
度において15時間攪拌した。フラッシュ−クロマトグラ
フィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度
の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロ
ロメタン−メタノールの（90−10容量）混合物を用いて
精製し、そして沸騰しているアセトン／エタノール（90
−10容量）混合物（60cc）から再結晶化させた後に、２
−｛３−［４−（３−ベンゾイル−２−オキソベンズイ
ミダゾリニル）ピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.9g）、融点133
℃、が得られた。
実施例54 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（80cc）およびテトラヒドロフラン（50cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、４−ヒド
ロキシ−４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン（2.
4g）および炭酸水素ナトリウム（0.94g）から出発し
た。混合物を５時間にわたり約100℃の温度に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
15時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーにより
シリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5
−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（95−５容量）混合物を用いて精製
し、そして沸騰している酢酸エチル（50cc）から再結晶
化させた後に、２−｛３−［４−（４−ブロモフェニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジノ］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.5g）、
融点110℃、が塩酸塩の形状で得られた。
４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）−ピペ
リジンは米国特許3,575,990により記されている方法に
従い製造できた。
実施例55 ２−｛３−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒド
ロキシピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（3.7g）、12N塩酸（25cc）
および酢酸（50cc）の混合物を攪拌下で16時間にわたり
還流させた。溶液を次に60℃において減圧下（0.5mmHg:
0.7kPa）で濃縮乾固した。粗製反応生成物を水（25cc）
中に再溶解させ、そして炭酸水素ナトリウムを用いてpH
7に中和した。この水相をジクロロメタン（３×50cc）
で抽出し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥すると、褐色
の油が生成し、それをフラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタ
ンおよびメタノールの（98−２容量）混合物を用いて精
製した。沸騰しているエタノール（30cc）から再結晶化
させた後に、２−｛３−［４−（４−ブロモフェニル）
−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.
5g）、融点105℃、が得られた。
実施例56 トルエン（280cc）中の２−（３−ブロモ−２−ヒド
ロキシプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（26.8g）、トリエチルアミン（11cc）お
よび４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（14.1
g）を８時間にわたり沸点に加熱した。混合物を次に約2
0℃の温度に冷却し、そして攪拌をこの温度において15
時間続けた。生成した沈澱を濾過により分離し、そして
トルエン（２×50cc）で洗浄した。濾液を40℃において
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で蒸発乾固した。得られた残
渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤
として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰している
アセトニトリル（120cc）から再結晶化させた。２−
｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（16.2g）、融点130
℃、が得られた。
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方
法で製造できた：ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（41g）のジメチルホルムアミド（1000c
c）中溶液を２時間にわたりアルゴン流の下で、20〜35
℃の間の温度に保ちながら、ワセリン油中50％懸濁液状
の水素化ナトリウム（9.6g）のジメチルホルムアミド
（100cc）中溶液に加えた。反応媒体を約20℃の温度に
おいて30分間攪拌し、次にジメチルホルムアミド（500c
c）中の1,3−ジブロモ−２−ヒドロキシプロパン（20.5
cc）を10分間にわたり加えた。攪拌を約20℃の温度にお
いて15時間にわたり続けた。反応混合物を70℃において
減圧下（0.5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロ
マトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下
で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（95
−５容量）混合物を用いて精製した。２−（３−ブロモ
−２−ヒドロキシプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（62.1g）が緑色の油状で得ら
れ、それを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例57 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.4g）のジメ
チルホルムアミド（50cc）中溶液を、30分間にわたりア
ルゴン流の下で、20〜30℃の間の温度を保ちながら、ワ
セリン油中50％分散液状の水素化ナトリウム（0.53g）
およびジメチルホルムアミド（10cc）の混合物中に注入
した。反応媒体を約20℃の温度において１時間攪拌し、
そして次にヨウ化メチル（0.7cc）を10分間にわたり加
えた。攪拌を約20℃の温度において15時間続けた。混合
物を蒸留水（200cc）中に再溶解させ、有機相をジクロ
ロメタン（４×100cc）で抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして40℃において減圧下（20
mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をフラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
して酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているア
セトニトリル（10cc）から再結晶化させた。２−｛３−
［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］
−２−メトキシプロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド（2.1g）、融点128℃、が得られ
た。
実施例58 トルエン（50cc）中の２−｛２−ブロモ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］−プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（4.2g）およびジメチルアミン（0.5cc）を約０℃の
温度に冷却されている250ccのボンベ装置中に加えた。
