DE2415740A1 - Mittel zur verstaerkung der pharmakologischen wirkung von pharmaka - Google Patents

Mittel zur verstaerkung der pharmakologischen wirkung von pharmaka

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DE2415740A1 DE2415740A DE2415740A DE2415740A1 DE 2415740 A1 DE2415740 A1 DE 2415740A1 DE 2415740 A DE2415740 A DE 2415740A DE 2415740 A DE2415740 A DE 2415740A DE 2415740 A1 DE2415740 A1 DE 2415740A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. ERNST STURM DR. HORST REINHARD DIPL.-ING. KARL-JÜRGEN KREUTZ Anmelder:
Dr.Wolfgang Wawretschek
1 Berlin 37,
Allee 25a 8000 München 40, Leopoldstraße 20/IV
Telefon: (089) 39 6451
Draht: Isarpatent „, . - „, ., T ,, ST . 1 Ί Bank: Deutsche Bank AG München 21/14171
Dxpl.Chemiker Lothar Wawretschek '
1 Reriin 19 Postscheck: München 9756-809
Angerburger Allee 53
Datum 1. April 1974 Dr.E./ro
Mittel zur Verstärkung der piiarmakologischen Wirkung
von Pharmaka
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verstärkung der pharmakologisclien Wirkung von Pharmaka, die in vivo und in vitro eine Bindungsaffinität an Blutproteine aufnreisen und deren Bindungsaffinität an Blutproteine geringer ist als diejenige des Mittels.
Es ist bekannt, daß Pharmaka in mehr oder weniger starkem Ausmaß in vivo an Makromoleküle, d.h. vorwiegend an die Serumproteine gebunden sind (siehe Ehrenpreis, Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 14, 1970). Diese Bindung vermindert die pharmakologische Effektivität einer Substanz, da nur ungebundenes Pharmakon wirksam ist. Beide Formen stehen in einem dem Massenwirkungsgesetz folgenden Gleichgewicht zueinander. So sind nach Meyer, M.C. und Guttmann, D.E. (J.Pharm. Sei. 57, 895 (1968)) in vivo z.B. Salicylate bis zu 82 °/o an Humanalbumin reversibel gebunden, d.h. in eine Depotform gebracht. Absinken der Konzen-
509840/0921
tration an nicht gebundenem (aktivem) Arzneimittel durch Abbau, j
i Ausscheidung, Verteilung etc. wird zur Auflösung solcher Pro- i
tein-Arzrieimittelkomplexe führen. Dieses Verhalten im Organis- i
j mus ist sicherlich in der Therapie vieler Krankheiten erwünscht
und wird in einigen Fällen sogar zum Zwecke einer Depotbildung j
angestrebt, wie z.B. bei einigen Antibiotika und Sulfonamiden. j
; Das Ausmaß der Bindung eines Stoffes an Serumproteine hängt von '
I " ί
I seiner spezifischen Assoziationskonstante und der Konzentration \
! i
ab. Ein Arzneistoff mit größerer Konstante oder in höherer I iKonzentration appliziert kann einen anderen aus seiner Protein- j bindung verdrängen und damit u.U. plötzlich größere Mengen die- j
i ses Stoffes pharmakologisch aktiv werden lassen (Frimmer "Bio- I
logische Grundlagen pharmakologischer Wirkungen", 1971; Ritschelj "Angewandte Biopharmazie11, 1973). So sind z.B. in Gegenwart des;
i " i
j mit Nebenwirkungen behafteten Phenylbutazon die Kumarine stärker.; aus ihrer Bindung befreit, wodurch die Blutungsneigung bei
Patienten während der Antikoagulantientherapie erhöht wird.
(Rechenberg "Butazolidin", 1961)
Generell besteht der Hauptnachteil der beschriebenen Bindung an
ί die Serumproteine darin, daß nach Absetzen einer Therapie noch
ί
größere Mengen eines Pharmalcons für längere Zeit im Organismus
verbleiben können. Diese können z.B. nach Verabreichung eines
weiteren Pharmakons wieder in Freiheit gesetzt werden, so daß
unerwünschte Nebenwirkungen auftreten können.
