HU211833A9 - Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same - Google Patents
Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211833A9 HU211833A9 HU95P/P00444P HU9500444P HU211833A9 HU 211833 A9 HU211833 A9 HU 211833A9 HU 9500444 P HU9500444 P HU 9500444P HU 211833 A9 HU211833 A9 HU 211833A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethyl
- methyl
- fluorobenzyl
- silyl
- piperidine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 N - {[dimethyl- (4-fluorobenzyl) silyl] methyl} piperidine N - {[dimethyl (4-fluorobenzyl) silyl] methyl} pyrrolidine Chemical compound 0.000 claims description 28
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 18
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000002038 Muscle Hypertonia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- WVIMLLNELCZNGQ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluorophenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1F WVIMLLNELCZNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002565 eperisone Drugs 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- MEMDIECPWPQFCX-UHFFFAOYSA-N benzyl-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 MEMDIECPWPQFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KKDMRASJCMNJJV-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-fluorophenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 KKDMRASJCMNJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- PXAJHABJMVFSIP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(piperazin-1-ylmethyl)silane Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCNCC1 PXAJHABJMVFSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperazine Chemical compound CCCCN1CCNCC1 YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIMSOPZQZMBHFZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl-[(4-fluorophenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound ClCCC[Si](C)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 BIMSOPZQZMBHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005297 Mus musculus Cat gene Proteins 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OBOLKDDCRUVLIT-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluoro-5-methylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C[Si](C)(C)CCl)=C1 OBOLKDDCRUVLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFMFIQBMWRMXNG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-dimethyl-[(4-methylphenyl)methyl]silane Chemical compound CC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C=C1 LFMFIQBMWRMXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPSRZLVPNBICDH-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 PPSRZLVPNBICDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDSUGVZURNPLC-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(F)C=1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 WVDSUGVZURNPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLWBOSNCFUHFO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FBLWBOSNCFUHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKFZVNXOCGULR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C2CCCCC2)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 LFKFZVNXOCGULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIBJCRBIWQMW-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl)methyl-dimethyl-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C2CCCCC2)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCC1 AGFIBJCRBIWQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPKLGXUUZORPF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(morpholin-4-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCOCC1 YKPKLGXUUZORPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKKZNITCSYUCM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCC1 LZKKZNITCSYUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCNCC1 QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJVIJQATFJERB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1C XNJVIJQATFJERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- ODHBTJYXPQVRAT-UHFFFAOYSA-N C[Si](C(CCl)=O)(CC1=C(C=CC=C1)F)C Chemical compound C[Si](C(CCl)=O)(CC1=C(C=CC=C1)F)C ODHBTJYXPQVRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(2,6-dichlorophenyl)ethylidene]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)\N=C(/N)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOPXMFWLHXSGJE-UHFFFAOYSA-N benzyl-(3-chloropropyl)-dimethylsilane Chemical compound ClCCC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 GOPXMFWLHXSGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSADPJYCDQBECE-UHFFFAOYSA-N benzyl-[(4-butylpiperazin-1-yl)methyl]-dimethylsilane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC)CCN1C[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 BSADPJYCDQBECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N chloro-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CCl ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLHBESUTMHWQD-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C(C)=C1 FZLHBESUTMHWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZGBHLGZQZOPF-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-chloro-3-methylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=CC(C[Si](C)(C)CCl)=C1Cl MWZGBHLGZQZOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCVGSZKDXGJKE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-chloro-4-methylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C(Cl)=C1 BFCVGSZKDXGJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJRMOUEKJGUIW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluoro-3-methylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=CC(C[Si](C)(C)CCl)=C1F RSJRMOUEKJGUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEGUXKZMSFTCO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C(F)=C1 NSEGUXKZMSFTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSQYDFUEDDYIM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluoro-5-methoxyphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C[Si](C)(C)CCl)=C1 UBSQYDFUEDDYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZCIEBMPLGPFPR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-cyclohexylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound C1=CC(C[Si](C)(CCl)C)=CC=C1C1CCCCC1 XZCIEBMPLGPFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPJVTJLRRCSAT-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-ethylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CCC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C=C1 VYPJVTJLRRCSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENPFSIVWUZNKH-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-methoxyphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C=C1 AENPFSIVWUZNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1 SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó új organoszilán-származékok,
- a képletben m értéke 1, 2 vagy 3.
R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatom;
B jelentése nitrogénatomján keresztül kapcsolódó legalább egy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, -NH vagy -NR képletű csoportot - ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkil-karbonil-csoport - tartalmazó 5 vagy 6 tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztiutálva.
- és savaddíciós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek és gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek biológiailag aktívak, jelentős centrális izomrelaxáns hatással rendelkeznek, továbbá hatékonyan gátolnak Parkinson-kórt modellező kísérletes tremort.
A leírásban R1 és/vagy R2 alkilcsoportként metil-, etil-, n- vagy i-propil-, η-, szék vagy terc-butil-csoportot vagy alkoxicsoportként metoxi-, etoxi-, propoxi-. butoxicsoportot, vagy cikloalkilcsoportként ciklopentil-, ciklohexil-, illetve cikloheptilcsoport lehet. R1 és/vagy R2 halogénatomként előnyösen fluorvagy klóralomot jelenthet.
R jelentése alkil-karbonil-csoportként metil-, etil-, propil-. butil- vagy pentil-karbonil-csoport, vagy alkilcsoportként metil-, etil-, propil-, butil-, illetve pentilcsoport lehet.
Organoszilán típusú vegyületek általában ismertek. Az eddig leírt vegyülettípusok igen változatosak, a konkrétan ismertetett vegyületek száma nagy. Organoszilán vegyületekről már bizonyos gyógyhatást is közöltek.
így például a 291 781 számú európai szabadalmi leírás olyan amino-alkil-szilán vegyületeket ismertet, amelyeket a Parkinson-kór kezelésére használnak, MAO gátlás alapján.
Az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg közelállónak tekinthetők a 224 024 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett N-heterociklusos vegyületek, melyeket kártevőellenes szerek előállításához használtak.