混合物を攪拌し、そして８時間にわたり120℃付近の温
度に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの
温度において15時間続け、次に反応混合物を40℃におい
て減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残存油を
フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）に
おいて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製した。沸騰
しているアセトニトリル（15cc）から再結晶化させた後
に、２−｛２−ジメチルアミノ−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−１−ピペリジニル］−プロピル｝ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.9
g）、融点118℃、が得られた。
２−｛２−ブロモ−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペリジニル］−プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造
できた：三臭化燐（1cc）をトルエン（150cc）中の２−
｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（11.5g）に注入した。
混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温
度に冷却した。反応混合物を蒸留水（300cc）中に再溶
解させ、そしてＮ苛性ソーダ（20cc）を用いてpH11にア
ルカリ性とした。有機相をジクロロメタン（４×300c
c）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃
縮乾固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製した。２−｛２−ブロモ−３−［４−（４−
フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.7
g）、融点102℃、が得られた。
実施例59 実験は実施例56中の如く行われたが、トルエン（130c
c）中の２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（10.4
g）、トリエチルアミン（5.1cc）、ヨウ化ナトリウム
（5.4g）および４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（6.5g）から出発した。混合物を16時間にわたり沸点
に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラッシュ−
クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流
の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤
として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰している
アセトニトリル（20cc）から再結晶化させた後に、２−
｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−２−メチルプロピル｝ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（3.1g）、融点133℃、が得
られた。
２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
製造できた：実験は２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ
プロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシドの製造用の実施例56中の如く行われたが、ジメチ
ルホルムアミド（125cc）中のナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（10.3g）、ワセリン油中50％
分散液状の水素化ナトリウム（2.4g）、および１−ブロ
モ−３−クロロ−２−メチルプロパン（5.9cc）から出
発した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカ
カラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バ
ール）において溶離剤としてジクロロメタンおよびシク
ロヘキサンの（80−20容量）混合物を用いて精製した後
に、２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（10.4g）
が緑色の油状で得られ、それを粗製状態で次の合成で使
用した。
実施例60 ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（3.25g）のジメチルホルムアミド（50cc）中溶液を、3
0分間にわたりアルゴン流の下で、ワセリン油中50％分
散液状の水素化ナトリウム（0.76g）およびジメチルホ
ルムアミド（10cc）の混合物中に注入した。反応媒体を
２時間にわたり約20℃の温度において攪拌し、次にジメ
チルホルムアミド（100cc）中の１−（４−ブロモ−２
−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
（5g）を10分間にわたり加えた。反応混合物を20℃近く
の温度において15時間攪拌し、次に40℃において減圧下
（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残存油をフラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの（80−20
容量）混合物を用いて精製した。沸騰しているアセトニ
トリル（13cc）からの再結晶化後に、２−｛３−［４−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（1.8g）、122℃、が得られた。
１−（４−ブロモ−２−ブチル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジンは下記の方法で製造できた：三
臭化燐（1.6cc）を１−（４−ヒドロキシ−２−ブチ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（12.7
g）のトルエン（200cc）中溶液に注入した。混合物を１
時間にわたり約60℃の温度に加熱し、次に20℃近くの温
度に冷却した。反応混合物を蒸留水（200cc）中に再溶
解させ、そしてＮ苛性ソーダ（30cc）を用いてpH11にア
ルカリ性とした。有機相をジクロロメタン（２×100c
c）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃
縮乾固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルお
よびメタノールの（50−50容量）混合物を用いて精製し
た。１−（４−ブロモ−２−ブチル）−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン（5g）が薄黄色の油上で得ら
れ、それを粗製状態で次の合成で使用した。
１−（４−ヒドロキシ−２−ブチル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジンは下記の方法で製造でき
た：トルエン（800cc）中の３−ブロモ−ブタノール（2
9g）、トリエチルアミン（26.6cc）および４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン（34g）を８時間にわたり
沸点に加熱した。混合物を次に約20℃の温度に冷却し、
そして攪拌をこの温度において15時間続けた。生成した
沈澱を濾過により分離し、そしてトルエン（２×50cc）
で洗浄した。濾液を蒸留水（400cc）中に再溶解させ、
有機相を傾斜させ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾
固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.
