BE895995A - THIOPYRANNOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR ACID ADDED SALTS - Google Patents

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BE895995A
BE895995A BE0/210188A BE210188A BE895995A BE 895995 A BE895995 A BE 895995A BE 0/210188 A BE0/210188 A BE 0/210188A BE 210188 A BE210188 A BE 210188A BE 895995 A BE895995 A BE 895995A
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BE0/210188A
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S Ohno
K Mizukoshi
O Komatsu
H Yamamoto
Y Kunou
Original Assignee
Maruko Pharmaceutical Co
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
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Description

       

  Composés de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide. 

  
Composés de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide.

  
La présente invention concerne de nouveaux composés de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ayant d'excellentes propriétés en ce qui concerne l'activité hypoglycémique (réduction de la teneur en sucre du sang), l'activité inhibitrice d'agglomération des plaquettes, l'activité anti-histamine et l'activité anti-allergie, si bien qu'ils sont utiles pour prévenir et traiter différents troubles provoqués par le diabète, l'allergie et analogues.

  
Jusqu'à présent, on a entrepris diverses études sur les activités pharmacologiques de composés de thiénopyrimidine comme décrit, par exemple, dans

  
 <EMI ID=1.1> 
3.318.881 et 3.318.883, ainsi que dans le brevet britannique 1.048.986, etc. Toutefois, la pharmacologie de composés de thiopyrannopyrimidine n'a pas fait l'objet d'études poussées dans la technique.

  
Suite à des études entreprises sur la synthèse et l'utilité de nouveaux dérivés de thiopyrannopyrimidine, la Demanderesse a trouvé que les composés de thiopyrannopyrimidine répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables possédaient d'excellentes propriétés en ce qui concerne l'activité hypoglycémique, l'activité inhibitrice de l'agglomération des plaquettes, l'activité anti-histamine et l'activité anti-allergique.

  
Les composés de thiopyrannopyrimidine de la présente invention répondent à la formule (I) : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
groupe méthylamino, un groupe hydroxyéthylamino,

  
un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino, un groupe pipérazino ou un groupe pipérazino N-substi-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
méthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe pipérazino, un groupe pipérazino N-substitué, un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino ou un groupe morpholino ; l'invention concerne également les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

  
Parmi les groupes pipérazino N-substitués

  
 <EMI ID=5.1> 

  
exemple, un groupe N-alkylpipérazino contenant 1 à 4 atomes de carbone dans sa fraction alkyle, un groupe N-benzylpipérazino, un groupe N-formylpipérazino, un groupe N-(halobenzyl)pipérazino dans lequel l'atome d'halogène est le chlore ou le brome.

  
Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) englobent les sels d'acides organiques ou inorganiques non toxiques. Parmi les sels préférés, il y a, par exemple, les chlorhydrates, les sulfates, les bromhydrates, les méthane-sulfonates, les maléates, les fumarates, les tartrates et analogues. Il est à noter que les composés de formule (I) peuvent être des composés monobasiques ou dibasiques et, partant, leurs sels d'addition d'acide peuvent être des sels de mono-acides ou des sels de di-acides. 

  
Les composés de formule (I) de la présente invention peuvent être préparés par les différents procédés décrits ci-après.

  
On peut préparer les composés de formule
(I) dans laquelle R<2> représente un groupe amino (-NH2) en faisant réagir une nouvelle matière de départ, à savoir la 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranno-

  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
avec un excès molaire (par exemple, 2 à 10 moles) d'une amine (R<1>H) qui correspond au groupe amino de

  
 <EMI ID=8.1> 

  
nolamine, la pyrrolidine, la morpholine, la pipérazine ou une pipérazine N-substituée, en absence ou en présence d'un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, etc., à une température se situant entre environ 0 et environ
100[deg.]C pendant une période d'environ 30 minutes à environ 10 heures. De préférence, on peut purifier le produit ainsi obtenu par des procédés chimiques bien connus dans la technique, par exemple, par recristallisation ou chromatographie en colonne, pour obtenir un produit purifié CI).

  
En variante, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ci-dessus, avec un halogénure d'alkyle tel que le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle, le chlorure de propyle et analogues (alkylation), un halogénure

  
de benzyle tel que le chlorure de benzyle (benzylation) ou avec un halogénure d'halobenzyle tel que le chlorure de chlorobenzyle, le chlorure de bromoben&#65533; zyle, le chlorure de fluorobenzyle et analogues
(halobenzylation) en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium et analogues, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, etc.

  
On peut préparer les nouveaux composés de départ répondant à la formule (II) en faisant réagir le 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle répondant à la formule :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
avec du carbonate de guanidine en présence d'une

  
base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium et analogues, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et analogues, pour obtenir un nouveau composé, à savoir la 2-amino-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
répondant à la formule :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
et en faisant réagir le composé obtenu avec de l'oxychlorure de phosphore tout en chauffant en présence d'une amine tertiaire telle que la N,N-diméthylaniline ou la diéthylaniline.

  
On peut préparer les composés de formule
(I) dans laquelle R représente un substituant autre qu'un groupe amino, en faisant réagir la 2,4-dichlo-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
formule (III) :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
avec un excès molaire (par exemple, 2 à 6 moles) d'une amine (R<1>H) correspondant au substituant R , par exemple, l'ammoniac, la méthylamine, l'éthanolamine, la morpholine, la pipérazine ou une pipérazine N-substituée, en absence ou en présence d'un solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène,

  
le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, l'eau

  
et analogues, à une température d'environ 0 à environ
100[deg.]C pendant une période d'environ 30 minutes à environ 10 heures, en purifiant le produit réactionnel obtenu par un procédé de purification chimique classique tel que la recristallisation ou la chromatographie en colonne, pour obtenir une nouvelle 2-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
pyrimidine répondant à la formule (IV) :

  

 <EMI ID=17.1> 


  
puis en faisant réagir le composé obtenu (IV) avec une amine (R<2>H) correspondant au substituant R<2>, par exemple, la méthylamine, la diméthylamine, la pipérazine, une pipérazine N-substituée, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé (III) et l'aminé. On peut purifier le produit obtenu par un procédé de purification chimique classique tel que la recristallisation ou

  
la chromatographie en colonne pour obtenir un produit purifié de formule (I).

  
En variante, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe pipérazino, en faisant réagir un composé de formule (III) avec la N-formyl-pipérazine pour obtenir la 2-chloro4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranno-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
nu avec une amine correspondant au substituant R2 pour obtenir une 2-substitué -4-(N-formyl-pipérazino)-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
soumettant le composé obtenu à une déformylation avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et analogues.

  
Dans une autre variante opératoire, on

  
 <EMI ID=20.1> 

  
dans laquelle R <2> est un groupe pipérazino N-substitué, à partir du composé pipérazino correspondant de la même manière que celle décrite ci-dessus pour le composé (I) dans lequel R est un groupe pipérazino N-substitué et R<2>, un groupe -NH2, c'est-à-dire, par alkylation, benzylation, halobenzylation, etc.

  
La matière de départ, à savoir la 2,4dichlorothiopyranno-pyrimidine de formule (III), est un nouveau composé que l'on peut préparer conformément au schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
Suivant le schéma réactionnel ci-dessus,

  
on fait réagir du 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle avec la S-méthylisothiourée en présence d'un catalyseur basique tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium,

  
 <EMI ID=22.1> 

  
gues, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et le N,N-diméthylformamide pour obtenir un composé de 2-méthylthio-thiopyrannopyrimidine (V), puis on chauffe le composé obtenu

  
(V) dans des conditions acides, de préférence, dans un mélange d'acide acétique et d'eau pour obtenir un composé de 2,4-dihydroxythiopyrannopyrimidine (VI).  Ensuite, on fait réagir le composé 2,4-dihydroxy obtenu (VI) avec de l'oxychlorure de phosphore en absence ou en présence d'une amine tertiaire telle que la N,N-diméthylaniline, la N,N-diéthylaniline et analogues, pour obtenir la matière de départ de formule (III).

  
Le composé de formule (I) ainsi obtenu est une base libre et on peut aisément le transformer en un de ses sels d'addition de mono-acide ou de diacide par un procédé classique, par exemple, en faisant réagir la base avec n'importe quel acide non toxique souhaitable dans un solvant tel que l'eau,

  
le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le dichlorométhane, le chloroforme et analogues.

  
On peut administrer les composés de la présente invention à des mammifères, y compris

  
l'être humain, par voie orale ou par voie parentérale, par exemple, par voie intraveineuse, individuellement ou en mélange avec d'autres supports, excipients, liants, lubrifiants pharmaceutiques et analogues, sous des formes de dosage telles que des comprimés, des granulés, des poudres, des capsules, des préparations injectables et analogues. Parmi les supports, excipients, liants, lubrifiants, etc ., appropriés pour être formulés dans les formes de dosage cidessus, il y a l'amidon, la dextrine, le sucrose,

  
le lactose, l'acide silicique, la carboxyméthylcellulose, la cellulose, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, la glycérine, l'agar-agar, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, la paraffine, l'alcool cétylique, l'ester d'acide stéarique, le kaolin, la bentonite, le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le polyéthylène-glycol,l'eau, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le propylène-glycol et analogues.

  
Le dosage des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables se situe habituellement dans l'intervalle allant d'environ 0,1 à 20 mg/kg du poids du corps par jour par administration orale et dans l'intervalle allant de 0,01 à 3 mg/kg du poids du corps par jour par injection intraveineuse, en une seule dose ou en doses multiples, mais le dosage

  
peut évidemment être réduit ou accru de manière appropriée suivant la gravité des états à traiter, l'âge du patient et d'autres facteurs divers.

  
La présente invention est illustrée plus

  
en détail par les exemples suivants, mais elle n'y est nullement limitée.

  
EXEMPLE 1

  
On dissout 11 g de 2-amino-4-chloro-7,8dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine dans 150 ml de benzène et on y ajoute 30 g de pipérazine anhydre

  
à chaud. Après chauffage pendant 3 heures, on concentre le mélange sous pression réduite et on y ajoute de l'eau. On alcalinise le mélange avec du carbonate de potassium et on extrait avec du chloroforme. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation pour obtenir des cristaux. On transforme les cristaux obtenus

  
en chlorhydrate correspondant dans du méthanol et, après traitement avec du charbon activé, on transforme à nouveau le chlorhydrate en une base libre.

  
On recristallise cette base libre dans un mélange

  
de chloroforme et d'éther diéthylique pour obtenir

  
11 g de 2-amino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6H-thio-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
colores ayant un point de fusion de 176-178[deg.]C. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=24.1> 

  
On transforme une portion de la base libre ainsi obtenue en maléate dans de l'éthanol et on la recristallise dans un mélange de méthanol, d'eau et d'alcool isopropylique pour obtenir le dimaléate de 2-amino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
185-187[deg.]C.

  
Dichlorhydrate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 231-234[deg.]C.

  
On prépare la matière de départ, à savoir

  
 <EMI ID=26.1> 

  
pyrimidine, comme décrit ci-après. On ajoute 56,4 g de 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle

  
à une solution de 6,9 g de sodium métallique dans

  
300 ml d&#65533;éthanol, tout en agitant à la température ambiante. Après agitation pendant une nuit, on ajoute de l'eau au mélange et on acidifie ce dernier avec

  
de l'acide acétique. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, puis avec une faible quantité d'alcool isopropylique et on les sèche à

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'aiguilles incolores ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=28.1> 

  
(2H, m), 6,10-6,83 (2H, m).

  
Pendant une heure, on chauffe 14 g du produit ci-dessus, 65 ml d'oxychlorure de phosphore et

  
10 ml de N,N-diméthylaniline à une température de bain de 135[deg.]C et, après refroidissement, on décompose le mélange réactionnel en le versant sur de la glace. On règle le mélange à un pH d'environ 4 avec de l'ammoniaque aqueuse et, par filtration, on sépare les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, puis avec une faible quantité d'éther diéthylique et on les sèche à l'air pour obtenir 14 g de cristaux bruns. 

  
On recristallise une portion des cristaux ainsi obte-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 196-198[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=30.1> 

  
(2H, s large).

  
EXEMPLE 2

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 1, on prépare la 2-amino-4-(N-méthylpipé-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
que l'on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique. Prismes incolores. Point de fusion : 156-159[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
6 : 1,90-3,05 (10H, m), 2,33 (3H, s), 3,20-3,70

  
(4H, m), 5,10 (2H, s large).

  
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion :

  
 <EMI ID=32.1> 

  
EXEMPLE 3

  
On dissout 3 g de la 2-amino-4-pipérazino-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
comme décrit à l'exemple 1 dans 50 ml de N,N-diméthylformamide et, tout en agitant, on chauffe la solution en présence de 7 g de carbonate de potassium. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte 5 g de chlorure de benzyle et on laisse réagir le mélange pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther diéthylique et de l'eau au mélange que l'on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique. On sépare la couche aqueuse, on l'alcalinise avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation.

   On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans un mélange de benzène et d'éther diéthylique pour obtenir 3 g de 2-amino-4-(N-benzylpipérazino ) -7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine sous forme de paillettes incolores ayant un point de fusion de 124-127[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=34.1> 

  
(4H, m), 3,56 (2H, s), 4,81 (2H, s large), 7,16-7,50
(5H, m).

  
Dichlorhydrate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Prismes incolores. Point de fusion : 215-217[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
On dissout 7 g de 2-chloro-4-(N-formyl-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
dine dans 100 ml d'un mélange de méthanol et d'étha&#65533; nol (1:1 en volume) et on y ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine, puis on agite doucement en chauffant pendant 7 heures. On ajoute une importante quantité d'eau au mélange que l'on extrait ensuite avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate

  
de magnésium. On sépare le solvant par distillation et on purifie le résidu obtenu par chromatographie dans une colonne de gel de silice (élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, 1:1 en volume) pour obtenir 3 g de 2-méthylamino-4-(N-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
pyrimidine sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 149-151[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=37.1> 

  
3,25-3,85 (8H, m), 4,97 (1H, m), 8,10 (1H, s). 

  
On prépare la matière de départ, à savoir

  
 <EMI ID=38.1> 

  
de chloroforme et, tout en refroidissant à la glace, à cette solution, on ajoute goutte à goutte 87 g de N-formylpipérazine, puis on agite pendant 2 heures. On ajoute ensuite de l'eau au mélange et on sépare la couche de chloroforme, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on recristallise le produit dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole pour obtenir 40 g du produit désiré. Point de fusion : 138-140[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=39.1> 

  
(8H, m), 8,12 (1H, s).

  
EXEMPLE 5

  
Pendant 2 heures, on chauffe, au bainmarie, 2,5 g de la 2-méthylamino-4-(N-formylpipéra-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
obtenue à l'exemple 4. 50 ml d'éthanol et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on y ajoute de l'eau et on alcalinise le mélange avec du carbonate de potassium, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate

  
de magnésium. On sépare le solvant par distillation et on transforme le résidu en maléate correspondant dans 50 ml d'éthanol. On recristallise le maléate dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique pour obtenir 2,5 g du dimaléate de 2-méthylamino-4-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
dine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de l62-l65[deg.]C.

  
EXEMPLE 6

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-morpholino-4-(N-formyl-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
midine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 131-134[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=43.1> 

  
(16H, m), 8,06 (1H, s).

  
EXEMPLE 7

  
Pendant 30 minutes, on chauffe, au bainmarie, 2,3 g de la 2-morpholino-4-(N-formylpipérazino)-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
comme décrit à l'exemple 6, 10 ml d'éthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et, après refroidissement, on y ajoute de l'eau. On alcalinise le mélange avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation pour obtenir 2 g de 2-morpholino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[ 3, 2-d] pyrimidine sous forme d'une huile jaune.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=45.1> 

  
3,23-3,56 (4H, m), 3,72 (8H, s).

  
Maléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau. Aiguilles incolores . Point de fusion :
202-204[deg.]C.

  
EXEMPLE 8

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-pipéridino-4-(N-formyl-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
dine que l'on recristallise dans un mélange de dichlo-rométhane et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 103-105[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=47.1> 

  
(4H, m), 3,20-3,90 (12H, m), 8,06 (1H, s).

  
EXEMPLE 9

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 7, on obtient la 2-pipéridino-4-pipérazino7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine à partir

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ple 8. Huile incolore.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol, d'eau et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 198-200[deg.]C.

  
EXEMPLE 10

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-diméthylamino-4-(N-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
pyrimidine. Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Prismes incolores. Point de fusion : 132-133[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=51.1> 

  
(6H, s), 3,23-3,85 (8H, m), 8,08 (1H, s).

  
EXEMPLE 11

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 7, on prépare la 2-diméthylamino-4-pipéra-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
partir de la 2-diméthylamino-4-(N-formylpipérazino)7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine obtenue à l'exemple 10. Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Prismes incolores.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=53.1> 

  
<3>,09 (6H, s), 3,<2>5-3,65 (4H, m).

  
On transforme la base libre obtenue en fumarate correspondant. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion : 155-157[deg.]C.

  
EXEMPLE 12

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 4, on prépare la 2-pyrrolidino-4-(N-formylpipérazino) -7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine. Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane. Prismes incolores. Point de fusion : 135-137[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=54.1> 

  
EXEMPLE 13

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 7, on prépare la 2-pyrrolidino-4-pipérazino-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
ple 12. Recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Prismes incolores. Point de fusion : 130-132[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=56.1> 

  
(8H, m).

  
Dimaléate : recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion :
166-169[deg.]C. 

  
EXEMPLE 14

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 3, on prépare la 4-(N-benzylpipérazino)-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
l'exemple 13. Paillettes incolores. Point de fusion :
137-139[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique, nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Dichlorure : recristallisé dans un mélange d'acétone et de méthanol. Prismes jaune pâle. Point de fusion :
193-195[deg.]C.

  
EXEMPLE 15

  
On dissout 4 g de 2-chloro-4-(N-méthyl-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
midine dans 50 ml d'éthanol et on chauffe la solution obtenue avec 30 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine dans un tube scellé, à une température de 90 à
100[deg.]C pendant 5 heures. On concentre le mélange et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On sépare le solvant par distillation et on transforme la substance huileuse obtenue en maléate dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique.

  
On recristallise le maléate dans un mélange d'éthanol et d'alcool isopropylique pour obtenir 6 g du dimaléate de 2-diméthylamino-4-(N-méthylpipérazino)-7,8-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
de prismes incolores ayant un point de fusion de
143-144[deg.]C. On alcalinise une portion du dimaléate avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du dichlorométhane pour obtenir la base libre sous forme d'une huile jaune. 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=61.1> 

  
3,30-3,70 (4H, m).

  
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-(N-méthyl-pipérazino)-7,8-dihydro-6Hthiopyranno[3,2-d]pyrimidine à partir de la 2,4-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
et de la N-méthylpipérazine conformément au procédé

  
 <EMI ID=63.1> 

  
(6H, m), <2>,34-3,80 (4H, m). 

  
EXEMPLE 16

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 15, on prépare la 4-(N-méthylpipérazino)2-morpholino-7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine. Recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 114-115[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=64.1> 

  
(4H, m), 3,70 (8H, s large).

  
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 150-151[deg.]C.

  
EXEMPLE 17

  
On dissout 12 g de pipérazine anhydre dans
70 ml de benzène et, à la solution obtenue, on ajoute,

  
 <EMI ID=65.1> 

  
mélange pendant 3 heures, on le concentre sous pression réduite, on l'alcalinise avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on alcalinise la couche aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on sépare le solvant par distillation. On transforme le résidu en maléate dans de l'éthanol et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique pour obtenir 4 g

  
 <EMI ID=66.1> 

  
d'un point de fusion de 163-165[deg.]C. On transforme une portion du maléate obtenu en base libre et on la recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole pour obtenir des prismes incolores

  
 <EMI ID=67.1> 

  
(4H, m), 4,93 (2H, s large).

  
On prépare la matière de départ, à savoir

  
 <EMI ID=68.1> 

  
pyrimidine, en chauffant de la 2,4-dichloro-7,8dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine, de l'ammoniaque aqueuse et de l'éthanol dans un tube scellé à une température de bain d'environ 100[deg.]C pendant plusieurs heures et en recristallisant le produit obtenu dans de l'éthanol. Point de fusion : 196-
197[deg.]C.

  
EXEMPLE 18

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 17, on obtient la 4-amino-2-(N-méthyl-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
midine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 140-141[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=70.1> 

  
(4H, m), 4,98 (2H, s large). 

  
Dimaléate : recristallisé dans du méthanol. Aiguilles

  
 <EMI ID=71.1> 

  
EXEMPLE 19

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 17, on prépare la 4-méthylamino-2-pipéra-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
dre. Recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Aiguilles incolores. Point de fusion : 105-107[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=73.1> 

  
(8H, m), <2>,95 (3H, d), 3,60-3,80 (4H, m), 4,68
(lH,m).

  
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : 172-174[deg.]C.

  
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-méthylamino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
solution aqueuse de méthylamine et du tétrahydrofuranne dans un tube scellé à une température de bain d'environ 100[deg.]C pendant plusieurs heures. On traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et

  
on recristallise le produit obtenu dans de l'éthanol. Point de fusion : 171-172[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 1,93-2,47 (2H, m), 2,53-3,20 (7H, m), 4,67-5,07
(1H, m).

  
EXEMPLE 20

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 18, on prépare la 4-méthylamino-2-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]-pyrimidine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane. Aiguilles incolores. Point de fusion : 171-173[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=75.1> 

  
(4H, m), 4,43-4,83 (1H, m).

  
EXEMPLE 21

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 3, on prépare la 2-[N-(o-chlorobenzyl)pipé-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
et du chlorure d'o-chlorob enzyle. Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores. Point de fusion :
82-85[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=77.1> 

  
7,07-7,65 (4H, m).

  
Dichlorure : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétone. Aiguilles incolores. Point de fusion : 195-198[deg.]C.

  
EXEMPLE 22 

  
Pendant 4 heures, on chauffe 10 g de 2chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
benzène à une température de bain de 70-80[deg.]C. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu obtenu dans du dichlorométhane.

  
On lave la solution avec de l'eau et on la sèche.

  
On sépare le solvant par distillation et on lave convenablement les cristaux obtenus avec de l'éther diéthylique pour obtenir 7,3 g (rendement : 61%) de 2-pipérazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyran- <EMI ID=79.1> 

  
(8H, m), 3,37-3,83 (8H, m).

  
Ensuite, on fait réagir les cristaux ainsi obtenus avec un léger excès d'acide maléique à chaud et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le maléate de 2-pipérazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
incolores ayant un point de fusion de 183[deg.]C.

  
On prépare la matière de départ, à savoir

  
 <EMI ID=81.1> 

  
no[3,2-d]pyrimidine, comme décrit ci-après.

  
Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute 20 g de 3-oxotétrahydrothiopyran-2-carboxylate d'éthyle à 120 ml d'une solution méthanolique contenant 9 g d'hydroxyde de potassium. Ensuite, on ajoute une faible quantité de bromhydrate de S-méthylisothiourée au mélange et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. Ensuite, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée et on acidifie le mélange avec de l'acide acétique. Par filtration, on sépare les cristaux précipités et on les recristallise dans de l'acide acétique pour obtenir la 4-hydroxy-2méthylthio-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 248[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
On ajoute 24 g des cristaux ainsi obtenus

  
à un mélange de 120 ml d'acide acétique et de 70 ml d'eau et l'on chauffe le mélange à reflux pendant

  
50 heures. Après refroidissement, par filtration,

  
on sépare les cristaux précipités et on les recristal-lise dans du N,N-diméthylformamide pour obtenir 19 g
(rendement : 92%) de la 2,4-dihydroxY-7,8-dihydro-6Hthiopyranno[3,2-d]pyrimidine ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d6) 6 : 1,80-2,23 (2H, m), 2,30-2,67

  
(2H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 10,84 (1H, s large),
11,50 (1H, s large).

  
Ensuite, pendant 3 heures, on chauffe à reflux un mélange de 6 g des cristaux ainsi obtenus, de 15 ml d'oxychlorure de phosphore et de 1 ml de N,N-diméthylaniline. Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On sépare le solvant par distillation et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane pour obtenir 6 g (rendement : 83%) de 2,4-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 110[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=84.1> 

  
On dissout 20 g des cristaux ainsi obtenus dans 80 ml de dichlorométhane et, tout en refroidissant avec de l'eau glacée, on y ajoute goutte à goutte
20 ml de pyrrolidine, puis on agite pendant 3 heures. On lave la solution réactionnelle avec de l'eau, on

  
la sèche et on sépare le solvant par distillation.

  
On recristallise le résidu obtenu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 17 g (rendement : 24%) de la

  
 <EMI ID=85.1> 

  
ayant un point de fusion de 76[deg.]C. 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=86.1> 

  
3,53-4-,03 (4H, m).

  
EXEMPLE 23

  
Pendant 5 heures, on chauffe un mélange de 10 g de 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
pipérazine à une température de bain de 70 à 80[deg.]C. Après refroidissement, à la solution réactionnelle, on ajoute 70 ml de chloroforme, puis de l'eau, on sépare la couche de chloroforme et on la sèche. On sépare le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie dans une colonne d'alumine (élution avec de l'acétate d'éthyle) pour obtenir 9 g
(rendement : 72%) d'une substance huileuse jaune pâle.

  
Ensuite, on dissout la substance huileuse obtenue dans de l'éthanol et on y ajoute un léger excès d'acide maléique en laissant réagir le mélange à chaud. On recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le maléate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-pyrro-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 191[deg.]C.

  
EXEMPLE 24

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 22, on obtient 11 g (rendement : 93%) de la

  
 <EMI ID=89.1> 

  
et de 30 g de pipérazine. Poudre cristalline jaune pâle.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=90.1>  

  
Ensuite, on fait réagir la poudre cristalline ainsi obtenue avec de l'acide maléique dans de l'éthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour

  
 <EMI ID=91.1> 

  
d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de
161[deg.]C.

  
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
midine avec 20 ml de morpholine et en recristallisant les cristaux obtenus dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane. Prismes incolores. Point de fusion : 91[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
6 : 1,90-2,40 (2H, m), 2,60-3,10 (4H, m), 3,27-3,93
(8H, m).

  
EXEMPLE 25

  
Pendant 3 heures, on chauffe un mélange de 6,5 g de 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine et de 15 ml de N-méthylpipérazine à une température de bain de 70 à 80[deg.]C. Après refroidissement, on extrait la solution réactionnelle avec du chloroforme et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. On sépare le solvant par distillation et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange de dichlorométhane et de nhexane pour obtenir 5,5 g (rendement : 69%) de 2-(Nméthylpipérazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3.2-d]pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 100[deg.]C. 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=93.1> 

  
(4H, m), 3,<2>7-3,57 (4H, m), 3,63-3,97 (8H, m).

  
Ensuite, on fait réagir les cristaux ainsi obtenus avec de l'acide maléique dans de l'éthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir la 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
de prismes incolores ayant un point de fusion de 169[deg.]C.

  
EXEMPLE 26

  
Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1,6 g de chlorure de benzyle à un mélange de 3 g de 4-morpholino-2-pipérazino7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine, de 4 g de carbonate de potassium et de 30 ml de N,N-diméthylformamide, puis on agite pendant 5 heures. On extrait la solution réactionnelle avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole pour obtenir 3,1 g (rendement : 82%) de 2-(N-benzylpipérazino)-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
midine sous forme de prismes jaune pâle ayant un point de fusion de 125[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=96.1> 

  
3,47 (2H, s), 6,95-7,40 (5H, m).

  
Ensuite, on fait réagir les cristaux ainsi obtenus avec de l'acide maléique dans de l'éthanol et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le maléate de 2-(N-benzylpipérazino)-4-

  
 <EMI ID=97.1>  dine sous forme d'aiguilles incolores d'un point de fusion de 197[deg.]C.

  
EXEMPLE 27

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 3, on fait réagir la 2-diméthylamino-4-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
dine obtenue à l'exemple 11 avec du bromure de benzyle pour obtenir la 4-(N-benzylpipérazino)-2-dimé-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
dine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique. Prismes

  
 <EMI ID=100.1> 

  
(6H, s), 3,33-3-,65 (4H, m), 3,54 (2H, s), 7,13-7,45
(5H, m).

  
Dichlorure : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétone. Prismes incolores. Point de fusion : 199-205[deg.]C.

  
EXEMPLE 28

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 20, on fait réagir 6 g de 2-chloro-4-(2-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
pyrimidine avec 15 g de N-méthylpipérazine pour obtenir 7,2 g de 4-(2-hydroxyéthyl)-amino-2-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine que l'on recristallise ensuite dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Prismes incolores. Point de fusion : 162-164[deg.]C.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)

  
 <EMI ID=102.1> 

  
(9H, m), 5,00-5,35 (1H, m).

  
Dimaléate : recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau. Prismes incolores. Point de fusion :
169-172[deg.]C. 

  
On prépare la matière de départ, à savoir la 2-chloro-4-(2-hydroxy-éthyl)amino-7,8-dihydro-6H-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
dichloro-7 , 8-dihydro-6H-thiopyranno [ 3 , 2-d] pyrimidine et d'éthanolamine de la même manière que celle décrite à l'exemple 4. Recristallisation dans du méthanol. Aiguilles incolores. Point de fusion : 139-140[deg.]C.

  
EXEMPLE 29

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 17, on fait réagir la 2-chloro-4-(2-hydroxy-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
dine avec de la pipérazine anhydre pour obtenir la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6H-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
Dimaléate : recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. Aiguilles incolores. Point de fusion : l69-171[deg.]C.

  
Les activités pharmacologiques et la toxicité aiguë d'exemples spécifiques de composés (I) suivant la présente invention sont décrites en détail ci-après en comparaison avec certains composés de la technique antérieure. Les composés utilisés au cours des expériences sont les suivants :

  
Composé A : Dimaléate de 4-amino-2-(N-méthylpipéra-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
pyrimidine (exemple 18).

  
Composé B : Dimaléate de 4-méthylamino-2-pipérazino-

  
7,8-dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine (exemple 19). 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(exemple 1).

  
Composé D : Dimaléate de 4-amino-2-pipérazino-7,8-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
Composé G : Maléate de 4-morpholino-2-pipérazino-7,8-

  
dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine
(exemple 24).

  
Composé H : Maléate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-mor-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
pyrimidine (exemple 25). 

  
Activité hypoglycémique a) Effet sur des souris rendues diabétiques par l'alloxane.

  
A partir d'une veine caudale, on administre, à des souris mâles ddY pesant 28,2 à 29,5 g, de l'alloxane par voie intraveineuse en une dose de 40 mg/kg. Sept jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux souris et on détermine la teneur en sucre du sang avant et deux heures après l'administration du composé d'essai.

  
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 1 ci-après. 

  

 <EMI ID=110.1> 


  

 <EMI ID=111.1> 


  

 <EMI ID=112.1> 
 

  
Comme on le constate d'après les résultats indiqués dans le tableau 1, les composés E et G exercent une activité hypoglycémique significative en une dose

  
de 200 mg/kg. D'autre part, le Buformin et le Tolbutamide utilisés comme témoins exercent une faible activité hypoglycémique en une dose de 150 mg/kg et
500 mg/kg respectivement, mais l'activité n'est pas significative comparativement aux activités des composés de la présente invention. \ b) Effet sur des rats rendus diabétiques par l'alloxane.

  
(1) A partir d'une veine caudale, à des rats mâles "Wistar" pesant 200 à 218 g, on administre de l'alloxane par voie intraveineuse en une dose de
30 mg/kg. Trois jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux rats et on détermine la teneur en sucre du sang avant et deux heures après l'administration du composé d'essai. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 2 ci-après. 

  

 <EMI ID=113.1> 


  

 <EMI ID=114.1> 


  

 <EMI ID=115.1> 
 

  
Comme l'indique le tableau 2, le composé

  
G (à 100 mg/kg), le Buformin (à 100 mg/kg) et le Tolbutamide (à 300 mg/kg) exercent chacun une activité hypoglycémique significative, mais le composé G exerce la plus forte activité.

  
(2) A des rats mâles (9-10W) Wistar

  
pesant 240 à 280 g, on administre de l'alloxane par voie intraveineuse en une dose de 18 mg/kg. Trois jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux rats (après les avoir privés de nourriture pendant 4 heures) et on détermine la teneur en sucre du sang avant et 1, 2 et 3 heures après l'administration du composé d'essai vis-à-vis des échantillons de sang prélevés de la veine jugulaire par le procédé à l'o-toluidine/acide borique. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 3 ci-après. 

  

 <EMI ID=116.1> 


  

 <EMI ID=117.1> 


  

 <EMI ID=118.1> 
 

  
c) Effet sur des souris rendues diabétiques par l'alloxane.

  
A partir d'une veine caudale, à des souris mâles "5W ddY" pesant 23 à 27 g (10 souris par groupe), on administre de l'alloxane par voie intraveineuse

  
en une dose de 50 mg/kg. Sept jours après l'administration, on administre le composé d'essai par voie orale aux souris et,après 3 heures,on recueille un échantillon de sang des souris sacrifiées.

  
On détermine la teneur en sucre du sang par le procédé à l'o-toluidine/acide borique. On calcule le pourcentage d'inhibition d'après les valeurs obtenues dans le groupe d'essai et le témoin, tandis que l'on détermine une dose inhibitrice efficace à 20% (DE 20) d'après une courbe de réponse à la dose. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 4 ci-après.

  
d) Effet sur des souris normales.

  
On administre le composé d'essai par voie orale à des souris mâles "6W ddY" et, trois heures après l'administration, on prélève un échantillon de sang des souris sacrifiées. On détermine la teneur

  
en sucre du sang de l'échantillon et on calcule les valeurs DE 20 de la même manière que celle décrite

  
sub (c) ci-dessus. Les résultats obtenus sont également repris dans le tableau 4 ci-après. 

  
TABLEAU 4

  

 <EMI ID=119.1> 


  
Effet sur l'inhibition de l'agglomération des plaquettes

  
On mélange un échantillon de sang prélevé d'une veine jugulaire de lapins mâles non anesthésiés

  
 <EMI ID=120.1> 

  
tion de 9:1 (en volume) et on soumet le mélange à une centrifugation à 1.000 tours/minute pendant 10 minutes pour obtenir un plasma riche en plaquettes (environ

  
 <EMI ID=121.1> 

  
en plaquettes, on ajoute 10 ug d'une solution aqueuse du composé d'essai et, après 2 heures, on ajoute, au mélange, soit une solution de diphosphate d'adénosine
(concentration finale : 5 x 10 M), soit une solution d'arachidonate de sodium (concentration finale :

  
 <EMI ID=122.1> 

  
d'agglomération des plaquettes en utilisant un appareil prévu à cet effet et on calcule l'inhibition

  
de l'agglomération des plaquettes exercée par le composé d'essai. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 5 ci-après. 

  
TABLEAU 5

  

 <EMI ID=123.1> 


  
salicylique

  
(aspirine)

CI50 Concentration inhibitrice à 50%

  
Les résultats ci-dessus indiquent que les composés de la présente invention exercent une forte inhibition sur l'agglomération des plaquettes provoquée par chacun des agents précités, comparativement

  
à l'aspirine.

  
Activité anti-histamine

  
On extrait l'iléon de cobayes mâles de Hartley (poids du corps : 350-400 g) et on le suspend dans un tube de Magnus contenant 40 ml d'une solution de Tyrodis, puis on enregistre le mouvement du muscle sur un papier enduit de suie via un levier isotonique. On maintient la solution contenue dans le tube de Magnus à 25 + 0,5[deg.]C au cours de l'essai et on ajoute préalablement le composé d'essai à la solution. On ajoute de l'histamine après 5 minutes et on calcule

  
la valeur pA2 par la technique cumulative. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 6 ci-après.

  
TABLEAU 6
 <EMI ID=124.1> 
 Les résultats ci-dessus indiquent que les composés E et F exercent une activité anti-histamine à un degré pratiquement égal à celui de la diphen&#65533; hydramine.

  
Toxicité aiguë

  
A partir d'une veine caudale, à des souris mâles "ddY" pesant 24 + 2 g, on administre le composé d'essai par voie orale ou par voie intraveineuse.

  
On calcule les valeurs DL 50 (dose létale à 50%) par le procédé de Behrens-K&#65533;rber [Arch. exp. Path. Phar-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
une semaine après l'administration. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 7 ci-après.

  
TABLEAU 7

  

 <EMI ID=126.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1. Composé de thiopyrannopyrimidine répondant à la formule (I) :

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1> 

  
méthylamino, un groupe hydroxyéthylamino, un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino, un groupe pipérazino ou un groupe pipérazino N-substitué et R2 représente un groupe amino, un groupe méthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe pipérazino, un groupe pipérazino N-substitué, un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino ou un groupe morpholino, de même que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
dihydro-6H-thiopyranno[3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables



  Compounds of thiopyrannopyrimidine and their acid addition salts.

  
Compounds of thiopyrannopyrimidine and their acid addition salts.

  
The present invention relates to novel thiopyrannopyrimidine compounds and their pharmaceutically acceptable acid addition salts having excellent properties with regard to hypoglycemic activity (reduction of blood sugar content), inhibitory activity of platelet agglomeration, anti-histamine activity and anti-allergy activity, so that they are useful for preventing and treating various disorders caused by diabetes, allergy and the like.

  
So far, various studies have been undertaken on the pharmacological activities of thienopyrimidine compounds as described, for example, in

  
  <EMI ID = 1.1>
3,318,881 and 3,318,883, as well as in British patent 1,048,986, etc. However, the pharmacology of thiopyrannopyrimidine compounds has not been studied in the art.

  
Following studies undertaken on the synthesis and usefulness of new thiopyrannopyrimidine derivatives, the Applicant has found that the thiopyrannopyrimidine compounds corresponding to formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have excellent properties as regards hypoglycemic activity, activity which inhibits platelet agglomeration, anti-histamine activity and anti-allergic activity.

  
The thiopyrannopyrimidine compounds of the present invention correspond to formula (I):

  

  <EMI ID = 2.1>


  
  <EMI ID = 3.1>

  
methylamino group, hydroxyethylamino group,

  
pyrrolidino group, morpholino group, piperazino group or piperazino group N-substi-

  
  <EMI ID = 4.1>

  
methylamino, a dimethylamino group, a piperazino group, an N-substituted piperazino group, a pyrrolidino group, a piperidino group or a morpholino group; the invention also relates to the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.

  
Among the N-substituted piperazino groups

  
  <EMI ID = 5.1>

  
example, an N-alkylpiperazino group containing 1 to 4 carbon atoms in its alkyl fraction, an N-benzylpiperazino group, an N-formylpiperazino group, an N- (halobenzyl) piperazino group in which the halogen atom is chlorine or bromine.

  
The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) include the salts of non-toxic organic or inorganic acids. Among the preferred salts there are, for example, hydrochlorides, sulfates, hydrobromides, methane sulfonates, maleates, fumarates, tartrates and the like. It should be noted that the compounds of formula (I) can be monobasic or dibasic compounds and, therefore, their acid addition salts can be mono-acid salts or di-acid salts.

  
The compounds of formula (I) of the present invention can be prepared by the various methods described below.

  
We can prepare the compounds of formula
(I) in which R <2> represents an amino group (-NH2) by reacting a new starting material, namely 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranno-

  
  <EMI ID = 6.1>

  

  <EMI ID = 7.1>


  
with a molar excess (for example, 2 to 10 moles) of an amine (R <1> H) which corresponds to the amino group of

  
  <EMI ID = 8.1>

  
nolamine, pyrrolidine, morpholine, piperazine or an N-substituted piperazine, in the absence or in the presence of an inert organic solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc. ., at a temperature between about 0 and about
100 [deg.] C for a period of about 30 minutes to about 10 hours. Preferably, the product thus obtained can be purified by chemical methods well known in the art, for example, by recrystallization or column chromatography, to obtain a purified product CI).

  
As a variant, it is possible to prepare the compounds of formula (I) in which R2 represents a group

  
  <EMI ID = 9.1>

  
above, with an alkyl halide such as methyl bromide, ethyl bromide, propyl chloride and the like (alkylation), a halide

  
benzyl such as benzyl chloride (benzylation) or with a halobenzyl halide such as chlorobenzyl chloride, bromoben chloride &#65533; zyle, fluorobenzyl chloride and the like
(halobenzylation) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and the like, in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc.

  
The new starting compounds corresponding to formula (II) can be prepared by reacting ethyl 3-oxotetrahydrothiopyran-2-carboxylate corresponding to the formula:

  

  <EMI ID = 10.1>


  
  <EMI ID = 11.1>

  
with guanidine carbonate in the presence of a

  
base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like, in a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like, to obtain a new compound, namely 2-amino-

  
  <EMI ID = 12.1>

  
responding to the formula:

  

  <EMI ID = 13.1>


  
and reacting the compound obtained with phosphorus oxychloride while heating in the presence of a tertiary amine such as N, N-dimethylaniline or diethylaniline.

  
We can prepare the compounds of formula
(I) in which R represents a substituent other than an amino group, by reacting 2,4-dichlo-

  
  <EMI ID = 14.1>

  
formula (III):

  

  <EMI ID = 15.1>


  
with a molar excess (for example, 2 to 6 moles) of an amine (R <1> H) corresponding to the substituent R, for example, ammonia, methylamine, ethanolamine, morpholine, piperazine or an N-substituted piperazine, in the absence or in the presence of a solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene,

  
methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water

  
and the like, at a temperature of about 0 to about
100 [deg.] C for a period of about 30 minutes to about 10 hours, by purifying the reaction product obtained by a conventional chemical purification process such as recrystallization or column chromatography, to obtain a new 2-

  
  <EMI ID = 16.1>

  
pyrimidine corresponding to formula (IV):

  

  <EMI ID = 17.1>


  
then by reacting the compound obtained (IV) with an amine (R <2> H) corresponding to the substituent R <2>, for example, methylamine, dimethylamine, piperazine, an N-substituted piperazine, pyrrolidine, piperidine or morpholine under the reaction conditions described above for the reaction between the compound (III) and the amine. The product obtained can be purified by a conventional chemical purification process such as recrystallization or

  
column chromatography to obtain a purified product of formula (I).

  
Alternatively, one can prepare the compounds of formula (I) in which R is a piperazino group, by reacting a compound of formula (III) with N-formyl-piperazine to obtain 2-chloro4- (N-formylpiperazino) -7,8-dihydro-6H-thiopyranno-

  
  <EMI ID = 18.1>

  
naked with an amine corresponding to the substituent R2 to obtain a 2-substituted -4- (N-formyl-piperazino) -

  
  <EMI ID = 19.1>

  
subjecting the obtained compound to deformylation with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.

  
In another operating variant, we

  
  <EMI ID = 20.1>

  
in which R <2> is an N-substituted piperazino group, from the corresponding piperazino compound in the same manner as that described above for the compound (I) in which R is an N-substituted piperazino group and R <2>, a group -NH2, that is to say, by alkylation, benzylation, halobenzylation, etc.

  
The starting material, namely 2,4dichlorothiopyrannopyrimidine of formula (III), is a new compound which can be prepared according to the following reaction scheme:

  

  <EMI ID = 21.1>


  
According to the reaction scheme above,

  
ethyl 3-oxotetrahydrothiopyran-2-carboxylate is reacted with S-methylisothiourea in the presence of a basic catalyst such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride,

  
  <EMI ID = 22.1>

  
gues, in a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and N, N-dimethylformamide to obtain a compound of 2-methylthio-thiopyrannopyrimidine (V), then the compound obtained is heated

  
(V) under acidic conditions, preferably in a mixture of acetic acid and water to obtain a 2,4-dihydroxythiopyrannopyrimidine (VI) compound. Next, the 2,4-dihydroxy compound obtained (VI) is reacted with phosphorus oxychloride in the absence or in the presence of a tertiary amine such as N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and the like , to obtain the starting material of formula (III).

  
The compound of formula (I) thus obtained is a free base and it can easily be transformed into one of its addition salts of mono-acid or of diacid by a conventional process, for example, by reacting the base with n ' any desirable non-toxic acid in a solvent such as water,

  
methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dichloromethane, chloroform and the like.

  
The compounds of the present invention can be administered to mammals, including

  
humans, orally or parenterally, for example, intravenously, individually or in admixture with other carriers, excipients, binders, pharmaceutical lubricants and the like, in dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, injections and the like. Among the carriers, excipients, binders, lubricants, etc. suitable for being formulated in the above dosage forms are starch, dextrin, sucrose,

  
lactose, silicic acid, carboxymethylcellulose, cellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, glycerin, agar-agar, calcium carbonate, sodium bicarbonate, paraffin, cetyl alcohol, ester stearic acid, kaolin, bentonite, talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, water, ethanol, isopropyl alcohol, propylene glycol and the like.

  
The dosage of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts is usually in the range of from about 0.1 to 20 mg / kg of body weight per day by oral administration and in the range of 0.01 to 3 mg / kg of body weight per day by intravenous injection, in a single dose or in multiple doses, but the dosage

  
can obviously be reduced or increased appropriately depending on the severity of the conditions to be treated, the age of the patient and other various factors.

  
The present invention is further illustrated

  
in detail by the following examples, but it is in no way limited thereto.

  
EXAMPLE 1

  
11 g of 2-amino-4-chloro-7,8dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine are dissolved in 150 ml of benzene and 30 g of anhydrous piperazine are added to it

  
hot. After heating for 3 hours, the mixture is concentrated under reduced pressure and water is added to it. The mixture is made alkaline with potassium carbonate and extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off to obtain crystals. We transform the crystals obtained

  
to the corresponding hydrochloride in methanol and, after treatment with activated charcoal, the hydrochloride is again transformed into a free base.

  
We recrystallize this free base in a mixture

  
of chloroform and diethyl ether to obtain

  
11 g of 2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thio-

  
  <EMI ID = 23.1>

  
colors with a melting point of 176-178 [deg.] C. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 24.1>

  
A portion of the free base thus obtained is transformed into maleate in ethanol and recrystallized from a mixture of methanol, water and isopropyl alcohol to obtain the 2-amino-4-piperazino-7 dimaleate, 8-dihydro-6H-thiopyran-

  
  <EMI ID = 25.1>

  
185-187 [deg.] C.

  
Hydrochloride: recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl alcohol. Colorless needles. Melting point: 231-234 [deg.] C.

  
We prepare the starting material, namely

  
  <EMI ID = 26.1>

  
pyrimidine, as described below. 56.4 g of ethyl 3-oxotetrahydrothiopyran-2-carboxylate are added

  
to a solution of 6.9 g of metallic sodium in

  
300 ml of ethanol, while stirring at room temperature. After stirring overnight, water is added to the mixture and the latter is acidified with

  
acetic acid. The precipitated crystals are filtered, washed with water, then with a small amount of isopropyl alcohol and dried at

  
  <EMI ID = 27.1>

  
colorless needles with a melting point above 300 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 28.1>

  
(2H, m), 6.10-6.83 (2H, m).

  
For one hour, 14 g of the above product are heated, 65 ml of phosphorus oxychloride and

  
10 ml of N, N-dimethylaniline at a bath temperature of 135 [deg.] C and, after cooling, the reaction mixture is decomposed by pouring it onto ice. The mixture is adjusted to a pH of about 4 with aqueous ammonia and, by filtration, the precipitated crystals are separated, washed with water, then with a small amount of diethyl ether and dried in air to obtain 14 g of brown crystals.

  
A portion of the crystals thus obtained is recrystallized.

  
  <EMI ID = 29.1>

  
in the form of colorless prisms with a melting point of 196-198 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 30.1>

  
(2H, s large).

  
EXAMPLE 2

  
In the same manner as that described in Example 1, 2-amino-4- (N-methylpiped) is prepared.

  
  <EMI ID = 31.1>

  
which is recrystallized from a mixture of dichloromethane and diethyl ether. Colorless prisms. Melting point: 156-159 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
6: 1.90-3.05 (10H, m), 2.33 (3H, s), 3.20-3.70

  
(4H, m), 5.10 (2H, broad s).

  
Dimaleate: recrystallized from a mixture of methanol and water. Colorless prisms. Fusion point :

  
  <EMI ID = 32.1>

  
EXAMPLE 3

  
3 g of 2-amino-4-piperazino are dissolved

  
  <EMI ID = 33.1>

  
as described in Example 1 in 50 ml of N, N-dimethylformamide and, while stirring, the solution is heated in the presence of 7 g of potassium carbonate. Then 5 g of benzyl chloride are added dropwise and the mixture is left to react for 3 hours. After cooling, diethyl ether and water are added to the mixture which is then acidified with hydrochloric acid. The aqueous layer is separated, made alkaline with potassium carbonate and extracted with chloroform. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off.

   The crude crystals thus obtained are recrystallized from a mixture of benzene and diethyl ether to obtain 3 g of 2-amino-4- (N-benzylpiperazino) -7, 8-dihydro-6H-thiopyranno [3, 2-d] pyrimidine in the form of colorless flakes having a melting point of 124-127 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 34.1>

  
(4H, m), 3.56 (2H, s), 4.81 (2H, large s), 7.16-7.50
(5H, m).

  
Hydrochloride: recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl alcohol. Colorless prisms. Melting point: 215-217 [deg.] C.

  
EXAMPLE 4

  
7 g of 2-chloro-4- (N-formyl-

  
  <EMI ID = 35.1>

  
dine in 100 ml of a mixture of methanol and etha &#65533; nol (1: 1 by volume) and 50 ml of a 40% aqueous methylamine solution are added thereto, followed by gentle agitation with heating for 7 hours. A large amount of water is added to the mixture which is then extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and dried over sulfate

  
magnesium. The solvent is distilled off and the residue obtained is purified by chromatography in a column of silica gel (elution with a mixture of ethyl acetate and n-hexane, 1: 1 by volume) to obtain 3 g of 2 -methylamino-4- (N-

  
  <EMI ID = 36.1>

  
pyrimidine in the form of colorless prisms having a melting point of 149-151 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 37.1>

  
3.25-3.85 (8H, m), 4.97 (1H, m), 8.10 (1H, s).

  
We prepare the starting material, namely

  
  <EMI ID = 38.1>

  
of chloroform and, while cooling with ice, to this solution, 87 g of N-formylpiperazine are added dropwise, then the mixture is stirred for 2 hours. Water is then added to the mixture and the chloroform layer is separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. Then, the solvent is distilled off and the product is recrystallized from a mixture of dichloromethane and petroleum ether to obtain 40 g of the desired product. Melting point: 138-140 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 39.1>

  
(8H, m), 8.12 (1H, s).

  
EXAMPLE 5

  
For 2 hours, 2.5 g of 2-methylamino-4- (N-formylpiper) are heated in a bain-marie

  
  <EMI ID = 40.1>

  
obtained in Example 4. 50 ml of ethanol and 4 ml of concentrated hydrochloric acid. After cooling, water is added thereto and the mixture is made alkaline with potassium carbonate, then extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried over sulfate

  
magnesium. The solvent is distilled off and the residue is converted to the corresponding maleate in 50 ml of ethanol. The maleate is recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl alcohol to obtain 2.5 g of 2-methylamino-4- dimaleate

  
  <EMI ID = 41.1>

  
dine in the form of colorless needles having a melting point of l62 -165 [deg.] C.

  
EXAMPLE 6

  
In the same manner as that described in Example 4, 2-morpholino-4- (N-formyl-) is prepared.

  
  <EMI ID = 42.1>

  
midine which is then recrystallized from a mixture of dichloromethane and petroleum ether. Colorless needles. Melting point: 131-134 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 43.1>

  
(16H, m), 8.06 (1H, s).

  
EXAMPLE 7

  
2.3 g of 2-morpholino-4- (N-formylpiperazino) are heated in a bain-marie for 30 minutes -

  
  <EMI ID = 44.1>

  
as described in Example 6, 10 ml of ethanol and 3 ml of concentrated hydrochloric acid and, after cooling, water is added thereto. The mixture is made alkaline with potassium carbonate and extracted with chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off to obtain 2 g of 2-morpholino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3, 2-d] pyrimidine in the form of 'a yellow oil.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 45.1>

  
3.23-3.56 (4H, m), 3.72 (8H, s).

  
Maleate: recrystallized from a mixture of methanol and water. Colorless needles. Fusion point :
202-204 [deg.] C.

  
EXAMPLE 8

  
In the same manner as that described in Example 4, 2-piperidino-4- (N-formyl-) is prepared.

  
  <EMI ID = 46.1>

  
which is recrystallized from a mixture of dichlo-romethane and petroleum ether. Colorless needles. Melting point: 103-105 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 47.1>

  
(4H, m), 3.20-3.90 (12H, m), 8.06 (1H, s).

  
EXAMPLE 9

  
In the same manner as that described in Example 7, 2-piperidino-4-piperazino7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine is obtained from

  
  <EMI ID = 48.1>

  
ple 8. Colorless oil.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 49.1>

  
Dimaleate: recrystallized from a mixture of methanol, water and isopropyl alcohol. Colorless needles. Melting point: 198-200 [deg.] C.

  
EXAMPLE 10

  
In the same manner as that described in Example 4, 2-dimethylamino-4- (N-

  
  <EMI ID = 50.1>

  
pyrimidine. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and petroleum ether. Colorless prisms. Melting point: 132-133 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 51.1>

  
(6H, s), 3.23-3.85 (8H, m), 8.08 (1H, s).

  
EXAMPLE 11

  
In the same manner as that described in Example 7, 2-dimethylamino-4-pipera- is prepared.

  
  <EMI ID = 52.1>

  
starting from 2-dimethylamino-4- (N-formylpiperazino) 7, 8-dihydro-6H-thiopyranno [3, 2-d] pyrimidine obtained in Example 10. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and petroleum ether . Colorless prisms.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 53.1>

  
 <3>, 09 (6H, s), 3, <2> 5-3.65 (4H, m).

  
The free base obtained is transformed into the corresponding fumarate. Recrystallization from a mixture of ethanol and water. Colorless prisms. Melting point: 155-157 [deg.] C.

  
EXAMPLE 12

  
In the same manner as that described in Example 4, 2-pyrrolidino-4- (N-formylpiperazino) -7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3, 2-d] pyrimidine is prepared. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and n-hexane. Colorless prisms. Melting point: 135-137 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 54.1>

  
EXAMPLE 13

  
In the same manner as that described in Example 7, 2-pyrrolidino-4-piperazino is prepared.

  
  <EMI ID = 55.1>

  
ple 12. Recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether. Colorless prisms. Melting point: 130-132 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 56.1>

  
(8H, m).

  
Dimaleate: recrystallized from a mixture of ethanol and water. Colorless prisms. Fusion point :
166-169 [deg.] C.

  
EXAMPLE 14

  
In the same way as that described in Example 3, the 4- (N-benzylpiperazino) -

  
  <EMI ID = 57.1>

  
Example 13. Colorless flakes. Fusion point :
137-139 [deg.] C.

  
Magnetic resonance spectrum, nuclear (CDC13)

  
  <EMI ID = 58.1>

  
Dichloride: recrystallized from a mixture of acetone and methanol. Pale yellow prisms. Fusion point :
193-195 [deg.] C.

  
EXAMPLE 15

  
4 g of 2-chloro-4- (N-methyl-

  
  <EMI ID = 59.1>

  
midine in 50 ml of ethanol and the solution obtained is heated with 30 ml of an aqueous solution of dimethylamine in a sealed tube, at a temperature of 90 to
100 [deg.] C for 5 hours. The mixture is concentrated and extracted with chloroform. The extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off and the oily substance obtained is converted into maleate in a mixture of ethanol and diethyl ether.

  
The maleate is recrystallized from a mixture of ethanol and isopropyl alcohol to obtain 6 g of 2-dimethylamino-4- (N-methylpiperazino) -7,8- dimaleate

  
  <EMI ID = 60.1>

  
colorless prisms with a melting point of
143-144 [deg.] C. A portion of the dimaleate is made alkaline with potassium carbonate and extracted with dichloromethane to obtain the free base in the form of a yellow oil.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 61.1>

  
3.30-3.70 (4H, m).

  
The starting material is prepared, namely 2-chloro-4- (N-methyl-piperazino) -7,8-dihydro-6Hthiopyranno [3,2-d] pyrimidine from 2,4-

  
  <EMI ID = 62.1>

  
and N-methylpiperazine according to the process

  
  <EMI ID = 63.1>

  
(6H, m), <2>, 34-3.80 (4H, m).

  
EXAMPLE 16

  
In the same way as that described in Example 15, 4- (N-methylpiperazino) 2-morpholino-7, 8-dihydro-6H-thiopyranno [3, 2-d] pyrimidine is prepared. Recrystallization from a mixture of diethyl ether and petroleum ether. Colorless needles. Melting point: 114-115 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 64.1>

  
(4H, m), 3.70 (8H, broad s).

  
Dimaleate: recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl alcohol. Colorless needles. Melting point: 150-151 [deg.] C.

  
EXAMPLE 17

  
12 g of anhydrous piperazine are dissolved in
70 ml of benzene and, to the solution obtained, the following is added,

  
  <EMI ID = 65.1>

  
mixing for 3 hours, it is concentrated under reduced pressure, it is made alkaline with potassium carbonate and it is extracted with chloroform. The extract is washed with 10% hydrochloric acid and the aqueous layer is made alkaline, then extracted with chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is converted into maleate in ethanol and recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl alcohol to obtain 4 g

  
  <EMI ID = 66.1>

  
with a melting point of 163-165 [deg.] C. A portion of the maleate obtained is transformed into a free base and recrystallized from a mixture of dichloromethane and petroleum ether to obtain colorless prisms

  
  <EMI ID = 67.1>

  
(4H, m), 4.93 (2H, broad s).

  
We prepare the starting material, namely

  
  <EMI ID = 68.1>

  
pyrimidine, by heating 2,4-dichloro-7,8dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine, aqueous ammonia and ethanol in a sealed tube to a bath temperature of about 100 [deg.] C for several hours and by recrystallizing the product obtained from ethanol. Melting point: 196-
197 [deg.] C.

  
EXAMPLE 18

  
In the same way as that described in Example 17, 4-amino-2- (N-methyl-

  
  <EMI ID = 69.1>

  
midine which is then recrystallized from a mixture of dichloromethane and petroleum ether. Colorless needles. Melting point: 140-141 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 70.1>

  
(4H, m), 4.98 (2H, broad s).

  
Dimaleate: recrystallized from methanol. Needles

  
  <EMI ID = 71.1>

  
EXAMPLE 19

  
In the same manner as that described in Example 17, 4-methylamino-2-pipera- is prepared.

  
  <EMI ID = 72.1>

  
dre. Recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether. Colorless needles. Melting point: 105-107 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 73.1>

  
(8H, m), <2>, 95 (3H, d), 3.60-3.80 (4H, m), 4.68
(1H, m).

  
Dimaleate: recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl alcohol. Colorless needles. Melting point: 172-174 [deg.] C.

  
The starting material is prepared, namely 2-chloro-4-methylamino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-

  
  <EMI ID = 74.1>

  
aqueous solution of methylamine and tetrahydrofuran in a sealed tube at a bath temperature of about 100 [deg.] C for several hours. The reaction mixture is treated in the usual manner and

  
the product obtained is recrystallized from ethanol. Melting point: 171-172 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13) 1.93-2.47 (2H, m), 2.53-3.20 (7H, m), 4.67-5.07
(1H, m).

  
EXAMPLE 20

  
In the same manner as that described in Example 18, the 4-methylamino-2- (N-methylpiperazino) -7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] -pyrimidine is prepared. then recrystallizes from a mixture of dichloromethane and n-hexane. Colorless needles. Melting point: 171-173 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 75.1>

  
(4H, m), 4.43-4.83 (1H, m).

  
EXAMPLE 21

  
In the same manner as that described in Example 3, the 2- [N- (o-chlorobenzyl) pipé is prepared.

  
  <EMI ID = 76.1>

  
and enzymatic o-chlorob chloride. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and diethyl ether. Colorless needles. Fusion point :
82-85 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 77.1>

  
7.07-7.65 (4H, m).

  
Dichloride: recrystallized from a mixture of methanol and acetone. Colorless needles. Melting point: 195-198 [deg.] C.

  
EXAMPLE 22

  
10 g of 2chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno- are heated for 4 hours

  
  <EMI ID = 78.1>

  
benzene at a bath temperature of 70-80 [deg.] C. Then, the solvent is distilled off and the residue obtained is dissolved in dichloromethane.

  
The solution is washed with water and dried.

  
The solvent is distilled off and the crystals obtained are washed properly with diethyl ether to obtain 7.3 g (yield: 61%) of 2-piperazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyran- <EMI ID = 79.1>

  
(8H, m), 3.37-3.83 (8H, m).

  
Then, the crystals thus obtained are reacted with a slight excess of hot maleic acid and the crystals obtained are recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to obtain 2-piperazino-4-pyrrolidino-7 maleate , 8-dihydro-

  
  <EMI ID = 80.1>

  
colorless with a melting point of 183 [deg.] C.

  
We prepare the starting material, namely

  
  <EMI ID = 81.1>

  
no [3,2-d] pyrimidine, as described below.

  
While stirring at room temperature, 20 g of ethyl 3-oxotetrahydrothiopyran-2-carboxylate are added to 120 ml of a methanolic solution containing 9 g of potassium hydroxide. Then, add a small amount of S-methylisothiourea hydrobromide to the mixture and continue stirring for 2 hours. Then the reaction solution is poured into ice water and the mixture is acidified with acetic acid. By filtration, the precipitated crystals are separated and recrystallized from acetic acid to obtain 4-hydroxy-2methylthio-7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine in the form of colorless needles having a melting point of 248 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl-

  
  <EMI ID = 82.1>

  
24 g of the crystals thus obtained are added

  
to a mixture of 120 ml of acetic acid and 70 ml of water and the mixture is heated to reflux for

  
50 hours. After cooling, by filtration,

  
the precipitated crystals are separated and recrystallized from N, N-dimethylformamide to obtain 19 g
(yield: 92%) of 2,4-dihydroxY-7,8-dihydro-6Hthiopyranno [3,2-d] pyrimidine having a melting point above 300 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-d6) 6: 1.80-2.23 (2H, m), 2.30-2.67

  
(2H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 10.84 (1H, large s),
11.50 (1H, br s).

  
Then, for 3 hours, a mixture of 6 g of the crystals thus obtained, 15 ml of phosphorus oxychloride and 1 ml of N, N-dimethylaniline is heated to reflux. After cooling, the reaction solution is poured into ice water and the mixture is extracted with dichloromethane. The extract is washed with water and dried. The solvent is distilled off and the crystals obtained are recrystallized from a mixture of dichloromethane and n-hexane to obtain 6 g (yield: 83%) of 2,4-

  
  <EMI ID = 83.1>

  
in the form of colorless prisms with a melting point of 110 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 84.1>

  
20 g of the crystals thus obtained are dissolved in 80 ml of dichloromethane and, while cooling with ice water, are added dropwise
20 ml of pyrrolidine, then stirred for 3 hours. The reaction solution is washed with water,

  
it is dried and the solvent is separated by distillation.

  
The residue obtained is recrystallized from ethyl acetate to obtain 17 g (yield: 24%) of the

  
  <EMI ID = 85.1>

  
having a melting point of 76 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 86.1>

  
3.53-4-, 03 (4H, m).

  
EXAMPLE 23

  
A mixture of 10 g of 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H- is heated for 5 hours

  
  <EMI ID = 87.1>

  
piperazine at a bath temperature of 70 to 80 [deg.] C. After cooling, to the reaction solution, 70 ml of chloroform are added, then water, the layer of chloroform is separated and dried. The solvent is distilled off and the residue is purified by chromatography on an alumina column (elution with ethyl acetate) to obtain 9 g
(yield: 72%) of a pale yellow oily substance.

  
Then, the oily substance obtained is dissolved in ethanol and a slight excess of maleic acid is added thereto, allowing the mixture to react while hot. The crystals obtained are recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to obtain 2- (N-methylpiperazino) -4-pyrro- maleate

  
  <EMI ID = 88.1>

  
as colorless needles having a melting point of 191 [deg.] C.

  
EXAMPLE 24

  
In the same manner as that described in Example 22, 11 g (yield: 93%) of the

  
  <EMI ID = 89.1>

  
and 30 g of piperazine. Pale yellow crystalline powder.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 90.1>

  
Then, the crystalline powder thus obtained is reacted with maleic acid in ethanol and the crystals obtained are recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to

  
  <EMI ID = 91.1>

  
colorless needles having a melting point of
161 [deg.] C.

  
The starting material is prepared, namely 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyran-

  
  <EMI ID = 92.1>

  
midine with 20 ml of morpholine and by recrystallizing the crystals obtained from a mixture of dichloromethane and n-hexane. Colorless prisms. Melting point: 91 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
6: 1.90-2.40 (2H, m), 2.60-3.10 (4H, m), 3.27-3.93
(8H, m).

  
EXAMPLE 25

  
A mixture of 6.5 g of 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine and 15 ml of N-methylpiperazine is heated for 3 hours to a temperature of bath from 70 to 80 [deg.] C. After cooling, the reaction solution is extracted with chloroform and the extract is washed with water, then dried. The solvent is distilled off and the crystals obtained are recrystallized from a mixture of dichloromethane and nhexane to obtain 5.5 g (yield: 69%) of 2- (Nmethylpiperazino) -4-morpholino-7,8-dihydro-6H -thiopyranno [3.2-d] pyrimidine in the form of colorless needles having a melting point of 100 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 93.1>

  
(4H, m), 3, <2> 7-3.57 (4H, m), 3.63-3.97 (8H, m).

  
Then, the crystals thus obtained are reacted with maleic acid in ethanol and the crystals obtained are recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to obtain 2- (N-methylpiperazino) -4- morpholino-

  
  <EMI ID = 94.1>

  
colorless prisms with a melting point of 169 [deg.] C.

  
EXAMPLE 26

  
While stirring at room temperature, 1.6 g of benzyl chloride are added dropwise to a mixture of 3 g of 4-morpholino-2-piperazino7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine, 4 g of potassium carbonate and 30 ml of N, N-dimethylformamide, then stirred for 5 hours. The reaction solution is extracted with ethyl acetate and the extract is washed with water, then dried. Then, the solvent is distilled off and the crystals obtained are recrystallized from a mixture of diethyl ether and petroleum ether to obtain 3.1 g (yield: 82%) of 2- (N-benzylpiperazino) -

  
  <EMI ID = 95.1>

  
midine in the form of pale yellow prisms with a melting point of 125 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 96.1>

  
3.47 (2H, s), 6.95-7.40 (5H, m).

  
Then, the crystals thus obtained are reacted with maleic acid in ethanol and the crystals obtained are recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to obtain 2- (N-benzylpiperazino) maleate - 4-

  
  <EMI ID = 97.1> dines in the form of colorless needles with a melting point of 197 [deg.] C.

  
EXAMPLE 27

  
In the same manner as that described in Example 3, the 2-dimethylamino-4 is reacted

  
  <EMI ID = 98.1>

  
dine obtained in Example 11 with benzyl bromide to obtain 4- (N-benzylpiperazino) -2-dimen-

  
  <EMI ID = 99.1>

  
dine which is then recrystallized from a mixture of dichloromethane and diethyl ether. Prisms

  
  <EMI ID = 100.1>

  
(6H, s), 3.33-3-, 65 (4H, m), 3.54 (2H, s), 7.13-7.45
(5H, m).

  
Dichloride: recrystallized from a mixture of methanol and acetone. Colorless prisms. Melting point: 199-205 [deg.] C.

  
EXAMPLE 28

  
In the same manner as that described in Example 20, 6 g of 2-chloro-4- (2-

  
  <EMI ID = 101.1>

  
pyrimidine with 15 g of N-methylpiperazine to obtain 7.2 g of 4- (2-hydroxyethyl) -amino-2- (N-methylpiperazino) -7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine which is then recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether. Colorless prisms. Melting point: 162-164 [deg.] C.

  
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)

  
  <EMI ID = 102.1>

  
(9H, m), 5.00-5.35 (1H, m).

  
Dimaleate: recrystallized from a mixture of ethanol and water. Colorless prisms. Fusion point :
169-172 [deg.] C.

  
The starting material is prepared, namely 2-chloro-4- (2-hydroxy-ethyl) amino-7,8-dihydro-6H-

  
  <EMI ID = 103.1>

  
dichloro-7, 8-dihydro-6H-thiopyranno [3, 2-d] pyrimidine and ethanolamine in the same manner as that described in Example 4. Recrystallization from methanol. Colorless needles. Melting point: 139-140 [deg.] C.

  
EXAMPLE 29

  
In the same manner as that described in Example 17, the 2-chloro-4- (2-hydroxy-

  
  <EMI ID = 104.1>

  
dine with anhydrous piperazine to obtain 4- (2-hydroxyethyl) amino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-

  
  <EMI ID = 105.1>

  
Dimaleate: recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether. Colorless needles. Melting point: l69-171 [deg.] C.

  
The pharmacological activities and the acute toxicity of specific examples of compounds (I) according to the present invention are described in detail below in comparison with certain compounds of the prior art. The compounds used during the experiments are as follows:

  
Compound A: 4-amino-2- (N-methylpiperera) dimaleate

  
  <EMI ID = 106.1>

  
pyrimidine (example 18).

  
Compound B: 4-methylamino-2-piperazino dimaleate

  
7,8-dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine (Example 19).

  
  <EMI ID = 107.1>

  
(example 1).

  
Compound D: 4-amino-2-piperazino-7,8- dimaleate

  
  <EMI ID = 108.1>

  
Compound G: 4-morpholino-2-piperazino-7,8- maleate

  
dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine
(example 24).

  
Compound H: 2- (N-methylpiperazino) -4-mor- maleate

  
  <EMI ID = 109.1>

  
pyrimidine (example 25).

  
Hypoglycemic activity a) Effect on mice made diabetic by alloxan.

  
From a tail vein, male ddY weighing 28.2 to 29.5 g are administered alloxan intravenously in a dose of 40 mg / kg. Seven days after administration, the test compound is administered orally to the mice and the blood sugar content is determined before and two hours after administration of the test compound.

  
The results obtained are shown in Table 1 below.

  

  <EMI ID = 110.1>


  

  <EMI ID = 111.1>


  

  <EMI ID = 112.1>
 

  
As can be seen from the results shown in Table 1, compounds E and G exert significant hypoglycemic activity in one dose

  
200 mg / kg. On the other hand, Buformin and Tolbutamide used as controls exert a weak hypoglycemic activity in a dose of 150 mg / kg and
500 mg / kg respectively, but the activity is not significant compared to the activities of the compounds of the present invention. \ b) Effect on rats made diabetic by alloxan.

  
(1) From a tail vein, to male "Wistar" rats weighing 200 to 218 g, alloxane is administered intravenously in a dose of
30 mg / kg. Three days after administration, the test compound is administered orally to rats and the blood sugar content is determined before and two hours after administration of the test compound. The results obtained are shown in Table 2 below.

  

  <EMI ID = 113.1>


  

  <EMI ID = 114.1>


  

  <EMI ID = 115.1>
 

  
As shown in Table 2, the compound

  
G (at 100 mg / kg), Buformin (at 100 mg / kg) and Tolbutamide (at 300 mg / kg) each exert significant hypoglycemic activity, but compound G has the strongest activity.

  
(2) To male rats (9-10W) Wistar

  
weighing 240 to 280 g, alloxane is administered intravenously in a dose of 18 mg / kg. Three days after administration, the test compound is administered orally to rats (after depriving them of food for 4 hours) and the blood sugar content is determined before and 1, 2 and 3 hours after administration of the test compound to blood samples taken from the jugular vein by the o-toluidine / boric acid method. The results obtained are shown in Table 3 below.

  

  <EMI ID = 116.1>


  

  <EMI ID = 117.1>


  

  <EMI ID = 118.1>
 

  
c) Effect on mice made diabetic by alloxan.

  
Alloxane is administered intravenously from a tail vein to male "5W ddY" mice weighing 23 to 27 g (10 mice per group).

  
in a dose of 50 mg / kg. Seven days after administration, the test compound is administered orally to the mice and, after 3 hours, a blood sample is collected from the sacrificed mice.

  
The blood sugar content is determined by the o-toluidine / boric acid method. The percent inhibition is calculated from the values obtained in the test group and the control, while an effective inhibitory dose at 20% (ED 20) is determined from a dose response curve. . The results obtained are shown in Table 4 below.

  
d) Effect on normal mice.

  
The test compound is administered orally to male "6W ddY" mice and, three hours after administration, a blood sample is taken from the sacrificed mice. We determine the content

  
in blood sugar from the sample and the ED 20 values are calculated in the same way as that described

  
sub (c) above. The results obtained are also shown in Table 4 below.

  
TABLE 4

  

  <EMI ID = 119.1>


  
Effect on inhibition of platelet agglomeration

  
A blood sample from a jugular vein of unaesthetized male rabbits is mixed

  
  <EMI ID = 120.1>

  
tion of 9: 1 (by volume) and the mixture is subjected to centrifugation at 1,000 rpm for 10 minutes to obtain a platelet-rich plasma (approximately

  
  <EMI ID = 121.1>

  
in platelets, 10 μg of an aqueous solution of the test compound are added and, after 2 hours, an adenosine diphosphate solution is added to the mixture
(final concentration: 5 x 10 M), i.e. a solution of sodium arachidonate (final concentration:

  
  <EMI ID = 122.1>

  
platelet agglomeration using a device provided for this purpose and the inhibition is calculated

  
of the agglomeration of platelets exerted by the test compound. The results obtained are shown in Table 5 below.

  
TABLE 5

  

  <EMI ID = 123.1>


  
salicylic

  
(aspirin)

IC50 50% inhibitory concentration

  
The above results indicate that the compounds of the present invention exert a strong inhibition on the agglomeration of platelets caused by each of the above agents, compared

  
aspirin.

  
Anti-histamine activity

  
Extract the ileum of male Hartley guinea pigs (body weight: 350-400 g) and suspend it in a Magnus tube containing 40 ml of Tyrodis solution, then record the movement of the muscle on coated paper of soot via an isotonic lever. The solution contained in the Magnus tube is kept at 25 + 0.5 [deg.] C during the test and the test compound is added beforehand to the solution. Add histamine after 5 minutes and calculate

  
the pA2 value by the cumulative technique. The results obtained are shown in Table 6 below.

  
TABLE 6
  <EMI ID = 124.1>
 The above results indicate that compounds E and F exert antihistamine activity to a degree practically equal to that of diphen &#65533; hydramine.

  
acute toxicity

  
From a tail vein, to male "ddY" mice weighing 24 + 2 g, the test compound is administered orally or intravenously.

  
The LD 50 values (50% lethal dose) are calculated by the method of Behrens-K &#65533; rber [Arch. exp. Path. Phar-

  
  <EMI ID = 125.1>

  
one week after administration. The results obtained are shown in Table 7 below.

  
TABLE 7

  

  <EMI ID = 126.1>
 

CLAIMS

  
1. Compound of thiopyrannopyrimidine corresponding to formula (I):

  

  <EMI ID = 127.1>


  
  <EMI ID = 128.1>

  
methylamino, a hydroxyethylamino group, a pyrrolidino group, a morpholino group, a piperazino group or an N-substituted piperazino group and R2 represents an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a piperazino group, an N-substituted piperazino group, a pyrrolidino group, a piperidino group or a morpholino group, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts of this compound.

  
  <EMI ID = 129.1>

  
dihydro-6H-thiopyranno [3,2-d] pyrimidine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts


    

Claims (1)

suivant la revendication 1. according to claim 1. 3. La 4-méthylamino-2-pipérazino-7,8-dihydro- <EMI ID=130.1> 3. 4-methylamino-2-piperazino-7,8-dihydro- <EMI ID = 130.1> tion d'acide pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1. A pharmaceutically acceptable acid according to claim 1. <EMI ID=131.1>  <EMI ID = 131.1> d'acide pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1. a pharmaceutically acceptable acid according to claim 1. 5. La 4-amino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6H- 5. 4-amino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H- <EMI ID=132.1>  <EMI ID = 132.1> d'acide pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1. <EMI ID=133.1> pharmaceutically acceptable acid according to claim 1. <EMI ID = 133.1> tion d'acide pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1. A pharmaceutically acceptable acid according to claim 1. 7. La 2-(N-méthylpipérazino)-4-pyrrolidino- 7. 2- (N-methylpiperazino) -4-pyrrolidino- <EMI ID=134.1>  <EMI ID = 134.1> sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1. Pharmaceutically acceptable acid addition salts according to claim 1. <EMI ID=135.1>  <EMI ID = 135.1> tion d'acide pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1. A pharmaceutically acceptable acid according to claim 1. 9. La 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-7,8- 9. 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-7,8- <EMI ID=136.1>  <EMI ID = 136.1> d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1. Addition of pharmaceutically acceptable acid according to claim 1.
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