DE1695384C - Rifamycin SV Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Rifamycin SV Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695384C
DE1695384C DE1695384C DE 1695384 C DE1695384 C DE 1695384C DE 1695384 C DE1695384 C DE 1695384C
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DE
Germany
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rifamycin
ecm
methanol
chj
derivatives
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Expired
Application number
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English (en)
Inventor
Nicola Cusano Milanino Maggi (Italien)
Original Assignee
Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
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Description

CH,COO
CH3O
CH,
L3
COR"
H3C O
•n der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, ein Benzyl- oder Phenyl-, rest, R' ein niederer Alkylrest, R" ein niederer Alkylode*· Alkoxyrest, eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder ein Phenylaminrest ist.
2. 1 ',2' - Dimethyl - 3' - carbomethoxypyrrolo [3,2-c]-4-deoxyrifamycin SV.
3. 2' - Methyl - 3' - carbäthoxypyrrolo[3,2 - c] 4-deoxyrifamycin SV.
4. r^'-Dimethyl-S'-dimethylcarbamylpyrroIo-[3,2-c]-4-deoxyrifaEiycin SV.
5. l'^'-Dnnethyl-3'-carbäthoxypyrroIo[3^-c]-4-deoxyrifamycin.
6. Verfahi ^n zur Herstellung der Rifamycin SV-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S der Formel
H3C CH3 HO
CH,
H,C O
mit einer mindestens äquimolekularen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'
R-NH-C = CH-COR" III
in einem organischen inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur 7 bis 70 Stunden umsetzt.
Die Erfindung betrifft Rifamycin SV-Derivate der allgemeinen Formel
CH3O
H3C
in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-oder 65 Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder ein
Hydroxyalkylrest, ein Benzyl- oder Phenylrest, R' Phenylaminores'. ist, und ein Verfahren zu ihrer
ein niederer Alkylrest und R" ein niederer Alkyl- Herstellung, oder Alkoxyrest, eine Aminogruppe, eine niedere
Das Verfahren zur Hersteilung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man Rifamycin S der Formel
CH3O
Verbindung der allgemeinen Formel
R'
R — NH — C = CH — COR"
II
mit einer mindestens äquimolekularen Menge einer
CH3
CH3
CH3
n-C3H7
CH3
CH3
C2H5
CH3
C6H5
C6H5CH2
HOC2H4
Verbindung R
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
n-C3H7
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Tetracyclin
R'
OCH3
OC2H5
N(CH3J2
OC2H5
OC(CH3I3
OC(CH3I3
OCH3
OC2H5
OCH3
NHC6H5
CH3
CH3
CH3
Die Substanzen können zu therapeutischen Zwecken sowohl parenteral als auch lokal verabreicht werden.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgreich behandelten Krankheiten sind solche, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen wurden, z. B. Infektionskrankheiten, wie Lungenentzündung, Abszesse. Phlegmone. Furunkel. Ohrenentzündung, Knochenmarkentzündung, Blasenkatarrh, Gallenblasenentzündung und Leberinfektionen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I
1 '^'-DimethyW-carbomethoxypyirolo-[3,2-c]-4-deoxyrifamycin SV
Einer Suspension von 1,4 g (0.0020 Mol) Rifamycin S in 16 ecm Methanol werden 0,300 g (0.0023 Mol) MethyI-3-methyl-amino-crolonat. das in A ecm Methanol gelöst ist, zugesetzt. Die Suspension wird einige Minuten bis zur vollständigen Losung gerührt.
III