5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用い
てそして次に酢酸エチルおよびメタノールの（95−５容
量）混合物を用いて精製した。１−（４−ヒドロキシ−
２−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（12.7g）が黄色の油上で得られ、それを粗製状態で
次の合成で使用した。
３−ブロモ−ブタノールは、D.A.パラヴァンディッシ
ュヴィリ（PALAVANDISHVILI）他、ケミカル・アブスト
ラクツ（Chem.Abst.）、70、106089により記されている
方法に従い製造できた。
実施例61 実験は実施例56中の如く行われたが、トルエン（200c
c）中の２−（４−ブロモ−２−ブチル）ナフト［1,8−
cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.2g）、トリエ
チルアミン（2.1cc）および４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン（2.8g）から出発した。混合物を８時間
にわたり沸点に加熱し、そして次に約20℃の温度に冷却
した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エ
チルの（90−10容量）混合物を用いて精製し、酸化イソ
プロピル（30cc）から結晶化し、そして沸騰しているア
セトニトリル（10cc）から再結晶化させた後に、２−
｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−２−ブチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（1.2g）、融点116℃、が得られた。
２−（４−ブロモ−２−ブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造で
きた：三臭化燐（1.8cc）を２−（４−ヒドロキシ−２
−ブチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（16.1g）のトルエン（250cc）中溶液に注入し
た。混合物を２時間にわたり約60℃の温度に加熱し、次
に20℃近くの温度に冷却した。反応混合物を蒸留水（20
0cc）中に再溶解させ、有機相をトルエン（３×50cc）
で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾
固した。２−（４−ブロモ−２−ブチル）ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.2g）が褐色
の油状で得られ、それを粗製状態で次の合成で使用し
た。
２−（４−ヒドロキシ−２−ブチル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造
できた：実験は２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ドの製造用の実施例56中の如く行われたが、ジメチルホ
ルムアミド（350cc）中のナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド（49.6g）、ワセリン油中50％分散
液状の水素化ナトリウム（11.6g）、および２−ブロモ
ブタノール（ 37.1g）から出発した。フラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
してジクロロメタンおよび酢酸エチルの（50−50容量）
混合物を用いて精製した後に、２−（４−ヒドロキシ−
２−ブチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシド（16.1g）が褐色の油状で得られ、それを粗製
状態で次の合成で使用した。
本発明の薬学的組成物は、純粋な状態の或いは例えば
担体もしくはコーテイングの如く不活性であってもまた
は生理学的に活性であってもよい他の薬学的に相容性の
ある生成物と組み合わされた組成物の形状の、遊離形ま
たは薬学的に許容可能な酸との付加塩形の式（Ｉ）の化
合物から構成されている。本発明に従う薬品は、経口的
に、非経口的に、直腸に、または局所的に使用できる。
経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉
剤（ゼラチンカプセル、サシェ）または粒剤を使用でき
る。これらの組成物中では、本発明に従う活性成分を１
種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、庶
糖、乳糖またはシリカ、とアルゴン流の下で混合する。
これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン
酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑剤、
着色剤、コーテイング（砂糖−コーテイングされた丸
薬）またはワニス、も含有できる。
経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタ
ノール、グリセロール、植物性油類またはパラフィン油
の如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な
溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使
用できる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば
湿潤剤、甘味剤、濃化剤、香料または安定化用生成物、
も含有できる。
非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には、水性のま
たは非−水性の、溶液、懸濁液または乳化液であること
ができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、植物性油、特にオリーブ油、注射用有機エス
テル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有
機溶媒類を溶媒または賦形薬として使用することもでき
る。これらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、等張剤、乳化
剤、分散剤および安定剤、も含有できる。殺菌は数種の
方法で実施でき、例えば無菌濾過により、組成物中への
殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により実
施できる。殺菌性組成物は殺菌性の固体組成物の形状で
製造することもでき、それを使用時に殺菌性の水または
他の殺菌性の注射用媒体中に溶解させることができる。
直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココア
バター、半合成グリセリ類ドまたはポリエチレングリコ
ール類の如き賦形薬を含有している坐薬または直腸用カ
プセルである。
局所的投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ロ
ーション、点眼剤、含嗽剤、鼻用滴下剤またはエーロゾ
ルであることができる。
人間の治療においては、本発明に従う化合物類はセロ
トニンが関係する病気、特に中枢神経系および心臓血管
系の病気、並びに胃腸障害の治療用に有用である。それ
