DE254488C

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Publication number: DE254488C
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Sitten*

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 27. Oktober 1911 ab.

Während Verbindungen von Formaldehyd mit Harnsäure aus der Literatur bekannt sind (Cotton, Rep. de Pharm. [1897], S..54; ToI-lens, Weber und Pott, Ber. d. deutschen chemischen Gesellschaft 30 [1897], S. 2514; Weber und Tollens, Liebigs Ann. 299 [1898], S. 340; Patentschrift 102158, Kl. 12), sind solche aus Xanthinen bisher noch nicht beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, daß man zu derartigen Verbindungen dadurch gelangen kann, daß man Xanthine, ihre Substitutionsprodukte oder die Salze der betreffenden Purinbasen mit Formaldehyd oder formaldehydabspaltenden Mitteln bei An- oder Abwesenheit von einem die Reaktion beschleunigenden Mittel behandelt. Die neuen Produkte enthalten Formaldehyd in leicht abspaltbarer Form und zeichnen sich von den entsprechenden Xanthinen durch ihre größere Löslichkeit in Wasser aus. Sie sollen als pharmazeutische Präparate und als Zwischenprodukte zur Darstellung solcher Verwendung finden.

Harnsäure und Xanthine lassen sich in chemischer Beziehung nicht ohne weiteres als gleichartig in ihrem Verhalten ansehen. Es bestehen vielmehr in dieser Hinsicht grundsätzliche Unterschiede; so vermag die Harn-L säure z. B. zweibasische Salze zu bilden, aus deren Lösungen Kohlensäure die säuren Salze fällt (s. Richter, Lehrbuch der organischen Chemie [1903], 10. Aufl., Bd. 1, S. 605), während aus der alkalischen Lösung von Xanthin, Theobromin usw. durch Kohlensäuse keine Salze, sondern die freien Verbindungen ausgefällt werden (s. Beilstein, 3. Aufl., Bd. 3,

S. 952 und 955). Auch das Verhalten der alkalischen Lösungen gegen Chlorammonium ist bei beiden Körpern verschieden. Während es ferner nicht möglich war, in saurer Lösung eine Monoformaldehydverbindung der Harnsäure herzustellen (s. Patentschrift 102158, Kl. 12, S. i, linke Spalte, Abs. 2), gelingt dies glatt bei Verwendung von Basen der Xanthinreihe. Mit Rücksicht auf diese Unterschiede in dem Verhalten der betreffenden Verbindungen ließ sich der Reaktionsverlauf des vorliegenden Verfahrens nicht voraussehen, er muß vielmehr als überraschend gelten.

Den neuen Verbindungen des vorliegenden Verfahrens kommen gegenüber den aus den Patentschriften 102158 und 191106, Kl. 12 p, bekannten in therapeutischer Hinsicht wesentliche Vorteile zu. Ber Anwendung der nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Formaldehydverbindungen übt die abgespaltene Purinkomponente eine gute diuretische Wirkung aus, während bei Anwendung der bekannten Formaldehydharnsäurekondensationsprodukte der Patentschrift 102158 die unwirksame Harnsäure abgespalten wird (s.Fränkel, »Die Arzneimittelsynthese«, II. Aufl. [1906], S. 108, Zeile 6).

Was dann ferner die nach dem Verfahren der Patentschrift 191106 erhältlichen Produkte anlangt, so sind diese von den nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen sowohl in chemischer als auch in pharmakologischer Beziehung durchaus verschieden. Aus den neuen Verbindungen läßt sich leicht Formaldehyd abspalten und die wertvolle Xanthinbase regenerieren. Diese Erscheinung tritt bei den

Verbindungen der Patentschrift 191106 nicht ein. Die Bindung der Oxalkylgruppe ist in jenen Produkten eine feste, wodurch sich auch die abweichenden physiologischen Wirkungen leicht erklären. Die neuen Präparate gelangen durch den sauren Magensaft gelöst bis in den Darm und werden hier langsam zersetzt, wobei die wieder ausgefällte feinverteilte Xanthinbase zur Resorption gelangt. Anders verhalten sich die Verbindungen der Patentschrift

191106. Hier tritt keine Regeneration der Xanthine ein, und es hat sich ergeben, daß . sie in ihrer therapeutischen Wirkung beim Menschen hinter der der Ausgangsstoffe und der neuen Produkte wesentlich zurückstehen.

Beispiel 1.

150 Teile 1 · 3-Dimethylxanthin werden mit 300 Teilen 40 prozentiger Formaldehydlösung auf dem Wasserbade mehrere Stunden erwärmt. Nach dem Erkalten wird filtriert und stehengelassen. Allmählich scheiden sich Kristalle ab, die mit Alkohol und Äther gewaschen werden. Das Produkt enthält 14,1 Prozent Formaldehyd, berechnet 14,3 Prozent. Beim langsamen Erhitzen schmilzt die Verbindung bei 265 °. Bringt man sie rasch in ein Bad von 165 bis 170 °, so vollzieht sich bei dieser Temperatur eine plötzliche Gasentwicklung, und es bleibt 1 · 3-Dimethylxanthin zurück. Das Formaldehydprodukt ist in Wasser löslicher als das 1 · 3-Dimethylxanthin.

Beispiel 2.

100 Teile 1 · 3-Dimethylxanthin werden mit 100 Teilen rauchender Salzsäure und 100 Teilen 4oprozentiger Formaldehydlösung mehrere Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Nach dem Erkalten versetzt man mit Alkohol. Es beginnt dann nach kurzer Zeit die Kristallisation des oben beschriebenen Produkts.

Beispiel 3.

50 Teile 3 · 7-Dimethylxanthin werden mit 50 Teilen Paraformaldehyd und 100 Teilen rauchender Salzsäure auf dem Wasserbade erwärmt. Nach einiger Zeit tritt klare Lösung ein; man erwärmt jedoch noch mehrere Stunden, läßt erkalten, filtriert gegebenenfalls, fällt mit Alkohol und wäscht gründlich mit Alkohol und Äther nach. Die neue leicht lösliche Verbindung kristallisiert in schönen Nadeln und unterscheidet sich dadurch schon äußerlich von dem Theobromin. Aus seiner Lösung wird allmählich Formaldehyd abgespalten, während das schwerlösliche Theobromin ausfällt. Setzt man zu der Lösung geringe Mengen Säuren, z. B. Pepsinsalzsäure, zu, so bleibt selbst bei tagelangem Stehen die Lösung vollkommen klar. Man erhält das gleiche Ergebnis, wenn man z. B. von vornherein der Verbindung ein saures Mittel in fester Form, z. B. Zitronensäure, zumischt. Die Verbindung enthält 14 Prozent Formaldehyd. Der Körper zersetzt sich über 300 °.

Beispiel 4.

120 Teile 3 · 7-Dimethylxanthin werden nach und nach in 500 Teilen 40 prozentiger Formaldehydlösung eingetragen und am Rückflußkühler mehrere Stunden auf dem Wasserbade ■ erwärmt. Dann läßt man erkalten, nitriert und fällt das Filtrat mit Alkohol. Allmählich kristallisieren die charakteristischen Nadeln des oben beschriebenen Produktes aus.

Beispiel 5.

50 Teile 3 · 7-Dimethylxanthin, 100 Teile Methylal und 150 Teile rauchende Salzsäure werden auf dem Wasserbade längere Zeit gekocht. Dann wird angekühlt, filtriert und das Filtrat wie oben mit Alkohol gefällt.

Beispiel 6.

50 Teile Xanthin werden mit 70 Teilen 40-prozentiger Formaldehydlösung und 30 Teilen rauchender Salzsäure auf dem Wasserbade mehrere Stunden erhitzt. Dann läßt man einige Zeit stehen, filtiert und fällt das Filtrat mit Alkohol. Die neue Verbindung zeichnet sich gegenüber dem Xanthin durch ihre größere Löslichkeit aus. Aus ihr läßt sich mit , verdünnter Natronlauge 32,5 Prozent Formaldehyd abspalten.

95 Beispiel 7.

10 Teile 3-Methylxanthin werden mit 25 Teilen 40 prozentiger Formaldehydlösung mehrere Stunden auf dem Wasserbade erwärmt; man kühlt etwas ab, filtriert und setzt dem Filtrat Alkohol zu. Die Formaldehydverbindung wird schon durch Wasser leicht gespalten. Sie enthält etwa 16 Prozent Formaldehyd.

Claims

Patent-Anspruch :

Verfahren zur Darstellung von Formaldehydverbindungen der Xanthine und ihrer Substitutionsprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß man Xanthine, deren Substitutionsprodukte oder die Salze der betreffenden Purinbasen bei An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln mit Formaldehyd oder formaldehydabspaltenden Mitteln behandelt.