DE1695826B2 - 3,5-dicarbalkoxy-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- pyridin - Google Patents

3,5-dicarbalkoxy-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- pyridin

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DE1695826B2 DE1968S0113954 DES0113954A DE1695826B2 DE 1695826 B2 DE1695826 B2 DE 1695826B2 DE 1968S0113954 DE1968S0113954 DE 1968S0113954 DE S0113954 A DES0113954 A DE S0113954A DE 1695826 B2 DE1695826 B2 DE 1695826B2
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Description

in der R jeweils eine Methyl- oder Älhylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise o-Trifluormethylbenzaldehyd-diäthylacetal mit einem Acetessigsäureester der allgemeinen Formel Il
CH3-C-CH2-COOR
(H)
in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie Ammoniak umsetzt.
3. Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bestimmte 4 - Phenyl - 3,5 - dicarbalkoxy - 1,4 - dihydro- 2,6-dimethy!pyridine sind bekannt; vgl. J. Chem. Soc, 1929, S. 750, und 1931, S. 1835.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in einem Lösungsmittel, z. B. einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol oder Dioxan, unter Rückflußkochen des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 1 bis 4 Stunden.
Obgleich die allgemeine Formel der erfindungsgemäßen 2-Trifluonnethylphenyl-dihydropyridine so gezeichnet ist als hätten sie die 1,4-Dihydropyridinstruktur, ist die Lage der Doppelbindungen nicht mit Sicherheit in jedem Fall bekannt. Einige dieser Verbindungen können die folgende 1,2-Dihydrostruktur haben:
ROOC
COOR
-CH3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind Arzneiwirkstoffe mit oraler blutdrucksenkender Wirkunii. Dies ist im Hinblick darauf, daß der Grundkörper der erfindungsgemäßen Verbindungen, 4-Phenyl - 3,5 - dicarbälhoxy - 2,6 - dimethyl - 1,4 - dihydropyridin, keine orale Wirkung zeigt (vgl. gutachtlich J. Med. Chem., Bd. 17 [1974], S. 956), überraschend.
Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist S.S-Dicarbäthoxy-l^-dihydro^.o-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin. das bei oraler Verabreichungeine besonders kräftige blutdrucksenkende Wirkung von verhältnismäßig langer Dauer zeigt.
,ο Dies haben pharmakologische Standarduntersuchungen an normotensiven Hunden ergeben, denen die zu untersuchenden Verbindungen oral verabfolgt wurden. Die Dosis für eine signifikante Blutdrucksenkung beim Hund beträgt bei oraler Verabfolgung für die Verbin-
is dung von Beispiel I 0,63 bis IO mg kg. für die Verbindung von Beispiel 2 5 bis 10 mg kg. Bei Patienten mit mäßigem essentiellem Hochdruck läßt sich bei Verabfolgung von 5 bis 7 mg (0,1 mg/kg) eine blutdrucksenkende Wirkung feststellen (vgl. gutachtlich
J. of Pharmacy and Pharmacology. Bd. 24 [1972], S. 917, 918). Die LD5n für die Verbindung von Beispiel 1 beträgt >40mg kglp.o.. Ratte). Orientierende Versuche haben ergeben, daß die Toxizität der Verbindung von Beispiel 2 in der gleichen Größen-
i_s Ordnung wie bei der Verbindung von Beispiel 1 liegt.
Für Hydralazin beträgt die übliche orale Dosis
zur Erzielung einer blutdrucksenkenden Wirkung 100 bis 200 mg Tag Patient (vgl. US-PS 24X4029 und gutachtlich »The Pharmacological Basis of Thera-
}o peutics«, 5. Auflage [1975], Hrsg. Goodman und G i 1 m a n, S. 705). Die LD50 von Hydralazin (mg kg, p.o., Ratte) beträgt 90mgke (vgl. Arzneimittelforschung, Bd 23 [1973], S. 1591~ 1594).
Bei täglicher Verabfolgung äquihypotensiver Dosen der Verbindung des Beispiels 1 und Hydralazin verschwinden die durch Hydralazin erzeugten Blutdruckeffekte allmählich innerhalb weniger Tage, während die Verbindung des Beispiels 1 auch nach 21 Tagen noch keine Anzeichen von Toleranz zeigt (vgl. gutacht-
4u lieh J. of Pharmacy and Pharmacology, Bd. 24 [1972], S. 917,918).
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
12 g des o-Trifluormethylbenzaldehyd-diäthylacetals werden mit 50 ml 6 η-Salzsäure unter Stickstoff als Schutzgas versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die ölige von der wäßrigen Schicht getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit etwa 25 ml Methylenchlorid gewaschen. Der Extrakt wird mit dem öl vereinigt, und dazu werden 12,6 g Acetessigsäureäthylester, dann 25 ml Äthanol und 5,0 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 19 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und auf etwa 500 ml Eis-Wasser gegossen. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Diisopropyläther wird das S.S-Dicarbäthoxy-M-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifiuormethylphenyl)-pyridin vom F. 140 142,5 C erhalten.
Beispiel 2
ds Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird mit Acetessigsäuremethylesler wiederholt. Es wird 3.5-Dicarbmethoxy-1,4-dihydro-2.6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyU-pyridin, F. 167 bis 169.5 C. erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. B.S-Dicarbalkoxy-l^-dihydro-I.o-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridine der allgemeinen Formel I
    ROOC
    CH3
DE1695826A 1967-02-07 1968-02-01 33-Dicarbalkoxy-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluonnethy!phenyl)-pyridin Expired DE1695826C3 (de)

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