7 bis
in einem organischen inerten Lösungsmittel
70 Stunden bei Raumtemperatur umsetzt.
Die neuen Rifamycine sind gewöhnlich gut kristallisierte Substanzen; sie sind stabiler als die anderen Rifamycine und haben eine viel hellere Farbe — strohfarben bis Bemgelb — als die Stammverbindungen. Sie besitzen in der Regel keinen gut definierten Schmelzpunkt und zjrsetzen sich oberhalb 1500C.
Sie sind in Chloroform, Methanol, Äthanol und vielen anderen üblichen organischen Lösungsmitteln löslich; sie sind schwerlöslich in Wasser bei einem pH-Wert nahe am Neutralpunkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine hohe bakterizide Wirkung.
Vergleichsversuche, die an mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen durchgeführt wurden, ergaben die nachstehenden E D50-Wert:. Als Vergleichssubstanz diente Tetracyclin, das bei Staphylococcus-Infektionen weitgehende Anwendung findet.
ED50. Maus
oral subkutan
1,63 0.81
1,62 1,42
13.00 3.9
3.25 2.14
10 8
2.32 4.92
0.76 0.61
5,66 4.93
3.25 2,83
11.8 12
4 2.3
8,3 6.1
5.2 3.25
9.3 2.6
LD50. oral Maus i. ρ
1800 950
1450 680
>3000 1050
1475 660
>3000 960
2450 690
2680 985
>jC00 970
1890 860
>3000 1300
1760 760
2210 923
1660 740
1950 250
Nachdem die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stand, wird sie in Vakuum auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Bald setzen sich große Kristalle ab; nachdem die Lösung bei 4 bis 5° C 24 Stunden gekühlt wurde, ist die Ausfällung vollständig. Die zitronengelben Kristalle der Endverbindung werden abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet; Ausbeute: 1,23 g (75%); F. 210 bis 212CC (Zersetzung).
Analyse: C43H54N2O13 (Molekulargewicht: 806.92). Berechnet .. C 64.00. H 6.75. N 3,47%;
gefunden ... C 63,60, H 6,81, N 3,39%.
Adsorptionsspektrum:
''in α.ν = 238 ΓΠμ, Eisr = 488
= 270 IHlL = 377
''PH(JA' = 311 ηΐμ, E'"" = 390
max = 425 m α. E] i = 147
Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäurepegel 4- 3% Zitronensäure; Aceton: Chloroform =1:1; Rf= 0.7 (gelber Fleck).
Beispiel 2
2'-Methyl-3'-carbäthoxypyrroIo[3,2-c]-4-deoxyrifamycin SV
Einer Menge von 7,0g (0,010MoI) Rifamycins. die in 125 ecm Methanol suspendiert ist, wird eine Lösung von 2,0 g (0,015 MpI) Äthyl-3-amino-crotonat in 20 ecm Methanol unter Rühren zugesetzt, bis die vollständige Auflösung erreicht ist. Nachdem die Lösung 70 Stunden bei 20 bis 220C stand, wird sie auf ein Viertel ihres Volumen, konzentriert. Die Flüssigkeit wird unter Rühren in 350 ecm einer 2%igen wäßrigen Ascorbinsäurelösung gegossen, um so eventuell noch vorhandenes Rifamycin S in die entsprechende reduzierte Form, d. h. in Rifamycin SV, zu überführen. Der pH-Wert wird auf 2 bis 3 eingestellt und die Rifamycine mit 400 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit pulverförmigem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand in 10 ecm Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird auf einer Kieselsäuregelsäure Chromatographien und mit einem Chloroform-Äthanol-Gemisch im Verhältnis von 9:1 eluiert. Die ersten 100ecm der farbigen Fraktion werden verworfen, während die nächsten drei Fraktionen von je 100 ecm vereinigt und zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand wird in 30 bis 35 ecm Methanol gelöst. Aus dieser Lösung, die 2 bis 3 Stunden bei 0 bis 5° C gekühlt wird, fällt die Endverbindung in Forni heller bernsteinfarbener Kristalle aus, die abgetrennt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45° C getrocknet werden; Ausbeute: 4,2g (52%); F. 162 bis 166 C (Zersetzung).