Die gezielte, wenigstens teilweise Verhinderung bzw. Auflösung
j solcher Protein-Arzneistoff-Komplexe und damit die gezielte |
1 I
'Liberalisierung der Arzneistoffe würde es erlauben, wesentlich i
509840/0921
( »Μ ^J ■«
ί exakter zu therapieren und viele der in der internationalen Li-
j teratur beschriebenen Unverträglichkeiten zu vermeiden.
Solche Aggregationen stellen nämlich innerhalb der Reaktionskette unwirksame "Bodenkörper" dar, deren Auffüllung hohe Dosierungen erfordert, sich aber einer sofortigen Effizienz entziehen und in individuell schwer kontrollierbarer Latenz verharren. Die Therapie wird dadurch noch erschwert, daß weitere Gaben nach Sättigung unverhältnismäßige Ausschläge befürchten lassen, denen man nur nach genauer Kenntnis der Bilanz entgehen kann.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Mittel aufzufinden, das gezielt den an das Serumeiweiß nicht gebundenen d.h. allein wirksamen Anteil des einzusetzenden Pharmakons zu erhöhen befähigt ist und auf diese Weise einerseits zu einer dosierbaren Verstärkung der pharmakolοgisehen Wirkung, also zu einer Reduzierung der Wirkstoffmengen desselben führt, das selbst jedoch dem speziellen Therapieziel gegenüber indifferent ist und somit andererseits als unspezifischer Faktor verstärkende Funktion bei Pharmaka verschiedener Ausrichtung besitzt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Mitte} aus Orotsäure und/oder einem Orotsäurederivat und/oder einem Orotsäuresalz besteht.
Zur Feststellung der Bindungsaffinität der Pharmaka an Blutproteine kann beispielsweise folgendermaßen verfahren werden:
Humanserum wird bei 37° C mit einem radioaktiv markierten Pharmakon in definierter Konzentration /ml Serum inkubiert. 1 ml dieses Serums wird dann bei gleicher Temperatur unter Rühren
5 098A0/0921
ultrafiltriert. Die in diesem ml enthaltene Radioaktivität wird gemessen. Der gefundene Meßwert multipliziert mit der eingesetzten Konzentration pro ml dividiert durch 100 ergibt in % das nicht an Protein gebundene Pharmakon. Der gleiche Versuch wird wiederholt, jedoch in Anwesenheit nicht radioaktiv markierter Orotsäure im Molverhältnis 1 : 1. Der Anteil an freiem Pharma-'kon in % wird analog errechnet. Liegt der zweite Meßwert höher j als der erste, dann ist dies ein Maß für eine zusätzliche Freisetzung des Pharmakons aus seiner Bindung.
'Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis äquivalenter Orotsäuremengen zum Pharmakon wenigstens 1:1.
Das Mittel kann dabei vorzugsweise als Salzbildner mit dem Pharmakon selbst oder Derivat oder in Zumischung zum Pharmakon als freie Orotsäure, Eigensalz oder Derivat verwendet werden.
jSo kann die angestrebte Wirkungsverstärkung von 1- und d-Prop-
joxyphen erfindungsgemäß leicht durch Bildung der entsprechenden
jorotsauren Salze erreicht werden oder wie beim Metamizol und [Natriumsalicylat durch Beimischung des rasch resorbierbaren ICholinorotats.
Entscheidend ist dabei die schnelle Verfügbarkeit ausreichender Orotsäuremengen aus solchen Verbindungen im Serum.
Besonders vorteilhaft ist deshalb eine Mischung des orotsauren
!Salzes des Pharmakons z.B. mit Cholinorotat, im Molverhältnis
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der
- 5 509840/0921
folgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen:
Beispiel 1:
i
Es wurden Dextropropoxyphen-HCl, Depropoxyphenorotat und Dextropropoxyphenorotat + Orotsäure (im Molverhältnis 1 : 1) auf ihre analgetische Wirksamkeit nach dem "Writhing"--Syndrom an Mäusen nach oraler Applikation getestet. Die ED50 wurde nach 15 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten und 180 Minuten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt :
Tabelle I:
15' 30' 60' 180'
Dextropropoxyphen-HCl 80 74 160
Dextropropoxyphenorotat 45 71 74 118
Dextropropoxyphenorotat
+ Orotsäure (1:1) 37 48 66 95
ED50 in mg/kg Maus nach oraler Applikation (Writhing-Syndrom) auf Dextropropoxyphen berechnet.
Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist das Orotsäuresalz des Dextropropoxyphens bereits wesentlich stärker analgetisch wirksam als das Dextropropoxyphen-HCl allein. Eine noch bessere analgetische Wirksamkeit ergibt sich nach Zugabe von Orotsäure zu Dextropropoxyphenorotat im Molverhältnis 1:1.
- 6 509840/0921
- 6 Beispiel 2:
j Es wurde die antitussive Wirksamkeit von Laevopropoxyphen-HCl ; und Laevopropoxyphenorotat am Meerschweinchen im Hustentest
(nach Turner) verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden !
Tabelle II zusammengestellt:
Tabelle II:
Laevopropoxyphen-HCl Laevop rop oxypheno ro t at
O 8 O 11 O 6 31 47 56
Prozentuale Hustenhemmung 30 Minuten nach oraler Applikation (Meerschweinchen; 7,5 %iges Zitronensäureaerosol)
Es zeigte sich, daß in diesem Test Laevopropoxyphen-HClükeine antitussive Wirksamkeit bei den getesteten Dosierungen aufwies. Dagegen wies das Laevopropoxyphenorotat eine hervorragende
■ antitussive Wirksamkeit auf.
Nach dem Gauß'sehen Integral errechnet sich aus den in der
\ Tabelle enthaltenen Werten die ED50 für: L-propoxyphen-HCl ; größer 200 mg/kg Tier, L-propoxyphenorotat 79 _+ 8 mg/kg Tier.
Beispiel 5:
Wie bei Beispiel 2 wurden die beiden Substanzen Laevopropoxyphen-HCl und Laevopropoxyphenorotat auf ihre antitussive Wirksamkeit hin untersucht und verglichen. Diesmal wurde jedoch
509840/0921
iv-appliziert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt:
Tabelle III:
5 • 10' 15' 20'
Laevopropoxyphen-HCl -
2 mg/kg 10 0 0 -
5 " " 24 0 0 -
7,5 " " subtoxisch
Laevopropoxyphenorotat
1 (O,758)mg/kg 13 ,5 24 30 23
3 (2,27) " " 31 ,0 30 36 47
5 (3,79) " " 40 ,5 48 53 59
7,5(5,69) " » 52 ,0 59 63 62
% Hustenhemmung (nach Turner) nach iv.Applikation am Meerschweinchen; Zahlen in Klammern bedeuten mg Propoxyphenanteil im Laevopropoxyphenorotat.
■ Die überlegene Wirksamkeit des Laevopropoxyphenorotats ist offensichtlich.
Beispiel 4t
Die antitussive Wirksamkeit von Laevopropoxyphen-HCl, Laevopropoxyphenorotat, Laevopropoxyphenorotat + Cholinorotat (im Molverhältnis 1 : l)und von Laevopropoxyphen-HCl + Cholinorotat (im Molverhältnis 1 : 2) wurde nach oraler Applikation am Meerschweinchen im Hustentest nach Turner getestet und verglichen.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt:
Tabelle IV:
250 1 h 195 3 h
Laevopropoxyphen-HCl 103 mg/kg 68 mg/kg
Laevopropoxyphenorotat 101 mg/kg 47 mg/kg
Laevopropoxyphenorotat
+ Cholinorotat (1 : 1)		 52 mg/kg 45 mg/kg
Laevoprop oxyphen-HC1
+ Cholinorotat (1 : 2)		 mg/kg mg/kg
^q in mg/kg Meerschweinchen nach oraler Applikation; Hustentest nach Turner; Werte auf Laevopropoxyphen-HCl berechnet.
Sowohl nach 1 Stunde als auch nach 3 Stunden zeigte sich eine deutliche Überlegenheit aller Orotsäureverbindungen bzw. Gemisehe gegenüber Laevopropoxyphen-HCl. Die Meßwerte zeigen, daß
j eine erhebliche Wirkungssteigerung eintritt, wenn Cholinorotat ■ im Gemisch mit Laevopropoxyphenorotat im Molverhältnis 1 : 1 verwendet wird. Erfindungsgemäß kann diese Wirkung noch wesentlich gesteigert werden, wenn im Gemisch von Pharmakon : Orotsäure der Orotsäureanteil in Form von Cholinorotat, das wesentlich besser resorbiert wird, verwendet wird (vergl. Tabelle IV, letzte Zeile).
Beispiel 5:
Es wurde die analgetische Wirksamkeit von Natriumsalicylat,
509840/09 21
Natriumsalicylat + Cholinorotat im Molverhältnis 1 : 1 und Natriumsalicylat + Cholinorotat im Molverhältnis 1 : 2 im Writhing-Test an Mäusen verglichen und die ED^q nach 1 Stunde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V:
60'
Na-Salicylat 580 mg/kg
Na-Salicylat
+ Cholinorotat 200 mg/kg
(Mol 1 : 1)
Na-Salicylat
+ Cholinorotat
(Mol 1:2) 124 mg/kg
q in mg/kg Maus nach oraler Applikation nach 60 Minuten; Writhing-Test.
Auch in diesem Fall zeigt sich die deutliche Überlegenheit des Gemischs Natriumsalicylat + Cholinorotat, ganz besonders im Molverhältnis 1:2.
Beispiel 6: !
Wie in Beispiel 5 wurde die ED50 von Metamizol und Metamizol + Cholinorotat im Molverhältnis 1 : 2 nach 1 Stunde im Writhing-Test bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.
- 10 -
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- ίο -
Tabelle VI:
Metamizol
Metamizol + Cholinorotat (Mol 1 : 2)
60'
380 rag/kg 86 ragAg
gQ in mg/kg Maus nach oraler Applikation nach 60 Minuten; Writhing-Test.
Auch dieser Versuch bestätigt die Verstärkung der analgetischen Wirksamkeit des Metamizols durch die Zugabe eines Orotsäure- ; derivate.
Die Vorteile der Erfindung bestehen insbesondere darin, daß durch die Kombination einer pharmakologxsch wirksamen Substanz : mit Orotsäure oder einem Orotsäurederivat oder einem Orotsäuresalz eine erhebliche Wirkungssteigerung erzielt wird. Dies erlaubt bei der therapeutischen Anwendung eine Reduzierung der notwendigen Dosierungen. Dies gilt, wie sich auch aus den Versuchen ergibt, für die üblichen Applikationsarten (enteral und parenteral).
Die erfindungsgemäße Wirkungsverstärkung ist unabhängig von der Struktur der eingesetzten Pharmaka und läßt sich auch für
' Stereoisomere mit verschiedener pharmakologischer Wirkung nach- ! weisen.
; Bei oraler Applikation ist die Wirkungssteigerung offensichtlich
'. von der Res ο rpt ions quote der Orotsäure oder ihres Derivats abhängig^
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Claims (9)

Anmelder: Dr.Wolfgang Wawretschek 1 Berlin 37, Lindenthaler Allee 25a Dipl.Chemiker Lothar Wawretschek 1 Berlin 19, Angerburger Allee 53 PATENTANWÄLTE DR. ERNST STURM DR. HORST REINHARD DIPL.-ING. KARL-JÜRGEN KREUTZ 8000 München 40, Leopoldstraße 20/IV Telefon: (0811) 39 64 51 Draht: Isarpatent Bank: Deutsche Bank AG München 21/14171 Postscheck: München 9756-809 i. April 1974 Dr.R./ro Patentansprüche
1. Mittel zur Verstärkung der pharmakologischen Wirkung von Pharmaka, die in vivo und in vitro eine Bindungsaffinität an Blutproteine aufweisen und deren Bindungsaffinität an Blutproteine geringer ist als diejenige des Mittels,
dadurch gekennzeichnet,
daß es aus Orotsäure und/oder einem Orotsäurederivat und/
oder einem Orotsäuresalz besteht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Molverhältnis Orotsäure bzw. Orotsäurerest/Pharmakon wenigstens 1 : 1 beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als Orotsäurederivat Cholinorotat verwendet wird.
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4. Mittel nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Verbindung mit dem Pharmakon verwendet wird.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Verbindung mit Laevopropoxyphen verwendet wird.
6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Verbindung mit Dextropropoxyphen verwendet wird.
7. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es im Gemisch mit Natriumsalicylat verwendet wird.
8. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es im Gemisch mit Metamizol verwendet wird.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Mischung einer Verbindung mit dem Pharmakon und Orotsäure oder einem ihrer Derivate oder einem ihrer Salze besteht.
509840/0921
DE2415740A 1974-04-01 1974-04-01 Verwendung von Orotsäure bei der analgetischen Behandlung mit Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol Expired DE2415740C2 (de)

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