DE1240224B - Verfahren zum Stabilisieren von Orotsaeure in saurer, waessriger oder waessrig-alkoholischer, insbesondere vitaminhaltiger Loesung - Google Patents

Verfahren zum Stabilisieren von Orotsaeure in saurer, waessriger oder waessrig-alkoholischer, insbesondere vitaminhaltiger Loesung

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DE1240224B DE1962M0053848 DEM0053848A DE1240224B DE 1240224 B DE1240224 B DE 1240224B DE 1962M0053848 DE1962M0053848 DE 1962M0053848 DE M0053848 A DEM0053848 A DE M0053848A DE 1240224 B DE1240224 B DE 1240224B
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Description

  • Verfahren zum Stabilisieren von Orotsäure in saurer, wäßriger oder wäßrig-alkoholischer, insbesondere vitaminhaltiger Lösung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Stabilisieren von Orotsäure in saurer Lösung durch kombinierten Zusatz von Aminen und organischen Säuren oder Orthophosphorsäure.
  • Orotsäure (= 2, 4-Dioxo-tetrahydropyrimidin-carbonsäure-6) wird in jüngster Zeit in verschiedenen pharmazeutischen Applikationsformen-meistens gemeinsam mit Vitaminen und Leberschutzstoffeneingesetzt. Die technische Verarbeitung bereitet im Rahmen der Tabletten-oder Dragéeherstellung keine Schwierigkeiten. Dagegen ist bei flüssigen Präparaten in vielen Fällen die Herstellung von klaren Lösungen nicht ohne weiteres möglich. Die Orotsäure ist sehr wenig löslich in Alkohol und anderen organischen Lösungsmitteln, schwer löslich in kaltem, wenig löslich in heißem Wasser. Nur in wäßrigen Alkalilaugen kann die Substanz ohne Schwierigkeit auch in höherer Konzentration klar gelöst werden.
  • Die Herstellung von orotsäurehaltigen flüssigen Zubereitungen mit alkalischen pH-Werten ist demzufolge ohne weiteres möglich. Wäßrige bzw. wäßrig-alkoholische flüssige Präparationen-insbesondere Vitaminkombinationen mit den Komponenten des Vitamin-B-Komplexes-erfordern jedoch im Hinblick auf die Stabilität von z. B. Vitamine (Thiamin), Vitamin Bg (Pyridoxol) usw. pH-Werte von der Größenordnung von 3, 5 bis 4, 5.
  • Es ist verständlich, daß in derartigen Zubereitungen therapeutische Mengen von Orotsäure nicht in Lösung gehalten werden können. Zwar gelingt es ohne weiteres, die Orotsäure in Alkalilaugen oder wäßrigen Lösungen von Aminen (z. B. Alkanolaminen) aufzulösen, jedoch kristallisiert nach der Vereinigung dieser Lösung mit der sauren Arzneimittelzubereitung (z. B. Zubereitung von Vitamin-B-Komplex) nach mehr oder weniger langer Zeit Orotsäure wieder aus.
  • Es wurde nun gefunden, daß man Orotsäure in saurer Lösung stabilisieren kann, wenn man der Lösung als Stabilisator bzw. Lösungsvermittler physiologisch verträgliche Amine mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls noch weitere funktionelle Gruppen enthalten können, sowie Orthophosphorsäure oder physiologisch verträgliche organische Säuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme von Aminosäuren zusetzt. Durch diesen kombinierten Zusatz von organischen Aminen und organischen Säuren bzw. Orthophosphorsäure werden stabile saure wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösungen der Orotsäure erhalten, aus denen die Orotsäure nicht mehr auskristallisiert.
  • Als Aminkomponente sind offenkettige oder ringförmige primäre, sekundäre oder tertiäre Amine geeignet, die auch weitere funktionelle Gruppen wie Hydroxy- oder Äthergruppen enthalten können.
  • Besonders Diäthanolamin, aber auch Monoäthanolamin, Triäthanolamin, Morpholin, Piperidin, Äthylendiamin und Piperazin können erfindungsgemäß vorteilhaft verwendet werden. Die Amine werden in einer Menge von etwa 0, 5 bis 3°/0, vorzugsweise 1 bis 2°/os zugesetzt, bezogen auf die Gesamtlösung.
