TW505639B - (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（1) 本發明係關於新穎（2-嗎啉基甲基）苯甲醯胺衍生物，其 具有有利之胃腸能動性刺激性質，特別是其會加速胃排空 作用。其進一步關於包含彼等之醫藥組合物，製備該化合 物與組合物之方法，及其作爲醫藥之用途。 於1987年11月4日公告之歐洲專利Ep-A-0,243,959，揭 示多種（2-嗎啉基垸基）苯甲醯胺衍生物，作爲胃腸能動性 加強劑，與胃復安（metoclopramide)相較，其對於中樞神 經系統具有較少不利作用。 本發明化合物與該先前技藝化合物不同之處在於嗎啉基 部份之氪上取代基，意即在式（I)中之取代基L，不變地含 有羰基官能性。本發明化合物令人意外地顯示有利之胃腸 能動性刺激性質。更特定言之，其會加速胃排空作用。 本發明係關於新穎（2-嗎啉基甲基）苯甲醯胺衍生物，其 具有下式

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OR1 R3〇 I II CH2—N一C

NH2 R2

、戎 > .· ^裝-----Γ 訂-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L 八 \/二參、 其N-氧化物形式，藥學上可接受之加成鹽及化學異構 物形式，其中 R1爲Ci — 6垸基、C2-6歸基或C2-6炔基， R2爲虱、函基或Ci-6垸基績醯基胺基， R3爲氫或(^_6烷基； L爲下式基團 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 505639 A7 B7 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 R4—C - Aik - (a)； Ο R6 RJ—C—Ν-Alk-⑽巍; Ο y II 二 ' \ · R7一C一O—Aik—编 其中 各Aik係獨立爲Ci — u烷二基； R4爲虱，幾基，Ci_6垸基，C卜g垸氧基；胺基；單—或 二（Ci_6垸基）胺基；1-六氫吡啶基；被丨或2個取代基取 代之1-六氫吡啶基，取代基係選ICie垸基、Ci6烷氧 基、胺基、單-或二（Ci — 6垸基）胺基或芳基；i _四氫吡 咯基；被1或2個取代基取代之^四氫吡咯基，取代基係 選自Q-6垸基、垸氧基、胺基、單-或二（Ci 6燒基 )胺基或芳基；1 -六氫吡啡基；被1或2個取代基取代之 1-六氳啦W基，取代基係選自(：卜6烷基、（：卜6烷氧基、 胺基、單-或二（Ci—6垸基）胺基或芳基；六氫-1JJ-二氮 七園-1-基或被1或2個取代基取代之六氫-1JI-二氮七圜一 1-基’取代基係選自Ci-e垸基、Ci-6垸氧基、胺基、單 或二（(：卜6垸基）胺基或芳基； R5與R7各獨立爲氫；Ci-e垸基；（^^垸氧基；胺基；單 或二（Ci-e燒基）胺基；卜六氫咄啶基；被1或2個取代基 取代之卜六氫吡啶基，取代基係選自（^_6垸基、q_6烷 氧基、胺基、單-或二（Cu垸基）胺基或芳基；1 -四氫 吼咯基；被1或2個取代基取代之1-四氫吡咯基，取代基 !lu----φ 裝-----.Γ 訂 ^-----Φ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

505639 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) 係選自Ci-β烷基、Q —6烷氧基、胺基、單-或二（0卜6烷 基）胺基或芳基；1 -六氫吡畊基；被丨或2個取代基取代 之1-7T氫吡喷基，取代基係選自Ci 6烷基、Ci —6烷氧基 、胺基、單-或二（Cu烷基）胺基或芳基；六氫_ijj_二 氮七圜-1 _基或被1或2個取代基取代之六氫_1Η-二氮七 圜_ 1 -基，取代基係選自心―6烷基、Cl 6垸氧基、胺基 、單或一（Cl-6燒基）胺基或芳基； R6爲氫或(^-6垸基；及 芳基爲苯基，或被1、2或3個取代基取代之苯基，取代 基係選自ή基、Ci_6垸基或〇1_6垸氧基。 當在前文定義及於後文中使用時，於i-六氫吡畊基環上 之取代’可在4位置中之氮原子上，或在任何碳原子上； 於穴氮—乳七圜1基環上之取代，可在4位置中之敗 原子上，或在任何碳原子上；由基爲氟基、氣基、溴基及 碘基之總稱；Cn炫基係定義具有1至6個碳原子之直鏈與 分枝狀飽和烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1一甲 基乙基、2-甲基丙基、戊基、己基及其類似物；C2 6埽基 係定義具有一個雙鍵並具有2至6個碳原子之直鍵或分枝狀 烴基團，例如乙婦基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁缔基、 2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基及其類似物；C2 6炔基係定 義具有一個參鍵ϋ具有2至6個碳原子之直鏈或分枝狀烴基 團，例如乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊 炔基、3-甲基-2-丁炔基及其類似物；垸二基係定義 含有1至6個碳原子之二價直鏈或分枝狀烴基團，例如i，2- 本紙張尺度適用巾國g|家標準（CNS ^見格（21。^ 297公釐) ----------- U.―_----------Γ1ΤIAW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ------- 五、發明説明（4) 乙垸二基、1,3-丙垸二基、丁燒二基、i，戍燒二基 、1，6-己垸-基及其分枝狀異構物；Ch2垸二基係定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (：卜6燒二基及其具有7至12個碳原子之高碳同系物，例如 l7-庚燒一基、1,8_辛燒二基、1少壬垸二基、1，10 -癸 烷一基丨，11十一烷二基、ι,12-十二垸二基及其分枝狀 異構物。 如上文所連之藥學上可接受之加成Μ，係意謂包括式 )化合物能_成之具治療活性之無毒㈣與酸加成鹽形 式。此等酸加成卿式可合宜地經由以適當酸處理式⑴ 化合物之自由態驗开彡式而獲得。適當酸包括例如無機酸類 ，譬如氳自酸’如鹽酸或氫漠酸；硫酸；猶；鱗酸及類 似酸類；或有機酸，例如_、丙酸、餘献、乳酸、 丙酮酸、^:酸、丙二酸、琥始酸、順丁烯二酸、反丁缔二 酸、類果酸、酒石酸、檸檬酸、甲垸職、乙垸績酸、苯 績酸、對甲苯磺酸、環己垸胺基績酸、柳酸、對—胺基柳 酸、雙羥萘酸及類似酸類。反之，可使用鹼處理，使加成 鹽形式轉化成其自由態驗形式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 亦可將含有酸性質子之式（I )化合物，轉化成其無毒性 驗’意即金屬或胺加成㈣式，纟方式是使用適當有機與 無機驗處理。適當驗鹽形式包括例如銨鹽，鹼金屬與鹼土 金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼之鹽， 例如下星（benzathine)、Ν-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺鹽 ，及與胺基酸之鹽，例如精胺酸、離胺酸鹽等。反之，可 將鹼加成鹽形式以酸處理而轉化成其自由態酸形式。 本紙張尺度適i中國- 505639 A7 B7 五、發明説明（5) 於上文中使用之加成鹽一詞，亦包括式（I )化合物以及 其鹽能夠形成之溶劑合物。此種溶劑合物爲例如水合物、 醇化物及其類似物。 於前文使用之”立體化學異構物形式"一詞，係定義式 (I )化合物可具有之所有可能之異構物形式。除非另有提 及或指示，否則化合物之化學命名均表示所有可能立體化 學異構物形式之混合物，該混合物含有該基本分子結構之 所有非對映異構物與對掌異構物。更特定言之，立體原中 心可具有R-或S-組態；於二價環狀飽和基團上之取代基， 可具有順式-或反式-組態。式（j )化合物，其中以爲^^ 燁基者，可以E-與Z-形式之混合物存在，或成爲純E-形式 或純Z-形式。式（I )化合物之立體化學異構物形式，顯然 係意欲包含在本發明之範圍内。 一些式（I )化合物亦可以其互變異構形式存在。此種形 式雖然並未明確地顯示在上文式中，但係意欲包含在本發 明之範圍内。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 式（I)化合物之N-氧化物形式，係意謂包含以下之式（1) 化合物，其中一或數個氮原子係被氧化成所謂[氧化物， 特別是其中嗎啉-氮被N-氧化之N-氧化物。 於後又中任何時候使用時，式（j )化合物一詞係意謂亦 包含其N·氧化物形式、藥學上可接受之加減及所有立體 異構物形式。 式（I )化合物之特定族群，係爲其中適用一或多個下列 限制者：

505639 A7 B7 五、發明説明（6) a) {^爲^^烷基，較佳爲甲基； b) R2爲鹵基，較佳爲氣基； c) R3爲氫； d) L爲式（a)基團； e) Aik爲C卜6烷二基；較佳爲1,3-丙烷二基、1,4-丁燒 二基或1,5-戊烷二基。 較佳化合物爲以下之式（I )化合物，其中R1爲曱基，R2 爲氣基，R3爲氫，Aik爲1,3-丙垸二基、1,4-丁垸二基或 1,5-戊烷二基，及L爲式（a)基團，其中以爲^^燒基、 二（Ci-6垸基）胺基或1-四氫吡咯基0 最佳化合物爲 2- [[(4-胺基-5-氣基-2-甲氧苯甲醯基）胺基]甲基]-N，N-二乙基-4-嗎啉丁醯胺； [胺基-5_氣基-2-曱氧基-N-[ [4-[4-氧基-4-(1-四氫吼咯 基）丁基]-2-嗎咻基]甲基]苯甲醯胺；其藥學上可接受之 加成鹽及立體化學異構物。 於後文中任何時候使用時，R1至R3及L均如式（I )中之 定義，除非另有述及。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於下述製備中，可將反應產物自反應混合物中分離，及 若需要則根據此項技藝中一般已知之方法進一步純化，例 如萃取、蒸餾、結晶、研製及層析。 式（I )化合物可一般性地根據歐洲專利EP-A-0,243,959 中所述之方法製備。 特定言之，式（I )化合物可經由以式（ΙΠ)中間物使式（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ⑽639 A7 B7

+ L—W 五、發明説明（7 ) Π)嗎咻衍生物N-烷基化而製成，其中w爲反應性脱離基， 例如自基，如氣基、溴基或碘基，或磺醯氧基，如甲垸續 醯氧基、甲苯磺醯氧基及類似脱離基。 棒®\ . tn -

