KR19990008144A - (2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드 유도체 - Google Patents

(2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 구조를 가진 신규한 (2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드 유도체, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
R2는 수소, 할로 또는 C1-6알킬설포닐아미노이며;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
L 은 일반식 R4-C(=O)-O-Alk- (a), R5-C(=O)-N(R6)-Alk- (b) 또는 R7-C(=O)-O-Alk- (c)의 래디칼이며; 여기에서, 각 Alk는 독립적으로 C1-12 알칸디일이고; R4는 수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환이며; R5및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환이고; R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며; 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유한 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 의약, 특히 감소된 위장 공복화를 포함하는 증상에 사용되는 의약으로서의 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

(2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드 유도체
본 발명은 우수한 위장 운동 강화 특성을 가진 신규한 (2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드 유도체에 관한 것으로서, 이들은 특히 공복화를 촉진한다. 본 발명은 또한 그것을 함유한 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 의약으로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
1987년 11월 4일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 0,243,959호에는 다수의 (2-모르폴리닐알킬)벤즈아미드가 메토클로프라미드에 비하여 중추 신경계에 역효과가 적은 위장 운동 촉진제로서 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 모르폴리닐 잔기의 질소 원자상의 치환체, 즉, 일반식 (I)의 치환체 L이 항상 카보닐 작용기를 가진다는 점에서 선행 기술의 화합물과 구별된다. 본 발명의 화합물은 예상외로 우수한 위장 운동 강화 특성을 나타낸다. 특히, 그들은 공복화를 촉진한다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 구조를 가진 신규한 (2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드 유도체, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
R2는 수소, 할로 또는 C1-6알킬설포닐아미노이며;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
L 은 하기 일반식 (a), (b) 또는 (c)의 래디칼이며;
여기에서,
각 Alk는 독립적으로 C1-12 알칸디일이고;
R4는 수소; 하이드록시; C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노; 1-피페리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페리디닐; 1-피롤리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피롤리디닐; 1-피페라지닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페라지닐; 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일이며;
R5및 R7은 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노; 1-피페리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페리디닐; 1-피롤리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피롤리디닐; 1-피페라지닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페라지닐; 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일이고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
전술한 정의 및 이후의 명세서에서, 1-피페라지닐 환상의 치환은 4-위치의 질소 원자 또는 모든 탄소 원자상에 있을 수 있다; 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일 환상의 치환은 4-위치의 질소 원자 또는 모든 탄소 원자상에 있을 수 있다; 할로 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 일반명이다; C1-6알킬 은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 헥실 등으로 정의된다; C2-6알케닐은 1개의 이중 결합을 가지며 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐등으로 정의된다; C2-6알키닐은 1개의 삼중 결합을 가지며 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐등으로 정의된다; C1-6알칸디일은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 이들의 측쇄 이성체등으로 정의된다; C1-12알칸디일은 C1-6알칸디일 및 7 내지 12개의 탄소 원자를 가진 그의 고급 동족체, 예를 들어, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일 및 그의 측쇄 이성체로 정의된다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 염기 또는 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 산 부가염 형태는 일반식 (I)의 화합물의 유리 염기형태를 적절한 산으로 처리함으로서 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산으로는, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클암산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산등과 같은 유기산이 포함된다. 반대로, 이 산부가염 형태는 염기로 처리시킴에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤(proton)을 가진 일반식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로서 그들의 비독성 염기, 즉, 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 염, 유기 염기 염, 예컨대, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 라이신등과의 염이 포함된다. 반대로, 염기 부가염 형태는 산으로 처리함으로서 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 부가염이란 용어에는 또한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물이 포함된다. 그러한 용매화물의 예로는 하이드레이트, 알콜레이트 등이 있다.
상기에서 사용된 입체화학적 이성체형이란 용어는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 이성체형으로서 정의된다. 특별히 언급되거나 표시되지 않는 한 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체형의 혼합물을 나타내며, 혼합물에는 기본적 분자 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 인앤티오머(enantiomer)를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다; 2가의 사이클릭 포화 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. R1이 C2-6알케닐인 일반식 (I)의 화합물은 E- 또는 Z-형의 혼합물, 또는 순수한 E-형 또는 순수한 Z-형으로 존재할 수 있다.일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 및 그의 혼합물은 명백히 일반식 (I)에 포함시킨다.
일반식 (I)의 화합물 중 일부는 그들의 토토머(tautomer) 형태로도 존재할 수 있다. 그러한 형태를 상기 일반식에 특별히 표시하지 않았더라도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형은 하나 또는 다수의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화, 특히 모르폴린의 질소 원자가 N-옥사이드화된 일반식 (I)의 화합물을 포함함을 의미한다.
본 명세서의 어느 곳에서건, 일반식 (I)의 화합물이란 용어는 또한 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 모든 입체화학적 이성체를 포함함을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물의 특정 그룹은 다음과 같은 제한중 한가지 또는 그 이상을 만족시키는 것들이다;
a) R1은 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸이다;
b) R2는 할로, 바람직하게는 염소이다;
c) R3은 수소이다;
d) L 은 일반식 (a)의 래디칼이다;
e) Alk 는 C1-6알칸디일, 바람직하게는 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 또는 1,5-펜탄디일이다.
바람직한 화합물은 R1이 메틸이고 R2는 염소이며, R3은 수소이고, Alk 가 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 또는 1,5-펜탄디일이며, L 은 R4가 C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노 또는 1-피롤리디닐인 일반식 (a)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
2-[[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]메틸]-N,N-디에틸-4-모르폴린 부탄아미드;
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[[4-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드;
및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체이다.
본 명세서 어디에서건, 특별히 다르게 나타내지 않는 한, R1내지 R3및 L은 일반식 (I)에서 정의한 바와 같다.
이하의 제조예에서, 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 필요한 경우, 당해 분야에서 일반적으로 알려진 방법, 예를 들어, 추출, 증류, 결정화, 연마 및 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 유럽 특허 출원 제 0,243,959호에 기술된 방법에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
특히, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 모르폴린 유도체를 W가 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로, 예컨데, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예컨데, 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시 등의 이탈 그룹인 일반식 (III)의 중간체로 N-알킬화시킴으로서 제조될 수 있다.
상기 N-알킬화 반응은 반응 불활성 용매, 에를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸이소부틸케톤중에서 적절한 염기(이것은 반응 과정 중에 방출되는 산을 잡기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어, 요오드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드, 또는 크라운 에테르, 예컨데, 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸 등이 적합할 수 있다), 예를 들어, 탄산 나트륨 또는 디에틸에탄아민의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 교반 및 승온이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 추가로, 상기 N-알킬화 반응을 불활성 분위기, 예를 들어, 무산소 아르곤 또는 질소 가스하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 공지의 그룹 전환 반응에 따라 일반식 (I)의 화합물을 상호 전환시킴으로서 제조될 수도 있다.
일반식 (I) 의 화합물은 또한 3가 질소를 N-옥사이드 형으로 전환시키는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형으로 전환될 수 있다. 언급된 N-옥사이드화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로서 수행된다. 적절한 무기 과산화물의 예로는 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 과산화물, 예컨대, 나트륨 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드가 있으며; 적절한 유기 과산화물의 예로는 퍼옥시 산, 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로-치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸하이드로퍼옥사이드가 있을 수 있다. 적절한 용매로는, 예를 들어, 물, 저급 알카놀, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물들이다.
본 발명의 화합물의 합성에 필요한 일반식 (II) 및 (III)의 중간체 및 시약은 상업적으로 용이하게 구입할 수 있거나 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 유럽 특허 출원 제 0,243,959호에는 일반식 (II)의 중간체중 일부의 제조 방법이 기술되어 있으며, 1989년 3월 29일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 0,309,043호에는 일반식 (III)의 중간체중 일부의 제조 방법이 기술되어 있다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 가능한 입체화학적 이성체는 우수한 위장 운동 강화 특성을 가지고 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 공복화에 대한 탁월한 운동 촉진 효과를 나타낸다. 후자의 특성은 이후에서 기술되는 Gastric emptying of a liquid meal in rats시험에서 얻어진 결과에 의해 검증될 수 있으며, 또한, Gastric emptying of an acaloric meal in conscious dog after administration of lidamidine 시험에 의하여 검증될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 가능한 입체화학적 이성체의 대부분은 세로토닌성 5HT1및 세로토닌성 5HT2수용체와 수용체-결합 친화력을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않으며, 도파민성 길항 활성을 거의 갖지 않거나 갖지 않는다.
그의 유용한 위장 운동 촉진 특성의 면에서, 본 발명의 화합물은 투여 목적에 적합한 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
전신 투여용 약제용으로서 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 적절한 약제학적 조성물로서 인용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여 활성 성분으로서, 임의로 염 형태 이외에, 특정 화합물의 치료 유효량은 약제학적으로 허용되는 담체(투약을 위한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태로 사용될 수 있다)와 혼합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게 경구 투여 또는 비경구용 주사 등에 적합한 단일 투여 형태이다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물 제조에서, 모든 통상의 약제학적 매체가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제(elixir) 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 분말제, 필(pill), 캡슐 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐이 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 형태이고, 이 경우 고체 약제학적 담체가 확실하게 사용된다. 비경구 투여용 조성물의 경우, 담체로는, 예를 들어, 용해도를 증가시키기 위한 다른 성분들이 사용될 수 있지만, 일반적으로 많은 양의 멸균수를 사용한다. 주사용 용액제의 경우, 예를 들어, 담체로는 살린(saline) 용액, 글루코즈 용액 또는 살린 및 글루코즈의 혼합 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 사용될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 부가염 형태가 상응하는 유리 산 또는 염기형에 비하여 물에 대한 용해도가 높기 때문에 수용성 제제의 제조에 더욱 적합하다.
투여를 용이하게 하고 투약을 일정하게 하기 위하여 상기의 약제학적 조성물을 단일 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 단일 투여 형태(dosage unit form)는 1회 투여에 적합한 물리적 일정량의 단위를 나타내며, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 만들어내기 위하여 계산된 양의 활성 성분을 필요로 하는 약제학적 담체와 함께 함유하고 있다. 이러한 단일 투여 형태에는 (눈금이 새겨지거나 코팅된 정제를 포함하는) 정제, 캡슐, 필, 포장 분말(powder packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액제 또는 주사용 현탁제, 찻숟가락양 제제(teaspoonfuls), 식탁숟가락양 제제(tablespoonfuls) 등, 및 그들의 분리된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명의 화합물의 위장계에 대한 운동 강화 능력, 특히 공복화를 촉진하는 능력의 관점에서, 본 발명의 화합물은 식도 및/또는 위 및/또는 소장 및/또는 대장의 운동 장애, 예를 들어, 감소된 연동으로 고생하는 환자의 위 및 장의 공복화를 정상화 또는 개선시키는 데 유용하다. 일반식 (I)의 화합물의 용도 면에서, 본 발명은 또한 위장계, 예를 들어, 식도의 운동 장애, 위 마비, 고창성 소화 불량, 비-궤양성 소화 불량, 가성 폐색, 손상된 결장 천이(impaired colonic transit) 등을 앓고 있는 온혈 동물의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 일반식 (I)의 화합물의 위장 운동 강화 유효량을 온혈 동물에 전신 투여함을 포함한다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물을 의약으로서 사용하는 방법, 특히 일반식 (I)의 화합물을 감소된 위장 운동을 포함하는 증상을 치료하기 위한 의약 제조용으로 사용하는 방법을 제공한다.
이러한 운동 장애의 치료에 숙련된 이들은 이후에 나타낸 시험 결과로부터 운동 강화 유효량을 결정할 수 있다. 1일 유효량은 체중 1 kg당 약 0.1 내지 40mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.5mg 내지 약 5mg이다. 치료 방법은 또한 섭생법에 따라 활성 성분을 매일 2회 내지 4회 투여함을 포함할 수 있다.
이하의 실시예를 통하여 본 발명을 설명하며, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
A. 일반식 (I)의 화합물의 제조
실시예 1
N,N-디메틸포름아미드(90㎖)중의 4-클로로-N,N-디에틸부탄아미드(2.16g), 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(2-모르폴리닐메틸)벤젠아미드(3g)(유럽 특허 출원 제 0,243,959호에 기술된 방법에 따라 제조됨) 및 탄산 나트륨(1.58g) 혼합물을 70℃에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출시키고 추출물을 합하고 물로 세척, 건조, 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 : CHCl3/CH3OH=95/5)로 정제하였다. 제 1 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 및 디이소프로필 에테르중에서 염산염으로 전환시켰다. 염을 여과시키고 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 (±)-2-[[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]메틸]-N,N-디에틸-4-모르폴린-부탄아미드 모노하이드로클로라이드·헤미하이드레이트(화합물 1; 융점 122.2℃) 1.43g(30.4%)을 수득하였다.
유사한 방법으로 표 1의 화합물들을 제조하였다.
화합물번호 L 물리적 데이터(융점:℃)
12345678 N,N-디에틸부탄아미드4-옥소펜틸4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-옥소펜틸4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에틸6-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-옥소헥실4-옥소-4-(4-페닐-1-피페라지닐)부틸4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸 (±)/HCl·1/2H2O/122.2(±)/129.2(±)/2HCl·1/2H2O/257.4(±)/118.7(±)/H2O/118.7(±)/123.8(±)/224.2(±)/120.0
B. 약리학적 실시예
실시예 2 : 래트에서의 액상 먹이의 위 공복화 시험(Gastric emptying of a liquid meal in rats-test)
원래 Reynell 및 Spray에 의해 고안된 방법(J. Physiol., 131, 452-456 (1956))의 개정 버전에 따라 래트에서의 위 공복화를 측정하였다. 래트를 24시간동안 굶기고 각 개체를 개별 케이지에 분리시켰다. 일반식 (I)의 화합물 또는 살린을 피하 투여한 후 1.5시간 경과 후 따뜻한 증류수 40㎖중에 현탁된 페놀 레드 200mg(시험 먹이)을 경구 삽관법(oral intubation)으로 섭취시켰다. 1.5시간 후 래트를 경부 전위시켜 죽였다. 그 후, 위를 개복시키고 신속하게 유문과 분문에 연결시키고 제거하였다. 위를 절단하고 내용물을 0.1N 수산화 나트륨 100㎖로 추출하였다. 이 추출물의 페놀 레드 함량을 분광 측정기를 사용하여 558nm에서 비색법으로 분석하였다. 살린-처리한 개체에서 1.41의 평균 흡광 단위를 얻었다. 표 2에 2.5mg/kg의 시험 화합물을 주사한 시험에서의 평균 흡광 단위를 나타내었다.
화합물 번호 평균 흡광 단위
12345 0.631.011.120.891.35
C. 조성물 실시예
이 실시예들에서 사용되는 활성 성분(A.I.:active ingredient)은 일반식 (I)의 화합물, 그들의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체 형이다.
실시예 3: 경구용 용액
9g 의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 끓고 있는 4ℓ의 정제수에 용해시켰다. 3ℓ의 이 용액에 먼저 10g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시키고 그 후, 20g의 활성 성분을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 잔여 용액과 합치고 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 솔비톨 70% 용액을 가하였다. 40g 의 나트륨 사카린 을 0.5ℓ의 물에 용해시키고 2㎖의 래스프베리(raspberry) 및 2㎖의 구스베리(gooseberry) 에센스(essence)를 가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고 20ℓ를 맞추기 위한 적당량의 물을 가하여 찻숟가락양(5㎖)당 5mg의 활성 성분을 함유한 경구용 용액을 제조하였다. 이 용액을 적당한 용기에 채웠다.
실시예 4 : 필름 코팅된 정제
정제 코어(core)의 제조
100g의 활성 성분, 570g의 락토즈 및 200g의 전분을 잘 혼합시킨 후 약 200㎖의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g 의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체(sieve)로 치고, 건조시키고 다시 체로 쳤다. 그 후, 100g 의 미세 결정 셀룰로즈 및 15g의 수소화된 야채유를 가하였다. 이 전부를 잘 혼합시키고 정제로 압축시켜 각각이 10mg의 활성 성분을 함유하고 있는 10,000개의 정제를 만들었다.
코팅
75㎖의 변성 에탄올중의 10g의 메틸 셀룰로즈 용액에 150㎖의 디클로로메탄중의 5g의 에틸 셀룰로즈 용액을 가하였다. 그 후, 75㎖의 디클로로메탄 및 2.5㎖의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 75㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30㎖의 농축 색소 현탁액을 가하고 전체를 균질화시켰다. 코팅 장치에서 위에서 얻어진 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.
실시예 23 : 주사용 용액
1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사액용 비등수에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후 교반시키면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜 및 4g의 활성 성분을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 1ℓ의 주사 용액이 될 때까지 물을 보충하여 4mg/㎖의 활성 성분을 함유한 용액을 수득하였다. 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)시켜 살균하고 멸균 용기에 채웠다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I)의 구조를 가진 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
    R2는 수소, 할로 또는 C1-6알킬설포닐아미노이며;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    L 은 하기 일반식 (a), (b) 또는 (c)의 래디칼이며;
    여기에서,
    각 Alk는 독립적으로 C1-12 알칸디일이고;
    R4는 수소; 하이드록시; C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노; 1-피페리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페리디닐; 1-피롤리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피롤리디닐; 1-피페라지닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페라지닐; 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일이며;
    R5및 R7은 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노; 1-피페리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페리디닐; 1-피롤리디닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피롤리디닐; 1-피페라지닐; C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1-피페라지닐; 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노 및 아릴 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 헥사하이드로-1H-디아제핀-1-일이고;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 할로인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, L이 일반식 (a)의 래디칼인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    2-[[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]메틸]-N,N-디에틸-4-모르폴린 부탄아미드;
    4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[[4-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드; 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체중에서 선택되는 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체를 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료학적 유효량과 완전히 혼합시킴을 특징으로 하여 제 7항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
  9. 의약으로서의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에서 청구한 화합물.
  10. 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (III)의 중간체로 N-알킬화시키고, 작용기 그룹 전환 반응에 의하여 일반식 (I)의 화합물을 임의로 상호 전환시키고; 필요한 경우, 일반식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로, 알칼리 또는 산으로 처리하여 산 또는 염기 부가염을 유리 염기 또는 유리 산 형태로 전환시키고/시키거나; 그의 입체화학적 이성체를 제조하고/하거나; 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여 제 1항에서 청구한 화합물을 제조하는 방법:
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