  • Als Säurekomponente sind insbesondere Citronensäure und L-Ascorbinsäure geeignet. Ferner können als Säuren weitere Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Weinsäure usw., Dicarbonsäuren, wie Malonsäure, Adipinsäure usw., aber auch Fettsäuren, wie Ameisensaure, Essigsäure, Propionsäure sowie Orthophosphorsäure verwendet werden. Die Verwendung von L-Ascorbinsäure wird allerdings durch die Tatsache beeinträchtigt, daß sie selbst in saurer Lösung nicht unbeschränkt haltbar ist.
  • Mit dieser Methode gelingt es, die Orotsäure in Konzentrationen bis zu 3 °/o in saurer Lösung zu stabilisieren.
  • Praktisch wird dabei so verfahren, daß man die Orotsäure in einer 0, 5-bis 3°/Oigen wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung des betreffenden Amins auflöst und anschließend die Säure gegebenenfalls portionsweise hinzusetzt, bis der gewünschte pH-Wert der Lösung erreicht ist. Die pH-Werte der Lösungen können bis herunter zu 4, 0 bzw. 3, 5 eingestellt werden.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind die so ermittelten lösungsvermittelnden Eigenschaften einiger Amine bzw. Säuren zusammengestellt :
    Mono-
    Diäthanol- Triäthanol-
    äthanol-
    amin 1% amin 2%
    amin 1%
    Citronensäure... XXXX
    Ascorbinsäure.. XX XX XX
    Milchsäure X X X
    Weinsäure X X X
    Malonsäure X X X
    Adipinsäure X X X
    Lösungsvermittlung : X = bis pH 4, 0 ; XX = bis pH 3,5.
  • Lösungen wie die vorstehend beschriebenen können zusätzlich auch weitere Wirkstoffe enthalten, wie vor allem Vitamine, z. B. Vitamin Bl (Thiamin), Vitamin B6 (Pyridoxol), Nicotinsäureamid, Panthenol, Vitamin B12, Biotin, Cholinsalze, Leberextrakt. Derartige stabilisierte, Orotsäure enthaltende Arzneimittellösungen können mehrere Monate bzw. Jahre lang aufbewahrt werden, ohne daß die Orotsäure auskristallisiert.
  • Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäß verwendeten Amine bzw. Säuren physiologisch verträglich sein müssen.
  • Die erhaltenen Lösungen können für Zwecke der parenteralen oder auch oralen Applikation verwendet werden. Die Einzeldosis der Orotsäure beträgt vorzugsweise 10 bis 50 mg.
  • In dem deutschen Patent 1155 880 wird vorgeschlagen, die Löslichkeit der Orotsäure in Wasser oder wäßrigem Alkohol durch Zugabe von Aminosäuren oder deren Säureadditionssalzen zu erhöhen, wobei die erhaltenen Lösungen saure pH-Werte zeigen.
  • Dieses Patent betrifft jedoch nicht die Herstellung stabiler saurer Orotsäurelösungen durch Zusatz einer Mischung eines organischen Amins mit Orthophosphorsäure oder mit einer organischen, keine Aminogruppen enthaltenden Säure.
  • Beispiel 1 (Tropfenpräparat) Zusammensetzung Ansatz Orotsäure 15, 0 g Diäthanolamin 10, 0 g Citronensäure (Einstellung auf pH 3, 5)..................... (etwa 10, 0 g) Biotin............................... 200, 0 mg p-Hydroxybenzoesäuremethylester...... 300, 0 mg p-Hydroxybenzoesäurepropylester...... 200, 0 mg Wasser........................... ad 500, 0 ml Die Orotsäure wird mit etwa 80 ml Wasser angeschlämmt und das Gemisch mit 5 g Diäthanolamin versetzt. Durch Zusatz von Citronensäure wird auf einen pH-Wert von 3, 5 eingestellt. p-Hydroxybenzoesäuremethylester und-propylester werden in etwa 350 ml heißem Wasser in Lösung gebracht und darin Biotin gleichmäßig suspendiert. Durch Zugabe von 5 g Diäthanolamin wird das Biotin gelöst. Nach dem vollständigen Abkühlen der Biotinlösung wird die Orotsäurelösung hinzugegeben und der pH-Wert überprüft, falls nötig, wird er mit Citronensäure auf 3, 5 eingestellt. Schließlich wird mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt und filtriert.
