HU206725B - Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU206725B HU206725B HU904647A HU464790A HU206725B HU 206725 B HU206725 B HU 206725B HU 904647 A HU904647 A HU 904647A HU 464790 A HU464790 A HU 464790A HU 206725 B HU206725 B HU 206725B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethyl
- methyl
- silyl
- group
- fluorobenzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 piperazino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Chemical class 0.000 claims 2
- ZTCBRASCOWNRGU-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane Chemical class C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CCCN1CCCCC1 ZTCBRASCOWNRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WCZOMESCSHYINK-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](C)(C)CCCN1CCCCC1 WCZOMESCSHYINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 15
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000002038 Muscle Hypertonia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVIMLLNELCZNGQ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluorophenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1F WVIMLLNELCZNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002565 eperisone Drugs 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KKDMRASJCMNJJV-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-fluorophenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 KKDMRASJCMNJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- MEMDIECPWPQFCX-UHFFFAOYSA-N benzyl-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 MEMDIECPWPQFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperazine Chemical compound CCCCN1CCNCC1 YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- LFMFIQBMWRMXNG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-dimethyl-[(4-methylphenyl)methyl]silane Chemical compound CC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C=C1 LFMFIQBMWRMXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- PXAJHABJMVFSIP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(piperazin-1-ylmethyl)silane Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCNCC1 PXAJHABJMVFSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIMSOPZQZMBHFZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl-[(4-fluorophenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound ClCCC[Si](C)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 BIMSOPZQZMBHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005297 Mus musculus Cat gene Proteins 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIBMFLUZLPJTMB-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 IIBMFLUZLPJTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIAPJHJFIPVIZ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-methylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C[Si](C)(C)CN2CCCCC2)=C1Cl WCIAPJHJFIPVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBWSKGYLSJYBK-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-methylphenyl)methyl-dimethyl-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C[Si](C)(C)CN2CCCC2)=C1Cl UTBWSKGYLSJYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSRZLVPNBICDH-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 PPSRZLVPNBICDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKRQMKOYKEIRU-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-methylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(Cl)C(C[Si](C)(C)CN2CCCCC2)=C1 KKKRQMKOYKEIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJZLPARMWMHEO-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-methylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C[Si](C)(C)CN2CCCCC2)=C1F FYJZLPARMWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXIGRSFTPTILM-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(OC)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 NWXIGRSFTPTILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZKZASLEWEDKR-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 LSZKZASLEWEDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDABJJBRPGQTIE-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-methoxyphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(F)C(C[Si](C)(C)CN2CCCCC2)=C1 KDABJJBRPGQTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIUNEIEBIJAFK-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-methylphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(F)C(C[Si](C)(C)CN2CCCCC2)=C1 WBIUNEIEBIJAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDSUGVZURNPLC-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(F)C=1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 WVDSUGVZURNPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHFSUXGPXNINT-UHFFFAOYSA-N (4-butylpiperazin-1-yl)methyl-[(4-fluorophenyl)methyl]-dimethylsilane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCCC)CCN1C[Si](C)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 RMHFSUXGPXNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTJCOOSNUMWJA-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl-dimethyl-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCC1 WCTJCOOSNUMWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFGCUBGVUNXJJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(3-morpholin-4-ylpropyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CCCN1CCOCC1 AOFGCUBGVUNXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VULWCNWMWLUWAV-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CCCN1CCCCC1 VULWCNWMWLUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPKLGXUUZORPF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(morpholin-4-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCOCC1 YKPKLGXUUZORPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKPIJIVJRDFFU-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(piperazin-1-ylmethyl)silane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCNCC1 GAKPIJIVJRDFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKGHWXDGBFJTP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 VGKGHWXDGBFJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKKZNITCSYUCM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCC1 LZKKZNITCSYUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPGSJIUUJMERE-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]silane Chemical compound CC1=NC=CN1C[Si](C)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YIPGSJIUUJMERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFMNZHDMLRIEQJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 RFMNZHDMLRIEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGSGARAWITFEF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl-dimethyl-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCC1 GMGSGARAWITFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 0 CC1CCC(*)(C2)[C@](CCCCCC3)C3C2(C)CC1 Chemical compound CC1CCC(*)(C2)[C@](CCCCCC3)C3C2(C)CC1 0.000 description 1
- ODHBTJYXPQVRAT-UHFFFAOYSA-N C[Si](C(CCl)=O)(CC1=C(C=CC=C1)F)C Chemical compound C[Si](C(CCl)=O)(CC1=C(C=CC=C1)F)C ODHBTJYXPQVRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(2,6-dichlorophenyl)ethylidene]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)\N=C(/N)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOPXMFWLHXSGJE-UHFFFAOYSA-N benzyl-(3-chloropropyl)-dimethylsilane Chemical compound ClCCC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 GOPXMFWLHXSGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBYJXYPKWCTQW-UHFFFAOYSA-N benzyl-(imidazol-1-ylmethyl)-dimethylsilane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN1C[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 ZWBYJXYPKWCTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSADPJYCDQBECE-UHFFFAOYSA-N benzyl-[(4-butylpiperazin-1-yl)methyl]-dimethylsilane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC)CCN1C[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 BSADPJYCDQBECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHSACLJPQJNAV-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C[Si](C)(C)CCCN1CCCCC1 MOHSACLJPQJNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGLRGRYJIIOJZ-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCC1 PVGLRGRYJIIOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N chloro-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CCl ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLHBESUTMHWQD-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C(C)=C1 FZLHBESUTMHWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNIFLMRYWFRKMT-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-chloro-5-methylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C[Si](C)(C)CCl)=C1 JNIFLMRYWFRKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEGUXKZMSFTCO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C(F)=C1 NSEGUXKZMSFTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSQYDFUEDDYIM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(2-fluoro-5-methoxyphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C[Si](C)(C)CCl)=C1 UBSQYDFUEDDYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMSLQMWGKPYLH-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-chlorophenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 GDMSLQMWGKPYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZCIEBMPLGPFPR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-cyclohexylphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound C1=CC(C[Si](C)(CCl)C)=CC=C1C1CCCCC1 XZCIEBMPLGPFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENPFSIVWUZNKH-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-[(4-methoxyphenyl)methyl]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(C[Si](C)(C)CCl)C=C1 AENPFSIVWUZNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N chloromethylsilane Chemical compound [SiH3]CCl AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZRSRTEWMUYBKET-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[(4-methylphenyl)methyl]-(pyrrolidin-1-ylmethyl)silane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C[Si](C)(C)CN1CCCC1 ZRSRTEWMUYBKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- PPWBFBFFVREQMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[benzyl(dimethyl)silyl]methyl]piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CCCCN1C[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 PPWBFBFFVREQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1 SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó új organoszilán-származékok, - a képletben m értéke 1,2 vagy 3,
R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatom,
B jelentése nitrogénatomján keresztül kapcsolódó morfolino-, adott esetben C,_4 alkilcsoporttal helyettesített imidazolil-, triazolil-, pirrolidinil-, adott esetben C,_4 alkoxi-CO-csoporttal helyettesített piperidinil-, adott esetben N-C,_6 alkillal vagy N’-C,_5 alkanoillal helyettesített piperazinil-csoport - és savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek biológiailag aktívak, jelentős centrális izomrelaxáns hatással rendelkeznek, továbbá hatékonyan gátolnak egy a Parkinson-kórt modellező kísérletes tremort.