N-烷基M J an) 該N-燒基化作用可合宜地在對反應呈惰性之溶劑中進行 ’例如N，N-二甲基甲酿胺或甲基異丁基酮，於適當驗存在 下’例如碳酸銷或二乙基乙胺，其可用以捕獲反應過程期 間所釋出之酸。在一些情況中，添加碘化物鹽，較佳爲鹼 金屬碘化物，或冠狀醚，例如1,4,7,10,13,16-六氧環十 八垸及其類似物，均可能適合。攪拌及提高溫度可提高反 應速率。此外，可有利地在惰性大氣下，譬如在不含氧之 氬氣或氮氣下，進行該N-烷基化作用。 可進一步製備式（I )化合物，其方式是根據技藝上已知 之基團轉換反應’使式（I )化合物互相轉化。 亦可將式（I )化合物轉化成其相應之N-氧化物形式，其 係按照技藝上已知之程序，使三價氪轉化成其心氧化物形 式。該N-氧化反應可一般性地經由將式（I )起始物質與適 當有機或無機過氧化物反應而進行。適當無機過氧化物包 括例如過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧 化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸，例如 !:----•裝-----1'玎—-----0 (請先閱讀背面之注意事項再填本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505639 A7 ___ B7 五、發明説明~ — 苯碳過氧酸或鹵基取代之苯碳過氧酸，例如3-氣苯碳過氧 酸，過氧烷酸，例如過氧醋酸，烷基氫過氧化物，例如氫 過氧化第三-丁垸。適當溶劑爲例如水，低碳烷醇類，例 如乙醇及其類似物，烴類例如甲苯，酮類例如2-丁酮，鹵 化烴類例如二氣甲烷，及此等溶劑之混合物。 用以合成本發明化合物所需要之試劑及式（11)與（111) 之中間物，係爲易於市購而得或可根據已知程序製備。例 如ΕΡ-Α-0,243,959係描述一些式（II)中間物之製備，及在 1989年3月29日公告之歐洲專利ΕΡ-Α-0,309,043係插述一 些式（ΙΠ)中間物之製備。 式（I )化合物、Ν-氧化物形式、藥學上可接受之加成鹽 及其可能的立體異構物形式，均具有有利之胃腸能動性刺 激性質。特定Τ之，本發明化合物對於胃排空作用顯示出 顯著能動性加強作用。後述性質可藉由後文所述”於老鼠 中液體餐飲之胃排空作用，，試驗中所獲得之結果証實，且 可進一步藉由”在有知覺狗中，於投予利達脒（lidamidine )後，無熱量餐飲之胃排空作用"試驗証實。 此外，大部份本發明式（I )化合物、N-氧化物形式、藥 學上可接受之加成鹽及其可能的立體異構物形式，均顯示 與幾色胺能-5HTA5-羥色胺能-5HT2受體之極少或無受 體結合親和力，及具有極少或無多巴胺能拮抗活性。 蓉於主題化合物之有用胃腸能動性加強性質，故可將其 調配成供投藥目的用之各種形式。 可引用所有經常用於系統投藥之組合物，作爲適當醫藥 本紙張尺度顧巾國目家縣（CNS ) Μ規格（2獻297公羡） ----_裝-----：Γ 訂^------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505639 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) 組合物。爲製備本發明之醫藥組合物，係將作爲活性成份 之治療上有效量之特定化合物，視需要呈加成鹽形式，與 藥學上可接交之栽劑，合併成密切互混物，其可採取極多 種形式，依欲供投藥之製劑形式而定。此等醫藥組合物係 令人滿意地呈單一劑量形式，較佳地適合供口服投藥或藉 非經腸注射使用。例如，在製備呈口服劑量形式之組合物 中，可採用任何常用醫藥媒質，在譬如懸浮液、糖漿、酏 劑及溶液之口服液體製劑之情況中，係爲例如水、二醇類 、油類、醇類及其類似物；或在粉末、丸劑、膠囊及片劑 之情況中，爲固體载劑，譬如殿粉、糖、高嶺土、潤滑劑 、黏合劑、崩解劑及其類似物。由於片劑與膠囊易於投藥 ，故其係代表最有利之口服劑量單位形式，於此情況中顯 然係採用固體醫藥载劑。對非經腸組合物而言，载劑通常 包含無菌水，至少是大部份，惟其他成份，例如用以幫助 溶解者，亦可包含在内。例如，可製備可注射溶液，其中 载劑包括鹽水落液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混 合物。亦可製備可注射懸浮液，於此種情況中，可採用適 當液體载劑、懸浮劑及其類似物。式（j )化合物之加成鹽 ’由於其増加之水溶解度，高於其相應之自由態鹼或酸形 式’故顯然更適用於含水組合物之製劑中。 尤其有利的是，調配前述醫藥組合物呈劑量單位形式， 以提供投藥簡易性及劑量均勻性。於本專利說明書及本文 申請專利範圍中之劑量單位形式，係指適合作爲單一劑量 之物理上分開之單位，各單位含有經計算以產生所要治療 ί — .----_裝-----訂------Φ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -11 -

505639 A7 B7 五、發明説明io ) 作用之預定量活性成份，並伴隨著所需要之醫藥载劑。此 種劑量單位形式之實例，係爲片劑（包括經刻劃或塗層片 劑）、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液 、茶匙量藥、大匙量藥等，及其分離多重藥劑。 鑒於本發明化合物刺激胃腸系統能動性之能力，且特別 是其加速胃排空作用之能力’故主題化合物可用以使患有 經擾亂能動性病患中之胃與腸排空作用正常化或改良，該 病症例如食道及/或胃及/或小腸及/或大腸之減退蠕動 〇 鑒於式（I )化合物之利用性，故本發明亦提供一種治療 患有胃％系統能動性病症之溫血動物之方法，該病症例如 食道炎、胃輕癱、吼積性消化不良、非潰瘍·性消化不良、 假阻塞、受傷害之結腸變遷及類似病症。該方法包括對溫 血動物系統性投予有效胃腸刺激量之式（I )化合物。因此 ，提供式U)化合物作爲醫藥之用途，且特別是式（〖）化合 物於製造醫藥以治療涉及減退的胃腸能動性症狀上之用途 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熟請此種能動性病症之治療者，可從後文所提出之試驗 結果決定出有效刺激量。日服有效量爲约〇·；[毫克/公斤 至约40毫克/公斤體重，更佳爲约0.5毫克/公斤至約5毫 克/公斤體重。治療方法亦可包括在每天二至四次攝取之 間之服用法下，投予活性成份。 下述實例係欲予説明而非限制本發明之範圍。 -12 - 中國 ϋ標CNS ) A4 規格（21GX297公釐） ' - 505639 A7 __B7_ 五、發明説明h ) ~~' —^ 實驗部份 A.式（I)化合物之製備 實例1 將4-氣-N，N-二乙基丁醯胺（2·1·6克）、4-胺基-5 —氣— 甲戰基-.(2-嗎琳基甲基）苯甲酿胺（3克）（按歐洲專利Ερ 一 Α-0,243,959中所述之程序製成）及碳酸鈉（158克）在Ν，Ν一 二甲醯胺（90毫升）中之混合物，於7(TC下攪拌48小時。蒸 發溶劑並將水添加至殘留物中。將此混合物以二氣甲垸萃 取兩次’並將合併之萃液以水洗滌，乾燥，過濾及蒸發溶 劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：chci3/ CH3〇H 95/5)。收集第一份溶離份，並蒸發溶劑。使殘留 物在2-丙醇與二異丙基醚中轉化成其麼酸鹽。將此鹽渡出 並自乙腈結晶。濾出沉殿物並乾燥，產生1·43克（30.4%) (±)-2-[[(4-胺基-5-氣-2-甲氧苯甲醯基）胺基]甲基]一1 Ν-二乙基-4-嗎咻-丁醯胺單鹽酸鹽半水合物（化合物1 ;熔 點 122.2°C) 〇 以類似方式，製備表1中之化合物〇 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 505639 A7 B7 五、發明説明i2 ) 化合物编號 L 物理數據(熔點，°C) 1 Ν,Ν-二乙基丁醯胺 (±)/HCl.l/2H20/122.2 2 (±)/129·2 六氫啦井基氧基戊基 (土 )/2ΗΠ·1/2Η20/257·4 4 1 卜六氫吡啶基)丁基 (土 )/118.7 5 2-(4:^墓-卜六氫吡喷基)-2-氧乙基 (土)/H20/118.7 6 6-(4-甲基-卜六氫吡畊基)-6-氧己基 (± )/123.8 7 4-氧基-4-(4-苯基-1-六氳吡畊基)丁基 (±)/224·2 8 4-氧基-4-(1-四氩吡格基)丁基 (土）/120.0 (請先閲讀背面之注意事項再

B.藥理學實例 實例2 : ”於老鼠中液體餐飲之胃排令作用”試驗 、^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據最初由Reynell與Spray所設計方法（j· physi〇1， ML 452-456(1956))之修正變型方法，度量老鼠中之胃 棑空作用。於24小時期間，剝奪老鼠食物並隔離在個別蘢 子中。試驗餐飲’係由200毫克酚紅在4〇亳升蒸館水中之 溫熱懸浮液所組成，其係在皮下投予式（j )化合物或鹽水 後半小時，藉口腔插管法給予（〇.4亳升/老鼠）。於半小 時後，藉頸部脱位使老鼠犧牲。然後藉剖腹術使胃曝露出 ，迅速在幽Η與賁Η處結紮，並移除之。將胃切碎，並以 100¾升0.1Ν虱氧化納萃取其内容物。以比色方式，在Mg 毫微米下，於分絲度計巾檢測此萃液之岐含量。於睡 水處理之動物中，獲得平均値h41消先單位。表2顯示^ 試驗讀2.5毫克/公斤制化合物後之平均消光單位。 本紙張尺度適用) Α4規格（ -14 ~ 505639 五、發明説明任3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表2 化合物編號 平均消光單位 1 0.63 2 1.01 3 1.12 4 0.89 5 1.35 6 0.98 7 0.71 8 0.52 C.組合物管例 在整個此等實例中所使用之•，活性成份"（Α·Ι·)，係關於 式（I )化合物、Ν-氧化物、藥學上可接受之加成鹽或其立 體化學異構物形式。 例3 : 口服浓洛 將9克4-羥基苯甲酸甲酯與1克4-羥基苯甲酸丙酯溶解於 4升沸騰之純水中。於3升此溶液中，首先溶解1〇克2,3-二 羥基丁二酸，然後是20克Α· I。將後述溶液與前述溶液之 其餘部份合併，並於其中添加12升1,2,3-丙三醇與3升花 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

I n I 505639 A7 B7 五、發明説明《4 ) 經濟部中夬榡隼局員工消費合作、社印裂 楸醇70%溶液。將40克糖精鈉溶解於〇 5升水中，並添加 2毫升紅複盆子與2毫升醋栗精。將後述溶液與前者合併， 添加水足量至20升，提供每茶匙量（5毫升）包含5毫克A I 之口服溶液。將所形成之溶液充埽在適當容器中。 置A 4 :薄膜％霜片劑 先劑核芯之製備 將100克Α·Ι·、570克乳糖及2〇〇克澱粉之混合物充分混 合，接著使用5克硫酸十二酯鈉與1〇克聚乙烯基四氫吡咯 酮在约200毫升水中之溶液濕化。將濕粉末混合物篩濾、 乾燥及再一次篩濾。然後添加1〇〇克微晶性纖維素及15克 氫化植物油。將整體充分混合並壓縮成片劑，獲得1〇,〇〇〇 個片劑，各包含10毫克活性成份。 塗層 於10克甲基纖維素與75毫升變性乙醇之溶液中，添加5 克乙基纖維素與150毫升二氣甲烷之溶液。然後，於其中 添加75毫升二氣甲燒與2.5毫升1,2,3 _丙三醇。使1〇克聚 乙二醇熔融，並溶解於75毫升二氣曱烷中。將後述溶液添 加至前者中，然後添加2.5克十八酸鎂、5克聚乙烯基四氣 呲咯酮及30毫升濃的處理著色懸浮液，並使整體均化。將 片劑核芯在塗覆裝置中，以如此獲得之混合物塗覆。 實例5:可注射溶液 將1· 8克4-羥基苯甲酸甲酯與〇.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 I 1- -1 - -I · ·....... -I . 505639 A7 B7 五、發明説明i5 ) 解於約0.5升煮沸之注射用水中。於冷卻至约50°C後，添 加4克乳酸、0.05克丙二醇及4克A.I.，同時攪拌。使溶液 冷卻至室溫，並補充注射用水足量至1升體積，獲得4毫克 A.I./毫升之溶液。將此溶液藉辱濾殺菌（美國藥典XVII 第811頁），並充填在無菌容器中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 505639 ,_丨--------------- 公告木 A8 B8 t C8 D8 月》曰丨夕正 ^---SAi 六、申請專利範圍 專利申請案第85106627號 ROC Patent Appln. No.85106627 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國89年10月Z—日送呈） (Submitted on October Z ? 2000) 1. 一種具有下式之化合物 OR1

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其藥學上可接受之加成鹽及立體化學異構物形式，其中 R1為Cw烷基； R2為鹵基； R3為氩； L為下式基團 〇 • R4—C-Alk- (a)；其中 各Aik係獨立為(^.12烷二基； R為鼠，Ck烧基，胺基，早·或二（Ck烧基）胺基，1-六 鼠^比17定基，1-四氮吼13各基；1-六氮σ比1:1井基或被1或2個選自 於Ci_4烷基或苯基之取代基所取代之1-六氫吡畊基。 -18 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J8S166 olaim-C^ 六、申請專利範圍 A8B8C8D8 .Γ請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選 2-[[(4-胺基-5-氯基_2_甲氧笼田 乙基冰嗎咐丁醯胺； 基)胺基]甲基]灿-二 4-胺基-5-氯基_2_甲氧基| 丁基]-2-嗎喷基]曱基]苯甲酿胺.&土_ _ 1•四虱吼口各基） 其藥學上可接k域料讀 3. -種供治療涉及胃腸能動 于異構物形式。 物，其包括醫藥上可接受之以=台丙療症:醫藥組合 4. 根據申„專利範圍第…項之 龄及胃腸能動性降低之病症的^使用4作為供治ίΞΪΓ艮據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 於^性條件下且於叱至150t之溫度 化合物將式(II)中間物㈣基化， 吏用式OT) 5. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Γ\

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   L一 W m N-烷基化 © =中R、R2、R3及L係如申請專利範圍第丨項中所界 疋者且W係為選自於鹵基與石黃酿氧基中之反應性脫 離基， 19- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505639 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 及視需要藉官能基轉換反應，使式(I)化合物互相轉化； 及若需要則將式(I)化合物轉化成藥學上可接受之酸或 驗加成鹽，或反之，使用驗或酸，使酸或驗加成鹽轉化 成自由態鹼或自由態酸形式；及/或製備其立體化學異 構物形式。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)