らは特に、不安症、睡眠問題、鬱病、精神病、並びに特
に精神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧および蕁麻疹の治
療用に、鎮痛剤として、並びに血小板凝集抑制剤とし
て、有用である。
投与量は、希望する効果、治療期間および使用する投
与方法に依存している。それらは一般的に、成人の場
合、経口的投与では１日当たり10〜300mgであり、１回
の投与量は２〜100mgの活性物質である。
一般的には、医師が治療する患者の年齢、体重および
他の要素を考慮して最適な薬の量を決めるであろう。
下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を説明する
ものである。
実施例Ａ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する50mgの活性
成分を含有している軟質カプセルを製造した： ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド 50mg セルロース 18mg 乳糖 55mg コロイド状シリカ、アルゴン流の下 1mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 10mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 実施例Ｂ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する50mgの活性
成分を含有している錠剤を製造した： ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メトキシプロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド 50mg 乳糖 104mg セルロース 40mg ポリビドン 10mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 22mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイド状シリカ、アルゴン流の下 2mg ヒドロキシメチルセルロース、グリセリンおよび酸化チ
タンの（72−3.5−24.5）混合物 45mgにコーティング加工した １錠にするのに充分な量 実施例Ｃ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する10mgの活性
成分を含有している注射用溶液を製造した： ２−｛２−ジメチルアミノ−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド 10mg 安息香酸 80mg ベンジルアルコール 0.06cc 安息香酸ナトリウム 80mg 95％エタノール 0.4cc 水酸化ナトリウム 24mg プロピレングリコール 1.6cc 水 4ccにするのに充分な量 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
1.式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒド
ロキシインドリル）基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
ズイソチアゾリ−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイソ
オキサゾリ−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジル基
により４−位置で置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基および任意にアルキル、
アルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子に
より置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−イン
ドリル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル基によりおよび／または５−位置で塩素も
しくは弗素原子により置換された３−インドリル基、ま
たは（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により
４−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3が同一であり水素もしくはハロゲン原子を
表わしそしてR4が水素原子を表わすか、または ・R2およびR4が水素原子を表わしそして R3がハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
か、または ・R2およびR3が水素原子を表わしそして R4がハロゲン原子を表わし、しかも R5が−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4が水素原子を表わし、しかもR5が窒素原
子を表わし、 R6は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基
により１−もしくは３−位置でまたはアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で置
換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキ
シ基を含有している基であることはできず、そしてアル
キルおよびアルコキシ基並びにアルキルおよびアルコキ
シ部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を
含有していることを理解すべきである］ の化合物、およびそれの無機または有機酸類との塩類。
2.ハロゲン原子が塩素または臭素原子である、上記１の
化合物。
3.R1がハロフェニル基、フェニル基、または窒素原子上
でアルキルもしくはアルキルカルボニル基により置換さ
れた３−インドリル基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基;2−ピリジル基、
1,2−ベンズイソチアゾリ−３−ル基、またはハロゲン
原子、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキル基により置
換されたフェニル基により４−位置で置換された１−ピ
ペラジニル基；或いはフェニル基またはＮ−アルキル−
３−インドリル基により４−位置で置換されたピペリジ
ノ基を表わす、上記１の化合物。
4.R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもし
くはチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わし、および／またはR1が４−アミノフェ
ニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外の、上記１
の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 式： ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもしく
はチオモルホリノ基を表わせないこと以外は、R2、R3、