Ismertek továbbá fungicid-hatású nitrogén tartalmú szerves szilán-származékok is (Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis. Kim. Ser. 1978, (3), 343-9).
Meglepő módon az találtuk, hogy az (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó új organoszilán-származékok. - a képletben R1, R2, B jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben megadott - jelentős izomrelaxáns tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően, mint centrális izomrelaxáns hasznosak spasztikus vagy rigid tónus-fokozódással járó állapotok, valamint Parkinson-kór és tünetcsoport kezelésére.
Ezt a hatást különböző centrális izomrelaxáns hatást jelző módszerekkel valamint a Parkinson-kór kísérleti modelljén vizsgáltuk. A találmány tárgyát képező vegyületeket, valamint a hatásukban hasonlóságot mutató tolperisone-t és eperisone-t a vizsgálati tesztek eredményei alapján összehasonlítottuk.
A módszereket és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük:
1. módszer: GYKI-20039 indukált tremor teszt
19-21 gramm súlyú hím CFLP egerek 10-20 állatból álló csoportjait i. p. 10 mg/kg GYKI-20039-cel (teszt anyag) kezeltük. Ez az anyag ugyanúgy, mint a vele szerkezet-ι hasonlóságot mutató LON-954 jelű vegyület tremort vált ki egereken, melyet a Parkinson-kór kísérleti modelljének tekintenek (Coward és mtsai., Psychopharmacology 52:165, 1977; Andrási és mtsai., IX Internat. Congress of Neuropathology, 1-98. 209, Vienna 1982). AGYKI-20039 indukálta tremor átlagosan 4-8 perccel a tesztanyag beadása után maximális erősségű, majd folyamatosan csökken és kb. egy órán belül megszűnik. Tíz ismert centrális izomrelaxánssal szerzett tapasztalataink tanúsága szerint ez a tremor centrális izomrelaxánsokkal dózis-függő módon gátolható és alkalmas a centrális izomrelaxáns hatás mérésére. A tesztanyag beadása után az egereket könnyű műanyag dobozban izometriás erőméróre felfüggesztve mértük a tremor erősségét, melyet elektronikus integrálással számszerűsítettük. Az egerek tremorának erősségét a tesztanyaggal történő kezelés utáni 4-8. percen átlagoltuk.
A vizsgálandó izomrelaxánsok különböző dózisaival a tesztanyag beadása előtt előkezeltük az állatokat. A vénás vizsgálatok esetében 0, az orális vizsgálatok esetében pedig 10 perc előkezelési időt alkalmaztunk. A vizsgált anyagok ED50 értékét, azaz az 50%-os gátlást okozó dózist lineáris regresszióval határoztuk meg a logaritmikus dózis-hatás görbe alapján. 50%-os gátlásnak a tesztanyaggal kezelt, illetve kezeletlen kontroll csoport integrált aktivitási értékeinek számtani közepét tekintettük.
2. módszer: Straub-farok teszt
Novack (Drug Development Rés. 2:383. 1982) módszerét alkalmaztuk kis módosítással. OF-l-es hím egerek 19-21 g súlyú. 10 állatból álló csoportjait 60 mg/kg Morphine HCL-dal i. p. kezeltük. Tizenöt perccel a morfin kezelés után ítéltük meg a Straub-farok kialakulását. Pozitívnak tekintettük, ha az állat farkát 45 -nál meredekebb szögben tartósan felfelé tartotta. A vizsgálandó anyag különböző dózisaival előkezelést végeztünk a leolvasási időpont előtt 20 perccel. Az ED50 értéket, azaz azt a dózist, mely az állatok 50%ánál gátolta a pozitív válasz létrejöttét. Litchfield és Wilcoxon módszerével számoltunk. (Fenti szerző jó korrelációt talált centrális izomrelaxánsok klinikai ha2
HU 211 833 A9 tékonysága és ezen módszeren mutatott aktivitása között.)
3. módszer: Flexor-reflex altatott macskán
A kísérleteket 2,2-5,4 kg súlyú mindkét nemhez tartozó, kloralózzal altatott macskákon végeztük. Az állatok flexor reflexét Farkas és mtsai. (Pharmacol. Rex. Comm., 20 Suppl. 1:141, 1988) kvantitatív elektromiográfiás módszerével vizsgáltuk.
A hatás erősségének megítélésére a különböző vegyületek 10 mg/kg-os dózisainak hatását vizsgáltuk. Az eredményeknél (1. táblázat) 4-8 kísérlet átlageredményei alapján számolt értékeket tüntetünk fel. A hatástartam jellemzésére azt az időt adtuk meg, mely ezen dózis beadása után a kontroll érték 75%-ára való visszatérésig eltelt (T75%).
A farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány tárgyát képező vegyületek centrális izomrelaxáns és antiparkinson hatással rendelkeznek. A legkiemelkedőbb hatásokat mutató vegyületek. valamint két referencia anyag: a tolperisone és az eperisone farmakológiai aktivitását mutatja be az 1. táblázat.
Az 1. táblázatban szereplő vegyületek mindegyike az alkalmazott dózisban a flexor reflex 50-80% közötti gátlását eredményezte.
I. táblázat
| Vegyület GYK1 20039 EDJ0 (mg/kg) i. v. | Egér | Macska flexor reflex 10 mg/kg i. v. | |
| Straub-farok ed50 (mg/kg) i. p. | Hatástartam T75% *Perc» | ||
| Tolpensone | 10,2 | 63.0 | 50 |
| Eperisone | 7,8 | 63.6 | — 90 |
| 2. | 2.8 | 21,8 | >180 |
| 10. | 2.8 | 22,0 | >180 |
| 19. | 3.6 | 22.3 | >180 |
| 34. | 8,7 | 30,7 | 120* |
| 35. | 3,7 | 25,9 | >180 |
| 11. | 3,8 | 27,5 | >180 |
| 12. | 5,4 | 26,9 | >180 |
mg/kg hatásál vizsgáltuk, mely 53%-os gátlást okozott: a vizsgált 10 mg/kg-os dózis csak 40% gátlást eredményezett:
A táblázatban szereplő 2., 10., 11., 12., 19., 34., 35. sorszámok a vegyületek előállítási példaszámai.