A találmány tárgya továbbá eljárás új, (I) általános képletű bázikus nitrogén atomot tartalmazó organoszilán-származékokat és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A képletben R1, R2, B és m jelentése a fentiekben megadott.
R1 és/vagy R2 alkilcsoportként metil-, etil-, n- vagy ipropil-, η-, szék- vagy terc-butil-csoportot vagy alkoxicsoportként metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxicsoportot, vagy cikloalkilcsoportként ciklopentil-, ciklohexil-, illetve cikloheptil-csoport lehet. R1 és/vagy R2 halogénatomként előnyösen fluor- vagy klóratomot jelenthet.
R jelentése alkil-karbonil-csoportként metil-, etil-, propil-, buti!- vagy pentilkarbonil-csoport, vagy alkilcsoportként metil-, etil-, propil-, butil-, illetve pentil-csoport lehet.
Organoszilán típusú vegyületek általában ismertek.
Az eddig leírt vegyülettípusok igen változatosak, a konkrétan ismertetett vegyületek száma nagy. Organoszilán vegyületekről már bizonyos gyógyhatást is közöltek.
így például a 291781 számú európai szabadalmi leírás olyan amino-alkil-szilán vegyületeket ismertet, amelyeket a Parkinson-kór kezelésére ajánlanak, MAO gátlás alapján.
Az (I) általános képletű vegyűletekhez szerkezetileg közelállónak tekinthetők a 224024 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett N-heterociklusos vegyületek, melyeket kártevőellenes szerek előállításához használtak.
Ismertek továbbá fungicid-hatású nitrogén tartalmú szerves szilán-származékok is [Latv. PSR Zinat. Akad, Vestis, Kism. Ser. 1978, (3) 343-9].
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó új organoszilán-származékok, - a képletben R1, R2, B jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben megadott - jelentős izomrelaxáns tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően, mint centrális izomrelaxánsok, hasznosak spasztikus vagy rigid tónus-fokozódással járó állapotok, agyvérzés, idegrendszeri sérülések, sklerozis multiplex, gerincbántalmak, gerincsérv, ízületi fájdalmak, Parkinson-kór és tünetcsoport, valamint hasonló állapotok kezelésére.
Ezt a hatást különböző centrális izomrelaxáns hatást jelző módszerekkel, valamint a Parkinson-kór egy kísérleti modelljén vizsgáltuk. A találmány tárgyát képező vegyületeket, valamint a hatásukban hasonlóságot mutató tolperisone-t és eperisone-t a vizsgálati tesztek eredményei alapján összehasonlítottuk.
A módszereket és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük:
/. módszer: GYKI-20039 indukálta tremor teszt
19-21 gramm tömegű hím CFLP egerek 10-20 állatból álló csoportjait i.p. 10 mg/kg GYKI-20039-cel (teszt anyag) kezeltük. Ez az anyag ugyanúgy, mint a vele szerkezeti hasonlóságot mutató LON-954 jelű vegyület tremort vált ki egereken, melyet a Parkinson-kór kísérleti modelljének tekintenek (Coward és mtsai., Psychopharmacology 52:165, 1977; Andrási és mtsai., IX Intemat. Congress of Neuropathology, 1-98,209, Vienna 1982), A GYKI-20039 indukálta tremor átlagosan 4-8 perccel a tesztanyag beadása után maximális erősségű, majd folyamatosan csökken és kb. egy órán belül megszűnik. Tíz ismert centrális izomrelaxánssal szerzett tapasztalataink tanúsága szerint ez a tremor centrális izomrelaxánsokkal dózis-függő módon gátolható és alkalmas a centrális izomrelaxáns hatás mérésére. A tesztanyag beadása után az egereket könnyű műanyag dobozban izometríás erőmérőre felfüggesztve mértük a tremor erősségét, melyet elektronikus integrálással számszerűsítettünk. Az egerek tremorának erősségét a teszt anyaggal történő kezelés utáni 4-8. percben átlagoltuk.
A vizsgálandó izomrelaxánsok különböző dózisaival a teszt anyag beadása előtt előkezeltük az állatokat. A vénás vizsgálatok esetében 0, az orális vizsgálatok esetében pedig 10 perc előkezelési időt alkalmaztunk. A vizsgált anyagok ED50 értékét, azaz az 50%-os gátlást okozó dózist lineáris regresszióval határoztuk meg a logaritmikus dózis-hatás görbe alapján. 50%-os gátlásnak a teszt anyaggal kezelt, illetve kezeletlen kontrollcsoport integrált aktivitási értékeinek számtani közepét tekintettük.
2. módszer: Straub-farok teszt
Novack (Drug Development Rés. 2:383, 1982) módszerét alkalmaztuk kis módosítással. OF-l-es hím egerek 19-21 g tömegű 10 állatból álló csoportjait 60 mg/kg Morphine HCl-dal i.p kezeltük. Tizenöt perccel a morfin kezelés után ítéltük meg a Straubfarok kialakulását. Pozitívnak tekintettük, ha az állat farkát 45°-nál meredekebb szögben tartósan felfelé tartotta. A vizsgálandó anyag különböző dózisaival előkezelést végeztünk a leolvasási időpont előtt 20 perccel. Az ED50 értéket, azaz azt a dózist, mely az állatok 50%-ánál gátolta a pozitív válasz létrejöttét, Litchfield és Wilcoxon módszerével számoltuk.
HU 206 725 Β (Fenti szerző jó korrelációt talált centrális izomrelaxánsok klinikai hatékonysága és ezen módszeren mutatott aktivitása között).