R4、R5およびR6は上記１中と同じ意味を有する］ のハロゲン化された誘導体を、式： Ｈ−R1 （III） ［式中、 R1はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基で
あり得ないこと以外は上記１中と同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
5.R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基である
もの以外の、 R5が＝CH−基を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わすか、またはR2およびR4が水素原子を表わしそ
してR3がハロゲン原子を表わすか、またはR2およびR3が
水素原子を表わしそしてR4がハロゲン原子を表わすか、
またはR2およびR3がハロゲン原子を表わしそしてR4が水
素原子を表わすか、或いは R5が窒素原子を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わし、 R6がアルキレン（２−4C）基または２−位置でヒドロキ
シ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されたプロ
ピレン基を表わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法
において、 式： ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物を、式： Hal−R6−R1 （Ｘ） ［式中、 R6およびR1は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
6.R1が３−インドリル基または５−位置でヒドロキシも
しくはヒドロキシフェニル基により置換された３−イン
ドリル基により４−位置で置換された1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル基；アミノもしくはヒドロキシフ
ェニル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル
基；或いは２−オキソ−ベンズイミダゾリニル、ヒドロ
キシフェニル、ヒドロキシ基および任意にヒドロキシに
より置換されていてもよいフェニル基、または任意に５
−位置でヒドロキシ基により置換されていてもよい３−
インドリル基により４−位置で置換されたピペリジニル
基を表わすもの以外の、R6がアルコキシ基により２−位
置で置換されたプロピレン基を表わす上記Ｉの化合物の
製造方法において、 R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化
し、生成物を単離し、そして任意に無機もしくは有機酸
を用いて塩に転化させることからなる方法。
7.R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法に
おいて、 式： ［式中、 R1、R2、R3、R4およびR5が上記１中と同じ意味を有す
る］ の誘導体を、式： Ｈ−R8 （XII） ［式中、 R8はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
チオモルホリノ基を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
8.R3がアセチルアミノ基を表わし、および／またはR1が
ヒドロキシ基を含有している置換基を表わすもの以外
の、 R6がメチル基により３−位置で置換されたプロピレン基
を表わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法におい
て、 式： ［式中、 R3がアセチルアミノ基でないということ以外は、R2、
R3、R4およびR5は上記１中と同じ意味を有する］ の誘導体を、式： ［式中、 R1は上記１中と同じ意味を有するが、但しヒドロキシ基
を含有していない］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
9.R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わすもの以外の、 R1が窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル
基により置換された３−インドリル基により４−位置で
置換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；
或いは３−位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイ
ル基により置換された２−オキソ−１−ベンズイミダゾ
リニル基または窒素原子上でアルキルもしくはアルキル
カルボニル基により置換された３−インドリル基により
４−位置で置換されたピペリジノ基を表わす上記１の式
（Ｉ）の化合物の製造方法において、 式： Hal−R9 （XV） ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R9はアルキル、アルキルカルボニルまたはベンゾイル基
を表わす］ の誘導体を、R1が３−インドリル基により４−位置で置
換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、ま
たは２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基もしくは
３−インドリル基により４−位置で置換されたピペリジ
ノ基を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体と反応させ、生
成物を単離し、そして任意に無機もしくは有機酸を用い
て塩に転化させることからなる方法。
10.R1がハロフェニル基により４−位置で置換された1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす上記１
の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 R1がヒドロキシ基によりおよびハロゲン原子で置換され
たフェニル基により４−位置で置換されたピペリジノ基
を表わす対応する式（Ｉ）の化合物を脱水し、生成物を
単離し、そして任意に無機もしくは有機酸を用いて塩に
転化させることからなる方法。
11.R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基を表
わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 R1が４−ニトロフェニル−１−ピペラジニル基を表わす
対応する式（Ｉ）の化合物を還元し、生成物を単離し、
そして任意に無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させ
ることからなる方法。
12.活性成分としての少なくとも１種の上記１の化合物
またはそれの薬学的に許容可能な酸との塩を相容性のあ
る薬学的に許容可能な担体またはコーテイングと共に含