Az 1. táblázat adataiból kitűnik, hogy az új vegyületek legtöbbjének hatékonysága egéren vénás vagy intraperitoneális adagolás mellett 2-3-szorosa a referencia anyagokénak. Macskán pedig hasonló mértékben gátolták a flexor reflexet, mint a két referencia vegyület, azonban - nem várt módon - hatástartamuk több mint 2-3-szorosan meghaladja a referencia anyagokét.
Az orális hatékonyság bizonyítására egéren a tremor tesztet alkalmazuk, a flexor reflexet pedig intraduodenális gyógyszeradagolás mellett vizsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázat szemlélteti.
2. táblázat
| Tremor teszt egéren | Macska flexor reflex | |||
| ED50 p. 0. (mg/kg) | dózis i. d. (mg/kg) | max. gátlás (%) | T75% (perc) | |
| Tolperi- sone | 338,0 | 25 | 33,1 | 60 |
| 50 | 76,6 | 140 | ||
| Eperisone | 126,0 | 25 | 38,5 | 60 |
| 50 | 74,8 | 190 | ||
| 2.* | 27,6 | 12,5 | 44,8 | 230 |
| 25 | 82,1 | >300 |
a vegyület előállítási példaszáma
A 2. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a 2. jelű vegyület szájon át adva egéren kb. 10-szer hatékonyabb, mint a tolperisone és 5-ször hatékonyabb, mint az eperisone. Macskán intraduodenálisan fele akkora dózis szükséges adott hatás eléréséhez, mint a két referencia vegyületből, ugyanakkor hatástartama meghaladja a referens vegyület négyszer akkora dózisainak hatástartamát is.
4. módszer: Akut toxicitás vizsgálata
A kísérleteket 20 db (10 hím, 10 nőstény) 19-21 g súlyú egérből álló csoportokon végeztük. A vénás toxicitás meghatározásához a kísérleti anyagokat 10 ml/tskg volumenű fiz. sóoldatban oldva CFLP egereknek 1 perc alatt a farokvénában fecskendeztük. Az orális toxicitás meghatározásához a kísérleti anyagokat 10 ml/tskg volumenű fiz. sóoldatban oldva merev etető szonda segítségével OF-l-es egerek gyomrába juttattuk. Az állatok elhullást arányszámát a kísérleti anyag beadása után 48 órával állapítottuk meg. Az LD50 értéket, azaz azt a dózist, mely az állatok 50%-ának elhullását okozta. Litchfield és Wilcoxon módszerével számoltunk. Terápiás indexet az LD50 érték és GYKI20039 indukálta tremort teszten mutatott ED50 érték hányadosaként határoztuk meg. Az akut toxicitási adatokat és a terápiás indexeket a 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat
| Izomrelaxáns hatás EDjo tremor (mg/kg) | Akut toxicitás LD50 (mg/kg) | Terápiás index LD50/ED50 | ||||
| Adago- lás | i. V. | p. 0. | i. v. | p. 0. | ΐ. V. | 0. v. |
| 2.* | 2,8 | 27,6 | 25.5 | 228 | 9,1 | 8.3 |
| Tolpe- risone | 10,2 | 338 | 39,8 | 612 | 3,9 | 1,8 |
| Eperi- sone | 7,8 | 126 | 53,4 | 320 | 6,8 | 2,5 |
HU 211 833 A9 a vegyület előállítási példaszáma
A 3. táblázat adatai alapján látható, hogy a 2-es vegyület terápiás indexe vénás és szájon át történő adagolása esetén egyaránt jelentősen kedvezőbb a referencia anyagokénál.
Amint az a farmakológiai eredményekből kitűnik, a találmány tárgyát képező vegyületek, azok farmakológiailag elfogadható sói, és azok egyik leghatásosabb képviselője a 2. jelű vegyület - összehasonlítva ismert vegyületekkel - kiváló centrális izomrelaxáns tulajdonságokkal rendelkezik.
A jelen találmány tárgya egy olyan új organoszilán vegyületcsoport, melynek számos tagja a farmakológiai adatok alapján centrális izomrelaxáns és antiparkinson tulajdonságokkal rendelkezik. Számos tekintetben felülmúlja a forgalomban lévő izomrelaxánsokat. Megfelelően az orális hatékonysága, hosszú hatástartamú. Terápiás hatásukat emberen testsúlytól, kortól, nemtől és az adagolás módjától függően várhatóan
5-500 mg/nap dózisban fejtik ki.
A találmány szerinti az (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó új organoszilán-származékok - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3, R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport. vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatom, B jelentése nitrogénatomján keresztül kapcsolódó, legalább egy nitrogénátomot tartalmazó, adott esetben egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot. -NH vagy -NR képletű csoportot - ahol R jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport - tartalmazó 5 vagy 6 telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű halogén organoszilán vegyületet vagy szerves oldószeres oldatát - a képletben R1, R2 és X jelentése valamint m értéke az előzőekben megadott egy legalább egy bázikus nitrogénatomot tartalmazó adott esetben egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, -NH vagy -NR képletű csoportot - ahol R jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport - tartalmazó 5 vagy 6 tagú telített vegy telítetlen heterociklusos vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnyösen úgy valósítható meg. hogy a (II) általános képletű halogén-organoszilán vegyület valamilyen indifferens szerves oldószerben. előnyösen xilolban vagy toluolban oldjuk, s az oldathoz egy a fentiekben részletezett legalább egy bázikus nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú telített vagy telítetlen heterociklusos vegyületet adunk és visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció végén az elegyhez vizet adunk, a kapott vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk. Ezután a szerves részt vízzel extraháljuk, majd a szerves oldatot szárítjuk, szűrjük, s a szűrletet oldószermentesre pároljuk.
A bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Sóképzésre bármely, gyógyászatilag alkalmazható ásványi sav megfelelő, célszerűen a sósav. Az (I) általános képletű vegyületek esetében a sóképző - elsősorban a vegyület vízoldhatóságának növelése érdekében - gyógyászatilag alkalmazható szerves savak pl. fumársav és hasonlók is lehetnek.
A nyersterméket vákuumdesztillációval, átkristályosítással vagy sósavas sóképzést követő átkristályosítással tisztíthatjuk. A bázis formában történő átkristályosításhoz célszerű éter típusú oldószert, előnyösen metil-terc-butil-étert alkalmazni, a só formában történő átkristályosításhoz célszerű aprotikus dipoláris és aprotikus oldószerpár elegyét, előnyösen metil-etil-keton és metanol, vagy metil-propil-keton és i-propanol elegyét alkalmazni.
Az eljárás során használt kiindulási vegyületek általában ismertek. A (II) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel előállíthatjuk, pl. Grignard vegyületeknek klór-szilán-származékokkal végrehajtott reakciójával. A reakciót a reakció természetének megfelelően célszerű alkohol és vízmentes körüuíiények között a levegő kizárása mellett éter típusú oldószerekben, előnyösen azonban benzol és tetrahidrofurán elegyében kivitelezni.
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerrel gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parentálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt például tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt. polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirízt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra-amilopektint vagy formaldehid-kazeint, stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot. kolloidális kovasavat, sztearint. kalcium- és magnézium-sztearátot, stb. alkalmazhatunk. Folyékony orális készítményként például szuszpenziót, szirupot, elixírt állíthatunk elő, melyek vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, színező és ízesítő anyagokat tartalmazhatnak.
A tablettát például nedves granulálással. majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatóés töltőanyagokat valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok mint például cukor, cellulóz-származékok (metil-, vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátriumsó, stb.) polivinil-pirrolidon. kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer színezékek, élelmiszer festéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid4
HU 211 833 A9 pigmentek, stb. felhasználásával drazsfrozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, úgynevezett adeps pro suppositorio-t tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit (előnyösen a Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat) használhatjuk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogén eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxietilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat. valamint adott esetben helyi érzéstelenítől, mint például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A találmány oltalmi körébe tartozik a Parkinsonkór. spasztikus vagy rigid izomtónus fokozódás, agyvérzés. központi idegrendszeri sérülések, szklerózis multiplex, gerincbántalmak. gerincsérv vagy ízületi fájdalmak kezelésére szolgáló módszer, amely szerint valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója terápiásán hatásos mennyiségét egy betegnek beadjuk.
A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik, anélkül hogy oltalmi igényünket erre korlátoznánk. A megadott kitermelési értékek állandó olvadáspontig tisztított vegyületekre vonatkoznak.
1. példa
Klór-metil-dimetiI-(4-fluor-benzil)-szilán előállítása
3.16 g fém magnézium forgácsra az előre elkészített 60 ml abs. benzolból és 20 ml abs. tetrahidrofuránból álló oldószerelegyből 10 ml-l öntünk. A levegő oxigénjének és nedvességének kizárása miatt a reakcióelegyhez nitrogén atmoszférában 25 ’C-on 0,2 ml
1,2-dibróm-etánt adunk. A magnézium aktiválódását etilén gázbuborékok felszállása jelzi. A reakcióelegyhez. amikor a gázfejlődés intenzív, akkor a fent elkészített oldószerelegyből további 50 ml-t adunk, majd a
14.46 g 4-fluor-benzil-klorid. 5,2 g 1,2-di bróm-etán és 20 ml fent elkészíteti és megmaradt benzolos tetrahidrofurán oldószemei készült oldat adagolását 26 °C-on elkezdjük: A beadagolást kb. 45 percig 24-26 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A beadagolás után a rekacióelegyel 0 “C-ra hűtjük. majd 30 ’C-ra melegítjük és a felmelegített elegyhez 14,3 g dimetil-klór-klórmctί I-szí Ián t adagolunk.
A reakcióelegy hőmérsékletét az átlagolás alatt 30 ’C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet még három órát szobahőmérsékleten keverjük. A reakció végén az elegyhez 6 g ammónium-klorid 50 ml vízben készült oldatát adjuk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 ’C fölé ne emelkedjen. Ezután az elegyet elválasztjuk és a benzolos részt négy részletben, összesen 120 ml vízzel extraháljuk, majd szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A maradék világossárga folyadék a nyers cím szerinti vegyület, súlya: 22 g. A nyers terméket vákuumdesztillációvai tisztítjuk, súlya: 19,8 g. Kitermelés: 90,8%.
Fp.: 69-71 ’C/67 Pa
2. példa
N-f[Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil] metil}-piperidin-hidrogénklorid
32,5 g Dimetil-(4-fluor-benzil)-kliinetil-szilánt 40 ml xilolban oldunk, majd az oldathoz '2,7 g piperidint adunk és keverés közben hat órán át vr.szafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután Ό ’C-on a kivált piperidin-hidrogénkloridot szűrjük. c>· három részletben, összesen 60 ml benzollal mossuk a szűrletet és a benzolos mosófolyadékokat egyesítjük és három részletben, összesen 150 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist szilárd, vízmentes magnézium .zulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrjük és a szűrlcin oldószermentesre pároljuk. A maradék világossárgn olajos konzisztenciájú folyadék a nyers cím szerinti vegyület bázis formája, tömege: 40 g. A nyers termékn vákuum desztillációval tisztítjuk, tömege: 36,8 g. Kitermelés: 92% Fp.: 97-98 ’C/67 Pa.
Az így előállított 36,8 g bázist 220 ml etil-etil-ketonban oldjuk, majd az oldatot 20 ml .ósavas metilalkohollal max. 25 ’C-on, pH 4-5 értéki·- savanyítjuk. A kapott oldatból 120 ml oldószert atni'<szferikusan ledesztillálunk. Az oldatot 10 ’C-ra hiíi|ük, szűrjük. A kapott cím szerinti kristályokat három részletben, öszszesen 39 ml 0 ’C-os metil-etil-ketonn il fedve mossuk, szárítjuk.
