DE1467793B2

DE1467793B2 - Stabile wasserloesliche zubereitungsform des 1-(5-nitro-2-furyl) -2- (6- amino-3-pyridazyl) -aethylen-hydrochlorids

Info

Publication number: DE1467793B2
Application number: DE1965B0082142
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr.med.Dr.rer.nat.; Rieckmann Peter Dr.rer.nat.; 6800 Mannheim; Specker Manfred Dr.rer.nat 7320 Göppingen Kuhn
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1967-06-09
Filing date: 1965-05-28
Publication date: 1977-03-10
Also published as: DE1467793A1; BE699684A; NL7207959A; NL144152B; NL138817B; NL6708037A

Description

Das aus der belgischen Patentschrift 6 30 163 bekanntgewordene l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid zeigt eine überragende chemotherapeutische Wirkung und soll u. a. zur Prophylaxe und Therapie der Pullorum-Seuche (weiße Kükenruhr), des Geflügeltyphus, der chron. Geflügelcholera (Läppchenkrankheit) und der infektiösen Hepatitis verwendet werden.

Da das l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthy'en-hydrochlorid in Wasser praktisch unlöslich ist und beim Suspendieren obendrein hydrolysiert, so daß die ebenfalls schwerlösliche freie Base in feinen Nadeln auskristallisiert, kann das l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid nur als sogenante Futter-Vormischung an die Tiere verabfolgt werden. Derartige Futter-Vormischungen müssen einen gleichmäßig verteilten Wirkstoffgehalt haben und können daher nur in industriellem Maßstab in Spezial-Mischmaschinen hergestellt werden, wobei je nach Tierart und Art der Erkrankung verschiedene Futtermittel mit verschiedenen Wirksteffmengen erforderlich sind. In der tierärztlichen Praxis werden deshalb im allgemeinen wasserlösliche Applikationsformen bevorzugt. Ein besonderer Vorteil von wasserlöslichen bzw. in Wasser leicht suspendierbaren Tierarzneimitteln ist die Tatsache, daß sie durch Zugabe zum Trinkwasser genau dosiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt in der gewünschten optimalen Menge verabreicht werden können.

Das l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid ist zwar in konzentrierten Säuren löslich, kann aber natürlich in dieser Form nicht an die Tiere verabreicht werden, da der pH-Wert von derartigen Wirkstofflösungen im allgemeinen nicht unter 2,5—3 liegen sollte. In verdünntem oder schwach saurem Medium dagegen tritt bereits Hydrolyse ein, ohne daß der Wirkstoff zuvor vollständig in Lösung geht.

Eigene Versuche, das l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridaz\i)-äthylen-hydrochlorid mit Hilfe von Quellstoffen zu suspendieren, schlugen fehl, da Quellstoffe im sauren Bereich keine stabilen Suspensionen bilden. Andererseits müßten derartig hohe Konzentrationen an Quellstoffen eingesetzt werden, daß die Suspensionen zu dick würden und kaum noch als Trinkwasser angesprochen werden könnten. Die hohe Viskosität der Zubereitungen stünde außerdem der Verwendung als Konzentrat in modernen Tränkanlagen hindernd im Wege.
Auch Versuche, das l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie Harnstoff, Natriumsalicylat, Harnsäure, Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat Natrium-Kalium-Tartrat, Polyoxyäthyl-Ricinusöl, Salicylamid-o-essigsäure, Dimethyl-aminophenyldimethylpyrazolon, Aethylurethan, Dimethylharnstoff, Polyvinylalkohol, Salicylamid und Trockenlecithin, in eine wasserlösliche Zubereitungsform zu bringen, sind gescheitert. Bei der Auswahl der in Frage kommenden Hilfsmittel war nämlich über den lösungsvermittelnden Effekt hinaus zu beachten, daß a) der Geschmack des Wassers nicht beeinträchtigt werden darf, da die Tiere sonst das Wasser verweigern, b) die Substanz pharmakologisch indifferent sein muß und nicht zu toxikologischen Schäden führen darf, c) das Wasser nicht zu sauer und nicht zu alkalisch werden darf, d) die im gewöhnlichen Wasser vorhandenen Salze und Mineralstoffe nicht beeinträchtigt oder ausgefällt werden dürfen, e) die Zubereitungsform sich sehr schnell in Wasser lösen muß, da in der Praxis nicht die Möglichkeit besteht, stundenlang stehenzulassen oder zu rühren. Keiner der oben angeführten Lösungsvermittler erfüllt sämtliche vorstehend genannten Voraussetzungen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man ein stabiles, wasserlösliches Tierarzneimittel mit einem Gehalt an l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid erhält, die allen Anforderungen der Praxis genügen, wenn man als Lösungsvermittler für den Wirkstoff Weinsäure und/oder Zitronensäure in einer Menge zufügt, daß eine daraus hergestellte — bezogen auf den Wirkstoff — 0,005— 0,05 %ige wäßrige Lösung einen pH-Wert von 2,5 ■aufweist oder zusätzlich noch Alkalitartrate und/oder Alkalicitrate in einer solchen Menge zufügt, daß der pH-Wert der obigen Lösung auf 3,5 erhöht wird. Die Verträglichkeit und Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen kann darüber hinaus durch einen Zusatz von Polyvinylpyrrolidon und/oder Thioharnstoff gesteigert werden. Um die Lösungsgeschwindigkeit zu erhöhen, setzt man gewünschtenfalls übliche Netzmittel zu, vorzugsweise nichtionogene wie Polyoxypropylenoxid, durch Zusatz von wachsartigem Polyäthylenglykol läßt sich die Zubereitung rieselfähig halten.