  • Beispiel 2 (Ampullenpräparat) Zusammensetzung Ansatz Orotsäure ........... .......... 15, 0 g Diäthanolamin 10, 0 g Vitamin Bl2..................... 50, 0 mg Wasser.............................. 300, 0 g Citronensäure (Einstellung auf pH 4, 0).................. (etwa 5, 0g) Wasser.......................... ad 500,0 ml Die Orotsäure wird in etwa 250 ml Wasser gleichmäßig verteilt und durch Zugabe von 10 g Diäthanolamin in Lösung gebracht. Mit Citronensäure wird auf einen pH-Wert von 4, 0 eingestellt. Anschließend wird Vitamin BI, in etwa 50 ml Wasser aufgelöst und zu der Orotsäurelösung gegeben. Schließlich füllt man mit Wasser auf 500 ml auf, filtriert und füllt die Lösung in Ampullen zu 1 ml ab, die in üblicher Weise sterilisiert werden können.
  • Beispiel 3 (Ampullenpräparat) Zusammensetzung Ansatz Orotsäure 10, 0 g Triäthanolamin 15, 0 g Thiaminiumdichlorid................. 7, 5 g Pyridoxolhydrochlorid................ 5, 0 g Nicotinsäureamid 10, 0 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0, 3 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0, 2 g Milchsäure (Einstellung auf pH 4, 0)..................... (etwa 6, 0g) Wasser........................... ad 500, 0 ml Die Orotsäure wird mit etwa 80 ml Wasser angeschlämmt und durch Zusatz von 15 g Triäthanolamin in Lösung gebracht. p-Hydroxybenzoesäuremethylester und-propylester werden warm in etwa 350 ml Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur löst man Nicotinsäureamid, Vitamin Bl und Vitamin B6 ebenfalls in dieser Lösung auf. Nach Vereinigung der Orotsäurelösung mit der Lösung der Vitamine stellt man mit Milchsäure auf einen pH-Wert von 4, 0 ein. Schließlich wird mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt, durch ein Entkeimungsfilter filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen zu 1 ml abgefüllt.
  • Beispiel 4 (Tropfenpräparat) Zusammensetzung Ansatz Orotsäure 5, 0 g Diäthanolamin 10, 0 g Riboflavin-5'-phosphorsäureester, Na-Salz........................... 0, 5 g Pyridoxolhydrochlorid................ 0, 5 g Panthenol........................... 0, 75 g Nicotinsäureamid 2, 5 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0, 3 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0, 2 g Citronensäure (Einstellung auf pH 3,9) .................. (etwa 10, 0g) Wasser........................... ad 500, 0 ml Die Orotsäure wird mit etwa 50 ml Wasser angeschlämmt und durch Zugabe von 10 g Diäthanolamin in Lösung gebracht. Die p-Hydroxybenzoesäureester werden in etwa 350 ml heißem Wasser gelöst, die Lösung sofort mit Riboflavin-5'-phosphorsäureester-Natriumsalz und Panthenol versetzt und diese Store unter Umrühren aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur fügt man Nicotinsäureamid und Pyridoxolhydrochlorid hinzu. Die Orotsäurelösung wird mit der Lösung der Vitamine vereinigt und mit Citronensäure versetzt, bis ein pH-Wert von 3, 9 resultiert. Schließlich wird mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt und filtriert.
  • Beispiel 5 (flüssige Zubereitung in Saftform) Zusammensetzung Ansatz Orotsäure 1, 666 g Monoathanolamin............ 1, 334 g Weinsäure (Einstellung auf pH 4, 0) .................... (9,0 g) Thiaminiumdichlorid............. 0, 067 g Pyridoxolhydrochlorid...... 0, 134 g Nicotinsäureamid 0, 667 g Karions F flussig............... 200, 0 g Zucker.......................... 200, 0 g Cetylpyridiniumchlorid............. 5, 0 mg Aprikosen-Orangen-Aroma........ 1, 0 ml Cocos-Sahne-Aroma............... 0, 1 ml Wasser........................ ad 1000, 0 ml Die Orotsäure wird mit etwa 10 ml Wasser angeschlämmt und durch Zusatz von Monoäthanolamin in Lösung gebracht. Durch Zugabe von Weinsäure wird auf einen pH-Wert von 4, 0 eingestellt.
  • Aus 200 g Zucker und 200 g Wasser wird in üblicher Weise ein Sirup bereitet. Thiaminiumdichlorid und Pyridoxolhydrochlorid sowie Nicotinsäureamid werden in etwa 100 ml Wasser gelöst und mit 5 mg Cetylpyridiniumchlorid versetzt. Die Lösung der Vitamine sowie der Zuckersirup werden zur Orotsäurelösung gegeben ; ferner fügt man Karion F flüssig hinzu. Nach Zusatz der Aromastoffe wird mit Weinsäure auf einen pH-Wert von 4, 0 eingestellt und schließlich mit Wasser auf 100 ml verdünnt.
  • Beispiel 6 (flüssige Zubereitung in Saftform) Zusammensetzung Ansatz Orotsäure 1, 0 g Diäthanolamin 1, 34 g Citronensäure (Einstellung auf pH 4, 0)......... (1, 0 g) Thiaminiumdichlorid.............. 0, 134 g Pyridoxolhydrochlorid............. 0, 2 g Vitamin B12....................... 333, 33 y Nicotinsäureamid 0, 667 g Leberextrakt..................... 3, 333 g Zucker......................... 266, 7 g Wasser........................... 133, 3 g Kariont) F flussig................. 400, 0 g Cetylpyridiniumchlorid............. 5, 0 mg Obstsalat-Aroma.................. 0, 5 ml Cocos-Sahne-Aroma............... 0, 1 ml Orangenöl 0, 1 ml Wasser...................... ad 1000, 0 ml Die Orotsäure wird in 10 ml Wasser gleichmäßig verteilt und durch Zusatz von Diäthanolamin in Lösung gebracht. Man stellt mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 4, 0 ein.
  • Beispiel 7 (wäßrige Lösung) Zusammensetzung Ansatz Orotsäure 0, 5 g Diäthanolamin. 6, 67 g Citronensäure (Einstellung auf pH 3, 8 bis 4, 0)... (10, 0 g) p-Hydroxybenzoesäuremethylester... 0, 5 g Choliniumdihydrogencitrat......... 3, 33 g Thiaminiumdichlorid.......... 0, 667 g Wasser ad 500, 0 ml Orotsäure wird mit etwa 30 ml Wasser angeschlämmt und mit Diäthanolamin versetzt. Durch Zusatz von Citronensäure wird die Lösung angesäuert.
  • In etwa 400 ml kochendem Wasser wird p-Hydroxybenzoesäuremethylester in Lösung gebracht und nach dem Abkühlen Choliniumdihydrogencitrat sowie Thiaminiumdichlorid hinzugegeben. Nach der Vereinigung der Lösungen wird mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt und filtriert. Der pH-Wert beträgt 3, 8 bis 4, 0.
  • Beispiel 8 Orotsäure............ 3, 0 g Methylamin (35°/oige wasserhaltige Lösung) 57, 0 g (entsprechend 20, 0 g CH3NHg) Caprinsäure 50, 0 g Athanor 400, 0 g Salzsäure-Einstellung auf pH 4, 0 Wasser ad 1000, 0 ml Beispiel 9 Orotsäure 3, 0 g Methylamin (35°/0ige Lösung).. 57, 0 g (entsprechend 20, 0 g CH3NH) Citronensäure-Einstellung auf pH 4, 0................... 82, 5 g Wasser ad 1000 ml Aus 266, 7 g Zucker und 133, 3 g Wasser wird in üblicher Weise ein Sirup bereitet. Thiaminiumdichlorid, Pyridoxolhydrochlorid, Vitamin Bol2, Nicotinsäureamid und Leberextrakt werden in etwa 200 ml Wasser gelöst. Orotsäurelösung, Lösung der Vitamine, Sirup und Karione F flüssig werden vereinigt und mit Cetylpyridiniumchlorid sowie den Aromastoffen versetzt. Nach dem Einstellen auf einen pH-Wert von 4, 0 mit Hilfe von Citronensäure füllt man mit Wasser auf 11 auf.

Claims (2)

  1. Patentansprüche : 1. Verfahren zum Stabilisieren von Orotsäure in saurer, wäßriger oder wäßrig-alkoholischer, insbesondere vitaminhaltiger Lösung, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man der Lösung physiologisch verträgliche Amine mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls noch weitere funktionelle Gruppen enthalten können, sowie physiologisch verträgliche organische Säuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Orthophosphorsäure zusetzt, wobei die Verwendung von Aminosäuren ausgeschlossen ist.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminkomponente Monoäthanolamin, Diäthanolamin oder Triäthanolamin und als Säurekomponente Hydroxysäuren, wie Citronensäure, verwendet.
    In Betracht gezogene Druckschriften : Deutsche Auslegeschrift Nr. 1155 880.
DE1962M0053848 1962-08-10 1962-08-10 Verfahren zum Stabilisieren von Orotsaeure in saurer, waessriger oder waessrig-alkoholischer, insbesondere vitaminhaltiger Loesung Pending DE1240224B (de)

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