JPH034068B2 - - Google Patents

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JPH034068B2
JPH034068B2 JP57220031A JP22003182A JPH034068B2 JP H034068 B2 JPH034068 B2 JP H034068B2 JP 57220031 A JP57220031 A JP 57220031A JP 22003182 A JP22003182 A JP 22003182A JP H034068 B2 JPH034068 B2 JP H034068B2
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JP
Japan
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methyl
amine
phenoxy
dioxide
benzisothiazol
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JP57220031A
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JPS58116463A (ja
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Ei Shiizeru Gai
Pii Sutoraiku Donarudo
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AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
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AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
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Publication date
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Publication of JPH034068B2 publication Critical patent/JPH034068B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はH2ヒスタミン受容体における選択的
作用、胃酸の分泌抑制を行なう新規ベンゾ縮合複
素環化合物に関する。 動物の体内において自然に生ずる物理的な活性
化合物ヒスタミンは、その活性の作用中に少なく
とも２つの異なつた別個の形式のある種の特定の
受容体と結合しうると考えられている。第１の形
式のものはH1受容体と名づけられ（Ashおよび
Schild、Brit.J.Pharmac.第27巻、427頁、1966
年）、この受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミン（ピリルアミン）のような従来の「抗ヒ
スタミン」剤により遮断（拮抗）される。第２の
ヒスタミン受容体は、H2受容体と名づけられ
（Blacks、Nature、第236巻、385頁、1972年）、
この受容体におけるヒスタミン作用はシメチジン
のような薬剤により遮断される。H2受容体にお
けるヒスタミン作用の遮断により胃酸の分泌が抑
制され、したがつてこの能力を備える化合物は消
化性潰瘍並びにストレス潰瘍および損傷による胃
腸の出血を含む胃の酸性により生じ悪化する他の
病状の治療に有用であることが知られている。 シメチジンは、その商品化および患者における
追跡薬理調査により、持続作用が短かいこと、抗
アンドロゲン作用を有すること、また高令患者に
錯乱症状を誘引する傾向のあることなどの制約を
有する薬物であることがわかつた。もつとも、改
良されたH2拮抗剤を見い出すためにかなり集中
的な研究が続けられている。実際にシメチジンよ
りも大きな活性を有する選択的H2は拮抗剤が発
見されている。よく知られた新規H2拮抗剤には、
構造式： を有するラニチジン（米国特許第4128658号に開
示）、構造式： を有するチオチジン（米国特許第4165378号に開
示）、構造式： 〔式中、R4は特に水素、メチルまたはメチロ
ールを意味する〕 で示される欧州特許明細書第24510号に開示され
たような化合物、および構造式： で示される英国特許第2067987号に開示の化合物
がある。 ここに本発明者らはH2受容体拮抗作用を備え、
次式： 〔式中、Ｒは水素モノーまたはジ−ハロゲン、
アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、メルカプト、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アルカノイル、低級シクロアルキル、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノ−また
はジ−低級アルキル置換アミノ、アルカノイルア
ミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、スルフアモイル、低級アルキル置換スルフア
モイル、フエニルまたはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、シアノまたはニトロで置換され
たフエニル；ＸはSO2，SO，ＳまたはＣ＝Ｏ；
Ａは、 なる群より選ばれたアミン（式中、R1は水素ま
たはR2CH2（ただし、R2はモノ−またはジ−低級
アルキルアミノ、モノまたはジ−Ｎ−低級アルキ
ルアミノ低級アルキル、（２−フリル）メチルア
ミノ、ベンジルアミノ、低級シクロアルキルアミ
ノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
ヘキサヒドロアゼピニル、１−オクタヒドロアゾ
シニル、３−チアゾリジニル、４−モルホリニル
または４−チオモルホリニル）；R3は水素または
（１−ピペリジニル）メチル、ただし、R3が（１
−ピペリジニル）メチルであるとき、R1が水
素；ｎは１〜４の整数である）を意味する； ただし、ＸがＣ＝０である場合、Ａは である〕 で示される化合物および医薬上許容される塩であ
る一連の新規化合物を見い出した。 「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロおよ
びブロモを意味する。「低級アルキル」および
「低級アルコキシ」なる語は炭素鎖中の炭素原子
数が１〜６である基を意味する。「低級シクロア
ルキル」なる語は５〜７の炭素原子を有する環状
構造を意味する。「アルカノイル」なる語は、
RCO−基（ただし、Ｒは１〜４の炭素原子を有
するアルキル基である）を意味する。 本発明化合物は、適宜のベンズイソチアゾール
またはその誘導体、あるいは塩化イソインドリノ
ンを所望のアミンと次の反応式： 〔式中、Ｒ、ＸおよびＡは前記に同じ〕 に従つて反応させることにより容易に得られる。
該ベンズイソチアゾールおよび塩化イソインドリ
ノンは、公知の化合物であつて容易に利用でき、
また公知の方法によつて製造され得る。例えば、
式： で示される化合物はプソイド塩化サツカリンであ
り、Stephenら（J.Chem.Soc.，490〜492、1957
年）の方法により製造することができる。式Ａで
示されるアミン類はH2受容体拮抗剤の分野では
公知のものであり、それらの製法は次の下記特許
文献中に各々記載されている。 次式：
【式】 または
【式】 〔式中、R2、R3およびｎは前記に同じ〕 で示されるアミン類は、以下の反応式により製造
することができる（R3が水素である場合を例に
挙げて説明する）。 別法として、イソインドールジオン反応体の製
造は以下のように行なつてもよい。 本発明化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸などの無機および有機のいずれの酸
とも医薬上許容される塩を形成する。 本発明化合物はヒスタミンH2遮断作用を有し、
胃酸の分泌過多を起こす症状、例えば胃潰瘍また
は削化性潰瘍、また胃の酸性によつて誘引または
悪化する症状、例えばストレス性潰瘍あるいは損
傷による胃の激しい出血などの治療に用いること
ができる。 本発明化合物は経口または非経口的に、あるい
は座薬によつても投与することができるが、最も
好ましい経路は経口によるものである。本発明化
合物は塩基の形態で、あるいは薬理上許容される
塩として用いてよい。これらは一般に医薬上許容
される担体または希釈剤と共に医薬組成物を提供
する。 本発明化合物は所望によりその他の活性成分、
例えば通常の抗ヒスタミン類と共に投与すること
ができる。経口投与のためには該医薬組成物はカ
プセルまたは錠剤の形態が通常最も都合がよく、
徐放性錠剤であつてもよい。また該組成物は糖衣
錠の形態をとつてよいし、あるいはシロツプ状で
あつてよい。 経口による通常の投与量は１日当り約100mg〜
1.2ｇであつて、投与量単位当り20〜200mgを含有
する投与単位形態とされる。徐放性錠剤における
通常の摂取法は１日当り２〜３回であるのがよ
い。 非経口投与は断続的注射または連続的注入によ
るものがよい。注射溶液は活性成分を10〜100
mg／ml含むものがよい。 本発明化合物のヒスタミンH2−拮抗作用は自
然発生摶動を行なつているモルモツト心臓の右心
房においてヒスタミン誘引の正の経時的応答を抑
制する能力、ならびにラツトの胃酸分泌テストの
ためのシヤイ（Shay）の幽門結紮法の改良法の
ような他のより一般的な方法、および非麻酔犬に
おける胃酸分泌テストによつて示される。つぎに
本発明を実施例にもとづきさらに詳しく説明し、
ついでこのような試験方法およびいくつかの本発
明化合物についての結果を示す。 調製Ａ ３−クロロベンズイソチアゾール−１，１−ジ
オキシド（ψ−塩化サツカリン） ステイーブンら（Stephen et al.，J.Chem.