Tömege: 38,9 g. Kitermelés: 93%
Op.: 157,5-158 ’C.
3. példa
N-/[Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilill ntetilf-morfolin-hidrogénklorid
A. 2. példában leírtak szerint járunk d. de kiindulási anyagként 32,7 g piperidin helyett 3/,6 g morfolint használunk.
Acím szerinti só súlya: 37 g. Kitermelés: 81%.
4. példa
N-{[Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil! metil}-i>nidazol-hidrogénklorid
3,25 g Dimetil-(4-fluorbenzil)-k órmetil-szilánt ml xilolban oldunk, majd az oldat,- oz 2,55 g imidazolt adunk és 12 órán át visszafolyt hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az e egyhez 50 ml vizet adunk, majd elválasztás után a szerves fázist öt
HU 211 833 A9 részletben, összesen 100 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 20 ml etilénacetátban oldjuk és az oldatba pH 4-5 értékig sósavgázt vezetünk. A kivált cím szerinti kristályokat két részletben 10 “C-on szűrjük, majd összesen 6 ml etilacetáttal fedve mossuk. A cím szerinti termék súlya: 3,41 g. Kitermelés: 80%.
Op.: 152-154’C.
5. példa
N-{[Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-nietil/-2-metilimidazol
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként a 2,55 g imidazol helyett 3,05 g 2-metil-imidazolt alkalmazunk, és az oldószermentes bázisból nem sót készítünk, hanem metil-terc-butil-éterből a cím szerinti anyagot kristályosítjuk.
A cím szerinti termék súlya: 7,75 g. Kitermelés: 70,2%
Op.: 60-62 ’C.
6. példa
N-f [Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil/-metil}-piperazin-dihidrogénklorid
21.7 g Dimetil-(4-fluor-benzil)-klórmetil-szilánt 100 ml xilolban oldunk, majd az oldathoz 51,6 g piperazint adunk és 12 órán át visszafolyóhűtő alkalmazása mellett. Ezután az elegyet 300 ml vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk, majd szilárd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott nyers cím szerinti bázis súlya: 27 g (op.: 138-140 “C metilterc-butil-éterből). A nyers bázist 50 ml izopropil-acetátban oldjuk és sósavas izopropanollal pH; 1-2 értékre savanyítjuk. A kapott cím szerinti kristályokat 0 “C-on szűrjük és két részletben, összesen 10 ml 0 ”C-os izopropil-acetáttal fedve mossuk, szárítjuk.
A cím szerinti termék súlya: 24 g. Kitermelés: 71.5%.
Op.: 190-192 ’C.
7. példa
N^-Piopioml-N^/ldimetil-fd-fluor-benzilbszilil/metil]-piperazin hidrogénklorid
5,3 g N-[(dimetil-4-fluor-benzil-szilil)-metil]-piperazint 50 ml toluolban oldunk, majd az oldathoz 5 ml propionsavanhidridet adunk és 6 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet és 10 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 15 percen át intenzíven keverjük, majd a szerves fázist a vizestől elválasztjuk. A szerves fázist még két részletben, összesen 100 ml vízzel extraháljuk. szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. Az így kapott olajat 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk, és az oldatot sósavas metilalkohollal pH: 5,5 értékre savanyítjuk. A kapott cím szerinti kristályokat 0 ’C-on szűrjük, szárítjuk.
A cím szerinti termék súlya: 6,08 g. Kitermelés: 85%.
Op.: 188-190’C.
8. példa
N4-{}Dimetil-4-fluor-benzil)-szilil]-metil}-N}-(nbutil)-piperazin-dihidrogénklorid
5,3 g N-[(Dimetil-4-fluor-benzil-szilil)-metil]-piperazint 50 ml toluolban oldunk, majd az oldathoz 6 g porított kálium-karbonátot és 5 g n-butil-bromidot adunk és 12 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció végén az elegyhez 100 ml vizet adunk, majd az így kapott fázisokat elválasztjuk. Ezután a szerves fázist két részletben, összesen 100 ml vízzel extraháljuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. Az így kapott világossárga olajat 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk és az oldatot sósavas metanollal pH: 1-2 értékig savanyítjuk. A kivált cím szerinti kristályokat 0 ’C-on szűrjük és két részletben, összesen 10 ml hideg metil-etil-ketonnal mossuk.
A cím szerinti termék súlya: 7,15 g. Kitermelés: 90.5%.
Op.: 277-279 ’C.
9. példa
N-{[Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-metil}-l,2,4-triazol-hidrogénklorid
10,8 g dimetiI-(4-fIuor-benziI)-klórmetil-szilánt 50 ml xilolban oldunk majd az oldathoz 10 g 1,2,4-tiazolt adunk és 8 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és az így kapott fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist három részletben, összesen 150 ml vízzel extraháljuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 70 ml metil-propil-ketonban oldjuk, az oldatot metanollal pH: 4,5 értékre savanyítjuk és atmoszferikus desztillációval 40 ml-re töményítjük. A kapott kristályokat 0 ’C-on szűrjük. A cím szerinti termék súlya: 6,56 g.
Kitermelés: 46%.
Op.: 113-114 ’C
10. példa
N-{[Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-metil}-pirrolidin-hidrogénklorid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 32,7 g piperidin helyett 27 g pirrolidinl használunk.
Acim szerinti só súlya: 35,8 g. Kitermelés: 83%.
Op.: 145-146 ’C.
11. példa
N-{lDimetil-(4-fluor-benzil)-szililJ-propil/-pirrolidin-hidrogénklorid
12,2 g dimetil-(4-fluorbenzil)-klórpropil-szilánt és
8,9 g pirrolidinl 40 ml benzolban 15 órán át visszafo6
HU 211 833 A9 lyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten öt részletben összesen 150 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 40 ml éterben oldjuk, az oldatot sósavas éterrel pH: 4,5 értékre savanyítjuk. A kivált cím szerinti kristály szárítás utáni súlya: 13,7 g.
Kitermelés: 87%
Op.: 104-105 ’C.