3. módszer: Flexor-reflex altatott macskán
A kísérleteket 2,2-5,4 kg tömegű mindkét nemhez tartozó, kloralózzal altatott macskákon végeztük. Az állatok flexor reflexét Farkas és mtsai. (Pharmacol. Rés. Comm., 20 Suppl. 1:141, 1988) kvantitatív elektromiográfiás módszerével vizsgáltuk.
A hatás erősségének megítélésére a különböző vegyületek 10 mg/kg-os dózisainak hatását vizsgáltuk. Az eredményeknél (1. táblázat) 4-8 kísérlet átlageredményei alapján számolt értékeket tüntetünk fel. A hatástartam jellemzésére azt az időt adtuk meg, mely ezen dózis beadása után a kontrollérték 75%-ára való visszatérésig eltelt (T75%).
A farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány tárgyát képező vegyületek centrális izomrelaxáns és antiparkinson hatással rendelkeznek. A legkiemelkedőbb hatásokat mutató vegyületek, valamint két referencia anyag: a tolperisone és az eperisone farmakológiai aktivitását mutatja be az 1. táblázat.
Az 1. táblázatban szereplő vegyületek mindegyike az alkalmazott dózisban a flexor reflex 50-80% közötti gátlását eredményezte.
1. táblázat
| Vegyület | Egér | Macska flexor reflex 1Ó mg/kg i.v. | |
| GYK1 20039 EDS0 (mg/kg) i.v. | Straub-farok ED50 (mg/kg) i.p. | Hatástartam T75% (Perc) | |
| Tolperisone | 10,2 | 63,0 | 50 |
| Eperisone | 7,8 | 63,6 | 90 |
| 2 | 2,8 | 21,8 | >180 |
| 10. | 2,8 | 22,0 | >180 |
| 19. | 3,6 | 22,3 | >180 |
| 34. | 8,7 | 30,7 | 120* |
| 35. | 3,7 | 25,9 | >180 |
| 11. | 3,8 | 27,5 | >180 |
| 12. | 5,4 | 26,9 | >180** |
* 5 mg/kg hatását vizsgáltuk, mely 53%-os gátlást okozott;
** a vizsgált 10 mg/kg-os dózis csak 40% gátlást eredményezett;
A táblázatban szereplő 2., 10., 11., 12., 19., 34., 35 sorszámok a vegyületek előállítási példaszámai.
Az 1. táblázat adataiból kitűnik, hogy az új vegyületek legtöbbjének hatékonysága egéren vénás vagy intraperitoneális adagolás mellett 2-3-szorosa a referencia anyagokénak. Macskán pedig hasonló mértékben gátolták a flexor reflexet, mint a két referencia vegyület, azonban - nem várt módon - hatástartamuk több, mint 2-3szorosan meghaladja a referencia anyagokét.
Az orális hatékonyság bizonyítására egéren a tremor tesztet alkalmaztuk, a flexor reflexet pedig intraduodenális gyógyszeradagolás mellett vizsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázat szemlélteti.
2. táblázat
| Tremor teszt egéren | Macska flexor reflex | |||
| ED50 p.o. (mg/kg) | dózis i.d. (mg/kg) | max. gátlás (%) | T75% (perc) | |
| Tolperiso- ne | 338,0 | 25 | 33,1 | 60 |
| 50 | 76,6 | 140 | ||
| Eperisone | 126,0 | 25 | 38,5 | 60 |
| 50 | 74,8 | 190 | ||
| 2.* | 27,6 | 12,5 | 44,8 | 230 |
| 25 | 82,1 | »300 |
* a vegyület előállítási példaszáma
A 2. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a 2. jelű vegyület szájon át adva egéren kb.
10-szer hatékonyabb, mint a tolperisone és 5-ször hatékonyabb, mint az eperisone. Macskán intraduodenálisan fele akkora dózis szükséges adott hatás eléréséhez, mint a két referencia vegyületből, ugyanakkor hatástartama meghaladja a referens vegyületek négyszer akkora dózisainak hatástartamát is.
4. módszer: Akut toxicitás vizsgálata
A kísérleteket 20 db (10 hím, 10 nőstény) 19-21 g tömegű egérből álló csoportokon végeztük. A vénás toxicitás meghatározásához a kísérleti anyagokat 10 ml/tskg volumenű fiz. sóoldatban oldva CFLP egereknek 1 perc alatt a farokvénába fecskendeztük. Az orális toxicitás meghatározásához a kísérleti anyagokat 10 ml/tskg volumenű fiz. sóoldatban oldva merev etető szonda segítségével OF-l-es egerek gyomrába juttattuk. Az állatok elhullási arányszámát a kísérleti anyag beadása után 48 órával állapítottuk meg. Az LD50 értéket, azaz azt a dózist, mely az állatok 50%-ának elhullását okozta, Litchfield és Wilcoxon módszerével számoltuk. A terápiás indexet az LD50 érték és GYKI-20039 indukálta tremor teszten mutatott ED5o érték hányadosaként határoztuk meg. Az akut toxicitási adatokat és a terápiás indexeket a 3. táblázatban mutatjuk be.
HU 206 725 Β
3. táblázat
| Izomrelaxáns hatás EDjq tremor (mg/kg) | Akut toxieitás kDjo (mg/kg) | Terápiás index LDjo/ED5n | ||||
| Adagolás | i.v. | p.o. | i.v. | p.o. | i.v. | p.o. |
| 2. * | 2,8 | 27,6 | 25,5 | 228 | 9,1 | 8,3 |
| Tolperisone | 10,2 | 338 | 39,8 | 612 | 3,9 | 1,8 |
| Eperisone | 7,8 | 126 | 53,4 | 320 | 6,8 | 2,5 |
* a vegyület előállítási példaszáma
A 3. táblázat adatai alapján látható, hogy a 2-es vegyület terápiás indexe vénás és szájon át történő adagolás esetén egyaránt jelentősen kedvezőbb a referencia anyagokénál.
Amint az a farmakológiai eredményekből kitűnik, a találmány tárgyát képező vegyületek, azok farmakológiailag elfogadható sói, és azok egyik leghatásosabb képviselője a 2. jelű vegyület - összehasonlítva ismert vegyületekkel - kiváló centrális izomrelaxáns tulajdonságokkal rendelkeznek.