Soc.，1957年、490〜92）の方法に従い、サツカ
リン（１，２−ベンズイソチアゾール−３（2H）
−オン１，１−ジオキシド）１モルを五塩化リン
１，１モルと170℃にて1.5時間反応させる。オキ
シ塩化リンを60゜／30mmで除去し、ψ−塩化サツ
カリンとＯ−シアノベンゼン塩化スルホニルの黄
色結晶残渣をエーテルで処理し、Ｏ−シアノベン
ゼン塩化スルホニルを溶解する。わずかに溶解す
るψ−塩化サツカリン（収率28％）を集め、エー
テルより結晶化して、白色針状結晶を得る。融点
132〜137℃。 調製Ｂ ３−クロロ−1H−イソインドール−１−オン
の調製 英国特許第704595号の方法に従い、フタルイミ
ドの147重量部を五塩化リン208重量部およびＯ−
ジクロロベンゼン150重量部と撹拌しながら還流
する。130℃にて淡オレンジ−イエロ−溶液とな
り、さらに該溶液を150℃で４時間撹拌する。生
成するオキシ塩化リンを内部温度が205℃になる
まで還流下で留去し、Ｏ−ジクロロベンゼンを一
部真空で蒸留する。該Ｏ−ジクロロベンゼンおよ
び該初期生成物を105゜〜約143℃（圧力15mmHg）
で除去して、殆んど無色の留出物約50重量部を得
る。該溶液を再蒸留して無色の留出物（沸点159
〜160℃／15mm）を得、70〜73℃で凝固させて微
細な結晶を得る。該生成物を乾燥シクロヘキサン
より再結晶させ、標記化合物を輝いた長い針状晶
として得る。融点77〜78℃。 実施例 １ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］
−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−１，
２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
ジオキシド クロロホルム150ml中、２−［［［５−［（ジメチル
アミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］
エチルアミン2.1ｇ（10mmol）の還流溶液に３−
クロロベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド
2.02ｇ（10mmol）を徐々に添加する。該反応混
合物をさらに30分間、還流し、室温まで冷却し、
次いで溶媒を回転エバポレーターで除去する。得
られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付す。塩化メチレン、ついで塩化メチレ
ン：メタノール（95：５）より溶出し、白色固体
420mg（収率12％）を得る。該固体をエチルエー
テル中に懸濁し、吸引濾過によつて分離した後、
真空下に乾燥して、標記化合物270mg（収率７％）
を得る。融点91〜94℃。IRcm-13300，1612，
1585，1275，1150，1119，775，748，および707
cm-1；NMR（CDCl3）2.19（6H，ｓ），2.81（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），3.38（βH，ｓ），3.54（4H，ｍ），
3.70（2H，ｓ），6.08（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），6.15
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.70（5H，ｍ），13C
（CDCl3）28.50，30.59，42.05，45.02，55.98，
109.49，109.92，121.56，121.70，127.89，
132.62，133.12，142.62，150.96，151.84および
159.85：MSm／e380（MH+）。 実施例 ２ Ｎ−［３−［３−［（１−ピベリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−アミン１，１−ジオキシド クロロホルム90ml中、３−［３−［（１−ピペリ
ジニル）メチル］フエノキシ］プロピルアミン
992mg（4mmol）の溶液を緩かに還流し、これに
クロロホルム30ml中、３−クロロベンズインチア
ゾール１，１−ジオキシド880mg（4.4mmol）の
溶液を滴下する。滴下後、該反応混合物をさらに
15分間還流し、室温まで冷却した後、溶媒を真空
中にて除去する。得られた残渣（泡沫を塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム（90：
10：１））を溶媒として用い、シリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、蒸発後、白色固体を得る。
得られた粗生成物を酢酸エチル中に懸濁し、濾過
した後、乾燥して標記化合物620mg（収率37.5％）
を得る。融点138〜140℃。 TLC［シリカ／メタノール：アンモニウムヒドロ
キシド（99：１）］Rf0.33；IR（KBr）3300，
1612，1271，1150，1118，770，746cm-1；NMR
（d6−DMSO）9.44［1H（D2O変換により除去）］，
8.13（1H，ｍ），7.88（3H，ｍ），7.15（1H，ｍ），
6.79（3H，ブロードｓ），4.18（2H，ｔ），3.65
（2H，ｔ），3.26（2H，ｓ），2.10（6H，ｍ）およ
び1.30（6H，ブロードｓ）。13CNMR（d6−DMSO）
160.06，159.15，142.98，141.12，134.03，
133.60，129.71，128.42，123.56，121.71，
115.52，113.47，65.72，63.45，54.57，40.53，
28.63，26.26および24.69。 実施例 ３ ［４−［［［２−［（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）アミノ］エチル］チオ］メチル］
−２−チアゾリル］グアニジンS′，S′−ジオキシ
ド クロロホルム100ml中、［４−［［［２−［アミノ］
エチル］チオ］メチル］−２−チアゾリル］グア
ニジン1.3ｇ（6.6mmol）の還流溶液にクロロホ
ルム50ml中、３−クロロベンズイソチアゾール
1.33ｇ（6.6mmol）の溶液を20分かけて添加す
る。該混合物をさらに30分間還流し続け、次い
で、室温になるまで放置する。クロロホルムをデ
カンテーシヨンして固体残渣を残し、これをメタ
ノールおよび炭酸カリウムでトリチユレートす
る。メタノールを真空中で除去し、残つた物質を
シリカゲルクロマトグラフイーに付す。塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム（90：
10：１）、次いで塩化メチレン：メタノール：水
酸化アンモニウム（65：35：１）により溶出し粗
生成物545mg（収率20.8％）を得る。エタノール
より再結晶し、標記化合物を得る。融点225−231
℃（分解）。IR（KBr）3440，3380，3270，1615，
1480，1535，1450，1275，1260，1145，1112，
775，748および655cm-1：NMR（d6−DMSO）
9.51［1H，ブロードｓ（D2O変換により消失）］，
8.15（1H，ｍ），7.85（3H，ｍ），6.79［4H，ブロー
ドｓ（D2O変換により消失）］，6.04（1H，ｓ），
3.67（4H，ｍ），2.76（2H，ｔ Ｊ−６Hz）。 元素分析値 ：C14H16N6O2S3として 計算値（％）：Ｃ，42.40；Ｈ；4.07；Ｎ，21.20 実測値（％）：Ｃ，42.25；Ｈ，4.23；Ｎ，20.87 実施例 ４ ３−［［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］アミノ］−1Hイソインド
ール−１−オン・二塩酸塩・１／４水和物 アルコール−遊離クロロホルム20ml中、３−
［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フエノキシ］
プロピルアミン248mg（1mmol）の溶液を加熱還
流し、クロロホルム20ml中、３−クロロ−1H−
イソインドール−１−オン166mg（1mmol）の溶
液を15分間かけて滴下する。該反応混合物をさら
に15分間還流し、室温まで冷却して次いで、溶媒
をロータリーエバポレーターで除去する。得られ
た残渣を塩化メチレン：メタノール（95：５）、
次いで塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモ
ニウム（95：５：0.5）を用いてシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、油状物を得る。イソプロ
パノール性塩酸で処理し、次いでアセトニトリ
ル／エチルエーテルより再結晶し、さらに、真空
中で乾燥して標記化合物67mg（14.7％）を得る。
融点211〜216℃。IR（KBr）3410（ブロード），
2745，2495，1770，1643，1270，1280，1040，
719cm-1；NMR（d6−DMSO）8.57（1H，ｍ），
7.87（3H，ｍ）7.22（3H，ｍ），6.84（1H，ｍ），
4.12（6H，ｍ），3.50［2H，ブロードｓ（D2O変換
により消失）］，3.25（2H，ｍ），2.83（2H，ｍ），
1.70（6H，ｍ）。 元素分析値 ：C23H29Cl2N3O2・１／4H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，60.72；Ｈ，6.54；Ｎ，9.24 実測値（％）：Ｃ，60.77；Ｈ，6.49；Ｎ，9.22 実施例 ５ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−６−ニトロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオ
キシド・塩酸塩。 クロロホルム処理アルミナ25ml中、３−［３−
［（１−ピペリジニル）メチル］フエノキシ］プロ
ピルアミン496mg（2mmol）の穏やかな還流溶液
にクロロホルム25ml中、６−ニトロプロソイドサ
ツカリルクロリド（特開昭45−14302号に開示の
方法により製造）492mg（2mmol）を20分間かけ
て滴下する。該混合物を添加に引き続き10分間加
熱し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発さ
せて油状泡沫を得る。無水エタノールより結晶化
させて粗生成物を得、これを95％エタノールより
再結晶させて標記化合物272mg（収率27.59％）を
得る。融点223〜227℃。IR（KBr）1603，1550，
