DE2247538A1 - Antitussivum - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Description
Xa der internationalen Literatur gilt die wirkung der
bisher verwendeten Antltuaciva al· entweder unsicher
(■· friebel U Hr· 45 rom 1 ·11.1967» a. 2599) oder,
bei »ioherer Wirkuag» sit erttebllehea Hebenwirkungen
verbunden, wie i.B· »entrale Aftmlgeait» Ate»depression
oder 3ucht auelö»end (H. friebel. S* itr. 45 voa 1 .11·1967»
S. 2^99)· Di« RU* besondera fur das Antitur>;;iv\«i par
excellence, des Codein (J.w.B«lTille et el»
19t 195O)· Eiaturgemia ist deduroh die Anwendung dieser
AntltttfteiTft beerewt, insbesondere bei Anwendung über
!Innere Xeit oder in köherer Boiierus« ·
403818/Π26
BAD ORIGfNAL
Die iinUtu:;sive wirkung dec l-rt-V^ipaeitfl-^-propionoxy-3-äE3ietb,yl-.i!-llaethylr.aiaobuti:ja (Loevopropoxyplwa) let bereite
bek-.-nnt ( i.Il. Oruber et si, J. Ind. Hed. Aasn. 196?, W·. λ;
Afcruisi J. K#w Drugs 2i 3'lOt -J96? j C. K. Oruber und-C* H.
Jarter Aa. J. f.ci. 1961, Oct.). 01« beobachteten 'iebenwirkungen worden -in gerins&radlg be»elehnet (B. Jr,leeniok,
J. A. Christ ens en und J. ■:. Hunch Μ» J· Med. Sei. 24^>
5-60, 1961, a. H. Cherniaii et «1, Ann. /αΐ·«β? j&% 677 (1963)
U. Λ- Äbruxxi J· i;«w Drug j £, 510» 1962) und uuterpcheiden
sieh keuB von den durch Placebo außgeldeten (S. ff. Cherniah
et al., Ann. Allergy ^i, 677 (^%i)i W. A Abruzzi J, Hev
Drugs i,, ?10v 1962)« auch wurden senfcralannlßetiuche iflrkunsen
oder Sucht aicht beobachtet (Miller, Sobblns, Heyers, »9^»
J. phnrm. Zd. £, 446 W. B. Eddy et el., /HQ9 Genf 1970,
S, 192 und ü. 2*;-245)· Die aatituoaiTe Wirkung des Leeropropoxyphens wird In der Literatur la Vergleich su Codein
■it ca· ein Sechstel angegeben und It dT«it sehr schwach
(B. Cileenick, J. k, Chxiotensen und J. 0. Huneh AmJ.Hed.
2S&* 1^0* ^l; fl'A" Bickemann et al· As,. J· Ifed. oci.
, 191, 1957).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung iste©_ daher, ein
AAtltussiTum boroit»usteilen, das die obigen ;iachtelIo nicht
aufweist und ein« stärker· anti tu*: ei ve wirkung sie Codein
beritat.
409818/ 1 126
··■ J;" .'JiIvO'GAS
Biese- aufgebe ^ircl erfiadungsgeBin dr-äiircii solöst» d-3 doa
AJ3titu«ßivuüi 1- ot-i^^-Diphenyl-.f-propionüxy^-
trt der f ormol;
Je — i, ·» C»^,Hr H& ίίίΐ
X *■-' P «ι
. HO-."-: c^=i
UH. a
(Ia Pc-lgenden -le Laevopropoxyplienorotrt "beseicaaet) und/oder
oln 'vremii-eh von 1- ^»i,2-DipkeiiyX-~*prGpiono%:.r
dimetixylaaiiiobutaa-hyärocb.lörid xxd& L3?Gt«e.m?e im
! ; 1 (iB folgenden als Lsovopropoxjphea-HCl .- Orotsäure
bezeichnet) enthält.
wird ?ιη swei Baispielta erläutert:
17 g l- oc-if 2-
buttm werden ia 50 el Methanol gelost aad «u «iner
aung von 7t8 g OrotriMure in 50 »1 Wr,sß«r segeben. paa .
*«rlrd unter Hlkren. aut 500C erwärmt, bis
«ine klar« L^r-ung entet-snden let« Mash de» bkühlen
8U dies« Lösung solange Aceton zugegeben, biß eine Trübung
entstellt»
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BAD
Beim Stehen über Hacht scheidet sich das Produkt ale farbloaae
feinkristallines Pulver ab. Ks wird abfiltriart* mit Aceton
gewaschen und bei 600C im Vakuum getrocknet.
Ausbeutet 23,5 g» entsprechend 95 % d.Th. Beispiel 2
68 g l-oC-WS-Diphenyl-P-'-propionoxy-J-aetuyl-^dimethylaminobutan
werden in 100 ml Äthanol gelöst und su einer Suspension von 29 G Orotr&ure in '00 ml Ithanol gegeben.
Das Beaktionsgemisch wird auf 500C erwärmt und 2 Stunden
gerührt·
Nach den Abkühlen wird von dem entstandenen Salt abfiltriert
und aus dem FiItrat durch Zusatz von Aceton in Löeung gebliebene
Produktmengen ausgefällt. Laevopropoxyphenorotat
füllt als farbloses Pulver in einer Menge Ton 82,0 g an, entsprechend
09 % d.Th.
Laevopropoxrphenorotat weiet einen aehr lntenelren bitteren
Oesohmaok auf« Mß ist im W*aaer und Methanol eu etwa 1 H
löslich i in anderen organisohen Löeungemitteln dagegen unlöslich. Bei Zusatz von Sluren oder Basin «tr wiaerigen
LÖaung findet tin· Zereetiung dee SaIfts unter AbeohsiAunf
-5-409618/1126'
van Orotsäure "bzw, Laevopropoagrphen statt.
0Ύ/ H1., XU Οβ oder O22 H2q HO2 . G1,
495,58
gehaltebegtimmuag :
Ukalimotrische Titration in Methanol
59,0 % O27 E55 U-O6
nach, der Karl-Pischer-Hethode:
1,22 % Wasser
optische !Drehung:
- 30° (c * 1, Wasser)
- 22»5° (c = 1, Methanol)
Der Festpunkt ist nicht feststellbar, wegen Zersetzung der
in einem weite» Temperaturbereich.
Wie der nachfolgende Vergleich der beiden 3D,.-n für Codeinphosphat
und Laevo-prop«^pfe||&oratat seigt, ist die erfindungsg«*Äße
Verbindung im Huetentest (Meerschweinchenj 7,5
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BAD
ZitronensäureaerosqI) den Codein in seiner antitussiven
Wirkung deutlich überlegen. Die nach dem Gauß1sehen Integral
errechneten ED50 liegen für
Codeinphosphat bei 170 mg - 13 mg
Laevopropoxyphenorotat bei 79 ag i Q mg
Diese Überlegenheit des l-Propoxyphenorotata in der antitussiven Wirkung spiegelt auch die Tabelle Z wider.
!Tabelle I
prozentuale Hustenhemmung nach oraler Applikation (Meerschweinchen, 7,5 %iges Zitronensäureaerosol)
25 50 75 100 150 200 »«Ak
Codeinphosphat - - 7 40 67
Laevopropoxyphenorotat 6 31 47 56
Bei der Dosierung von 100 mg/kg zeigt das Laevopropoxyphenorotat bereits eine starke antitussive Wirkung, das Codeinphosphat dagegen ist bei dieser Dosierung praktisch wirkungslos.
Dasselbe gilt auch für das Laevopropoxyphen bei allen untersuchten Dosierungen.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Antitussivums bestehen
insbesondere darin, daß es im Gegensatz zu Codein nicht sucht-
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BAD ORIGiNAOPSO QAQ
- -?- 22A7538
auslösend wirkt, dsS dl« ΚΒε-0 wesentlich niedriger liegt als
die dec Codein und damit eine reduzierte J&oelp ermöglicht wird,
und dftü eine stirfce antitussive Wirkung bei niederer Dosierung
bereift» nach ;}0 lila, eintritt·
JSia überraschend gleiches pays»-«eheia· Verhalten wie das i
propoxjplieaüxOtst zeigt das Gemisch von Laevoprapoxypben-Hjdrochlorid
und Orotsäure i& Kolverhßltnis i s 1. öieses
cti "besteht aus
70,? $ l/sftvop^opo3eyph<&3a-%droohlorid und
29,2 56
gßhread Drotsäure in Wasser (pll « 7) nur geringfügig löslich
ist, (0, i? % H©rok ladex 8» Auflege) löst sich das oben
bezeichnete Gemisch «u etwa 1 %% diener Wert entspricht der
löslichkeit von Laevopropoxyphenorotat. ÖiagraiiWi 1 veranschaulicht
dae weitgehend aiäoge I#6severhalten von iiaevopropoxyphen
orotat und dem Geaiach voa Lfievopropoxyphen-Hyärochlorld mit
Orotsäure la pH-Bereich von ι - 8.
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BAD ORIGINAL'*!---^
r -rrrt—■ ·. ·-.— ;-··)■'-.-,---f—.
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In vitro
laas«a ebeafnlle ein g&eiehs3?t»ige3 Verhalten deutlich warden
ritro Bteorptioa von Iiaevopropoxyphenorotut
und LatvopiOpoxyphen-HCl + Orotsäure
| 1**ProT>o3ty5>hen | Orotsfilö^e | |
| I^aeYopropoaeypiainojiotat: Lttvopropoxyphea-HOl - Orotsäure: |
2,39 as | 0,11 IS!© 0,14 mg |
kann erfindung.iseaHß such «ia ö«a;; sch von
und Laevopropoxyphen-ilOl Crottäure
v*n»«ad«t werden.
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Claims (1)
- Patent anapruch:Antitusaivuni, enthaltend 1-jO-1 ,2-Diphenyl-2-propioao3^ir-3- -methyl-4-dlmethylaminobutan-hydroorotat der formal0 c1Il / \Ii \ .0 - C - CoHc HC MHund/oder ein Gemisch τοη i-i?C-1f2-Diphenyl-2-propionoiQr-3-nethyl-4-diBethyl8Hinobutan-Hydrochlorid und Qrotsäure im Molverhältnis 1:1.409818/1126
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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-
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