A jelen találmány tárgya egy olyan új organoszilán vegyületcsoport, melynek számos tagja a farmakológiai adatok alapján kiváló centrális izomrelaxáns és antiparkinson tulajdonságokkal rendelkezik. Számos tekintetben felülmúlja a forgalomban lévő izomrelaxánsokat. Megfelelő az orális hatékonysága, hosszú hatástartamú. Terápiás hatásukat emberen testtömegtől, kortól, nemtől, és az adagolás módjától függően várhatóan 5-500 mg/nap dózisban fejtik ki.
A találmány szerint (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó új organoszilán-származékok - a képletben m értéke 1,2 vagy 3,
R' és/vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatom,
B jelentése nitrogénatomján keresztül kapcsolódó morfolino-, adott esetben C]_4 alkilcsoporttal helyettesített imidazolil-, triazolil-, pirroli dinil-, adott esetben C]_4 alkoxi-CO-csoporttal helyettesített piperidinil-, adott esetben N-C^ alkillal vagy Ν’- C,„5 alkanoillal helyettesített piperazinil-csoport és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű halogén organoszilán vegyületet vagy szerves oldószeres oldatát - a képletben R1, R2 és X jelentése valamint m értéke az előzőekben megadott egy B csoportot tartalmazó vagy kialakító vegyülettel ahol B jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyösen úgy valósítható meg, hogy a (II) általános képletű halogén-organoszilán vegyületet valamilyen indifferens szerves oldószerben, előnyösen xilolban vagy toluolban oldjuk s az oldathoz egy, a fentiekben részletezett B csoportot tartalmazó vagy kialakító vegyületet adunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció végén az elegyhez vizet adunk, a kapott vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk. Ezután a szerves részt vízzel extraháljuk, majd a szerves oldatot szárítjuk, szűrjük, s a szűrletet oldószermentesre pároljuk.
A bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakíthatjuk.
Sóképzésre bármely, gyógyászatilag alkalmazható ásványi sav megfelelő, célszerűen a sósav. Az (I) általános képletű vegyületek esetében a sóképző - elsősorban a vegyület vízoldhatóságának növelése érdekében - gyógyászatilag alkalmazható szerves savak pl. fumársav és hasonlók is lehetnek.
A nyersterméket vákuumdesztillációval, átkristályosítással vagy sósavas sóképzést követő átkristályosítással tisztíthatjuk. A bázis formában történő átkristályosításhoz célszerű éter típusú oldószert, előnyösen metil-terc-butil-étert alkalmazni, a só formában történő átkristályosításhoz célszerű aprotikus dipoláris és aprotikus oldószer pár elegyét, előnyösen metil-etil-keton és metanol vagy metil-propil-keton és i-propanol elegyét alkalmazni.
Az eljárás során használt kiindulási vegyületek általában ismertek. A (II) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel előállíthatjuk, pl. Grignard vegyületeknek klór-szilán-származékokkal végrehajtott reakciójával. A reakciót a reakció természetének megfelelően célszerű alkohol és vízmentes körülmények között, a levegő kizárása mellett éter típusú oldószerekben, előnyösen azonban benzol és tetrahidrofurán elegyében kivitelezni.
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerrel gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt például tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinilpirrolidont, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra-amilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. Folyékony orális készítményként például szuszpenziót, szirupot, elixírt állíthatunk elő, melyek vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, színező és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak.
A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a
HU 206 725 Β keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó stb), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer színezékek, élelmiszer festéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, úgynevezett adeps pro suppositoriót tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit (előnyösen a Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat) használhatjuk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxietilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, mint például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. A megadott kitermelési értékek állandó olvadáspontig tisztított vegyületekre vonatkoznak.
7. példa
Dimetil-(4-fluorbenzil)-klórmetil-szilán előállítása
3,16 g fém magnézium forgácsra az előre elkészített 60 ml abs. benzolból és 20 ml abs. tetrahidrofuránból álló oldószerelegyből 10 ml-t öntünk. A levegő oxigénjének és nedvességének kizárása miatt a reakcióelegyhez nitrogén atmoszférában 25 °C-on 0,2 ml 1,2-dibróm-etánt adunk. A magnézium aktiválódását etilén gáz buborékok felszállása jelzi. A reakcióelegyhez, amikor a gázfejlődés intenzív, akkor a fent elkészített oldószerelegyből további 50 ml-t adunk, majd a 14,46 g 4-fluor-benzÍl-klorid, 5,2 g 1,2-dibrómetán és 20 ml fent elkészített és megmaradt benzolos tetrahidrofurán oldószerrel készült oldat adagolását 26 °C-on elkezdjük. A beadagolást kb. 45 percig 2426 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A beadagolás után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 30 °C-ra melegítjük és a felmelegített elegyhez 14,3 g dimetilklór-klórmetil-szilánt adagolunk.
A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 30°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet még három órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció végén az elegyhez 6 g ammónium-klorid 50 ml vízben készült oldatát adjuk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C fölé ne emelkedjen. Ezután az elegyet elválasztjuk és a benzolos részt négy részletben, összesen 120 ml vízzel extraháljuk, majd szilárd, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A maradék világossárga folyadék a nyers, cím szerinti vegyület, tömege: 22 g. A nyer, terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk, tömege: 19,8 g.
Kitermelés: 90,8%.
Fp.: 69-71 °C/67 Pa
2. példa
N-[(DimetiI-(4-fluor-benzil)-szilil)-metil]-piperidin-hidrogénklorid
32,5 g Dimetil-(4-fluor-benzil)-klórmetiI-szilánt 40 ml xilolban oldunk, majd az oldathoz 32,7 g piperidint adunk és keverés közben hat órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 20 °C-on a kivált piperidin-hidrogénkloridot szűrjük, és három részletben, összesen 60 ml benzollal mossuk. A szűrletet és a benzolos mosófolyadékokat egyesítjük és három részletben, összesen 150 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. A szárítószert szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A maradék világossárga olajos konzisztenciájú folyadék a nyers, cím szerinti vegyület bázis formája, tömege: 40 g. A nyers terméket vákuum-desztillációval tisztítjuk, tömege: 36,8 g. Kitermelés: 92%
Fp.: 97-98 °C/67 Pa.
Az így előállított 36,8 g bázist 220 ml metil-etil-ketonban oldjuk, majd az oldatot 20 ml sósavas metilalkohollal max. 25 °C-on, pH 4-5 értékre savanyítjuk. A kapott oldatból 120 ml oldószert atmoszferikusán ledesztillálunk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük, szűrjük. A kapott cím szerinti kristályokat három részletben, összesen 39 ml 0 °C-on metil-etil-ketonnal fedve mossuk, szárítjuk.