1318，1175cm-1。 元素分析値 ：C22H26N4O5S・HClとして 計算値（％）：Ｃ，53.37；Ｈ，5.94；Ｎ，11.32 実測値（％）：Ｃ，52.93；Ｈ，5.35；Ｎ，11.24 実施例 ６ Ｎ−（３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−６−アミノ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオ
キシド エタノール：水酸化アンモニウム（５：１）30
ml中、実施例５で得られた化合物1.98ｇ
（4mmol）の溶液に水10ml中、塩化アンモニウム
540mg（10mmol）および硫化ナトリウム−水和
物2.4ｇ（10mmol）を溶解して作つた硫化アンモ
ニウム溶液10mlを加える。得られた溶液を加熱還
流し、窒素雰囲気下にて20分間保持する。真空中
にて該溶媒を除去し、次いで水性重炭酸ナトリウ
ム：塩化メチレンを加える。続いて、水性層を酢
酸エチルで抽出し、該有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、蒸発させて、標記化合物905mg
（収率52.8％）を得る。融点191〜193℃。IR
（KBr）3370，1612，1275，1139cm-1。 元素分析値 ：C22H28N4O3S・HClとして 計算値（％）：Ｃ，61.66；Ｈ，6.59；Ｎ，13.07 実測値（％）：Ｃ，61.11；Ｈ，6.60；Ｎ，12.81 実施例 ７ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−６−クロロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオ
キシド塩酸塩・１／２水和物 アルコール−遊離クロロホルム10ml中、３−
［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フエノキシ］
プロピルアミン248mg（1mmol）の溶液にクロロ
ホルム20ml中、６−クロロプソイドサツカリルク
ロリド（特開昭45−14302号に記載の方法により
製造）236mg（1mmol）の溶液を滴下する。該反
応混合物を１時間還流し続け、室温まで冷却し、
次に溶媒を真空中で除去する。該残渣をエタノー
ル中に溶解し、エーテル性塩酸で処理する。エタ
ノールより粗塩酸塩を結晶化し、標記化合物128
mg（収率25.9％）を得る。融点210〜215℃。IR
（KBr）2500，1642，1290，1164および1145cm-1。 元素分析値 ：C22H26ClN3O3S・HCl1／
2H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，53.54；Ｈ，5.72；Ｎ，8.51 実測値（％）：Ｃ，53.79；Ｈ，5.62；Ｎ，8.33 実施例 ８ Ｎ−［３−［３−［（１−ピベリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジ
オキシド Ａ ３−クロロ−６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソチアゾール１，１−ジオキシド（６−フル
オロプソイドサツカリル）クロライド ６−フルオロ−サツカリン2.0ｇ（10mmol）
およびｏ−ジクロロベンゼン10ml中、五塩化リ
ン2.1ｇ（10mmol）の混合物を加熱還流し、１
時間保持する。反応混合物を冷却し、次いで蒸
発させて粗生成物を得、これを精製せずに用い
る。 Ｂ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン
１，１−ジオキシド ３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フ
エノキシ］プロピルアミン2.0ｇ（8mmol）の
還流溶液を粗６−フルオロプソイドサツカリル
クロライド2.19ｇ（10mmol）に滴下して処理
する。該反応混合物を10分間還流し続け、冷却
して、溶媒を真空中で除去する。該油状残渣を
カラムクロマトグラフイーに付し、メチルエー
テルでトリチユレートして、乾燥し、標記化合
物を得る。融点139〜163℃。IR（KBr）3300，
1642，1479，1273，1145および1122cm-1。 元素分析値 ：C22H26FN3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，61.23；Ｈ，6.07；Ｎ，9.73 実測値（％）：Ｃ，60.99；Ｈ，6.00；Ｎ，9.34 実施例 ９ Ｎ−［３−［３−［（１−ピベリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−５，６−ジクロロ−１，
２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
ジオキシド−塩酸塩 クロロホルムで処理したアルミナ30ml中、３−
［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フエノキシ］
プロピルアミン1.24ｇ（5mmol）の還流溶液にク
ロロホルム30ml中、５，６−ジクロロプソイドサ
ツカリルクロリド（特開昭45−14302号に開示の
方法により製造）1.35ｇ（5mmol）を滴下する。
該混合物をさらに10分間還流し、室温まで冷却し
た後、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去
する。得られた泡沫を無水エタールから結晶化
し、エタノール：水：テトラヒドロフランより再
結晶して、所望の標記化合物を得る。融点281〜
284℃。IR（KBr）2942，1628，1298，1171cm-1 元素分析値 ：C22H25Cl2H3O3S・HClとし
て 計算値（％）：Ｃ，50.92；Ｈ，5.05；Ｎ，8.10 実測値（％）：Ｃ，50.80；Ｈ，5.17；Ｎ，8.15 実施例 10 Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−５−メチル−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオ
キシド Ａ ３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンズイ
ソチアゾール１，１−ジオキシド ５−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン
−３−オン１，１−ジオキシド1.80ｇ
（9.13mmol）およびｏ−ジクロロベンゼン9.0
ml中、五塩化リン2.00ｇ（9.59mmol）のスラ
リーを乾燥窒素下にて加熱する。約85℃にて完
全な溶液となる。180℃に昇温後、この温度で
２時間保持する。室温に冷却後、褐色溶液を真
空中、70℃にて一部蒸発させ、形成されたオキ
シ塩化リンを除去する。ペンタンを加え、−５
℃にて一晩放置し、ガム状物を得る。50mlのヘ
キサンで３回デカンターシヨンおよびトリチユ
レートし、凝固せず、次の工程に直接用い得る
ガム状物を得る。 Ｂ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−５−メチル−１，
２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１
−ジオキシド 乾燥クロロホルム50ml中、３−［３］（１−ピ
ペリジニル）メチル］フエノキシ］プロピルア
ミン1.33ｇ（5.36mmol）の還流溶液に乾燥窒
素気流下、乾燥クロロホルム25ml中、３−クロ
ロ−５−メチル−１，２−ベンズイソチアゾー
ル１，１−ジオキシド1.21ｇ（5.64mmol）の
溶液を還流しながら、45分間かけて添加する。
添加完了後、還流を15分間続け、透明褐色溶液
が室温になるまで放置する。真空中にて蒸発
し、結晶化しない黄褐色固体を得る。塩化メチ
レン／メタノーレル／水酸化アンモニウム
（95／５／0.5）を溶媒としてシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、褐色泡沫として、
遊離メタノール塩基1.22ｇを得る。エーテルに
てトリチユレートし、乳白色の固体0.73ｇを得
る。融点120〜124℃。 IR（KBr）3300，2938，1622，1530cm-1；
NMR（DMSO中）6.8〜8.0（7H，ｍ），4.05
（2H，ｔ），3.76（2H，ｔ），1.37（6H，ｓ），1.4
（6H，ｓ），2.0〜2.4（6H，ｍ），2.5（3H，ｓ），
3.4（2H，ｓ），3.6（2H，ｔ），4.1（2H，ｔ），
6.7〜8.0（7H，ｍ），9.3（1H，ｎ）。 元素分析値 ：C2H29N3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，64.61；Ｈ，6.84；Ｎ，9.87 実測値（％）：Ｃ，64.25；Ｈ，6.84；Ｎ，9.56 実施例 11 Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−５−クロロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオ
キシド・塩酸塩 Ａ ３，５−ジクロロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール１，１−ジオキシド ５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾリン
−３−オン１，１−ジオキシド1.50ｇ
（6.89mmol）およびｏ−ジクロロベンゼン25ml
中、五塩化リン1.51ｇ（7.24mmol）のスラリ
ーを乾燥窒素気流下に加熱する。80℃にて塩化
水素が発生し始める。約90℃にて完全な溶液を
生ずる。昇温し、180〜185℃に２時間保持す
る。室温まで冷却後、黄褐色溶液を真空中、70
℃にて一部ストリツプし、形成されたオキシ塩
化リンを除去する。ペンタン100mlを冷却した
残渣に加え、黄褐色固体0.767ｇを得る。融点
130〜136℃。IR（KBr）1528，1344，1173cm
-1；MNR（DMSO中）7.47〜8.28（ｍ）。 Ｂ Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−５−クロロ−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
ジオキシド塩酸塩 乾燥クロロホルム30ml中、３−［３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ］プロピルアミ