12. példa
N-f [ Dimetil-( 4-fluor-benzil)-szilil]-pmpil}-pipe ridin -hidmgénklorid
All. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8.9 g pirrolidin helyett 10,5 g piperidint használunk.
A cím szerinti anyag súlya: 13,2 g. Kitermelés: 80%.
Op.: 137-138 ’C.
13. példa
N-f [Diinetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-propil/-morfolin-hidrogénklorid
All. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 11 g morfolint használunk. Acím szerinti anyag súlya: 14,7g.
Kitermelés: 89%.
Op.: 144-146 ’C.
14. példa
N-[lBenzil-dinietil-szilib-ntetil]-pirrolidin-hidrogénklorid
9.9 g benzil-dimetil-klórmetil-szilánl és 8.9 g pirrolidínt 40 ml xilolban hat órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt szárítószeren szárítjuk, szüljük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott enyhén sárgás színű olajat 20 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot sósavas etanollal pH: 4,5 értékre savanyítjuk. A kivált cím szerinti vegyület szárítás utáni súlya: 11,3 g.
Kitermelés: 84%.
Op.. 140-140,5 ’C.
75. példa
N-[(Benzil-dinietil-szilil)-metil]-piperidin-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 10,5 g piperidint alkalmazunk.
Acím szerinti só súlya: 11,5 g. Kitermelés: 81%.
Op.: 190-190,5’C.
16. példa
N-f (Benzil-dimetil-szilil)-metil J-imidazol-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8.9 g pirrolidin helyett 10,2 g imidazolt alkalmazunk.
Acím szerinti só súlya: 10,1 g. Kitermelés: 76%.
Op.: 150-155 ’C.
17. példa
N-[(Benzil-dimetil-szilil)-metil]-2-etoxi-karbonilpiperidin-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 19,6 g 2-karbetoxipiperidint alkalmazunk. A cím szerinti termék súlya:
12,8 g. Kitermelés: 72%.
Op.: 135-136 ’C.
18. példa
Nl-[(Benzil-dimetil-szilil)-metil]-N4-butil-piperazin-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 21 g N-butil-piperazint alkalmazunk és pH 4,5 érték helyett pH I értékre savanyítunk. .
A cím szerinti termék súlya: 13 g. Kitermelés: 75%.
Op. :209-211 ’C.
19. példa
N-l(Benzil-dimetil-szilil)-propilJ-piperidin-hidrogénklorid
A 12. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 12,2 g dimetil-(4-fluorbenzil)-klórpropilszilán helyett 11,3 g benzil-dimetil-klórpropil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti termék súlya: 13,1 g. Kitermelés: 84%.
Op.: 150-152 ’C.
20. példa
N-f[Dimetil-(4-metil-benzil)-szilil]-nietilj-piperazin-hidrogénklorid
A 15. példában leírtak szerint járunk el. de kiindulási anyagként 9,9 g benzil-dimetil-klórmetil-szilán helyett 10,6 g dimetil-klór-metil-4-metilbenzil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti tennék súlya: 12,65 g. Kitermelés: 85%.
Op.: 188 ’C.
27. példa
N-f [Dimetil-(4-metil-benzil)-szililJ-metil-/-pirrolidin-hidmgénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 9,9 g benzil-dimetil-klórmetil-szilán helyett 10,6 g dimetil-klór-metil-4-metilbenzil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti termék súlya: 11,55 g. Kitermelés: 81%.
Op.: 128 'C.
22. példa
N-{[Dimetil-(4-etil-benzil)-szilil]-nietil}-piperidinhidrogénklorid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 9,9 g benzil-dimetil-klórmetil-szilán he7
HU 211 833 A9 lyett 11,3 g dimetil-(4-etilbenzil)-klórmetil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti termék súlya: 19,55 g. Kitermelés: 85%.
23. példa
N-{[(-4-klórbenzil-)-dimetil-szilil]-metil}-morfolinhidrogénklorid
11,15 g Dimetil-(4-klórbenzil)-k]órmetil-szilánt és
10,9 g morfolint 40 ml toluolban 9 órán át refluxoltatunk. Ezután a lehűtött elegyet öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt szárítószeren szárítjuk, szűrjük, oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 40 ml acetonban oldjuk és sósavas éterrel pH 4,5 értékre savanyítjuk. A kivált cím szerinti kristályok súlya: 12,1 g. Kitermelés: 76%.
Op.: 208-210’C.
24. példa
N-{ [(4-klórbenzil)-diinetil-szilil ]-metil/-priperazinhidrogénklorid
A 23. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10.9 g morfolin helyett 10,6 g piperazint alkalmazunk.
A cím szerinti termék súlya: 12.6 g. Kitermelés: 80%.
Op.: 162-168 ’C.
25. példa
N4-/[(4-klór-benzil)-dimetil-szilil]-metil/Ni-butilpiperazin-hidrogénklorid
A 23. példában leírtak szerint járunk el. de kiindulási anyagként 10.9 g morfolin helyett 21 g N-butil-piperazint alkalmazunk és az oldatot pH: 4.5 helyett pH: 1 értékre savanyítjuk.
A cím szerinti termék súlya: 14.6 g. Kitermelés: 71%.
Op.: 224-227 ’C.
26. példa
N-l [(4-klór-benzili-dimetil-szilill-metill-pirmlidinhidrogénklorid
A 23. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,9 g morfolin helyett 8,9 g pirrolidint használunk.
A cím szerinti termék súlya: 13 g. Kitermelés: 86%.
Op.: 135-136 ’C.
27. példa
N-{ [Dimetil-(2-fluor-benzil )-szilil ]-metil}-piperidin-hidrogénklorid
10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilánt és
10.6 g piperidint 40 ml xilolban öt és fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A visszahűtött oldatot öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk, a szerves részt,., szárítjuk, majd a szárítószertől szűréssel elkülönítjük, a szűrletel oldószermentesre pároljuk. A kapott világos sárga olajat 40 ml metil-etil-ketonban oldjuk és sósavas metanollal pH:
4.5 értékre savanyítjuk. Az oldatról atmoszferikusán 15 ml oldószert ledesztillálunk és a kapott cím szerinti kristályokat 0 ’C-on szűrjük, szárítjuk, súlya: 13,1 g.
Kitermelés: 87%.
Op.: 203-205 ’C.
28. példa
N-{{Dimetil)-4-metoxi-benzil)-szilil]-metil}-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 11,4 g dimetil-(4-metoxi-benzil)klór-metil-szilánt használunk. A cím szerinti anyag súlya: 13,2 g.
Kitermelés: 84%.
Op.: 147-148 ’C.
29. példa
N-{[Dimetil-(4-metoxi-benzili-szilil]-metil}-piperidin-hidrogénklorid
A 28. példában leírtak szerint járunk el. de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 8,9 g pirrolidint alkalmazunk.
A cím szerinti anyag súlya: 13 g. Kitermelés: 87%.
Op.: 169 ’C.
30. példa
N-{[(4-Ciklohexil-benzil)-dimeti-szilil]-metil} -piperidin -h idrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klór-metilszilán helyett 14,1 g (4-ciklohexil-benzil)-dimetil-klórmetil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti anyag súlya: 14,7 g. Kitermelés: 80%.
Op.: 187-190’C.
31. pétda
N-f [(4-Ciklohexil-benzil)-dimetil-szilil]-metil}morfolin-hidrogénklorid
A 30. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 1 g morfolint alkalmazunk.
A cím szerinti anyag súlya: 15,1 g. Kitermelés: 82%.
Op.: 194-196 ’C.
32. példa
N-{[(4-Ciklohexil-benzil)-dimetil-szilil]-metil}-pirrolidin-hidrogénklorid
A 30. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 8,9 g pirrolidint alkalmazunk.
A cím szerinti anyag súlya: 12,4 g. Kitermelés: 89%.
Op.: 178-180 ’C.
33. példa
NA-{l(4-Ciklohexil-benzil)-dimetil-szilil]-metill-Fbutil-piperazin-hidrogénklorid
A 30. példában leírtak szerint járunk el. de kiindulási anyagként 10.6 g piperidin helyett 21 g N-butil-pipera8
HU 211 833 A9 zint alkalmazunk és az oldat pH-ját pH: 4,5 helyett pH: 1 értékre állítjuk.
A cím szerinti anyag súlya: 14,85 g. Kitermelés: 73%
Op.: 272-273 ’C.
34. példa
N-{ [ (2,4-dimetil-benzil)-dinietil-szilil ]-metil/-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluorbenzil)-kIórmetil-szilán helyett 11,3 g dimetil-(2,4-dimetil-benzil)-klórmetil-szilánt használunk.
A cím szerinti anyag súlya: 13,55 g. Kitermelés: 87%.
Op.: 133,5-140 ’C.
35. példa
N-{[<2-klór-5-metil-benzil)-dimetil-szilil]-metil}-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10.8 g dimetil-(2-fluorbenzil)-klór-acetil-szilán helyett 12.35 g dimetil-(2-klór-5-metil-benzil)-klórmeúlszilánt alkalmazunk. A cím szerinti anyag súlya: 14.3 g. Kitermelés: 86%.
Op.: 162 ’C.
36. példa
N-j [(2-kIór-3-metil-benzil)-dimetil-szilil]-nietil)-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10.8 g dimetil-(2-íluorbenzil)-klórmetilszilán helyett 12.35 g dimetil-(2-klór-3-metil-benzil)klórmetil-szilánt alkalmazunk. A cím szerinti anyag súlya: 13.5 g. Kitermelés: 81%.
Op.: 146-148 ’C.
37. példa
N-f [(2-klór-3-nietil-benzil)-dimetil-szilil]-metil}pirrolidin-hidrogénklorid
A 36. példában leírtak szerint járunk el. de kiindulási anyagként 10.6 g piperidin helyett 8,9 g pirrolidint használunk. A cím szerinti anyag súlya: 13,2 g. Kitermelés: 83%.
Op.: 203,5-205.5 ’C.
38. példa
N-{[(2-klór-4-metil-benzil)-dimetil-szilil]-metil}-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluorbenzil)-klórmetilszilán helyett 12.35 g dimetil-(2-klór-4-metil-benzil)klórmetil-szilánt alkalmazunk. A cím szerinti anyag súlya: 14.3 g. Kitermelés: 86%.
Op.: 137-138 ’C.
39. példa
N-f[Dinietil-(2-fluor-3-metil-benzil)-szilil]-metilfpiperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)klórmetil-szilán helyett 11,5 g dimetil-(2-fluor-3metil-benzil)-klórmetil-szilánt használunk. A cím szerinti anyag súlya: 13,7 g. Kitermelés: 87 %.
Op.: 188-189 ’C.
40. példa
N-{[Dimetil-(2-fluor-4-metil-benzil)-szilil]-metiljpiperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluorbenzil)-klórmetil-szilán helyett 11,5 g dimetil-(2-fluor-5-metil-benzil)-klórmetil-szilánt használunk. A cím szerinti anyag súlya: 13,2 g. Kitermelés: 83,8%.
Op.: 116-118 ’C.
41. példa
N-{lDimetil-l2-fluor-5-metil-benzil)-szilil]-metil}piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluorbenzil)-klórmetil-szilán helyett 11,5 g dimetil-(2-fluor-5-metilbenzill-klórmetil-szilánt használunk. A cím szerinti anyag súlya: 13,3 g. Kitermelés: 84,2%.
Op.: 157-160’C.
42. példa
N-{ [Dinieti!-(2-fluor-5-metoxi-benzil)-szilt!!-metilj-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el. de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluorbenzil)-klórmetil-szilán helyett 12.3 g dimetil-(2-fluor-5-metoxi-benzil)-klórmetil-szilánt használunk. A cím szerinti anyag súlya: 14.3 g (86,2%).
Op.: 145-147 ’C.
43. példa
N-/[Dimetit-(2-fluor-4-metoxi-benzil)-szilil]-r>ietilj-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10.8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 12.3 g dimetil-(2-fluor-4-metoxibenzil)-klórmetil-szilánt használunk. A cím szerinti anyag súlya: 14 g. Kitermelés: 85 %.
Claims (3)
1. Az alábbi vegyületek:
N-{ [dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-metil}-piperidin N-{ [dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-metil }-pirrolidin N-[(benzil-dimetil-szilil)-propil]-piperidin N-([dimetil-(2,4-dimetiI-benzil)-szilil]-metil}-piperidin
N-{ [(2-klór-5-metil-benzil)-dimetil-szilil]-metil)-piperidin
N-{[dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-propil} -pirrolidin N-{[dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-propil}-piperidin vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
2. Az igénypont szerinti N-([dimetil-(4-fluor-benzil)9
HU 211 833 A9 szililj-metil)-piperidin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.
3. Parkinson-kór kezelésére szolgáló, vagy központi izomrelaxáns hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerin ti vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója terápi ásan hatásos mennyiségét tartalmazza, valamilyen gyó gyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal kombinálva.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00444P HU211833A9 (en) | 1990-07-27 | 1995-06-27 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU904647A HU206725B (en) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00444P HU211833A9 (en) | 1990-07-27 | 1995-06-27 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211833A9 true HU211833A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10968569
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904647A HU206725B (en) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00444P HU211833A9 (en) | 1990-07-27 | 1995-06-27 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904647A HU206725B (en) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5198446A (hu) |
| EP (1) | EP0468825B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04270293A (hu) |
| KR (1) | KR0150218B1 (hu) |
| AT (1) | ATE147392T1 (hu) |
| DE (1) | DE69124025T2 (hu) |
| DK (1) | DK0468825T3 (hu) |
| ES (1) | ES2097188T3 (hu) |
| GR (1) | GR3023066T3 (hu) |
| HU (2) | HU206725B (hu) |
| IL (1) | IL98912A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU206725B (en) * | 1990-07-27 | 1992-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5451563A (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-19 | Rohm And Haas Company | Silyl heterocyclic fungicides |
| DE19923801C1 (de) * | 1999-05-19 | 2001-07-05 | Andras Varga | Neue substituierte Disiloxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Umkehrung der Multidrugresistenz (Mdr) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224317A (en) * | 1979-08-27 | 1980-09-23 | Sandoz, Inc. | Substituted 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes and use thereof |
| DE3141860A1 (de) * | 1981-10-22 | 1983-05-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Trifluormethyl-phenoxy-phenyl-silicium-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
| US4762826A (en) * | 1986-04-11 | 1988-08-09 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicides |
| CA1341025C (en) * | 1987-05-08 | 2000-06-13 | Daniel Schirlin | Substituted silyl alkylene amines |
| US4927812A (en) * | 1987-10-21 | 1990-05-22 | Atochem North America, Inc. | Morpholinyl silanes and use for control of plant diseases caused by fungi |
| AU605920B2 (en) * | 1987-10-21 | 1991-01-24 | Atochem North America, Inc. | Morpholinyl silanes and use for control of plant diseases caused by fungi |
| AT389702B (de) * | 1988-02-01 | 1990-01-25 | Agrolinz Agrarchemikalien | Neue azolylmethylsilane |
| HU206725B (en) * | 1990-07-27 | 1992-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1990
- 1990-07-27 HU HU904647A patent/HU206725B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-22 IL IL9891291A patent/IL98912A/xx active IP Right Grant
- 1991-07-27 KR KR1019910012976A patent/KR0150218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 AT AT91306934T patent/ATE147392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 DK DK91306934.0T patent/DK0468825T3/da active
- 1991-07-29 DE DE69124025T patent/DE69124025T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-29 ES ES91306934T patent/ES2097188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 JP JP3276052A patent/JPH04270293A/ja active Pending
- 1991-07-29 US US07/736,962 patent/US5198446A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-29 EP EP91306934A patent/EP0468825B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-18 US US07/993,139 patent/US5340823A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00444P patent/HU211833A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-08 GR GR970400734T patent/GR3023066T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69124025T2 (de) | 1997-05-15 |
| US5340823A (en) | 1994-08-23 |
| HU904647D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT58339A (en) | 1992-02-28 |
| DE69124025D1 (de) | 1997-02-20 |
| DK0468825T3 (da) | 1997-06-23 |
| KR920002619A (ko) | 1992-02-28 |
| IL98912A0 (en) | 1992-07-15 |
| IL98912A (en) | 1997-01-10 |
| EP0468825B1 (en) | 1997-01-08 |
| KR0150218B1 (ko) | 1998-10-15 |
| ATE147392T1 (de) | 1997-01-15 |
| EP0468825A1 (en) | 1992-01-29 |
| GR3023066T3 (en) | 1997-07-30 |
| HU206725B (en) | 1992-12-28 |
| ES2097188T3 (es) | 1997-04-01 |
| US5198446A (en) | 1993-03-30 |
| JPH04270293A (ja) | 1992-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5380738A (en) | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents | |
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| JP2617546B2 (ja) | ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 | |
| JPS59205362A (ja) | 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 | |
| US4161529A (en) | Phenoxy phenyl pyrrolidine compounds, compositions and methods of use | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| HU219458B (hu) | 2-Fenil-3,5-dimetil-morfolin-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az előállításukra alkalmas eljárások | |
| HU211833A9 (en) | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| US4608391A (en) | Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0637389B2 (ja) | 頻尿治療剤 | |
| FR2459797A2 (fr) | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique | |
| KR20010051474A (ko) | 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| JP3499569B2 (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| JPS62503030A (ja) | トリアゾリルキノリン誘導体 | |
| JPS591474A (ja) | ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類 | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| HU206625B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing pharmaceutically active organosilane derivatives | |
| JPS63258456A (ja) | ４−フエニルピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
| US5162350A (en) | Benzothiazolinone compounds | |
| JPH03115267A (ja) | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 | |
| JP2001011047A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
| US5240949A (en) | Benzothiazolinone compounds | |
| US4112111A (en) | Indolinylguanidines | |
| JPH03130216A (ja) | 骨吸収抑制剤 |