35
Analyse: C43H54N2O13 (Molekulargewicht 806.92).
Berechnet
gefunden .
C 64,00.
C 63.38.
H 6,75,
H 6,66,
N 3,47%;
N 3.60%.
40
Absorptionsspektrum:
Amax = 232πΐμ. Eil = 559
Xmax = 310 ηημ, EiX = 334
Amax = 422 πΐμ, Ej* = 147
45
Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselsäuregel; Aceton-Chloroform 1:1; Rf ~ 0,4 (gelber Flecken).
Beispiel 3
r,2'-Dimethyl-3'-dimethylcarbamylpyrrc!o-[3.2-c]-4-deoxyrifamycin SV
Einer Suspension von 1,6 g (0,002 MoI) Rifamycin S in 25 ecm Methanol werden 0,370 g (0,0028 Mol) 3-Methylammo-crotonsäuredimethylamid, in 5 ecm Methanol gelöst, unter Rühren zugesetzt, bis völlige Auflösung erreicht ist. Die Lösung wird 26 Stunden bei 20 bis 22° C stehengelassen und dann im Vakuum auf etwa 20 ecm konzentrieit. Nach Stehenlassen über Nacht bei etwa 5° C setzen sich hellgelbe Kristalle der Endverbindung ab. Die Kristalle werden abgetrennt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45 C getrock:. ;; Ausbeute: 1.58g (80.0%); F. 183 bis 188 C (Zersetzung).
Analyse: C44H57N3O12 (Molekulargewicht 819.96).
Berechnet .. C 64,45. H 7,01, N 5.12%; gefunden ... C 63,93, H 7,10, N 5,20%.
Absorptionsspektrum:
λ,ηαχ = 242 mix, Eil = 445
'•max = 310 Πΐμ, E[^ = 344 '■π,** = 425 ηΐμ, Ei^ = 151
Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselsäuregel + 3% Zitronensäure; Aceton + Chloroform =1:1; Rf ~ 0,55 (zitronenfarbener Fleck).
Beispiele 4 bis 5
Nach den in den Beispielen 1 bis 3 angegebenen Verfahren wurden die in Tabelle II aufgezählten Verbindungen hergestellt, deren UV-Absorptionsspektren in Tabelle III angegeben sind:
Tabelle II
Bei R Verbindung
spiel CH3
n-CjH,
4 ch;
5 H
b CH
7 C2H5
8 CHj
9 P-C1H7
!0 CHj
I! C6H5
12 C6H-CH2
13 HOC2H4
14
15
R·
CH3
CH,
CHj
CH3
■ n-C,H7
CH3
CH.,
CHj
CH3
CHj
CH3
CHj
Formel V1N2O13 Schmelz
N,N,(>,j punkt. C
R- C44H M1N2O1J (Zersetzung!
OC2H5 C4,, H 52N2O1., •69 bis 172
OC2H, C411H MN2O,., 202 bis 205
OC(CHj)3 C42H .V1N2O13 225 bis 228
OCH3 C411H ,-N1O12 179 bis 181
OC2H5 CuH 5..N1O12 200 bis 104
OCHj C„H V1N2O12 204 bis 210
NHC11H5 C5H 5,,N2O1, IW bis 700
CH3 C43H ™N:OU 186 bis 188
CH, C4„H 5.,N1: U1., 255 bis 256
CHj C.,,11 210 bis 215
CHj C'.HH 183 bis 185
CHj 214 bis 218
berechnet C H Ό N gefunden % C H
64.37 6.88 3.41 64.60 6.R4
65.08 7.12 3.30 64.50 6.99
65,08 7,12 3.30 64,63 7,18
63,62 6.61 3,53 62,40 6,80
65.08 7,12 3.30 64.80 7,40
64,37 6.87 3,41 63.68 7.17
66,42 6.62 4,84 65,78 C.,78
66,00 7.14 3.42 65,69 7,28
65,29 6.89 3,54 65,22 6,92
67.59 6,61 3,28 - 67.51 6,52
67,88 6,74 3,23 67,79 6,36
64,37 6.88 3,41 64,49 6,80
3.20 3.50 3,36 3,68 3.27 3.07 4.49 3,60 3,70 3,60 3.59 3,30
Tabelle III
UV -Absorptionsspektren
Beispiel '·..,.„
4 238
270
310
425
5 238
270
310
425
240
6 310
425
7 233
310
423
8 269
309
425
El*
487
358
282
150
479
356
378
151
452
352
139
565
364
135
347
375
141
IO
Beispiel UV-Absorpti
'•.»«χ		 msspcktrcn
9 310 390
425 157
10 310 362
425 139
13 240 450
270 362
307 360
428 157
14 240 153
278 301
311 370
428 153
15 240 495
276 312
311 397
428 165
20965
2812

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Rifamycin SV-Derivate der allgemeinen Formel
, H3C CH3 HO ' "
CH

Family

ID=

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