Tömege: 38,9 g. Kitermelés: 93%.
Op:. 157,5-158 °C.
3. példa
N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-metil]-morfolin-hidrogénklorid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 32,7 g piperidin helyett 32,6 g morfolint használunk.
A cím szerinti só tömege: 37 g. Kitermelés: 81%.
Op.: 176-178 °C.
4. példa
N-[(Dimetil-4-fluor-benzil)-szilil)-metil]-imidazolhidrogénklorid
3,25 g Dimetil-(4-fluor-benzil)-klórmetil-szilánt 10 ml xilolban oldunk, majd az oldathoz 2,55 g imidazolt adunk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az elegyhez 50 ml vizet adunk, majd elválasztás után a szerves fázist öt részlet5
HU 206 725 Β ben, összesen 100 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 20 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatba pH 4-5 értékig sósavgázt vezetünk. A kivált, cím szerinti kristályokat két részletben 10 °C-on szűrjük, majd összesen 6 ml etil-acetáttal mossuk.
A cím szerinti termék tömege: 3,41 g. Kitermelés: 80%.
Op.: 152-154 °C.
5. példa
N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-metil]-2-metilímidazol
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként a 2,55 g imidazol helyett 3,05 g 2-metilimidazolt alkalmazunk, és az oldószermentes bázisból nem sót készítünk, hanem metil-terc-butil-éterből a cím szerinti anyagot kristályosítjuk.
A cím szerinti termék tömege: 7,75 g. Kitermelés: 70,2%.
Op.: 60-62 °C.
6. példa
N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-metil]-piperazin-dihidrogénklorid
21,7 g Dimetil-(4-fluor-benzil)-klórmetil-szilánt 100 ml xilolban oldunk, majd az oldathoz 51,6 g piperazint adunk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az elegyet 300 ml vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist, öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk, majd szilárd, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott nyers, cím szerinti bázis tömege: 27 g (op.: 138-140 °C metil-tercbutil-éterből). A nyers bázist 50 ml izopropi 1-acetátban oldjuk és sósavas izopropanollal pH: 1-2 értékre savanyítjuk. A kapott cím szerinti kristályokat 0 °C-on szűrjük és két részletben, összesen 10 ml 0 °C-os izopropilacetáttal fedve mossuk, szárítjuk.
A cím szerinti termék tömege: 24 g. Kitermelés: 71,5%.
Op.: 190-192 °C.
7. példa
N’-Propionil-N-[(dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)metilj-piperazín-hidrogénklorid
5,3 g N-[(dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-metil]-piperazint 50 ml toluolban oldunk, majd az oldathoz 5 ml propionsavanhidridet adunk és 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet és 10 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 15 percen át intenzíven keverjük, majd a szerves fázist a vizestől elválasztjuk. A szerves fázist még két részletben, összesen 100 ml vízzel extraháljuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. Az így kapott olajat 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk, és az oldatot sósavas metilalkohollal pH: 5,5 értékre savanyítjuk. A kapott cím szerinti kristályokat 0 °C-on szűrjük, szárítjuk.
A cím szerinti termék tömege: 6,08 g. Kitermelés: 85%.
Op.: 188-190 °C.
8. példa
N-[(Dimetil-(4-fIuor-benzil)-sziIil)-metil]-N’-(nbutil)-piperazin-dihidrogénklorid
5,3 g N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-metil]-piperazint 50 ml toluolban oldunk, majd az oldathoz 6 g porított kálium-karbonátot és 5 g n-butil-bromidot adunk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció végén az elegyhez 100 ml vizet adunk, majd az így kapott fázisokat elválasztjuk. Ezután a szerves fázist két részletben, összesen 100 ml vízzel extraháljuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. Az így kapott világossárga olajat 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk és az oldatot sósavas metanollal pH: 1-2 értékig savanyítjuk. A kivált cím szerinti kristályokat 0 °C-on szűrjük és két részletben, összesen 10 ml hideg metil-etil-ketonnal mossuk.
A cím szerinti termék tömege: 7,15 g. Kitermelés: 90,5%.
Op.: 277-279 °C.
9. példa
N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-riietil]-l,2,4-triazol-hidrogénklorid
10,8 g dimetil-(4-fluor-benzil)-klórmetil-szilánt 50 ml xilolban oldunk, majd az oldathoz 10 g 1,2,4-tiazolt adunk és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és az így kapott fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist három részletben, összesen 150 ml vízzel extraháljuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 70 ml metil-propil-ketonban oldjuk, az oldatot metanollal pH: 4,5 értékre savanyítjuk és atmoszferikus desztillációval 40 ml-re töményítjük, A kapott kristályokat 0 °C-on szűrjük.
A cím szerinti termék tömege: 6,56 g. Kitermelés: 46%.
Op.: 113-114 °C.
10. példa
N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-metÍl]-pirrolidin-hidrogénklorid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 32,7 g piperidin helyett 27 g pirrolidint használunk.
A cím szerinti só tömege: 35,8 g. Kitermelés: 83%.
Op.: 145-146 °C.
11. példa
M-[(DimetiI-(4-fluor-benzil)-szilil)-propil]-pirrolidin-hidrogénklorid
12,2 g dimetil-(4-fluor-benzil)-(klór-propil)-szilánt és 8,9 g pirrolidint 40 ml benzolban 15 órán át vissza6
HU 206 725 Β folyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten öt részletben összesen 150 ml vízzel extraháljuk, a szerves részt szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 40 ml éterben oldjuk, az oldatot sósavas éterrel pH: 4,5 értékre savanyítjuk. A kivált cím szerinti kristály szárítás utáni tömege: 13,7 g.
Kitermelés: 87%.
Op.: 104-105 ’C.
12. példa
N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-propil]-piperidin-hidrogénklorid
All. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 10,5 g piperidint használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13,2 g. Kitermelés: 80%.
Op.: 137-138 ’C.
73. példa
N-[(Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-propil]-morfolin-hidrogénklorid
All. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 11 g morfolint használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 14,7 g. Kitermelés: 89%.
Op.: 144-146 ’C.
14. példa
N-[(Benzil-dimetil-szilil)-metil]-pirrolidin-hidrogénklorid
9,9 g benzil-dimetil-klórmetil-szilánt és 8,9 g pirrolidint 40 ml xilolban hat órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott enyhén, sárgás színű olajat 20 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot sósavas etanollal pH: 4,5 értékre savanyítjuk. A kivált cím szerinti vegyület szárítás utáni tömege: 11,3 g. Kitermelés: 84%.
Op.: 140-140,5 °C.
75. példa
N-[(Benzil-dimetil-szilil)-metil]-piperidin-hidrögénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 10,5 g piperidint alkalmazunk.
A cím szerinti só tömege: 11,5 g. Kitermelés: 81%.
Op.: 190-190,5 ’C.
16. példa
N-[(Benzil-dimetil-szilil)-metil]-imidazol-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 10,2 g imidazolt alkalmazunk.
A cím szerinti só tömege: 10,1 g. Kitermelés: 76%.
Op.: 150-155 ’C.
17. példa
N-[(Benzil-dimetil-szilil)-metil]-2-(etoxi-karbonil)piperidin-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 19,6 g 2-(etoxikarbonil)-piperidint alkalmazunk.
A cím szerinti termék tömege: 12,8 g. Kitermelés: 72%.
Op.: 135-136 ’C.
18. példa
N-[(Benzil-dimetil-szilil)-metil]-N’-butil-piperazin-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 8,9 g pirrolidin helyett 21 g N-butil-piperazint alkalmazunk és pH 4,5 érték helyett pH 1 értékre savanyítunk.
A cím szerinti termék tömege: 13,5 g. Kitermelés: 75%.
Op.: 209-211 ’C.
19. példa
N-[(Benzil-dimetil-szilil)-propil]-piperidin-hidrogénklorid
A 12. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 12,2 g dimetil-(4-fluor-benzil)-klórpropil-szilán helyett 11,3 g benzil-dimetil-(klór-propil)szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti termék tömege: 13,1 g. Kitermelés: 84%.
Op.: 150-152 ’C.
20. példa
N-[(Dimetil.-(4-metil-benzil)-szilil)-metil]-piperazin-hidrogénklorid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 9,9 g benzil-dimetil-(klór-metil)-szilán helyett 10,6 g dimetil-(klór-metil)-(4-metil-benzil)-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti termék tömege: 12,65 g. Kitermelés: 85%.
Op.: 188 ’C.
21. példa
N-[(Dimetil-(4-metil-benzil)-szilil)-metil]-pirrolidin-hidrogénklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 9,9 g benzil-dimetil-(klór-metil)-szilán helyett 10,6 g dimetil-(klór-metil)-(4-metil-benzil)-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti termék tömege: 11,55 g. Kitermelés: 81%.
Op.: 128 ’C.
HU 206 725 Β
22. példa
N-[(Dimetil-(4-etil-benzil)-szilil)-metil]-piperidinhidrogénklorid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 9,9 g benzil-dimetil-(klór-metil)-szilán helyett 11,3 g dimetil-(4-metil-benzil)-(klór-metil)-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti termék tömege: 19,55 g. Kitermelés: 85%.
Op.: 123-125 °C.
23. példa
N-[(Dimetil-(4-klór-benzÍl)-szilil)-metil]-morfolinhidrogénklorid
11,15 g Dimetil-(4-klór-benzil)-(klór-metil)-szilánt és 10,9 g morfolint 40 ml toluolban 9 órán át refluxoltatunk. Ezután a lehűtött elegyet öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 40 ml acetonban oldjuk és sósavas éterrel pH: 4,5 értékre savanyítjuk. A kivált cím szerinti kristályok tömege: 12,1 g. Kitermelés: 76%.
Op.: 208-210 °C.
24. példa
N-[(Dimetil-(4-klór-benzil)-szilil)-metil]-piperidinhidrogénklorid
A 23. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,9 g morfolin helyett 10,6 g piperidint alkalmazunk.
A cím szerinti termék tömege: 12,6 g. Kitermelés: 80%.
Op.: 162-168 °C.
25. példa
N-[(Dimetil-(4-k]ór-benzi1)-szilil)-metil]-N’-butilpiperazin-hidrogénklorid
A 23. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,9 g morfolin helyett 21 g N-butil-piperazint alkalmazunk és az oldatot pH: 4,5 helyett pH: 1 értékre savanyítjuk.
A cím szerinti termék tömege: 14,6 g. Kitermelés: 71%.
Op.: 224-227 °C.
26. példa
N-[(Dimetil-(4-klór-benzil)-szilil)-metil]-pirrolidin-hidrogénklorid
A 23. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,9 g morfolin helyett 8,9 g pirrolidint használunk,
A cím szerinti termék tömege: 13 g. Kitermelés: 86%.
Op.: 135-136 °C,
27. példa
N-[(Dimetil-(2-fluor-benzil)-szilil)-metil]-piperidin-hidrogénklorid
10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilánt és
10,6 g piperidint 40 ml xilolban öt és fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A visszahűtött oldatot öt részletben, összesen 250 ml vízzel extraháljuk, a szerves részt szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szárítószertől szűréssel elkülönítjük, a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott világossárga olajat 40 ml metil-etil-ketonban oldjuk és sósavas metanollal pH: 4,5 értékre savanyítjuk. Az oldatról atmoszferikusán 15 ml oldószert ledesztillálunk és a kapott, cím szerinti kristályokat 0 °C-on szűrjük, szárítjuk, tömege:
13.1 g. Kitermelés: 87%.
Op.: 203-205 °C.
28. példa
N-[(Dimetil-(4-metoxi-benzil)-szilil)-metil]-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetilszilán helyett 11,4 g dimetil-(4-metoxi-benzil)-klórmetil-szilánt használunk. A cím szerinti anyag tömege:
13.2 g. Kitermelés: 84%.
Op.: 147-148 °C.
29. példa
N-[(Dimetil-(4-metoxi-benzil)-szilil)-metil]-pirrolidin-hidrogénklorid
A 28. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 8,9 g pirrolidint alkalmazunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13 g. Kitermelés: 87%.
Op.: 169 °C.
30. példa
N-[(4-Ciklohexil-benzil)-dimetil-szilil)-metil]-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetilszilán helyett 14,1 g (4-ciklohexil-benzil)-dimetil-klórmetil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti anyag tömege: 14,7 g. Kitermelés: 80%.
Op.; 187-190 °C.
31. példa
N-[(4-Ciklohexil-benzil)-dimetil-szilil)-metil]morfolin-hidrogénklorid
A 30. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 11 g morfolint alkalmazunk.
A cím szerinti anyag tömege: 15,1 g. Kitermelés: 82%.
Op.: 194-196 °C.
32. példa
N-[(4-CikIohexil-benzil)-dimetil-szilil)-metil]-pirrolidin-hidrogénklorid
A 30. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 8,9 g pirrolidint alkalmazunk.
HU 206 725 Β
A cím szerinti anyag tömege: 12,4 g. Kitermelés: 89%.
Op.: 178-180 ’C.
33. példa
N-[(4-Ciklohexil-benzil)-dimetil-szilil)-metil]-N’butil-piperazin-hidrogénklorid
A 30. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 21 g N-butil-piperazint alkalmazunk és az oldat pH-ját pH: 4,5 helyett pH: 1 értékre állítjuk.
A cím szerinti anyag tömege: 14,85 g. Kitermelés: 73%.
Op.: 272-273 ’C.
34. példa
N-[(Dimetil-(2,4-dimetil-benzil)-szilil)-metil]-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint szárunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 11,3 g dimetil-(2,4-dimetil-benzil)klórmetil-szilánt használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13,55 g. Kitermelés: 87%.
Op.: 133,5-140’C.
35. példa
N-[(Dimetil-(2-klór-5-metil-benzil)-szilil)-metil]piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klóracetilszilán helyett 12,35 g dimetil-(2-klór-5-metil-benzil)klórmetil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti anyag tömege: 14,3 g. Kitermelés: 86%.
Op.: 162 ’C.
36. példa
N-[(Dimetil-(2-klór-3-metil-benzil)-szilil)-metil]piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fIuor-benzil)-klórmetilszilán helyett 12,35 g dimetil-(2-klór-3-metil-benzil(klór-metil)-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13,5 g. Kitermelés: 81%.
Op.: 146-148 ’C.
37. példa
N-[(Dimetil-(2-klór-3-metil-benzil)-szilil)-metil]pirrolidin-hidrogénklorid
A 36. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,6 g piperidin helyett 8,9 g pirrolidint használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13,2 g. Kitermelés: 83%.
Op.: 203,5-205,5 ’C.
38. példa
N-[(Dimetil-(2-klór-4-metil-benzil)-szilil)-metil]piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 12,35 g dimetil-(2-klór-4-metil-benzil)-klórmetil-szilánt alkalmazunk,
A cím szerinti anyag tömege: 14,3 g. Kitermelés: 86%.
Op.: 137-138 ’C.
39. példa
N-[(Dimetil-(2-fluor-3-metil-benzil)-szilil)-metil]piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 11,5 g dimetil-(2-fluor-3-metil-benzil)-klórmetil-szilánt használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13,7 g. Kitermelés: 87%.
Op.: 188-189 ’C.
40. példa
N-[(Dimetil-(2-fluor-4-metil-benzil)-szilil)-metil]piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 11,5 g dimetil-(2-fluor-4-metil-benzil(klór-metil)-szilánt használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13,2 g. Kitermelés: 83,8%.
Op.: 116-118’C.
41. példa
N-[(Dimetil-(2-fluor-5-metil-benzil)-szilil)-metil]piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 11,5 g dimetil-(2-fluor-5-metil-benzil)-klórmetil-szilánt használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 13,3 g. Kitermelés: 84,2%.
Op.: 157-160 ’C.
42. példa
N-[(Dimetil-(2-fluor-5-metoxi-benzil)-szilil)-metil] -piperidin-hidrogénklorid A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórmetil-szilán helyett 12,3 g dimetil-(2-fluor-5-metoxi-benzil)-klórmetil-szilánt használunk.
A cím szerinti anyag tömege: 14,3 g. Kitermelés: 86,2%.
Op.: 145-147 ’C.
43. példa
N-[(Dimetil-(2-fluor-4-metoxi-benzil)-szilil)-metil]-piperidin-hidrogénklorid
A 27. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 10,8 g dimetil-(2-fluor-benzil)-klórme9
HU 206 725 Β til-szilán helyett 12,3 g dimetil-(2-fluor-4-metoxi-benzil)-klórmetil-szilánt alkalmazunk.
A cím szerinti anyag tömege: 14 g. Kitermelés:
85%.
Op.: 240-241 °C.
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó organoszilán származékok előállítására - mely képletben m értéke 1,2 vagy 3,
R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatom,
B jelentése nitrogénatomján keresztül kapcsolódó morfolino-, adott esetben C,_4 alkilcsoporttal helyettesített imidazolil-, triazolil-, pirrolidinil-, adott esetben Cj„4 alkoxi-CO-csoporttal helyettesített piperidinil-, adott esetben N-Cj_6 alkillal vagy N’-C|_5 alkanoillal helyettesített piperazinil-csoport - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű halogén-organoszilán vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése, valamint m értéke a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom - egy B csoportot tartalmazó vagy kialakító vegyülettel - ahol B jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben
i) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése piperazino-csoport B jelentésében N’-(l6 szénatomos alkil)- vagy N’-(l-5 szénatomos alkanoil)- piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és/vagy ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen indifferens szerves oldószerben, előnyösen xilolban vagy toluolban hajtjuk végre.
3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű bázikus nitrogénatomot tartalmazó új organoszilán-származékot - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3,
R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatom,
B jelentése nitrogénatomján keresztül kapcsolódó morfolino-, adott esetben C,_4 alkilcsoporttal helyettesített imidazolil-, triazolil-, pirrolidinil-, adott esetben C,_4 alkoxi-CO-csoporttal helyettesített piperidinil-, adott esetben N-C,_6 alkillal vagy N’-C,_5 alkanoillal helyettesített piperazinil-csoport - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
N-[(dimetil-(4-fluor-benziI)-szilil)-metil]-piperidin
N-[(dimetil-(4-fluor-benziI)-szilil)-metil]-piiTolidin
N-[(benzil-dimetil-szilil)-propil]-piperidin
N-[(dimetÍl-(2,4-dimetil-benzi])-szilil)-metil]-piperidin
N-[(dimetil-(2-kIór-5-metiI-benzil)-szilil)-metil]-piperidin
N-[(dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-propil]-pirrolidin
N-[(dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil)-propil]-piperidin vegyületek bármelyikét vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU904647A HU206725B (en) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IL9891291A IL98912A (en) | 1990-07-27 | 1991-07-22 | Organosilane derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR1019910012976A KR0150218B1 (ko) | 1990-07-27 | 1991-07-27 | 오르가노실란 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| AT91306934T ATE147392T1 (de) | 1990-07-27 | 1991-07-29 | Organosilan-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE69124025T DE69124025T2 (de) | 1990-07-27 | 1991-07-29 | Organosilan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP91306934A EP0468825B1 (en) | 1990-07-27 | 1991-07-29 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| ES91306934T ES2097188T3 (es) | 1990-07-27 | 1991-07-29 | Derivados organosilanos, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion. |
| DK91306934.0T DK0468825T3 (da) | 1990-07-27 | 1991-07-29 | Organosilan-derivater, farmaceutiske præparater med indhold deraf og fremgangsmåde til fremstilling deraf. |
| US07/736,962 US5198446A (en) | 1990-07-27 | 1991-07-29 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| JP3276052A JPH04270293A (ja) | 1990-07-27 | 1991-07-29 | 新規オルガノシラン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法 |
| US07/993,139 US5340823A (en) | 1990-07-27 | 1992-12-18 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| HU95P/P00444P HU211833A9 (en) | 1990-07-27 | 1995-06-27 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| GR970400734T GR3023066T3 (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU904647A HU206725B (en) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904647D0 HU904647D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT58339A HUT58339A (en) | 1992-02-28 |
| HU206725B true HU206725B (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=10968569
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904647A HU206725B (en) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00444P HU211833A9 (en) | 1990-07-27 | 1995-06-27 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00444P HU211833A9 (en) | 1990-07-27 | 1995-06-27 | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5198446A (hu) |
| EP (1) | EP0468825B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04270293A (hu) |
| KR (1) | KR0150218B1 (hu) |
| AT (1) | ATE147392T1 (hu) |
| DE (1) | DE69124025T2 (hu) |
| DK (1) | DK0468825T3 (hu) |
| ES (1) | ES2097188T3 (hu) |
| GR (1) | GR3023066T3 (hu) |
| HU (2) | HU206725B (hu) |
| IL (1) | IL98912A (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19923801C1 (de) * | 1999-05-19 | 2001-07-05 | Andras Varga | Neue substituierte Disiloxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Umkehrung der Multidrugresistenz (Mdr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU206725B (en) * | 1990-07-27 | 1992-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5451563A (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-19 | Rohm And Haas Company | Silyl heterocyclic fungicides |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224317A (en) * | 1979-08-27 | 1980-09-23 | Sandoz, Inc. | Substituted 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes and use thereof |
| DE3141860A1 (de) * | 1981-10-22 | 1983-05-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Trifluormethyl-phenoxy-phenyl-silicium-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
| US4762826A (en) * | 1986-04-11 | 1988-08-09 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicides |
| ZA883144B (en) * | 1987-05-08 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel substituted silyl alkylene amines |
| AU605920B2 (en) * | 1987-10-21 | 1991-01-24 | Atochem North America, Inc. | Morpholinyl silanes and use for control of plant diseases caused by fungi |
| US4927812A (en) * | 1987-10-21 | 1990-05-22 | Atochem North America, Inc. | Morpholinyl silanes and use for control of plant diseases caused by fungi |
| AT389702B (de) * | 1988-02-01 | 1990-01-25 | Agrolinz Agrarchemikalien | Neue azolylmethylsilane |
| HU206725B (en) * | 1990-07-27 | 1992-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1990
- 1990-07-27 HU HU904647A patent/HU206725B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-22 IL IL9891291A patent/IL98912A/xx active IP Right Grant
- 1991-07-27 KR KR1019910012976A patent/KR0150218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 ES ES91306934T patent/ES2097188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 US US07/736,962 patent/US5198446A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-29 DE DE69124025T patent/DE69124025T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-29 AT AT91306934T patent/ATE147392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 DK DK91306934.0T patent/DK0468825T3/da active
- 1991-07-29 JP JP3276052A patent/JPH04270293A/ja active Pending
- 1991-07-29 EP EP91306934A patent/EP0468825B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-18 US US07/993,139 patent/US5340823A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00444P patent/HU211833A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-08 GR GR970400734T patent/GR3023066T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19923801C1 (de) * | 1999-05-19 | 2001-07-05 | Andras Varga | Neue substituierte Disiloxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Umkehrung der Multidrugresistenz (Mdr) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0150218B1 (ko) | 1998-10-15 |
| ATE147392T1 (de) | 1997-01-15 |
| HU904647D0 (en) | 1991-01-28 |
| US5198446A (en) | 1993-03-30 |
| HUT58339A (en) | 1992-02-28 |
| US5340823A (en) | 1994-08-23 |
| EP0468825A1 (en) | 1992-01-29 |
| GR3023066T3 (en) | 1997-07-30 |
| IL98912A (en) | 1997-01-10 |
| DE69124025T2 (de) | 1997-05-15 |
| EP0468825B1 (en) | 1997-01-08 |
| DE69124025D1 (de) | 1997-02-20 |
| ES2097188T3 (es) | 1997-04-01 |
| KR920002619A (ko) | 1992-02-28 |
| JPH04270293A (ja) | 1992-09-25 |
| IL98912A0 (en) | 1992-07-15 |
| HU211833A9 (en) | 1995-12-28 |
| DK0468825T3 (da) | 1997-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU191643B (en) | Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives | |
| JPH069618A (ja) | ヒドロキシキノロン誘導体 | |
| US4161529A (en) | Phenoxy phenyl pyrrolidine compounds, compositions and methods of use | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| JPH0692404B2 (ja) | ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| DE69404158T2 (de) | 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidine als antiinflammatorische, antiallergische und immunomodulierende wirkstoffe | |
| GB2082581A (en) | 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| HU206725B (en) | Process for producing new organosilane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6377856A (ja) | 新規なフェニル、ピロリジン―２―イル置換５員複素環化合物およびその製造方法並びにこの化合物を有効成分とする抗精神病医薬組成物 | |
| ES2228884T3 (es) | Nuevos derivados de imidazol. | |
| KR20010051474A (ko) | 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| SK279224B6 (sk) | Imidazolylmetylpyridín, spôsob jeho prípravy, tent | |
| JPH0372061B2 (hu) | ||
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS63258456A (ja) | ４−フエニルピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
| US5162350A (en) | Benzothiazolinone compounds | |
| JPH03115267A (ja) | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 | |
| Bosc et al. | Synthesis and Pharmacological Evaluation of N‐Phenyl‐N′‐[1‐[3‐(1‐aryl‐4‐piperazinyl) propan‐2‐ol]] ureas | |
| KR800001545B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0581767A1 (en) | 5H-DIBENZO (a, d) CYCLOHEPTENES USED AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |