Composés de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide.
Composés de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide.
La présente invention concerne de nouveaux composés de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ayant d'excellentes propriétés en ce qui concerne l'activité hypoglycémique (réduction de la teneur en sucre du sang), l'activité inhibitrice d'agglomération des plaquettes, l'activité anti-histamine et l'activité anti-allergie, si bien qu'ils sont utiles pour prévenir et traiter différents troubles provoqués par le diabète, l'allergie et analogues.
Jusqu'à présent, on a entrepris diverses études sur les activités pharmacologiques de composés de thiénopyrimidine comme décrit, par exemple, dans
<EMI ID=1.1>
3.318.881 et 3.318.883, ainsi que dans le brevet britannique 1.048.986, etc. Toutefois, la pharmacologie de composés de thiopyrannopyrimidine n'a pas fait l'objet d'études poussées dans la technique.
Suite à des études entreprises sur la synthèse et l'utilité de nouveaux dérivés de thiopyrannopyrimidine, la Demanderesse a trouvé que les composés de thiopyrannopyrimidine répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables possédaient d'excellentes propriétés en ce qui concerne l'activité hypoglycémique, l'activité inhibitrice de l'agglomération des plaquettes, l'activité anti-histamine et l'activité anti-allergique.
Les composés de thiopyrannopyrimidine de la présente invention répondent à la formule (I) :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
groupe méthylamino, un groupe hydroxyéthylamino,
un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino, un groupe pipérazino ou un groupe pipérazino N-substi-
<EMI ID=4.1>
méthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe pipérazino, un groupe pipérazino N-substitué, un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino ou un groupe morpholino ; l'invention concerne également les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Parmi les groupes pipérazino N-substitués
<EMI ID=5.1>
exemple, un groupe N-alkylpipérazino contenant 1 à 4 atomes de carbone dans sa fraction alkyle, un groupe N-benzylpipérazino, un groupe N-formylpipérazino, un groupe N-(halobenzyl)pipérazino dans lequel l'atome d'halogène est le chlore ou le brome.
Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) englobent les sels d'acides organiques ou inorganiques non toxiques. Parmi les sels préférés, il y a, par exemple, les chlorhydrates, les sulfates, les bromhydrates, les méthane-sulfonates, les maléates, les fumarates, les tartrates et analogues. Il est à noter que les composés de formule (I) peuvent être des composés monobasiques ou dibasiques et, partant, leurs sels d'addition d'acide peuvent être des sels de mono-acides ou des sels de di-acides.
Les composés de formule (I) de la présente invention peuvent être préparés par les différents procédés décrits ci-après.
On peut préparer les composés de formule
(I) dans laquelle R<2> représente un groupe amino (-NH2) en faisant réagir une nouvelle matière de départ, à savoir la 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranno-
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
avec un excès molaire (par exemple, 2 à 10 moles) d'une amine (R<1>H) qui correspond au groupe amino de
<EMI ID=8.1>
nolamine, la pyrrolidine, la morpholine, la pipérazine ou une pipérazine N-substituée, en absence ou en présence d'un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, etc., à une température se situant entre environ 0 et environ
100[deg.]C pendant une période d'environ 30 minutes à environ 10 heures. De préférence, on peut purifier le produit ainsi obtenu par des procédés chimiques bien connus dans la technique, par exemple, par recristallisation ou chromatographie en colonne, pour obtenir un produit purifié CI).
En variante, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe
<EMI ID=9.1>
ci-dessus, avec un halogénure d'alkyle tel que le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle, le chlorure de propyle et analogues (alkylation), un halogénure
de benzyle tel que le chlorure de benzyle (benzylation) ou avec un halogénure d'halobenzyle tel que le chlorure de chlorobenzyle, le chlorure de bromoben� zyle, le chlorure de fluorobenzyle et analogues
(halobenzylation) en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium et analogues, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, etc.
On peut préparer les nouveaux composés de départ répondant à la formule (II) en faisant réagir le 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle répondant à la formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
avec du carbonate de guanidine en présence d'une
base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium et analogues, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et analogues, pour obtenir un nouveau composé, à savoir la 2-amino-
<EMI ID=12.1>
répondant à la formule :
<EMI ID=13.1>
et en faisant réagir le composé obtenu avec de l'oxychlorure de phosphore tout en chauffant en présence d'une amine tertiaire telle que la N,N-diméthylaniline ou la diéthylaniline.
On peut préparer les composés de formule
(I) dans laquelle R représente un substituant autre qu'un groupe amino, en faisant réagir la 2,4-dichlo-
<EMI ID=14.1>
formule (III) :
<EMI ID=15.1>
avec un excès molaire (par exemple, 2 à 6 moles) d'une amine (R<1>H) correspondant au substituant R , par exemple, l'ammoniac, la méthylamine, l'éthanolamine, la morpholine, la pipérazine ou une pipérazine N-substituée, en absence ou en présence d'un solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène,
le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, l'eau
et analogues, à une température d'environ 0 à environ
100[deg.]C pendant une période d'environ 30 minutes à environ 10 heures, en purifiant le produit réactionnel obtenu par un procédé de purification chimique classique tel que la recristallisation ou la chromatographie en colonne, pour obtenir une nouvelle 2-
<EMI ID=16.1>
pyrimidine répondant à la formule (IV) :
<EMI ID=17.1>
puis en faisant réagir le composé obtenu (IV) avec une amine (R<2>H) correspondant au substituant R<2>, par exemple, la méthylamine, la diméthylamine, la pipérazine, une pipérazine N-substituée, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé (III) et l'aminé. On peut purifier le produit obtenu par un procédé de purification chimique classique tel que la recristallisation ou
la chromatographie en colonne pour obtenir un produit purifié de formule (I).
En variante, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe pipérazino, en faisant réagir un composé de formule (III) avec la N-formyl-pipérazine pour obtenir la 2-chloro4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranno-
<EMI ID=18.1>
nu avec une amine correspondant au substituant R2 pour obtenir une 2-substitué -4-(N-formyl-pipérazino)-
<EMI ID=19.1>
soumettant le composé obtenu à une déformylation avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et analogues.
Dans une autre variante opératoire, on
<EMI ID=20.1>
dans laquelle R <2> est un groupe pipérazino N-substitué, à partir du composé pipérazino correspondant de la même manière que celle décrite ci-dessus pour le composé (I) dans lequel R est un groupe pipérazino N-substitué et R<2>, un groupe -NH2, c'est-à-dire, par alkylation, benzylation, halobenzylation, etc.
La matière de départ, à savoir la 2,4dichlorothiopyranno-pyrimidine de formule (III), est un nouveau composé que l'on peut préparer conformément au schéma réactionnel suivant :
<EMI ID=21.1>
Suivant le schéma réactionnel ci-dessus,
on fait réagir du 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle avec la S-méthylisothiourée en présence d'un catalyseur basique tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium,
<EMI ID=22.1>
gues, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et le N,N-diméthylformamide pour obtenir un composé de 2-méthylthio-thiopyrannopyrimidine (V), puis on chauffe le composé obtenu
(V) dans des conditions acides, de préférence, dans un mélange d'acide acétique et d'eau pour obtenir un composé de 2,4-dihydroxythiopyrannopyrimidine (VI). Ensuite, on fait réagir le composé 2,4-dihydroxy obtenu (VI) avec de l'oxychlorure de phosphore en absence ou en présence d'une amine tertiaire telle que la N,N-diméthylaniline, la N,N-diéthylaniline et analogues, pour obtenir la matière de départ de formule (III).
Le composé de formule (I) ainsi obtenu est une base libre et on peut aisément le transformer en un de ses sels d'addition de mono-acide ou de diacide par un procédé classique, par exemple, en faisant réagir la base avec n'importe quel acide non toxique souhaitable dans un solvant tel que l'eau,
le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le dichlorométhane, le chloroforme et analogues.
On peut administrer les composés de la présente invention à des mammifères, y compris
l'être humain, par voie orale ou par voie parentérale, par exemple, par voie intraveineuse, individuellement ou en mélange avec d'autres supports, excipients, liants, lubrifiants pharmaceutiques et analogues, sous des formes de dosage telles que des comprimés, des granulés, des poudres, des capsules, des préparations injectables et analogues. Parmi les supports, excipients, liants, lubrifiants, etc ., appropriés pour être formulés dans les formes de dosage cidessus, il y a l'amidon, la dextrine, le sucrose,
le lactose, l'acide silicique, la carboxyméthylcellulose, la cellulose, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, la glycérine, l'agar-agar, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, la paraffine, l'alcool cétylique, l'ester d'acide stéarique, le kaolin, la bentonite, le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le polyéthylène-glycol,l'eau, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le propylène-glycol et analogues.
Le dosage des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables se situe habituellement dans l'intervalle allant d'environ 0,1 à 20 mg/kg du poids du corps par jour par administration orale et dans l'intervalle allant de 0,01 à 3 mg/kg du poids du corps par jour par injection intraveineuse, en une seule dose ou en doses multiples, mais le dosage
peut évidemment être réduit ou accru de manière appropriée suivant la gravité des états à traiter, l'âge du patient et d'autres facteurs divers.
La présente invention est illustrée plus
en détail par les exemples suivants, mais elle n'y est nullement limitée.
EXEMPLE 1
On dissout 11 g de 2-amino-4-chloro-7,8dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine dans 150 ml de benzène et on y ajoute 30 g de pipérazine anhydre
à chaud. Après chauffage pendant 3 heures, on concentre le mélange sous pression réduite et on y ajoute de l'eau. On alcalinise le mélange avec du carbonate de potassium et on extrait avec du chloroforme. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation pour obtenir des cristaux. On transforme les cristaux obtenus
en chlorhydrate correspondant dans du méthanol et, après traitement avec du charbon activé, on transforme à nouveau le chlorhydrate en une base libre.
On recristallise cette base libre dans un mélange
de chloroforme et d'éther diéthylique pour obtenir
11 g de 2-amino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6H-thio-
<EMI ID=23.1>
colores ayant un point de fusion de 176-178[deg.]C. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=24.1>
On transforme une portion de la base libre ainsi obtenue en maléate dans de l'éthanol et on la recristallise dans un mélange de méthanol, d'eau et d'alcool isopropylique pour obtenir le dimaléate de 2-amino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-
<EMI ID=25.1>
185-187[deg.]C.
Dichlorhydrate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 231-234[deg.]C.
On prépare la matière de départ, à savoir
<EMI ID=26.1>
pyrimidine, comme décrit ci-après. On ajoute 56,4 g de 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle
à une solution de 6,9 g de sodium métallique dans
300 ml d�éthanol, tout en agitant à la température ambiante. Après agitation pendant une nuit, on ajoute de l'eau au mélange et on acidifie ce dernier avec
de l'acide acétique. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, puis avec une faible quantité d'alcool isopropylique et on les sèche à
<EMI ID=27.1>
d'aiguilles incolores ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=28.1>
(2H, m), 6,10-6,83 (2H, m).
Pendant une heure, on chauffe 14 g du produit ci-dessus, 65 ml d'oxychlorure de phosphore et
10 ml de N,N-diméthylaniline à une température de bain de 135[deg.]C et, après refroidissement, on décompose le mélange réactionnel en le versant sur de la glace. On règle le mélange à un pH d'environ 4 avec de l'ammoniaque aqueuse et, par filtration, on sépare les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, puis avec une faible quantité d'éther diéthylique et on les sèche à l'air pour obtenir 14 g de cristaux bruns.
On recristallise une portion des cristaux ainsi obte-
<EMI ID=29.1>
sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 196-198[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=30.1>
(2H, s large).
EXEMPLE 2
De la même manière que celle décrite à l'exemple 1, on prépare la 2-amino-4-(N-méthylpipé-
<EMI ID=31.1>
que l'on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique. Prismes incolores. Point de fusion : 156-159[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
6 : 1,90-3,05 (10H, m), 2,33 (3H, s), 3,20-3,70
(4H, m), 5,10 (2H, s large).
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion :
<EMI ID=32.1>
EXEMPLE 3
On dissout 3 g de la 2-amino-4-pipérazino-
<EMI ID=33.1>
comme décrit à l'exemple 1 dans 50 ml de N,N-diméthylformamide et, tout en agitant, on chauffe la solution en présence de 7 g de carbonate de potassium. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte 5 g de chlorure de benzyle et on laisse réagir le mélange pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther diéthylique et de l'eau au mélange que l'on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique. On sépare la couche aqueuse, on l'alcalinise avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation.
On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans un mélange de benzène et d'éther diéthylique pour obtenir 3 g de 2-amino-4-(N-benzylpipérazino ) -7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine sous forme de paillettes incolores ayant un point de fusion de 124-127[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=34.1>
(4H, m), 3,56 (2H, s), 4,81 (2H, s large), 7,16-7,50
(5H, m).
Dichlorhydrate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Prismes incolores. Point de fusion : 215-217[deg.]C.
EXEMPLE 4
On dissout 7 g de 2-chloro-4-(N-formyl-
<EMI ID=35.1>
dine dans 100 ml d'un mélange de méthanol et d'étha� nol (1:1 en volume) et on y ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine, puis on agite doucement en chauffant pendant 7 heures. On ajoute une importante quantité d'eau au mélange que l'on extrait ensuite avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate
de magnésium. On sépare le solvant par distillation et on purifie le résidu obtenu par chromatographie dans une colonne de gel de silice (élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, 1:1 en volume) pour obtenir 3 g de 2-méthylamino-4-(N-
<EMI ID=36.1>
pyrimidine sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 149-151[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=37.1>
3,25-3,85 (8H, m), 4,97 (1H, m), 8,10 (1H, s).
On prépare la matière de départ, à savoir
<EMI ID=38.1>
de chloroforme et, tout en refroidissant à la glace, à cette solution, on ajoute goutte à goutte 87 g de N-formylpipérazine, puis on agite pendant 2 heures. On ajoute ensuite de l'eau au mélange et on sépare la couche de chloroforme, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on recristallise le produit dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole pour obtenir 40 g du produit désiré. Point de fusion : 138-140[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=39.1>
(8H, m), 8,12 (1H, s).
EXEMPLE 5
Pendant 2 heures, on chauffe, au bainmarie, 2,5 g de la 2-méthylamino-4-(N-formylpipéra-
<EMI ID=40.1>
obtenue à l'exemple 4. 50 ml d'éthanol et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on y ajoute de l'eau et on alcalinise le mélange avec du carbonate de potassium, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate
de magnésium. On sépare le solvant par distillation et on transforme le résidu en maléate correspondant dans 50 ml d'éthanol. On recristallise le maléate dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique pour obtenir 2,5 g du dimaléate de 2-méthylamino-4-
<EMI ID=41.1>
dine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de l62-l65[deg.]C.
EXEMPLE 6
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-morpholino-4-(N-formyl-
<EMI ID=42.1>
midine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 131-134[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=43.1>
(16H, m), 8,06 (1H, s).
EXEMPLE 7
Pendant 30 minutes, on chauffe, au bainmarie, 2,3 g de la 2-morpholino-4-(N-formylpipérazino)-
<EMI ID=44.1>
comme décrit à l'exemple 6, 10 ml d'éthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et, après refroidissement, on y ajoute de l'eau. On alcalinise le mélange avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation pour obtenir 2 g de 2-morpholino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[ 3, 2-d] pyrimidine sous forme d'une huile jaune.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=45.1>
3,23-3,56 (4H, m), 3,72 (8H, s).
Maléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau. Aiguilles incolores . Point de fusion :
202-204[deg.]C.
EXEMPLE 8
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-pipéridino-4-(N-formyl-
<EMI ID=46.1>
dine que l'on recristallise dans un mélange de dichlo-rométhane et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 103-105[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=47.1>
(4H, m), 3,20-3,90 (12H, m), 8,06 (1H, s).
EXEMPLE 9
De la même manière que celle décrite à l'exemple 7, on obtient la 2-pipéridino-4-pipérazino7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine à partir
<EMI ID=48.1>
ple 8. Huile incolore.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=49.1>
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol, d'eau et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 198-200[deg.]C.
EXEMPLE 10
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-diméthylamino-4-(N-
<EMI ID=50.1>
pyrimidine. Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Prismes incolores. Point de fusion : 132-133[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=51.1>
(6H, s), 3,23-3,85 (8H, m), 8,08 (1H, s).
EXEMPLE 11
De la même manière que celle décrite à l'exemple 7, on prépare la 2-diméthylamino-4-pipéra-
<EMI ID=52.1>
partir de la 2-diméthylamino-4-(N-formylpipérazino)7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine obtenue à l'exemple 10. Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Prismes incolores.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=53.1>
<3>,09 (6H, s), 3,<2>5-3,65 (4H, m).
On transforme la base libre obtenue en fumarate correspondant. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion : 155-157[deg.]C.
EXEMPLE 12
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-pyrrolidino-4-(N-formylpipérazino) -7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine. Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane. Prismes incolores. Point de fusion : 135-137[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=54.1>
EXEMPLE 13
De la même manière que celle décrite à l'exemple 7, on prépare la 2-pyrrolidino-4-pipérazino-
<EMI ID=55.1>
ple 12. Recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Prismes incolores. Point de fusion : 130-132[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=56.1>
(8H, m).
Dimaléate : recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion :
166-169[deg.]C.
EXEMPLE 14
De la même manière que celle décrite à l'exemple 3, on prépare la 4-(N-benzylpipérazino)-
<EMI ID=57.1>
l'exemple 13. Paillettes incolores. Point de fusion :
137-139[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique, nucléaire (CDC13)
<EMI ID=58.1>
Dichlorure : recristallisé dans un mélange d'acétone et de méthanol. Prismes jaune pâle. Point de fusion :
193-195[deg.]C.
EXEMPLE 15
On dissout 4 g de 2-chloro-4-(N-méthyl-
<EMI ID=59.1>
midine dans 50 ml d'éthanol et on chauffe la solution obtenue avec 30 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine dans un tube scellé, à une température de 90 à
100[deg.]C pendant 5 heures. On concentre le mélange et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On sépare le solvant par distillation et on transforme la substance huileuse obtenue en maléate dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique.
On recristallise le maléate dans un mélange d'éthanol et d'alcool isopropylique pour obtenir 6 g du dimaléate de 2-diméthylamino-4-(N-méthylpipérazino)-7,8-
<EMI ID=60.1>
de prismes incolores ayant un point de fusion de
143-144[deg.]C. On alcalinise une portion du dimaléate avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du dichlorométhane pour obtenir la base libre sous forme d'une huile jaune.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=61.1>
3,30-3,70 (4H, m).
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-(N-méthyl-pipérazino)-7,8-dihydro-6Hthiopyranno[3,2-d]pyrimidine à partir de la 2,4-
<EMI ID=62.1>
et de la N-méthylpipérazine conformément au procédé
<EMI ID=63.1>
(6H, m), <2>,34-3,80 (4H, m).
EXEMPLE 16
De la même manière que celle décrite à l'exemple 15, on prépare la 4-(N-méthylpipérazino)2-morpholino-7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine. Recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 114-115[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=64.1>
(4H, m), 3,70 (8H, s large).
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 150-151[deg.]C.
EXEMPLE 17
On dissout 12 g de pipérazine anhydre dans
70 ml de benzène et, à la solution obtenue, on ajoute,
<EMI ID=65.1>
mélange pendant 3 heures, on le concentre sous pression réduite, on l'alcalinise avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on alcalinise la couche aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation. On transforme le résidu en maléate dans de l'éthanol et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique pour obtenir 4 g
<EMI ID=66.1>
d'un point de fusion de 163-165[deg.]C. On transforme une portion du maléate obtenu en base libre et on la recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole pour obtenir des prismes incolores
<EMI ID=67.1>
(4H, m), 4,93 (2H, s large).
On prépare la matière de départ, à savoir
<EMI ID=68.1>
pyrimidine, en chauffant de la 2,4-dichloro-7,8dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine, de l'ammoniaque aqueuse et de l'éthanol dans un tube scellé à une température de bain d'environ 100[deg.]C pendant plusieurs heures et en recristallisant le produit obtenu dans de l'éthanol. Point de fusion : 196-
197[deg.]C.
EXEMPLE 18
De la même manière que celle décrite à l'exemple 17, on obtient la 4-amino-2-(N-méthyl-
<EMI ID=69.1>
midine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 140-141[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=70.1>
(4H, m), 4,98 (2H, s large).
Dimaléate : recristallisé dans du méthanol. Aiguilles
<EMI ID=71.1>
EXEMPLE 19
De la même manière que celle décrite à l'exemple 17, on prépare la 4-méthylamino-2-pipéra-
<EMI ID=72.1>
dre. Recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 105-107[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=73.1>
(8H, m), <2>,95 (3H, d), 3,60-3,80 (4H, m), 4,68
(lH,m).
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 172-174[deg.]C.
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-méthylamino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-
<EMI ID=74.1>
solution aqueuse de méthylamine et du tétrahydrofuranne dans un tube scellé à une température de bain d'environ 100[deg.]C pendant plusieurs heures. On traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et
on recristallise le produit obtenu dans de l'éthanol. Point de fusion : 171-172[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 1,93-2,47 (2H, m), 2,53-3,20 (7H, m), 4,67-5,07
(1H, m).
EXEMPLE 20
De la même manière que celle décrite à l'exemple 18, on prépare la 4-méthylamino-2-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]-pyrimidine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane. Aiguilles incolores. Point de fusion : 171-173[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=75.1>
(4H, m), 4,43-4,83 (1H, m).
EXEMPLE 21
De la même manière que celle décrite à l'exemple 3, on prépare la 2-[N-(o-chlorobenzyl)pipé-
<EMI ID=76.1>
et du chlorure d'o-chlorob enzyle. Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores. Point de fusion :
82-85[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=77.1>
7,07-7,65 (4H, m).
Dichlorure : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétone. Aiguilles incolores. Point de fusion : 195-198[deg.]C.
EXEMPLE 22
Pendant 4 heures, on chauffe 10 g de 2chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno-
<EMI ID=78.1>
benzène à une température de bain de 70-80[deg.]C. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu obtenu dans du dichlorométhane.
On lave la solution avec de l'eau et on la sèche.
On sépare le solvant par distillation et on lave convenablement les cristaux obtenus avec de l'éther diéthylique pour obtenir 7,3 g (rendement : 61%) de 2-pipérazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyran- <EMI ID=79.1>
(8H, m), 3,37-3,83 (8H, m).
Ensuite, on fait réagir les cristaux ainsi obtenus avec un léger excès d'acide maléique à chaud et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le maléate de 2-pipérazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-
<EMI ID=80.1>
incolores ayant un point de fusion de 183[deg.]C.
On prépare la matière de départ, à savoir
<EMI ID=81.1>
no[3,2-d]pyrimidine, comme décrit ci-après.
Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute 20 g de 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle à 120 ml d'une solution méthanolique contenant 9 g d'hydroxyde de potassium. Ensuite, on ajoute une faible quantité de bromhydrate de S-méthylisothiourée au mélange et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. Ensuite, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée et on acidifie le mélange avec de l'acide acétique. Par filtration, on sépare les cristaux précipités et on les recristallise dans de l'acide acétique pour obtenir la 4-hydroxy-2méthylthio-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 248[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-
<EMI ID=82.1>
On ajoute 24 g des cristaux ainsi obtenus
à un mélange de 120 ml d'acide acétique et de 70 ml d'eau et l'on chauffe le mélange à reflux pendant
50 heures. Après refroidissement, par filtration,
on sépare les cristaux précipités et on les recristal-lise dans du N,N-diméthylformamide pour obtenir 19 g
(rendement : 92%) de la 2,4-dihydroxY-7,8-dihydro-6Hthiopyranno[3,2-d]pyrimidine ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d6) 6 : 1,80-2,23 (2H, m), 2,30-2,67
(2H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 10,84 (1H, s large),
11,50 (1H, s large).
Ensuite, pendant 3 heures, on chauffe à reflux un mélange de 6 g des cristaux ainsi obtenus, de 15 ml d'oxychlorure de phosphore et de 1 ml de N,N-diméthylaniline. Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On sépare le solvant par distillation et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane pour obtenir 6 g (rendement : 83%) de 2,4-
<EMI ID=83.1>
sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 110[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=84.1>
On dissout 20 g des cristaux ainsi obtenus dans 80 ml de dichlorométhane et, tout en refroidissant avec de l'eau glacée, on y ajoute goutte à goutte
20 ml de pyrrolidine, puis on agite pendant 3 heures. On lave la solution réactionnelle avec de l'eau, on
la sèche et on sépare le solvant par distillation.
On recristallise le résidu obtenu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 17 g (rendement : 24%) de la
<EMI ID=85.1>
ayant un point de fusion de 76[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=86.1>
3,53-4-,03 (4H, m).
EXEMPLE 23
Pendant 5 heures, on chauffe un mélange de 10 g de 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-
<EMI ID=87.1>
pipérazine à une température de bain de 70 à 80[deg.]C. Après refroidissement, à la solution réactionnelle, on ajoute 70 ml de chloroforme, puis de l'eau, on sépare la couche de chloroforme et on la sèche. On sépare le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne d'alumine (élution avec de l'acétate d'éthyle) pour obtenir 9 g
(rendement : 72%) d'une substance huileuse jaune pâle.
Ensuite, on dissout la substance huileuse obtenue dans de l'éthanol et on y ajoute un léger excès d'acide maléique en laissant réagir le mélange à chaud. On recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le maléate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-pyrro-
<EMI ID=88.1>
sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 191[deg.]C.
EXEMPLE 24
De la même manière que celle décrite à l'exemple 22, on obtient 11 g (rendement : 93%) de la
<EMI ID=89.1>
et de 30 g de pipérazine. Poudre cristalline jaune pâle.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=90.1>
Ensuite, on fait réagir la poudre cristalline ainsi obtenue avec de l'acide maléique dans de l'éthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour
<EMI ID=91.1>
d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de
161[deg.]C.
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-
<EMI ID=92.1>
midine avec 20 ml de morpholine et en recristallisant les cristaux obtenus dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane. Prismes incolores. Point de fusion : 91[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
6 : 1,90-2,40 (2H, m), 2,60-3,10 (4H, m), 3,27-3,93
(8H, m).
EXEMPLE 25
Pendant 3 heures, on chauffe un mélange de 6,5 g de 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine et de 15 ml de N-méthylpipérazine à une température de bain de 70 à 80[deg.]C. Après refroidissement, on extrait la solution réactionnelle avec du chloroforme et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. On sépare le solvant par distillation et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange de dichlorométhane et de nhexane pour obtenir 5,5 g (rendement : 69%) de 2-(Nméthylpipérazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3.2-d]pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 100[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=93.1>
(4H, m), 3,<2>7-3,57 (4H, m), 3,63-3,97 (8H, m).
Ensuite, on fait réagir les cristaux ainsi obtenus avec de l'acide maléique dans de l'éthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir la 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-
<EMI ID=94.1>
de prismes incolores ayant un point de fusion de 169[deg.]C.
EXEMPLE 26
Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1,6 g de chlorure de benzyle à un mélange de 3 g de 4-morpholino-2-pipérazino7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine, de 4 g de carbonate de potassium et de 30 ml de N,N-diméthylformamide, puis on agite pendant 5 heures. On extrait la solution réactionnelle avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole pour obtenir 3,1 g (rendement : 82%) de 2-(N-benzylpipérazino)-
<EMI ID=95.1>
midine sous forme de prismes jaune pâle ayant un point de fusion de 125[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=96.1>
3,47 (2H, s), 6,95-7,40 (5H, m).
Ensuite, on fait réagir les cristaux ainsi obtenus avec de l'acide maléique dans de l'éthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le maléate de 2-(N-benzylpipérazino)-4-
<EMI ID=97.1> dine sous forme d'aiguilles incolores d'un point de fusion de 197[deg.]C.
EXEMPLE 27
De la même manière que celle décrite à l'exemple 3, on fait réagir la 2-diméthylamino-4-
<EMI ID=98.1>
dine obtenue à l'exemple 11 avec du bromure de benzyle pour obtenir la 4-(N-benzylpipérazino)-2-dimé-
<EMI ID=99.1>
dine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique. Prismes
<EMI ID=100.1>
(6H, s), 3,33-3-,65 (4H, m), 3,54 (2H, s), 7,13-7,45
(5H, m).
Dichlorure : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétone. Prismes incolores. Point de fusion : 199-205[deg.]C.
EXEMPLE 28
De la même manière que celle décrite à l'exemple 20, on fait réagir 6 g de 2-chloro-4-(2-
<EMI ID=101.1>
pyrimidine avec 15 g de N-méthylpipérazine pour obtenir 7,2 g de 4-(2-hydroxyéthyl)-amino-2-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores. Point de fusion : 162-164[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)
<EMI ID=102.1>
(9H, m), 5,00-5,35 (1H, m).
Dimaléate : recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion :
169-172[deg.]C.
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-(2-hydroxy-éthyl)amino-7,8-dihydro-6H-
<EMI ID=103.1>
dichloro-7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine et d'éthanolamine de la même manière que celle décrite à l'exemple 4. Recristallisation dans du méthanol. Aiguilles incolores. Point de fusion : 139-140[deg.]C.
EXEMPLE 29
De la même manière que celle décrite à l'exemple 17, on fait réagir la 2-chloro-4-(2-hydroxy-
<EMI ID=104.1>
dine avec de la pipérazine anhydre pour obtenir la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6H-
<EMI ID=105.1>
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : l69-171[deg.]C.
Les activités pharmacologiques et la toxicité aiguë d'exemples spécifiques de composés (I) suivant la présente invention sont décrites en détail ci-après en comparaison avec certains composés de la technique antérieure. Les composés utilisés au cours des expériences sont les suivants :
Composé A : Dimaléate de 4-amino-2-(N-méthylpipéra-
<EMI ID=106.1>
pyrimidine (exemple 18).
Composé B : Dimaléate de 4-méthylamino-2-pipérazino-
7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine (exemple 19).
<EMI ID=107.1>
(exemple 1).
Composé D : Dimaléate de 4-amino-2-pipérazino-7,8-
<EMI ID=108.1>
Composé G : Maléate de 4-morpholino-2-pipérazino-7,8-
dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine
(exemple 24).
Composé H : Maléate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-mor-
<EMI ID=109.1>
pyrimidine (exemple 25).
Activité hypoglycémique a) Effet sur des souris rendues diabétiques par l'alloxane.
A partir d'une veine caudale, on administre, à des souris mâles ddY pesant 28,2 à 29,5 g, de l'alloxane par voie intraveineuse en une dose de 40 mg/kg. Sept jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux souris et on détermine la teneur en sucre du sang avant et deux heures après l'administration du composé d'essai.
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 1 ci-après.
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
Comme on le constate d'après les résultats indiqués dans le tableau 1, les composés E et G exercent une activité hypoglycémique significative en une dose
de 200 mg/kg. D'autre part, le Buformin et le Tolbutamide utilisés comme témoins exercent une faible activité hypoglycémique en une dose de 150 mg/kg et
500 mg/kg respectivement, mais l'activité n'est pas significative comparativement aux activités des composés de la présente invention. \ b) Effet sur des rats rendus diabétiques par l'alloxane.
(1) A partir d'une veine caudale, à des rats mâles "Wistar" pesant 200 à 218 g, on administre de l'alloxane par voie intraveineuse en une dose de
30 mg/kg. Trois jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux rats et on détermine la teneur en sucre du sang avant et deux heures après l'administration du composé d'essai. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 2 ci-après.
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
Comme l'indique le tableau 2, le composé
G (à 100 mg/kg), le Buformin (à 100 mg/kg) et le Tolbutamide (à 300 mg/kg) exercent chacun une activité hypoglycémique significative, mais le composé G exerce la plus forte activité.
(2) A des rats mâles (9-10W) Wistar
pesant 240 à 280 g, on administre de l'alloxane par voie intraveineuse en une dose de 18 mg/kg. Trois jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux rats (après les avoir privés de nourriture pendant 4 heures) et on détermine la teneur en sucre du sang avant et 1, 2 et 3 heures après l'administration du composé d'essai vis-à-vis des échantillons de sang prélevés de la veine jugulaire par le procédé à l'o-toluidine/acide borique. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 3 ci-après.
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
c) Effet sur des souris rendues diabétiques par l'alloxane.
A partir d'une veine caudale, à des souris mâles "5W ddY" pesant 23 à 27 g (10 souris par groupe), on administre de l'alloxane par voie intraveineuse
en une dose de 50 mg/kg. Sept jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux souris et,après 3 heures,on recueille un échantillon de sang des souris sacrifiées.
On détermine la teneur en sucre du sang par le procédé à l'o-toluidine/acide borique. On calcule le pourcentage d'inhibition d'après les valeurs obtenues dans le groupe d'essai et le témoin, tandis que l'on détermine une dose inhibitrice efficace à 20% (DE 20) d'après une courbe de réponse à la dose. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 4 ci-après.
d) Effet sur des souris normales.
On administre le composé d'essai par voie orale à des souris mâles "6W ddY" et, trois heures après l'administration, on prélève un échantillon de sang des souris sacrifiées. On détermine la teneur
en sucre du sang de l'échantillon et on calcule les valeurs DE 20 de la même manière que celle décrite
sub (c) ci-dessus. Les résultats obtenus sont également repris dans le tableau 4 ci-après.
TABLEAU 4
<EMI ID=119.1>
Effet sur l'inhibition de l'agglomération des plaquettes
On mélange un échantillon de sang prélevé d'une veine jugulaire de lapins mâles non anesthésiés
<EMI ID=120.1>
tion de 9:1 (en volume) et on soumet le mélange à une centrifugation à 1.000 tours/minute pendant 10 minutes pour obtenir un plasma riche en plaquettes (environ
<EMI ID=121.1>
en plaquettes, on ajoute 10 ug d'une solution aqueuse du composé d'essai et, après 2 heures, on ajoute, au mélange, soit une solution de diphosphate d'adénosine
(concentration finale : 5 x 10 M), soit une solution d'arachidonate de sodium (concentration finale :
<EMI ID=122.1>
d'agglomération des plaquettes en utilisant un appareil prévu à cet effet et on calcule l'inhibition
de l'agglomération des plaquettes exercée par le composé d'essai. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 5 ci-après.
TABLEAU 5
<EMI ID=123.1>
salicylique
(aspirine)
CI50 Concentration inhibitrice à 50%
Les résultats ci-dessus indiquent que les composés de la présente invention exercent une forte inhibition sur l'agglomération des plaquettes provoquée par chacun des agents précités, comparativement
à l'aspirine.
Activité anti-histamine
On extrait l'iléon de cobayes mâles de Hartley (poids du corps : 350-400 g) et on le suspend dans un tube de Magnus contenant 40 ml d'une solution de Tyrodis, puis on enregistre le mouvement du muscle sur un papier enduit de suie via un levier isotonique. On maintient la solution contenue dans le tube de Magnus à 25 + 0,5[deg.]C au cours de l'essai et on ajoute préalablement le composé d'essai à la solution. On ajoute de l'histamine après 5 minutes et on calcule
la valeur pA2 par la technique cumulative. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 6 ci-après.
TABLEAU 6
<EMI ID=124.1>
Les résultats ci-dessus indiquent que les composés E et F exercent une activité anti-histamine à un degré pratiquement égal à celui de la diphen� hydramine.
Toxicité aiguë
A partir d'une veine caudale, à des souris mâles "ddY" pesant 24 + 2 g, on administre le composé d'essai par voie orale ou par voie intraveineuse.
On calcule les valeurs DL 50 (dose létale à 50%) par le procédé de Behrens-K�rber [Arch. exp. Path. Phar-
<EMI ID=125.1>
une semaine après l'administration. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 7 ci-après.
TABLEAU 7
<EMI ID=126.1>
REVENDICATIONS
1. Composé de thiopyrannopyrimidine répondant à la formule (I) :
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
méthylamino, un groupe hydroxyéthylamino, un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino, un groupe pipérazino ou un groupe pipérazino N-substitué et R2 représente un groupe amino, un groupe méthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe pipérazino, un groupe pipérazino N-substitué, un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino ou un groupe morpholino, de même que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
<EMI ID=129.1>
dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables