DE1695384A1 - Derivate des Rifamycins SV und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Derivate des Rifamycins SV und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695384A1
DE1695384A1 DE19681695384 DE1695384A DE1695384A1 DE 1695384 A1 DE1695384 A1 DE 1695384A1 DE 19681695384 DE19681695384 DE 19681695384 DE 1695384 A DE1695384 A DE 1695384A DE 1695384 A1 DE1695384 A1 DE 1695384A1
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rifamycin
lower alkyl
deoxyrifamycin
radical
hydrogen atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Description

Dr. Walter Beil
Alirn d Hc €p-öeuer
" te *!
16. Feö. 1968
Dr, Eans Chiv Beil FraakfurTl M-Höchst
AdelonrtraiteSS-TeLSOlO^
Unsere Fr, 14 527
Lepetit S»p,A.
Grruppo per la Ricerca Scientifica e la Produzione Chiraica Earmaceutica Mailand / Italien
Derivate des Rifamycins SV und Verfahren zu ihrer Herstellung
Vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Insbesondere sind die erfindungsgemässen Verbindungen Derivate, des Rifamycins SV der allgemeinen Formel
Me Me
O R
209816/1668
in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, niederer Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R! ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und R" ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy-, niederer Alkyl-,, niederer Alkoxy-, Amino- oder substituierter Aminorest ist.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Klasse der Verbindungen besteht darin, dass Rifamycin S der Formel
Me
mit einer- mindestens·äquimolekularen Menge einer Verbindung der
Formel
R1
R: - NH - C = GH - COR"
in der R, R' und R" die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird in einem organischen inerten Lösungsmittel während- 7 — 20 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die neuen Rifamycine sind gewöhnlich gut kristallisierte Substanzen; sie sind stabiler als 'die anderen Rifamycine und haben eine viel hellere Far'be - strohfarben bis bernsteingelb - als die Stammverbindungen. Sie besitzen in der Regel keinen gut definierten Schmelzpunkt und zersetzen sich oberhalb 1500C.
Sie sind in Chloroform, Methanol, Äthanol und vielen anderen üblichen organischen Lö'sung.omitteln löslich; sie sind schwerlöslich in Wasser bei einem pH-Wert nahe am.
2098 16/1866
Die erf indungsgemässeri "V"erToindungen besitzen eine hohe bakterizid de Wirkung in vitro, wie aus Tabelle I ersesichtlich ist, in dsr die Mindestkonzentrationen in/Ug/ccm zur Inhibierung ver- . schiedeiier pathogener Organismen aufgeführt sind.
Die in vivo - Versuche bestätigten die ausgezeichneten antibiotischen Eigenschaften der Verbindungen« Die tabelle enthält auch ED(-0-Werte bei Mäusen, die mit Staphylokokkus aureus infiziert worden waren«
20 9 81 β/16 66
Tabelle I
7erbindung
Minimale inhibierende Konzentration.
R B» . OCH3 S.
aureus		 S.
faecal.		 S.
kaeaol.		 B.
subtl"		 Frot.
L. Tulga		 B.
coil		 Klebs.
pneum.		 Sseuäos«
aerug		 Mttiberc.