有している、薬学的組成物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 417/00 Ｃ０７Ｄ 417/00 (72)発明者 セルジユ・ミニヤーニ フランス国93190リブリ‐ガルガン・ア レジヤン‐バプチストクレマン 14 (72)発明者 ジヤン‐フランソワ・ペロネル フランス国91120パレソ・パルクダルド ネ 36 (72)発明者 アラン・トリユシヨン フランス国94000クレテイユ・リユラテ ラル ４ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 275/06,417/00 A61K 31/425,31/44 A61K 31/495,31/445 A61K 31/535,31/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
    ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
    フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
    がアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよび
    ／または５−位が塩素もしくは弗素原子により置換され
    た３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒドロキ
    シインドリル）基により４−位が置換された1,2,3,6−
    テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
    ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
    ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
    ズイソチアゾール−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイ
    ソオキサゾール−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
    ル基により４−位が置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
    キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
    フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
    −フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フェニル
    オロベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾ
    リニル基、（ｇ）３−位がアルキルカルボニルまたはベ
    ンゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダ
    ゾリニル基、（ｈ）ヒドロキシ基および場合によりアル
    キル、アルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン
    原子により置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３
    −インドリル基、（ｊ）窒素原子がアルキルもしくはア
    ルキルカルボニル基によりおよび／または５−位が塩素
    もしくは弗素原子により置換された３−インドリル基、
    または（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基によ
    り４−位が置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3は同一であり、水素もしくはハロゲン原子
    を表わしそしてR4は水素原子を表わすか、または ・R2およびR4は水素原子を表わしそして R3はハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
    か、または ・R2およびR3は水素原子を表わしそして R4はハロゲン原子を表わし、そして R5は−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4は水素原子を表わし、そしてR5は窒素原
    子を表わし、 R6は炭素数２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基に
    より１−もしくは３−位がまたはアルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル
    ホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位が置換さ
    れたプロピレン鎖を表わし、 但し、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ
    もしくはチオモルホリノ基により２−位が置換されたプ
    ロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキシ基を含有す
    る基であることはできず、そしてアルキルおよびアルコ
    キシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖もし
    くは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有するものとす
    る］ の化合物、およびその無機または有機酸との塩類。
  2. 【請求項２】R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル
    ホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位が置換さ
    れたプロピレン基を表わし、そして／またはR1が４−ア
    ミノフェニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外の
    特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造
    する方法であって、 式： ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R2、R3、R4、R5およびR6は、R6がジアルキルアミノ、ピ
    ペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ基を表わ
    し得ないこと以外は特許請求の範囲第１項におけると同
    じ意味を有する］ のハロゲン化された誘導体を、式： Ｈ−R1 （III） ［式中、 R1はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基で
    あり得ないこと以外は特許請求の範囲第１項におけると
    同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  3. 【請求項３】R5が＝CH−基を表わし、そしてR2、R3およ
    びR4が水素原子を表わすか、またはR2およびR4が水素原
    子を表わしそしてR3がハロゲン原子を表わすか、または
    R2およびR3が水素原子を表わしそしてR4がハロゲン原子
    を表わすか、またはR2およびR3がハロゲン原子を表わし
    そしてR4が水素原子を表わすか、或いは R5が窒素原子を表わし、そしてR2、R3およびR4が水素原