Die aus dieser Zubereitung hergestellten Lösungen enthalten 0,005 bis 0,05% l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid und sind über 24 Stunden stabil. Der pH-Wert der Lösungen liegt bei Verwendung von reiner Weinsäure und/oder Zitronensäure bei 2,5 und ist somit an der Grenze der Verträglichkeit. Durch den Zusatz von Alkalitartraten und/oder Alkali-citraten läßt sich ohne Beeinträchtigung der übrigen Eigenschaften der pH-Wert der Lösungen auf 3,5 erhöhen. Wird diesen Zubereitungen noch Polyvinylpyrrolidon und/oder Thioharnstoff zugesetzt, so beobachtet man eine weitere Steigerung der Stabilität und der Verträglichkeit der Wirkstofflösungen. In der Praxis hat es sich als zweckmäßig

erwiesen, wenn man den neuen Zubereitungen außerdem ein nichtionogenes Netzmittel und Polywachs zusetzt; hierdurch wird erreicht, daß die Zubereitungen sich einerseits schneller in Wasser lösen, während andererseits das Pulver beim Lagern rieselfähig bleibt und nicht durch Luftfeuchtigkeit verklumpt.

Die obenstehend beschriebenen Lösungsvermittler werden dem Wirkstoff ungefähr in der gleichen Menge oder in einem mehrfachen Überschuß (5- bis lOfach) beigemengt.

Es ist zwar bereits bekannt, daß Weinsäure und Zitronensäure bzw. deren Salze als Lösungsvermittler verwendet werden können, vgl. hierzu Münzel-Büchi-Schultz, »Galenisches Praktikum«, Stuttgart 1959, S. 156 oder H ο t ζ e 1, Deutsche Apothekerzeitung, 1937, S. 788, wo diese Säuren und insbesondere ihre Natriumsalze als Lösungsvermittler für Purinbasen genannt sind. Die Anwendbarkeit von Lösungsvermittlern ist jedoch meist nur auf eine oder wenige verwandte Verbindungsgruppen beschränkt, so daß eine Übertragung eines Lösungsvermittlers auf eine Verbindungsklasse verschiedener Konstitution nicht auf der Hand liegt. Die Brauchbarkeit von Zitronensäure und/oder Weinsäure gegebenenfalls im Gemisch mit ihren Salzen als Lösungsvermittler für l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen in Form seines Hydrochloride konnte also nicht ohne weiteres vorhergesehen werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind einige bevorzugte Rezepturen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen aufgeführt.

Beispiel 1

15 mg l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid werden mit 75 mg Weinsäure innig vermischt und in 150 ml Wasser glatt gelöst. Der pH-Wert der erhaltenen stabilen Lösung liegt bei 2,5.

Beispiel 2

15 mg l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid werden mit 75 mg Weinsäure und 75 mg Natriumkaliumtartrat innig vermischt und in 150 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der erhaltenen stabilen Lösung liegt bei 3,5.

, B e i sp i el 3

15 mg l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-

äthylen-hydrochlorid werden mit 15 mg Weinsäure und 150 mg Polyvinyl-pyrrolidon innig vermischt und in 100 ml Wasser glatt gelöst. Der pH-Wert der

ίο stabilen Lösung liegt bei 3.

Beispiel 4

15 mg l-(5-Nitro-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid werden mit 75 mg Zitronensäure und 75 mg Thioharnstoff innig vermischt. Das Gemisch ist in 150 ml Wasser glatt löslich und ergibt eine stabile Lösung vom pH-Wert 3.

Beispiel 5

15 mg l-(5-Nitro-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid werden mit 75 mg Zitronensäure, 15 mg Thioharnstoff und 95 mg Polyvinyl-pyrrolidon innig vermischt. Das Gemisch ist in 150 ml Wasser glatt löslich und ergibt eine stabile Lösung vom pH-Wert 3,5.

Beispiel 6

15 mg l-(5-Nitro-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid werden mit 100 mg Weinsäure und 50 mg Polyvinyl-pyrrolidon vermischt. Das Gemisch ist bereits in 60 ml Wasser glatt löslich; pH-Wert der stabilen Lösung: 2,5 bis 3.

Beispiel?

66 g l-(5-Nitro-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid werden mit 484 g Weinsäure, 60 g Polyoxypropylenoxid, 160 g Polyäthylenglykol (Molgew, ca. 4000) und 230 g Polyvinyl-pyrrolidon innig vermischt. 15 g dieser Mischung geben in 3 Liter hartem oder weichem Wasser eine klare, stabile Lösung vom pH-Wert 3.

Claims

Patentansprüche:

1. Stabiles, wasserlösliches Tierarzneimittel mit einem Gehalt an l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazyl)-äthylen-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösungsvermittler für den Wirkstoff Weinsäure und/oder Zitronensäure in einer Menge enthält, daß eine daraus hergestellte — bezogen auf den Wirkstoff — 0,005—0,05 %ige wäßrige Lösung einen pH-Wert von 2,5 aufweist oder zusätzlich noch Alkalitartrate und/oder Alkalicitrate in einer solchen Menge enthält, daß der pH-Wert der obigen Lösung auf 3,5 erhöht wird.

2. Zubereitungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Polyvinylpyrrolidon und/oder Thioharnstoff enthält.

3. Zubereitungsform gemäß einem der Ansprüche 1—2, dadurch gekennzeichnet, daß man außerdem ein Netzmittel und/oder ein wachsartiges Polyäthylenglykol zusetzt.