ン0.700ｇ（2.82mmol）の還流溶液に乾燥窒素
気流下、乾燥クロロホルム15ml中、３，５−ジ
クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１
−ジオキシド0.699ｇ（2.96mmol）の溶液を還
流させながら、45分間かけて加える。添加完了
後、還流を15分間続け、透明黄褐色溶液を室温
まで放置する。真空中にて蒸発させ、黄色泡沫
を得る。塩化メチレン／アセトニトリルより結
晶化して黄色固体1.034ｇを得る。融点242〜
245℃。エタノールより再結晶し、黄色固体
0.257ｇを得る。融点242〜244℃。 IR（KBr）2950，2540，1620：NMR（DMSO
中）1.8（6H，ｓ），2.2（2H，ｔ），2.9（2H，
ｎ），3.3（2H，ｎ），3.7（2H，ｎ），4.2（4H，
Ｈ，ｎ）；6.9〜815（7H，ｎ），9.9（1H，ｎ）；
10.1（1H，ｍ）。 元素分析値 ：C22H26ClN3O3S・HClとして 計算値(%)：Ｃ，54.55；Ｈ，5.62；Ｎ，8.67 ；Cl，14.64 実測値(%)：Ｃ，54.54；Ｈ，5.61；Ｎ，8.82 ；Cl；14.92 実施例 12 Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−５−メトキシ−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジ
オキシド，２／３シユウ酸塩 Ａ ３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンズ
イソチアゾール１，１−ジオキシド ５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾリ
ン−３−オン１，１−ジオキシド1.60ｇ
（7.504mmol）およびｏ−ジクロロベンゼン9.0
ml中、五塩化リン1.64ｇ（7.879mmol）のスラ
リーを乾燥窒素気流下に加熱する。100℃で塩
化水素が発生し始め、完全な溶液が得られる。
180℃まで昇温し、この温度で２時間保持する。
室温まで冷却後、該溶液を真空中、70℃にて一
部蒸発させ、生じたオキシ塩化リンを除去す
る。ペンタン50mlを添加し、室温で一晩撹拌し
て黄褐色ガム状物を得る。ペンタン50mlで３回
デカンテーシヨンおよびトリチユレートを行な
い、次いで濾過して淡黄褐色固定状を得る。融
点50〜85℃。IR（KBr）1725（シヨルダー）
1297，1340，1175；NMR（DMSO中）3.9（ｓ，
出発物質），4.0（ｓ），7.2〜8.2（芳香性），12.7
（ｓ，出発物質）。 Ｂ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−５−メトキシ−
１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン
１，１−ジオキシド・２／３シユウ酸塩・エタ
ノレート 乾燥クロロホルム50ml中、３−［３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ］プロピルアミ
ン1.33ｇ（5.355mmol）の乾燥クロロホルム25
ml中、３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール１，１−ジオキシド1.30ｇ
（5.623mmol）の溶液を乾燥窒素気流下に還流
させながら、45分間かけて添加する。添加完了
後、還流を45分間続け、次いで、該溶液を室温
まで放置する。真空中にて蒸発させ、結晶化し
ない粘着性の残渣を得る。塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム（95／５／0.5）
を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、結晶化しない遊離塩基1.703ｇを
黄褐色泡沫として得る。エタノール中、無水シ
ユウ酸で処理し、標記化合物0.302ｇを黄褐色
固体として得る。融点114〜120℃（０より）、
240℃までで透明 IR（KBr）2960，1620，1338，1170cm-1；
NMR（DMSO中）1.5（6H，ｓ），2.2（2H，
ｔ），2.7（4H，ｓ），3.6（2H，ｔ），3.9（3H，ｓ
および2H，ｓ），4.1（2H，ｔ）6.9〜7.9（7H，
ｍ），9.5（1H，ｓ）、および１モルEtOH 元素分析値 ：C23H29N3O3S・２／
3CO2HC2H5OHとして 計算値（％）：Ｃ，57.54；Ｈ，6.66；Ｎ，7.64 実測値（％）：Ｃ，57.30；Ｈ，6.73；Ｎ，7.71 実施例 13 Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−６−スルフアモイル−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオ
キシド Ａ ６−スルフアモイル−ベンズイソチアゾリン
−３−チオン１，１−ジオキシド ジグライム50ml中、６−スルフアモイル−サ
ツカリン5.25ｇ（20mmol）の混合物に五硫化
リン13.4ｇ（30mmol）および重炭酸ナトリウ
ム6.75ｇ（80mmol）を加える。該混合物を室
温にて30分間、放置し、次いで70℃に加熱して
２時間置く。 該反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン次
いで、エチルエーテルで抽出する。該水性層を
希水性塩酸で酸性とし、塩化メチレンおよびエ
チルエーテルで再結晶する。有機抽出層をすべ
て硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで蒸発させて高真空下に置く。得ら
れたオレンジ色の固体をベンゼンでトリチユレ
ートし、濾過し、次いで一晩乾燥して標記化合
物を得る。融点250〜252℃（分解）。IR（KBr）
3350，3275，1335，1178，1156および845cm-1。 元素分析値 ：C7H6N2O4S3として 計算値（％）：Ｃ，30.20；Ｈ，2.17；Ｎ，10.07 実測値（％）：Ｃ，34.64；Ｈ，3.64；Ｎ，8.01 Ｂ ６−スルフアモイル−３−チオメチルベンズ
イソチアゾール１，１−ジオキシド ジメチルホルムアミド10ml中、上記A2.8ｇ
（10mmol）の溶液にヨウ化メチル937ml
（15mmol）を加える。該反応混合物を室温に
て40分間放置し、次いで水性重炭酸ナトリウム
および塩化メチレンに分配する。得られた沈澱
を濾別し、次いで酢酸エチルで抽出して標記化
合物297mgを得る。 次に水性層を酢酸エチルで抽出して塩化メチ
レン抽出層と会わせた後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、ロータリーエバポレータで蒸発させて
アルキル化した生成物285mgを得る。融点280〜
282℃。IR（KBr）3365，3230，1489，1332，
1320，1160および825cm-1。 元素分析値 ：C8H8N2O4S3として 計算値（％）：Ｃ，32.86；Ｈ，2.76；Ｎ，9.58 実測値（％）：Ｃ，34.67；Ｈ，3.06；Ｎ，9.91 Ｃ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−６−スルフアモ
イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−ア
ミン１，１−ジオキシド アルミナ処理したクロロホルム50ml中、３−
［３−［（１−ピペリジニル）メチル］フエノキ
シ］プロピルアミン372mg（1.5mmol）の緩か
に還流した溶液にクロロホルム；アセトニトリ
ル（１：１）50ml中、３−チオメチル−６−ス
ルフアモイルベンズイソチアゾール１，１−ジ
オキシド438mg（1.5mmol）の懸濁液を加える。 該反応混合物を１時間還流し続け、室温まで
冷却し、次いで溶媒を真空下に除去する。得ら
れた残渣をイソプロピルエーテルでトリチユレ
ートし、得られた黄色固体物を濾過、乾燥
（100℃、高真空中）標記化合物482mgを得る。
融点155〜159℃。IR（KBr）1612，1280，1140
および822cm-1。 元素分析値 ：C22H28N4O5S2として 計算値（％）：Ｃ，53.64；Ｈ，5.73；Ｎ，11.39 実測値（％）：Ｃ，52.96；Ｈ，5.71；Ｎ，11.02 実施例 14 Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−６−ブロモ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオ
キシド・塩酸塩 ６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−
３（2H）−オン１，１−ジオキシド4.00ｇ
（15mmol）およびｏ−ジクロロベンゼン５ml中、
五塩化リン3.57ｇ（17mmol）の混合物を１時間
かけて室温から160℃に昇温し、さらに１時間こ
の温度に保持する。冷却し、液体を真空中にて除
去し、次いで該残渣６−ブロモ−３−クロロベン
ズイソチアゾール１，１−ジオキシドをアセトニ
トリル中に懸濁し、還流アセトニトリル中、３−
［３−（１−ピペリジニル）メチル］フエノキシ］
プロピルアミン3.7ｇ（15mmol）の溶液に少しず
つ加える。添加終了後、１時間加熱還流を続け、
その後、該反応混合物を室温まで冷却する。溶液
をデカンテーシヨンして少量のガム状物と分け、
該溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
得られた油状物質を無水エタノール中に溶解し、
これから標記化合物の沈澱を得る。融点217〜220
℃。IR（KBr）1625，1290，1165，1150cm-1 元素分析値 ：C22H27BrClN3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，49.96；Ｈ，5.15；Ｎ，7.94 実測値（％）：Ｃ，49.76；Ｈ，5.21；Ｎ，7.46 実施例 15 Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−５−フルオロ−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジ
オキシド・塩酸塩 Ａ ３−クロロ−５−フルオロ−１，２−ベンズ
イソチアゾール１，１−ジオキシド ５−フルオロ１，２−ベンズイソチアゾリン
−３−オン−１，１−ジオキシド1.80ｇ
（8.948mmol）およびｏ−ジクロロベンゼン9.0
ml中、五塩化リン1.96ｇ（9.412mmol）のスラ
リーを窒素気流下に加熱する。70℃にて塩化水
素が発生し始める。約105℃にて完全な溶液と
なる。昇温し、2.5時間175〜185℃に保持する。
室温まで冷却後、該溶液を70℃真空中にて一部
ストリツプし、生成したオキシ塩化リンを除去
する。ペンタン80mlを撹拌しながら添加し、淡
黄褐色の固体0.91ｇを得る。融点142〜147℃。
IR（KBr）1548，1351，1170cm-1；NMR
（DMSO中）7.74〜8.53（ｍ）。 Ｂ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル））メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−５―フルオロ−
１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン
１，１−ジオキシド塩酸塩 乾燥クロロホルム35ml中、３−［３−［（１−
ピペリジニル）メチル］フエノキシ］プロピル
アミン0.870ｇの還流溶液に乾燥窒窒素気流下、
乾燥クロロホルム20ml中、３−クロロ−５−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１
−ジオキシド0.808ｇ（3.679mmol）を還流し
ながら45分間かけて添加する。添加終了後、還
流を15分間続け、該溶液を室温まで放置する。
真空中で蒸発させてオレンジ色の固体を得る。
イソプロパノールより再結晶して、淡黄褐色の
固体を得る。融点224〜226℃（200℃より軟化
させた後）。IR（KBr）2950，1600，1302，
1171cm-1；NMR（DMSO中）1.76（6H，ｓ），
2.2（2H，ｔ），2.8（2H，ｍ），3.3（3H，ｍ），
3.6（2H，ｔ），4.2（3H，ｍ），7.0〜8.5（7H，
ｍ），10.1（1H，ｓ），10.6（1H，ｍ）。 元素分析値 ：C22H26FN3O3S・HClとして 計算値(%)：Ｃ，56.46；Ｈ，5.81；Ｎ，8.98 ；Cl，7.58 実測値(%)：Ｃ，56.26；Ｈ，5.87；Ｎ，9.04 ；Cl，7.50 実施例 16 Ｎ−［３−［３−［（４−モルホリニルメチル）フ
エノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１，１−ジオキシ・塩酸塩 Ａ ３−（４−モルホリニルメチル）フエノール メタノール150ml中、３−ヒドロキシベンズ
アルデヒド15ｇ（0.123mol）の溶液にモルホ
リン26.5ｇ（0.304mol）を加える。次いでナト
リウムボロハイドライド4.7ｇ（0.124mol）を
１時間かけて少しずつ添加する。該溶液を１時
間撹拌し、一晩放置する。次いで、該溶媒をロ
ータリーエバポレーターにて蒸発させ、残渣を
冷水200mlでトリチユレートする。濃HClで酸
性とした後、該溶液を酢酸エチルで抽出する。
水性層を水酸化アンモウムでアルカリ性とし、
再び酢酸エチル100mlで抽出する。有機層を
MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させる。残渣
をアセトニトリルより２回再結晶して生成物
6.3ｇを得る。融点113〜115℃。 元素分析値 ：C11H15NO2として 計算値（％）：Ｃ，68.37；Ｈ，7.82；Ｎ，7.25 実測値（％）：Ｃ，68.17；Ｈ，7.73；Ｎ，7.35 Ｂ ２−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）
フエノキシ］プロピル］−1H−イソインドール
−１，３（2H）−ジオン 50％水素化ナトリウム1.58ｇ（0.033mol）に
DMF15mlを加え、次いでDMB30ml中に溶解し
た３−（４−モルホリニルメチル）フエノール
6.3ｇ（0.033mol）を室温にて撹拌した該懸濁
液に滴下する。該混合物を20分間撹拌し、次い
で、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
９ｇ（0.033mol）を該混合物に添加し撹拌す
る。透明なコハク色の溶液が得られる。２時間
後、この溶液を氷水中に注ぎ、クロロホルム
100mlで抽出する。有機層を５％NaOH100ml
で１回、次いで水100mlで１回洗浄し、MgSO4
で乾燥し、濾過した後蒸発させる。該残渣をエ
ーテル中に溶解し、再び水50mlで洗浄する。つ
ぎに有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した後蒸
発させる。残渣は速やかに白色固体を形成す
る。これをアセトニトリルより再結晶する。融
点90〜93℃（収量39ｇ）。 元素分析値 ：C22H24N2O4として 計算値（％）：Ｃ，69.45；Ｈ，6.36；Ｎ，7.37 実測値（％）：Ｃ，69.07；Ｈ，6.45；Ｎ，7.21 Ｃ ３−［３−（４−モルホリニルメチル）フエノ
キシ］−１−プロパンアミン エタノール85ml中、２−［３−［３−（４−モ
ルホリニルメチル）フエノキシ］プロピル］−
1H−イソインドール−１−２（2H）−ジオン
4.35ｇ（0.011mol）の溶液をヒドラジン水和物
７ml（0.14mol）に添加し、室温で２時間撹拌
する。得られた沈澱を濾別し、濾液を蒸発乾固
させる。ベンゼンを加え、水を共沸蒸溜させ
る。次いでクロロホルムを加え、得られた沈澱
を濾別する。濾液をMgSO4で乾燥、濾過し、
次いで蒸発させて低粘度の黄色液体1.7ｇを得
る。この粗生成物を次に精製せずに用いる。 Ｄ Ｎ−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）
フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−アミン１，1.ジオキシド塩酸
塩 ３−クロロベンゾイソチアゾール１，１−ジ
オキシド1.37ｇ（0.0068mol）の溶液を緩やか
に還流したクロロホルム150ml中、３−［３−
（４−モルホリニルメチル）フエノキシ］−１−
プロパンアミン1.7ｇ（0.0068mol）に30分間か
けて滴下する。添加終了後、還流を15分間続
け、次いで該反応混合物を蒸発乾固する。残渣
をエタノール−酢酸エチルで処理し、黄白色固
体が形成される。融点21℃（分解）。エタノー
ルより粗生成物を再結晶し、化合物1.7ｇを得
る。融点215℃（分解）。 元素分析値 ：C21H26ClN3O4として 計算値（％）：Ｃ，55.80；Ｈ，5.80；Ｎ，9.30 実測値（％）：Ｃ，55.98；Ｈ，6.03；Ｎ，9.55 実施例 17 アミンの製法 実施例16A〜Ｃの方法により、次式： で示される中間体アミンを製造する。 (1) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルベンゼンメタンアミン二塩酸塩 R2H：ジプロピルアミン アミンの融点：200℃（分解） 元素分析値 ：C16H30ClN2Oとして 計算値（％）：Ｃ，56.97；Ｈ，8.97；Ｎ，8.31 実測値（％）：Ｃ，56.78；Ｈ，8.67；Ｎ，8.26 (2) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンゼンメタンアミン塩酸塩 R2H：ジエチルアミン アミンの融点：147℃（分解） 元素分析値 ：C14H26Cl2N2Oとして 計算値（％）：Ｃ，54.37；Ｈ，8.47；Ｎ，9.06 実測値（％）：Ｃ，54.58；Ｈ，8.29；Ｎ，8.93 (3) ３−［３−（１−ピロリジニルメチル）フエノ
キシ］−１−プロパンアミン R2H：ピロリジン アミンの融点：生成物は油状物 (4) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン二塩酸塩 R2H：ジメチルアミン アミンの融点：208〜210℃ 元素分析値 ：C12H22Cl2N2Oとして 計算値（％）：Ｃ，51.25；Ｈ，7.89；Ｎ，9.96 実測値（％）：Ｃ，51.57；Ｈ，7.75；Ｎ，9.91 (5) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジブ
チルベンゼンメタンアミン R2H：ｎ−ジブチルアミン アミンの融点：生成物は油状物 (6) ３−［３−（４−チオモルホニルメチル）フエ
ノキシ］−１−プロパンアミン R2H：チオモルホリン (7) ３−［３−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
１−イルメチル）フエノキシ］−１−プロパン
アミン R2H：ヘキサメチレンイミン 元素分析値 ：C16H26N2Oとして 計算値(%)：Ｃ，73.25；Ｈ， 9.99；Ｎ，10.68 実測値(%)：Ｃ，73.04；Ｈ，10.12；Ｎ，10.27 (8) ３−［３−（３−チアゾリジニルメチル）フエ
ノキシ］−１−プロパンアミン二塩酸塩１／２
水和物 R2H：チアゾリジン アミンの融点：塩の融点は160〜165℃、遊離塩
基は油状物 元素分析値 ：C13H22Cl2N2OS1／2H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，46.70；Ｈ，6.93；Ｎ，8.38 実測値（％）：Ｃ，46.92；Ｈ，6.37；Ｎ，8.07 (9) ３−［３−［（オクタヒドロ−１（2H）−アゾシ
ニル）メチル］フエノキシ］−１−プロパンア
ミン R2H：ヘプタメチレンイミン (10) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−シクロヘ
キシルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩 R2H：シクロヘキシルアミン アミンの融点：塩の融点は183〜187℃ (11) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−シクロペ
ンチルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩 R2H：シクロペンチルアミン アミンの融点：塩の融点は183〜185℃ 元素分析値 ：C15H26Cl2N2Oとして 計算値（％）：Ｃ，56.07：Ｈ，8.16；Ｎ，8.72 実測値（％）：Ｃ，56.03；Ｈ，8.04；Ｎ，8.63 (11) Ｎ−［［３−（３−アミノプロポキシ）フエニ
ル］メチル］−２−フランメタンアミン・二塩
酸塩 R2H：フルフリルアミン アミンの融点：塩の融点は238〜240℃ 元素分析値 ：C15H22Cl2N2O2として 計算値（％）：Ｃ，54.06；Ｈ，6.66；Ｎ，8.41 実測値（％）：Ｃ，53.88；Ｈ，6.55；Ｎ，8.46 (13) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−（フエ
ニルメチル）ベンゼンメタンアミン・二塩酸塩 R2H：ベンジルアミン アミンの融点：塩の融点248〜250℃ 元素分析値 ：C17H24Cl2N2Oとして 計算値（％）：Ｃ，59.47；Ｈ，7.05；Ｎ，8.16 実測値（％）：Ｃ，59.13；Ｈ，6.90；Ｎ，8.16 (14) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−メチルプロピル）ベンゼンメタンアミ
ン R2H：ジイソブチルアミン アミンの融点：生成物は油状物 (15) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−ブチル
ベンゼンメタンアミン二塩酸塩 R2H：ｎ−ブチルアミン アミンの融点：塩の融点は235〜239℃ 元素分析値 ：C14H26Cl2N2Oとして 計算値(%)：Ｃ，54.37；Ｈ，8.47；Ｎ，9.06 実測値(%)：Ｃ，54.26；Ｈ，8.34；Ｎ，9.02 (16) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−フエニ
ルアミノベンゼンメタンアミン二塩酸塩 R2H：アニリン アミンの融点：塩の融点は157〜160℃ 元素分析値 ：C16H22N2Cl2Oとして 計算値（％）：Ｃ，55.36；Ｈ，6.74；Ｎ，8.51 実測値（％）：Ｃ，58.11；Ｈ，6.62；Ｎ，8.40 (17) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチル
ペンチルベンゼンメタンアミン R2H：Ｎ−メチル−Ｎ−アミルアミン アミンの融点：生成物油状物 (18) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−ブチル
−Ｎ−プロピルベンゼンメタンアミン R2H；ｎ−ブチル−ｎ−プロピルアミン アミンの融点：生成物は油状物 (19) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−ブチル
−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン R2H；Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミン アミンの融点：生成物は油状物 元素分析値 ：C15H26N2Oとして 計算値(%)：Ｃ，71.95；Ｈ，10.47； Ｎ，11.19 実測値(%)：Ｃ，71.53；Ｈ，10.22； Ｎ，10.55 (20) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ，Ｎ，−
ジペンチルベンゼンメタンアミン R2H；Ｎ，Ｎ−ジアミルアミン アミンの融点：生成物の油状物 元素分析値 ：C20H36N2Oとして 計算値（％）：Ｃ，74.95；Ｈ，11.32；Ｎ，8.74 実測値（％）：Ｃ，74.97；Ｈ，10.81；Ｎ，8.49 (21) ３−［４−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ］−１−プロパンアミン 出発物質 ：ピペリジンおよび４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド アミンの融点：生成物は油状物 元素分析値 ：C15H24N2Oとして 計算値（％）：Ｃ，72.54；Ｈ，9.74；Ｎ，11.28 実測値（％）：Ｃ，72.31；Ｈ，9.78；Ｎ，11.72 実施例 18〜38 実施例16Dの方法を用い、下記の最終生成物を
製造した。 実施例 18 Ｎ−［３−［３−（ジプロピルアミノ）］メチル］
フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン ：実施例17（１） 融 点：205〜208℃（分解） 元素分析値 ：C23H32N3O3SClとして 計算値（％）：Ｃ，59.27；Ｈ，6.92；Ｎ，9.02 実測値（％）：Ｃ，59.38；Ｈ，6.96；Ｎ，8.87 実施例 19 Ｎ−［３−［３−（ジエチルアミノ）］メチル］フ
エノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン ：実施例17(2) 融 点：184〜87℃（分解） 元素分析値 ：C21H28ClN3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，57.59；Ｈ，6.44；Ｎ，9.60 実測値（％）：Ｃ，57.74；Ｈ，6.54；Ｎ，9.39 実施例 20 Ｎ−［３−［３−（１−ピロリジニルメチル）フ
エノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩
１／３水和物 出発アミン ：実施例17(3) 融 点：193〜195℃ 元素分析値 ：C21H25N3O3・HCl・１／2H2O
として 計算値（％）：Ｃ，57.07；Ｈ，6.06；Ｎ，9.50 実測値（％）：Ｃ，57.14；Ｈ，5.97；Ｎ，9.49 実施例 21 Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）］メチル］フ
エノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩
１／２水和物 出発アミン ：実施例17(4) 融 点：188〜192℃（分解） 元素分析値 ：C19H24ClN3O3S・１／2H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，54.47；Ｈ，6.02；Ｎ，10.03 実測値（％）：Ｃ，54.32；Ｈ，5.71；Ｎ，10.17 実施例 22 Ｎ−［３−［３−（ジブチルアミノ）］メチル］フ
エノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩
１／２水和物 出発アミン ：実施例17(5) 融 点：157℃（分解） 元素分析値 ：C25H36ClN3O3S・１／2H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，59.68；Ｈ，7.41；Ｎ，8.35 実測値（％）：Ｃ，59.57；Ｈ，7.16；Ｎ，8.42 実施例 23 Ｎ−［３−［３−［（４−チオモルホリニル）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩
酸塩 出発アミン ：実施例17(6) 融 点：208〜212℃ 元素分析値 ：C21H23ClN3O3S2として 計算値（％）：Ｃ，53.89；Ｈ，5.60；Ｎ，8.98 実測値（％）：Ｃ，53.93；Ｈ，5.69；Ｎ，8.78 実施例 24 Ｎ−［３−［３−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル）メチル］フエノキシ］プロピル］
−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン
１，１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン ：実施例17(7) 融 点：190〜192℃ 元素分析値 ：C23H29N3O3S・HClとして 計算値（％）：Ｃ，59.52；Ｈ，6.52；Ｎ，9.06 実測値（％）：Ｃ，59.11；Ｈ，6.70；Ｎ，8.84 実施例 25 Ｎ−［３−［３−［（３−チアゾリジニル）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩
酸塩 出発アミン ：実施例17(8) 融 点：162〜166℃ 元素分析値 ：C20H24ClN3O3S2として 計算値（％）：Ｃ，52.91；Ｈ，5.33；Ｎ，9.26 実測値（％）：Ｃ，52.91；Ｈ，5.22；Ｎ，9.10 実施例 26 Ｎ−［３−［３−［（オクタセドロ−１（2H）−ア
ゾシニル）メチル］フエノキシ］プロピル］−１，
２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
ジオキシド塩酸塩 出発アミン ：実施例17(9) 融 点：163〜165℃ 元素分析値 ：C24H32ClN3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，60.30；Ｈ，6.75；Ｎ，8.79 実測値（％）：Ｃ，60.03；Ｈ，6.86；Ｎ，8.74 実施例 27 Ｎ−［３−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩
酸塩 出発アミン ：実施例17(10) 融 点：198〜203℃ 元素分析値 ：C23H30ClN3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，59.63；Ｈ，6.52；Ｎ，9.06 実測値（％）：Ｃ，59.42；Ｈ，6.63；Ｎ，8.97 実施例 28 Ｎ−［３−［３−［（シクロペンチルアミノ）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩
酸塩 出発アミン ：実施例17（11） 融 点：198〜201℃ 元素分析値 ：C22H28ClN3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，58.82；Ｈ，6.27：Ｎ，9.34 実測値（％）：Ｃ，58.77；Ｈ，6.46；Ｎ，9.08 実施例 29 Ｎ−［３−［３−［［［（２−フラニル）メチル］ア
ミノ］メチル］フエノキシ］プロピル］−１，２
−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジ
オキシド塩酸塩 出発アミン ：実施例17（12） 融 点：169〜171℃ 元素分析値 ：C22H24ClN3O4Sとして 計算値（％）：Ｃ，57.20；Ｈ，5.24；Ｎ，9.10 実測値（％）：Ｃ，57.02；Ｈ，5.29；Ｎ，8.99 実施例 30 Ｎ−［３−［３−［（ベンジルアミノ）メチル］フ
エノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩・
１／４水和物 出発アミン ：実施例17（13） 融 点：119℃（分解） 元素分析値 ：C24H26ClN3O3S1／4H2Oとし
て 計算値（％）：Ｃ，60.49；Ｈ，5.61；Ｎ，8.82 実測値（％）：Ｃ，60.38；Ｈ，5.61；Ｎ，8.54 実施例 31 Ｎ−［３−［３−［［ビス（２−メチルプロピル）
アミノ］メチル］フエノキシ］プロピル］−１，
２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
ジオキシド 出発アミン ：実施例17（14） 融 点：141〜143℃ 元素分析値 ：C25H35N3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，65.61；Ｈ，7.71；Ｎ，9.18 実測値（％）：Ｃ，65.39；Ｈ，7.63；Ｎ，9.16 実施例 32 Ｎ−［３−［３−［（ブチルアミノ）メチル］フエ
ノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩・
１／２水和物 出発アミン ：実施例17（15） 融 点：95〜100℃ 元素分析値 ：C21H28ClN3O3S・１／2H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，56.43；Ｈ，6.54；Ｎ，9.40 実測値（％）：Ｃ，56.47；Ｈ，6.42；Ｎ，9.19 実施例 33 Ｎ−［３−［３−［（フエニルアミノ）メチル］フ
エノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−アミン１，１−ジオキシド 出発アミン ：実施例17（16） 融 点：177〜180℃ 元素分析値 ：C23H23N3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，65.54；Ｈ，5.50；Ｎ，9.97 実測値（％）：Ｃ，65.40；Ｈ，5.59；Ｎ，9.94 実施例 34 Ｎ−［３−［３−［（メチルペンチルアミノ）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド 出発アミン ：実施例17（17） 融 点：113〜115℃ 元素分析値 ：C23H31N3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，64.31；Ｈ，7.27；Ｎ，9.78 実測値（％）：Ｃ，64.17；Ｈ，7.24；Ｎ，9.51 実施例 35 Ｎ−［３−［３−［（ブチルプロピルアミノ）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド 出発アミン ：実施例17（18） 融 点：124〜128℃ 元素分析値 ：C24H33N3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，64.98；Ｈ，7.50；Ｎ，9.47 実測値（％）：Ｃ，65.21；Ｈ，7.42；Ｎ，9.70 実施例 36 Ｎ−［３−［３−［（ブチルメチルアミノ）メチ
ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド 出発アミン ：実施例17（19） 融 点：114〜116℃ 元素分析値 ：C22H29N3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，63.58；Ｈ，7.03；Ｎ，10.11 実測値（％）：Ｃ，63.60；Ｈ，7.12；Ｎ，0.10 実施例 37 Ｎ−［３−［３−［（ジペンチルアミノ）メチル］
フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−アミン１，１−ジオキシド 出発アミン ：実施例17（20） 融 点：109〜111℃ 元素分析値 ：C27H39N3O3Sとして 計算値（％）：Ｃ，66.77；Ｈ，8.09；Ｎ，8.65 実測値（％）：Ｃ，66.44；Ｈ，8.07；Ｎ，8.41 実施例 38 Ｎ−［３−［４−［（１−ピペリジニル）メチル］
フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩 出発アミン ：実施例17（21） 融 点：211〜213℃ 元素分析値 ：C22H27N3O3S・HClとして 計算値（％）：Ｃ，58.72；Ｈ，6.27；Ｎ，9.34 実測値（％）：Ｃ，58.66；Ｈ，6.33；Ｎ，9.33 参考例 １ モルモツト心房テストを下記の要領で実施し
た。 モルモツトの右心房を酸素化した（95％O2、
５％CO2）クレブス−ヘンゼライト（Krebs−
Haenseleit）緩衝液（PH7.4）を含む温度調節
（32℃）した組織浴（10ml）中にて１ｇ張力（等
張液）で支持する。該組織を１時間かけて安定化
させる。各収縮を力変換トランスデユーサー
（forceresponse transducer）により歪ゲージカ
ツプラーを通して記録する。上記組織浴中におけ
るヒスタミンに対する対照投与量応答曲線を得、
その後、該組織を３回洗浄して基礎速度に対して
再び平衡にさせる。テスト化合物を所望の最終濃
度で組織浴に添加する。化合物の添加後30分で新
らしいヒスタミン投与量応答曲線を得る。ついで
拮抗剤の存在下におけるヒスタミンに対する応答
を、対照の応答と比較する。新らたな組織を用い
てテストを行なう拮抗剤の各濃度につきこの方法
をくり返す。結果を標準方法により決定される
H2拮抗剤の見かけの解離定数（PA2）として表
わす。シメチジンをこのテストの標準として用い
る。 本発明の一連の化合物の結果をつぎに示す。
【表】
【表】 この結果から、本発明の化合物は著しく活性な
H2拮抗剤であつて、標準化合物シメチジンより
かなり大きな活性を示すことがわかる。 参考例 ２ ラツトにおける胃酸分泌テストをShayら
〔Gastroenterology、第26巻、906〜913頁（1954
年）〕の方法を修正した方法により行なつた結果
をつぎに示す。 体重200〜300ｇのオスCharles Riverラツトを
使用前24時間水以外の食物を断つ。しかしテスト
中は水も与えない。Shayらの方法に従がつて、
ラツトの体重を測定し麻酔し、ついで幽門結紮す
る。治療薬または対照の賦形薬を十二指（i.d.）
から投与する。ラツトを２匹／ゲージの割合で箱
に入れ、結紮後４時間CO2で屠殺する。胃を除
去、洗浄し、ついで内容物を目盛りのついた遠心
チユーブにあける。該チユーブを20分間
2000RPMにて遠心分離し、胃液の容量を記録す
る。排泄物、食物または溶血により明らかに汚洗
されたサンプルはいずれも除去する。各部分標本
をN+ a，K+のよびCl-濃度の分析のために凍結す
る。PHを測定し、胃酸１mlを0.1NNaCHで滴定
しPH7.0〜7.4とする。滴定された酸の分泌量をマ
イクロ当量として計算し、酸分泌量の抑制率をつ
ぎのように計算する。 酸分泌量の抑制率（％）＝（酸分泌量（対照薬投与）
−酸分泌量（治療薬投与）／酸分泌量（対照薬投与）×
100 本発明のいくつかの化合物および公知のH2拮
抗剤ラニチジンとチオチジンのテスト結果をつぎ
に示す。
【表】 この結果から本発明の化合物は、胃酸の分泌抑
制にかなりの効果を有することがわかる。 参考例 ３ つぎの方法にもとづき、本発明化合物について
イヌの胃液の分泌を抑制する能力をテストした。
パブロフ小胃を有するメスの純系ビーグル犬（体
重７〜10Kg）に水を任意に与えて一晩絶食させ
る。これに試験薬物を経口投与する。30分後食物
を与えて胃酸分泌を誘引する。ついで15分毎に胃
酸のサンプルを採取する。各サンプルの容量を測
定し、部分標本を0.1NNaOHで中和滴定して酸
の濃度を決定する。結果は全胃酸分泌量の抑制率
50％（ID50）が得られる投与量として記載した。 本発明のいくつかの化合物および公知のH2拮
抗剤シメチジンとラニチジンの結果をつぎに示
す。
【表】 この結果から本発明の化合物は、イヌの胃液の
分泌の減少においてきわめて低投与レベルで著し
く活性を示し、該レベルは公知のH2拮抗剤シメ
チジンおよびラニチジンにより同一の胃酸分泌の
減少が達成されるレベルより低いことがわかる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒは水素、モノまたはジハロゲン、ア
    ミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ロメチル、メルカプト、低級アルキル、低級アル
    コキシ、アルカノイル、低級シクロアルキル、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、モノまたはジ
    低級アルキル置換アミノ、アルカノイルアミノ、
    低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ス
    ルフアモイル、低級アルキル置換スルフアモイ
    ル、フエニルまたはハロゲン、低級アルキル、低
    級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、アミノ、シアノ、またはニトロで置換された
    フエニル：ＸはSO2，SO，ＳまたはＣ＝Ｏ：Ａ
    は または なる群より選ばれたアミン（式中、R1は水素ま
    たはR2CH2（R2はモノまたはジ低級アルキルアミ
    ノ、モノまたはジ−Ｎ−低級アルキルアミノ低級
    アルキル、（２−フリル）メチルアミノ、ベンジ
    ルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、１−ピロ
    リジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロ
    アゼピニル、１−オクタヒドロアゾシニル、３−
    チアゾリジニル、４−モルホリニルまたは４−チ
    オモルホリニル）：R3は水素または（１−ピペリ
    ジニル）メチル、ただしR3が（１−ピペリジニ
    ル）メチルであるときR1は水素：ｎは１〜４の
    整数である）を意味する：ただし、ＸがＣ＝０で
    ある場合、Ａは である］ で示される化合物、またはその医薬上許容される
    塩。 ２ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチ
    ル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−
    １，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，
    １−ジオキシドである前記第１項の化合物。 ３ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
    ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドで
    ある前記第１項の化合物。 ４ ［４−［［［２−［（１，２−ベンズイソチアゾ
    ール−３−イル）アミノ］エチル］チオ］メチ
    ル］−２−チアゾール−イル］グアニジンS′，
    S′−ジオキシドである前記第１項の化合物。 ５ ３−［［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］アミノ］］−1H−イ
    ソインドール−１−オンである前記第１項の化合
    物。 ６ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−６−ニトロ−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 ７ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−６−アミノ−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 ８ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−６−クロロ−ベン
    ズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
    ドである前記第１項の化合物。 ９ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−６−フルオロ−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 １０ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−５，６−ジクロロ
    −１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン
    １，１−ジオキシドである前記第１項の化合物。 １１ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−５−メチル−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 １２ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−５−クロロ−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 １３ Ｎ−［３−［３［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−５−メトキシ−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 １４ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−６−スルフアモイ
    ル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン
    １，１−ジオキシドである前記第１項の化合物。 １５ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−６−ブロモ−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 １６ Ｎ−［３−［３−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−５−フルオロ−１，
    ２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−
    ジオキシドである前記第１項の化合物。 １７ Ｎ−［３−［３−（３−モルホリニルメチル）
    フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
    アゾール−３−アミン１，１−ジオキシドである
    前記第１項の化合物。 １８ Ｎ−［３−［３−［（ジプロピルアミノ）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
    ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドで
    ある前記第１項の化合物。 １９ Ｎ−［３−［３−（ジエチルアミノ）メチル］
    フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
    アゾール−３−アミン１，１−ジオキシドである
    前記第１項の化合物。 ２０ Ｎ−［３−［３−（１−ピロリジニルメチル）
    フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
    アゾール−３−アミン１，１−ジオキシドである
    前記第１項の化合物。 ２１ Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）メチル］
    フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
    アゾール−３−アミン１，１−ジオキシドである
    前記第１項の化合物。 ２２ Ｎ−［３−［３−［（ジブチルアミノ）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
    ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドで
    ある前記第１項の化合物。 ２３ Ｎ−［３−［３−［（４−チオモルホリニル）
    メチル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベン
    ズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
    ドである前記第１項の化合物。 ２４ Ｎ−［３−［３−［（ヘキサヒドロ−1H−ア
    ゼピン−１−イル）メチル］フエノキシ］プロピ
    ル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミ
    ン１，１−ジオキシドである前記第１項の化合
    物。 ２５ Ｎ−［３−［３−［（３−チアゾリジニル）メ
    チル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズ
    イソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
    である前記第１項の化合物。 ２６ Ｎ−［３−［３−［（オクタヒドロ−１（2H）
    −アゾシニル）メチル］フエノキシ］プロピル］
    −１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン
    １，１−ジオキシドである前記第１項の化合物。 ２７ Ｎ−［３−［３−［（シクロヘキシルアミノ）
    メチル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベン
    ズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
    ドである前記第１項の化合物。 ２８ Ｎ−［３−［３−［（シクロペンチルアミノ）
    メチル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベン
    ズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
    ドである前記第１項の化合物。 ２９ Ｎ−［３−［３−［［［（２−フラニル）メチ
    ル］アミノ］メチル］フエノキシ］プロピル］−
    １，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，
    １−ジオキシドである前記第１項の化合物。 ３０ Ｎ−［３−［３−［（ベンジルアミノ）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
    ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドで
    ある前記第１項の化合物。 ３１ Ｎ−［３−［３−［［ビス（２−メチルプロピ
    ル）アミノ）メチル］フエノキシ］プロピル］−
    １，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，
    １−ジオキシドである前記第１項の化合物。 ３２ Ｎ−［３−［３−［（ブチルアミノ）メチル］
    フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイソチ
    アゾール−３−アミン１，１−ジオキシドである
    前記第１項の化合物。 ３３ Ｎ−［３−［３−（メチルペンチルアミノ）
    メチル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベン
    ズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
    ドである前記第１項の化合物。 ３４ Ｎ−［３−［３−［（ブチルプロピルアミノ）
    メチル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベン
    ズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシ
    ドである前記第１項の化合物。 ３５ Ｎ−［３−［３−（ブチルメチルアミノ）メ
    チル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズ
    イソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
    である前記第１項の化合物。 ３６ Ｎ−［３−［３−［（ジペンチルアミノ）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
    ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドで
    ある前記第１項の化合物。 ３７ Ｎ−［３−［４−［（１−ピペリジニル）メチ
    ル］フエノキシ］プロピル］−１，２−ベンズイ
    ソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドで
    ある前記第１項の化合物。
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