    子を表わし、 R6がアルキレン（２−4C）基または２−位がヒドロキ
    シ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されたプロ
    ピレン基を表わす、R1が４−アミノフェニル−１−ピペ
    ラジニル基であるもの以外の特許請求の範囲第１項に記
    載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 式： ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物を、式： Hal−R6−R1 （Ｘ） ［式中、 R6およびR1は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  4. 【請求項４】R6がアルコキシ基により２−位が置換され
    たプロピレン基を表わす、R1が３−インドリル基または
    ５−位がヒドロキシもしくはヒドロキシフェニル基によ
    り置換された３−インドリル基により４−位が置換され
    た1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；アミノも
    しくはヒドロキシフェニル基により４−位が置換された
    １−ピペラジニル基；或いは２−オキソ−ベンズイミダ
    ゾリニル、ヒドロキシフェニル、またはヒドロキシ基及
    び場合によりヒドロキシにより置換されていてもよいフ
    ェニル基、または場合により５−位がヒドロキシ基によ
    り置換されていてもよい３−インドリル基により４−位
    が置換されたピペリジノ基を表わすもの以外の特許請求
    の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法
    であって、 R6がヒドロキシ基により２−位が置換されたプロピレン
    基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、
    生成物を単離し、そして場合により無機もしくは有機酸
    を用いて塩に転化させることを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル
    ホリノまたはチオモルホリノ基により２−位が置換され
    たプロピレン基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の
    式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 式： ［式中、 R1、R2、R3、R4およびR5は特許請求の範囲第１項におけ
    ると同じ意味を有する］ の誘導体を、式： Ｈ−R8 （XII） ［式中、 R8はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
    チオモルホリノ基を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  6. 【請求項６】R6がメチル基により３−位が置換されたプ
    ロピレン基を表わす、R3がアセチルアミノ基を表わし、
    そして／またはR1がヒドロキシ基を含有する置換基を表
    わすもの以外の特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）
    の化合物を製造する方法であって、 式： ［式中、 R3がアセチルアミノ基でないということ以外は、R2、
    R3、R4およびR5は特許請求の範囲第１項におけると同じ
    意味を有する］ の誘導体を、式： ［式中、 R1は特許請求の範囲第１項におけると同じ意味を有する
    が、但しヒドロキシ基を含有しない］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  7. 【請求項７】R1が窒素原子がアルキルもしくはアルキル
    カルボニル基により置換された３−インドリル基により
    ４−位が置換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリ
    ジル基；或いは３−位がアルキルカルボニルもしくはベ
    ンゾイル基により置換された２−オキソ−１−ベンズイ
    ミダゾリニル基または窒素原子がアルキルもしくはアル
    キルカルボニル基により置換された３−インドリル基に
    より４−位が置換されたピペリジノ基を表わす、R6がヒ
    ドロキシ基により２−位が置換されたプロピレン基を表
    わすもの以外の特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）
    の化合物を製造する方法であって、 式： Hal−R9 （XV） ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R9はアルキル、アルキルカルボニルまたはベンゾイル基
    を表わす］ の誘導体を、R1が３−インドリル基により４−位が置換
    された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、また
    は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基もしくは３
    −インドリル基により４−位が置換されたピペリジノ基
    を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体と反応させ、生成物
    を単離し、そして場合により無機もしくは有機酸を用い
    て塩に転化させることを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】R1がハロフェニル基により４−位が置換さ
    れた1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす
    特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造
    する方法であって、 R1がヒドロキシ基によりおよびハロゲン原子で置換され
    たフェニル基により４−位が置換されたピペリジノ基を
    表わす対応する式（Ｉ）の化合物を脱水し、生成物を単
    離し、そして場合により無機もしくは有機酸を用いて塩
    に転化させることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニ
    ル基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の
    化合物を製造する方法であって、R1が４−ニトロフェニ
    ル−１−ピペラジニル基を表わす対応する式（Ｉ）の化
    合物を還元し、生成物を単離し、そして場合により無機
    もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特徴とす
    る方法。
  10. 【請求項１０】特許請求の範囲第１項に記載の化合物ま
    たは薬学的に許容可能な酸とのその塩の少なくとも１種
    を有効成分として含有することを特徴とするセロトニン
    拮抗薬。
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