H37I^		 Per os subkutan CD
tn
CH3 OH, ^\f^[ ΤΤΓΓ 0.005 0.1 0.2 0.2 10 5 25 50 1 1.63 0.81
H CH3 N(CH3)2 0.02 0.1 0.5 0.8 10 5 25 100 2 • 1.62 1.42
CH3 CH-
3		 OC2H5 0.05 0.2 0.5 1 10 5 25 50 5 12-14 ~4 ,
CH3 OH, OC(CH-) 0.005 0.2 0.5 0.1 5 10 25 20 0.5 3p25 2,14 "^
n-C3 H7 OH3 OC(CH3)3 0.02 0.3 1 0.8 >1OO 10 50 . 50 0.5 >8 8
CH3 OH3 OCE3 0.02 0.1 0.5 0.6 10 20 25 20 5 2.30 4.92
H CH-
3		 7 0C2H5 0.01 0.2 0.2 0.7 2 5 25 50 0.2 <1
CH3 H-C3H, 0CH3 0.01 0.3 0.2; 0.6 2 5 25 20 0.5 5-66 4.93
C2H5 CH3 6 5 0.02 0.4 0.5 0.4 5 5 25 50 0.5 3,25 2.83
CH3 CH3 0.2 3 Γ 1.2 50. 20 100 >100 1 ~14 ^/14
O
(O
OO
-5-. V.".- ν ■
Die Substanzen können zu therapeutischen ^wecken sowohl Über den Organismus als auch lokal verabreicht werden, obgleich letzterer Weg wegen der obenerwähnten hellen Farbe vorzuziehen ist. Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen erfolgreich behandelten Krankheiten sind gewöhnlieh solche, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen wurden, z.B. .Infektionskrankheiten wie Lungenentzündung, Abszesse, Phlegmone, Furunkel, Ohrenentzündung, Knochenmarkentzündung, Blasenkatarrh, G-allenblasenentzündung, LeberInfektionen usw.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, für die im folgenden einige Beispiele aufgeführt sind, können die Substanzen in Einheitsdosen von 50 bis 500 mg enthalten. Je nach- beabsichtigter Verabreichungsform können die Substanzen in Kapseln gefüllt werden, oder sie können in Tabletten und Suppositorien einverleibt werden; sie können aber auch in Form von Sirup oder Suspensionen als tropfen eingenommen werden. Bei lokaler Verabreichung können entweder wässerige Suspensionen oder Salben verwendet werden, wobei die Konzentration des aktiven Bestandteils innerhalb eines breiten Bereiches, d.-.hv zwischen 0,5 und 10$, gewählt werd,en kann.
Das Verfahren und die Produkte der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung ?von 1l,2l-Dimethyl-3l-carbomethoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxygifamyciin SV. ' ' -
Einer Suspension von 1,4 g(0,0020 Mol) Rifamycin S in 16 ecm Methanol wenden 0,300 g (0,0023 Mol) Methyl-3-methylamino-aDtonat, das in 4 oem Methanol gelöst ist, zugesetzt. Die Suspension wird einige Minuten bis zur vollständigen lösung gerührt» Nachdem die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stand, wird sie in Vakuum auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Bald setzen sich grosse kristalle abJ nachdem die Lösung bei 4° bis 5°C 24 Stunden lang gekühlt wurde, ist die Ausfällung vollständig. Die zitronengelben Kristalle der Endverbindung werden filtriert,
209816/1886
mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet, Ausbeute/ 1.23 g (75$). Schmelzpunkts 210-2120C (Zersetzung). .
Analyses für C,,H54H2O1- (Molekulargewicht: 806,92)
berechnete C^ 64,00; H# 6,75} W° 3,47; gefunden: Gcß> 63,6Oj H^ 6,81 i W/> 3,39.
Absorptionsspektrums
ax o « 238 rau lern L - 488
Il = 270 β
It 		It = 377
It » 311 Il It = 390
Il = 425 It H = 147
Dünnschichtchromatographie auf Silicagel G- + yfo Zitronensäure % AcetonsChloroform = 1:1; Rf=0,7 (gelber Fleck).
Beispiel- 2
Herstellung von 2l-Methyl-3f~carbäthoxypyrrol-(3j2-c)-4-deoxy— rifamycin SV . ; .
Einer Menge von 7,0 g (0,010 Mol) Rifamycin S, die in 125 ecm Methanol suspendiert ist, wird eine lösung von 2,0 g (0,015 Mol) Äthyl-3-amino-crotonat in 20 ecm Methanol unter Rühren zugesetzt, bsjL die vollständige Auflösung erreicht ist. Nachdem die ™ lösung 70 Stunden lang bei 20 bis 220C stand, wird sie auf ein Viertel ihres Volumens konzentriert. Die Flüssigkeit wird unter Rühren in 350 ecm einer 2$igen wässrigen Ascorbinsäurelösung gegossen, um so eventuell noch vorhandenes Rifamycin S in die entsprechende reduzierte Form, d.h. in Rifamycin SV, zu überführen. Der pH-Wert wird auf 2 bis 3 eingestellt und die Ei£ famycine mit 400 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit pulverförmigem Natriumsulfat wasserfrei gemccht, im Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand in 10 ccra Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit einem Chloroform—Äthanol-Gemisch im Verhältnis von 9:1 eluiert. Die ersten 100. ecm der farbigen Fraktion werden verworfen, während die nächsten drei Fraktionen
209816/1
1895384
von je Ί00 ecm vereinigt und zur'Trockene eingedampft werden, . Der Rückstand wird in 30 "bis 35 ecm Methanol gelöst. Aus dieser Lösung, die 2 "bis 3 Stunden bei 0° "bis 50C gekühlt wird, · fällt die Endverbindung in Form heller bernsteinfarbener Kristalle aus, die gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40° bis 45°C getrocknet werden, Ausbeute: 4,2 g (52$). Schmelzpunkt: 162°~166°C (Zersetzung),
Analyse für C43H54N2O15 (Molekulargewicht 806,92): berechnet: C# 64,00J H# 6,75» N# 3,47J gefunden : G& 63,385 HJi. 6,661 N^ 3,60.
