DE2247538B1 - Antitussivum - Google Patents

Antitussivum

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DE2247538B1 DE2247538A DE2247538A DE2247538B1 DE 2247538 B1 DE2247538 B1 DE 2247538B1 DE 2247538 A DE2247538 A DE 2247538A DE 2247538 A DE2247538 A DE 2247538A DE 2247538 B1 DE2247538 B1 DE 2247538B1
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    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
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Description

CH2 CH-CH2-N(CH3J2 CH3
Il c
CH NH
Il I
HO—C-C C=O
Il \ /
O N
und/oder ein Gemisch von !-«-l^-Diphenyl^-propionoxy-S-methyM-dimethylaminobutan-hydrochlorid und Orotsäure im Molverhältnis 1:1 als Wirkstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Antitussivum.
In der internationalen Literatur gilt die Wirkung der bisher verwendeten Antitussiva als entweder unsicher (H. Friebel; DA Nr. 45 vom 11.11. 1967, S. 2399) oder, bei sicherer Wirkung, mit erhebliehen Nebenwirkungen verbunden, wie z. B. zentrale Analgesie, Atemdepression oder Sucht auslösend (H. Friebel; DA Nr. 45 vom 11.11.1967, S. 2399). Dies gilt besonders für das Antitussivum par excellence, das Codein (J.W. Belville et al; Anesthesieology 19, 1958). Naturgemäß ist dadurch die Anwendung dieser Antitussiva begrenzt, insbesondere bei Anwendung über längere Zeit oder in höherer Dosierung.
Die antitussive Wirkung des 1-α-1,2-Diphenyl-2 - propionoxy - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutan (Laevopropoxyphen) ist bereits bekannt (C. M.Gruber et al; J. Ind. Med. Assn. 1961; W.A. Abruzzi; J. New Drugs 2, 310, 1962; C. M. Gruber und C. H. Carter; Am. J. Sei. 1961, Oct.). Die beobachteten Nebenwirkungen werden als geringgradig bezeichnet (B. Calesnick, J.A. Christ e η s c η und J. C. Munch; Am. J. Med. Sei. 242, 560, 1961; S. M. Chernish et al; Ann.
Il /- χ 0-C-C2H5
Allergy 21, 677 (1963); W.A. Abruzzi; J. New Drugs 2, 310, 1962) und unterscheiden sich kaum von den durch Placebo ausgelösten (S. M. Chernish et al, Ann. Allergy 21, 677 (1963); W.A. Abruzzi; J. New Drugs 2, 310, 1962), auch wurden zentralanalgetische Wirkungen oder Sucht nicht beobachtet (Miller, Robbins, Meyers, 1963, J. pharm. Sei. 52, 446; W. B. Eddy et al, WHO, Genf 1970, S. 192 und S. 242 und 243). Die antitussive Wirkung des Laevopropoxyphens wird in der Literatur im Vergleich zu Codein mit etwa ein Sechstel angegeben und ist damit sehr schwach (B. Calesnick, J. A. Christensen und J. C. Munch; Am. J. Med. Sei. 242, 560, 1961; H.A. Bickermann et al; Am. J. Med. Sei. 234, 191, 1957).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Antitussivum bereitzustellen, das die obigen Nachteile nicht aufweist und eine stärkere antitussive Wirkung als Codein besitzt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Antitussivum l-a-l,2-Diphenyl-2-propionoxy - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutan - hydroorotat der Formel
Il c
CH NH
\ · HO—C-C C=O
<f V-CH2 CH-CH2-N(CH3J2 Il \ /
CH3
(Im folgenden als Laevopropoxyphenorotat bezeichnet) und/oder ein Gemisch von l-u-l,2-Diphenyl-2 - propionoxy - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutanhydrochlorid und Orotsäure im Molverhältnis 1:1 (im folgenden als Laevopropoxyphen-HCl + Orotsäure bezeichnet) enthält.
65
Die Herstellung des Laevopropoxyphenorotats wird an zwei Beispielen erläutert:
a) 17g l-fi-l^-Diphenyl^-propionoxy-S-methyl-4-dimethylaminobutan werden in 50 ml Methanol gelöst und zu einer Aufschlämmung von 7,8 g Orotsäure in 50 ml Wasser gegeben. Das Reaktions-
gemisch wird unter Rühren auf 500C erwärmt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach dem Abkühlen wird zu dieser Lösung so lange Aceton zugegeben, bis eine Trübung entsteht.
Beim Stehen über Nacht scheidet sich das Produkt als farbloses feinkristallines Pulver ab. Es wird abhltriert, mit Aceton gewaschen und bei 600C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 23,5 g, entsprechend 95% der Theo.ie.
b) 68 g l-</-l,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethylaminobutan werden in 100 ml Äthanol gelöst und zu einer Suspension von 29 g Orotsäure in 100 ml Äthanol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird auf 500C erwärmt und 2 Stunden gerührt.
Nach dem Abkühlen wird von dem entstandenen Salz abfiltriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Aceton in Lösung gebliebene Produktmengen ausgefällt. L aevopropoxyphenorotat fällt als farbloses Pulver in einer Menge von 82,0 g an, entsprechend 89% der Theorie.
Laevopropoxyphenorotat weist einen sehr intensiven bitteren Geschmack auf. Es ist in Wasser und Methanol zu etwa 1% löslich; in anderen organischen Lösungsmitteln dagegen unlöslich. Bei Zusatz von Säuren oder Basen zur wäßrigen Lösung findet eine Zersetzung des Salzes unter Abscheidung von Orotsäure bzw. Laevopropoxyphen statt.
Summenformel:
C27H33N3O6 oder C22H29NO2 · C5H4N2O4.
Molgewicht:
495,58.
Gehaltsbestimmung:
Alkalimetrische Titration in Methanol: 99,0% C27H33N3O6.
Feuchtebestimmung
nach der Karl-Fischer-Methode:
1,22% Wasser.
Spezifische optische Drehung:
-30° (c=l, Wasser),
-22,5° (c = 1, Methanol).
Festpunkt:
Der Festpunkt ist nicht feststellbar, wegen Zersetzung der Substanz in einem weiten Temperaturbereich.
Tabelle I
Prozentuale Hustenhemmung nach oraler Applikation (Meerschweinchen; 7,5%iges
Zitronensaureaerosol)
50 mg/kg 100 150 200
25 — 75 7 40 67
— 31 — 56 — —
6 8 47 11 9
Codeinphosphat...
Laevopropoxyphenorotat
Laevopropoxyphen-HCl
Bei der Dosierung von 100 mg/kg zeigt das Laevopropoxyphenorotat bereits eine starke antitussive Wirkung; das Codeinphosphat dagegen ist bei dieser Dosierung praktisch wirkungslos.
Dasselbe gilt auch für das Laevopropoxyphen bei allen untersuchten Dosierungen.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Antitussivums bestehen insbesondere darin, daß es im Gegensatz zu Codein nicht suchtauslösend wirkt, daß die ED50 wesentlich niedriger liegt als die des Codein und damit eine reduzierte Dosis ermöglicht wird und daß eine starke antitussive Wirkung bei niedriger Dosierung bereits nach 30 Minuten eintritt.
Ein überraschend gleiches phys.-chem. Verhalten wie das Laevopropoxyphenorotat zeigt das Gemisch von Laevopropoxyphen -Hydrochlorid und Orotsäure im Mol Verhältnis 1:1. Dieses Gemisch besteht
aus
35
40
45 70,7% Laevopropoxyphen-Hydrochlorid und 29,3% Orotsäure.
Während Orotsäure in Wasser (pH = 7) nur geringfügig löslich ist (0,17%; Merck Index; 8. Auflage), löst sich das oben bezeichnete Gemisch zu etwa 1%, dieser Wert entspricht der Löslichkeit von Laevopropoxyphenorotat.
In - vitro - Resorptionsversuche (Sartorius - Resorptionsmodell) lassen ebenfalls ein gleichartiges Verhalten deutlich werden (s. Tabelle II).
Tabelle »I
In-vitro-Resorption von Laevopropoxyphenorotat und Laevopropoxyphen-HCl + Orotsäure
(n-4h)
Wie der nachfolgende Vergleich der beiden ED50 für Codeinphosphat und Laevo-propoxyphenorotat zeigt, ist Laevopropoxyphenorotat im Hustentest (Meerschweinchen; 7,5%iges Zitronensaureaerosol) dem Codein in seiner antitussiven Wirkung deutlich überlegen. Die nach dem Gaußschen Integral errechneten ED50 liegen für
Laevopropoxyphenorotat...
Laevopropoxyphen-HCl
+ Orotsäure
1-Propoxyphen
2,39 mg 2,47 mg
Orotsäure
0,11 mg 0,14 mg
Codeinphosphat bei 170 mg ± 13 mg
Laevopropoxyphenorotat bei 79 mg ±
mg
Diese Überlegenheit des 1-Propoxyphenorotats in der antitussiven Wirkung spiegelt auch die Tabelle I wieder.
65 Schließlich kann das erfindungsgemäße Antitussivum auch ein Gemisch von Laevopropoxyphenorotat und Laevopropoxyphen-HCl + Orotsäure im Molverhältnis 1:1 enthalten.
Versuchsbeispiel
Es wurde eine 2%ige Lösung von l-«-l,2-Diphenyl-2 - propionoxy - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutanhydroorotat in aqua bidest ohne sonstige Zusätze
hergestellt. Der pH-Wert betrug 5,8. Die Lösung wurde Meerschweinchen nach Sterilfiltration iv. injiziert. Zum Vergleich wurden entsprechende Codein-Lösungen iv. injiziert.
Beim Hustentest wurden folgende mittlere effektiven Dosen gefunden (Methode nach A. Turner modifiziert für intravenöse Applikation):
Mittlere effektive Dosen im Hustentest an Meerschweinchen in mg kg
I5
5 Minuten
IO 		15
Codein 21
9		 23
4		 29
4
L-propoxyphenorotat
Es zeigte sich, daß das L-propoxyphen-orotat wesentlich stärker wirksam ist als Codein.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
1 g l-</- 1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethylaminobutan-hydroorotat und 5 g Mannit werden vermischt und in 100 Kapseln abgefüllt. Die zweckmäßige Dosierung bei oraler Applikation für eine 3- bis 4stündige vollständige Hustenblockade beträgt eine Kapsel für den Erwachsenen.
Beispiel 2
An Stelle des \-u-1,2- Diphenyl-2-propionoxy-3 - methyl - 4 - dimethylaminobutan - hydroorotats wurden 707 mg Laevopropoxyphen-hydrochlorid und 293 mg Orotsäure und 5 g Mannit entsprechend Beispiel 1 konfektioniert.
Beispiel 3
Es wurde eine sterile Lösung bereitet aus 500 mg 1 - n -1,2 - Diphenyl - 2 - propionoxy - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutan-hydroorotat, 20 mg Benzylalkohol und aqua bidest ad 100 ml.
Es empfiehlt sich für eine 3- bis 4stündige vollständige Hustenblockade beim Erwachsenen die i.-v.-Applikation von 1 ml dieser Lösung.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Antitussivum, dadurch gekennzeichnet, daß es l-u-l^-Diphenyl^-propionoxyO-methyM-dimethylaminobutan-hydroorotat der Formel
    Il
    0-C-C2H5 C
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1402892A4 (de) * 2001-06-11 2006-11-08 Kyowa Hakko Kogyo Kk Entzündungshemmende und hustenstillende zusammensetzungen
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US7470672B2 (en) * 2006-07-31 2008-12-30 Savvipharm Inc. Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2415740A1 (de) * 1974-04-01 1975-10-02 Wawretschek Wolfgang Mittel zur verstaerkung der pharmakologischen wirkung von pharmaka

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AU6722474A (en) 1975-10-02
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