Absorptionsspektrum:. 232 IJlU Il „ 559
Xmax, = 310 mu 334
422 mu 147
« =r
Dünnschieht-Ohromatographie auf Silikagel G; Aceton-Chloroform » 1:1} Rf >»0,4 (gelber Flecken),
Beispiel 3
Herstellung von 1r,2l-Dimethyl-3'-dimethylcarbamylpyrrol-(3»2-c)· 4-deoxyrifamycin SV,
Einer Suspension von 1,6 g (0,0Ö2 Mol) Rifamycin S in 25 ecm Methanol werden 0,370 g (0,0028 Mol) 3-Methyl-amino-orotonsäuredimethylamid, in 5 ecm Methanol gelöst, unter Rühren zugesetzt, bis völlige Auflösung erreicht ist. Die lösung wird 26 Stunden lang bei 20° bis 220C stehen gelassen und dann im Vakuum auf ca, 20 ecm konzentriert. Nach stehenlassen über Nacht bei etwa 5°C setzen sich hellgelbe Kristalle der Endverbindung ab. Die Kristalle werden aufgefangen, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, Ausbeute: 1,58 g (ΘΟ,Ι Schmelzpunkt: 183O-188OC (Zers.).
Analyse für C44H^„N^O^2 (Molekulargewicht: 819,96):
berechnet: C% 64,45; H^ 7,01}...B?5 5,12? gefunden : C^ 63,93; H?S 7,10; N% 5,20.
2 09816/1866
Absorptionsspektrum:
Λ max. « 242 mu E^m = 445
" " - 310 mu μ ■- β 344
• " - 425 mu » =151
Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagel G- +. yfi Zitronensäure; Aceton*Ohloroform = 1i1| Rf—0,55 (zitronenfarbener Fleck).
Beispiele 4 bis 15 ' "
Nach einem Verfahren, das im wesentlichen mit den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren identisch ist, wurden die in Tabelle II aufgezählten Verbindungen hergestellt
2098 16/166 6
Tabelle XI
Beispiel Yerbiftdueg
R Ε» 		CH, OC2H5 Formel Schmelzp.°C
(Zers.)		 berechnet
C H		 37 6. 88 ir gefimden
C H		 6. 84 Bf 20
4 OH, CH3 OC2H5 C44H56Ii2O13 169-172 64. 08 7. 12 3.41 64.60 6. 99 3· 50
5 E-C3H7 CH3 PC(CH3)3 C46H6ON2°13 202-205 65. 08 7. 12 3.30 64.50 7. 18 3. 36
6 CH3 CH3 OCH3 σ46Η60Ν2013 225-228 65. 62 6. 61 .3.30 64.63 6. 80 3. 68
7 H H-C3H7 OC2H5 C42H52:Br2013 179-181 63. 08 7« 12 3.53 62.40 7. 40 3. 27
8 CH, GH3 OCH3 C46H60lr2013 200-104 65. 37 6. 87 3.30 64.80 7. 17'*
S 		3. 07
9 C2H5 CH3
CH3 		HHC6H5
CH3 		C44H56li2°13 204-210 64. 42
00		 6.
7.		 62
14		 3.41 63.68 6.
7· 		78 i
28		 3. 49
60,
10
11 		CH3 CH3 CH3 q48H57Ir3O12 190-200
186-188		 66.
66.		 29 6. 89 4.84
3.42		 65.78
65.69		 6. 92 f
4.
3*		 70
12 GH, CH- ■■■■:■,.
j ■■ ■		 C43H5^H2O12 255-256' 65. 59 6. 61 3.54 65>22 .6· 52 3. 60
13 °6H5 CH-
■■ -.3 ■ 		CH3 48 5ν 2 12 210-215 67. 88 6# 74 3.28 67,51 6. 36 3. 59
. η ■ ■;. ■' CgHjCH2 CH3 CH-
3, ■' ■■;. 		AQ ·ΐα ? 1 ? 183-185 67, 37 6. 88 3.23 67.79 6. ,80 3. 30
15 HOC-H.
2 4 		214-218 64· 3.41 64.49 1695384 3.
Tabelle III
UV-Av^gorptioTiBspektren
Beispiel " w
Λmax. E1cm
9 10 13
14
238 487
270 .358
310 282
425 150
238 479
270 356
310 378
425 151
240 452
310 352
425 139
233 565
-310 364
423 135
269 347
309 375
425 141
310 390
425 157
310 362
425 139
240 450
270 •362
307 •360
428 157
240 153
278 , -301
311 370
42B ] 153
0981671666
Beispiel
Tabelle III (Fortsetzung)
UV-Absorptionsspektren
15 240
276
311
428
Beispiel 16
495 312 397 165
Eine Kapsel wurde hergestellt, indem man sie füllte mit!
-1 *,2'-Dimethyl-3 *-carboxymethylpyrrol-(3,2-c;-4-deoxyrifamycin SV 100 mg
- Talk . 25 mg
Beispiel 17
Eine Tablette wurde hergestellt aus!
- 2l-Methyl-3l-oarbäthoxypyrrol-
(3,2-c)~4-deoxyrifamycin SV 200 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Talk " 15 mg
- Stärke .50 mg
- Stearinsäure 4 mg
Beispiel 18
Ein Suppositorium wurde hergestellt, indem man 200 mg 1 ',.2·"—■ Dimethyl-3'-dimethylcarbainylpyrrol-(3,2—c )-4-deoxyrifamycin SV in eine Supxjositorienmasse einarbeitete,
Beispiel 19
Eine dermatologirjche Salbe würde hergestellt aus!
- 1T ,S.'-IJimethyl^'-carbäthoxypyrrOl-
(3,2-c)-4-deoxyrifamycin SV 0,5 g
2098 16/1666
- 12 - 0,1 g 1695384
- Hatriumbisulfit 14,0 g
- Propylenglycol , 0,56 e
- Matriumascorbat 30,0 g
- Polyäthylenglycol 4000 54,840 g
- Polyäthylenglycol 400
Beispiel 20
Eine Augensalbe v?urde hergestellt aus:
- 1•-Methyl-2l-propyl-3l-carbäthoxypyrrol-(3,2-c;-4-deoxyrifamiycin SV 1,0 g
- Natriixmascorbat 0,05 g
- Vaseline 80,0 g
- Vaselinöl 19,450 g
209816/1666

Claims (6)

  1. in der R ein niederer Alkyl-, niederer Hydroxyalkyl-, Aralkyl
    oder Arylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R" ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy—, Amino—, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylaminorest ist. "
  2. 2. Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1, und zwar 1 *,2'-Dimethyl-3'-carbomethoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxyrifamycin.
  3. 3. Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1, nämlich 2 '-Methyl-?J-carbäthoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxyrifamycin,
  4. 4· Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1, nämlich 1',2'-Dimethyl-3'-dimethylcarhamylpyrrol-(3,2-c)-4~deoxyrifamycin.
  5. 5. Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1 und zwar 1',2'-Dimethyl-3'-carbäthoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxyrifamycin.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines Rifamycin. SV-Derivats der
    allgemeinen Formel ■
    209816/1686
    Me
    MeCO MeO-
    Me
    R»
    in der R einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl— rest und R" ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylaminorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Rifamycin S mit einer mindestens äquimolekularen Menge einer Verbindung der allgemeinen formel
    R' -.-'■■ ■ ■ ■ r
    R - NH ~ G » CH - COR
    in der R, R1 und R" die obigen Bedeutungen haben, in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur während 7 bis 70 Stunden umgesetzt wird.
    Pur
    Lepetit S.p.A,
    Gruppo per la Ricerca Scientifica e la Produzione Chimica Parmaceutica Mailand / Italien
    Rechtsanwalt
    209816/1666
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