FI87216C - Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat Download PDF

Info

Publication number
FI87216C
FI87216C FI880720A FI880720A FI87216C FI 87216 C FI87216 C FI 87216C FI 880720 A FI880720 A FI 880720A FI 880720 A FI880720 A FI 880720A FI 87216 C FI87216 C FI 87216C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
tetrahydro
salt
acetate
chlorophenyl
Prior art date
Application number
FI880720A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI880720A (fi
FI87216B (fi
FI880720A0 (fi
Inventor
Daniel Frehel
Alain Badorc
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26225786&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI87216(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8702025A external-priority patent/FR2612929B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI880720A0 publication Critical patent/FI880720A0/fi
Publication of FI880720A publication Critical patent/FI880720A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87216B publication Critical patent/FI87216B/fi
Publication of FI87216C publication Critical patent/FI87216C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

87216
Metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatin oikealle kiertävän enantiomee-rin valmistusmenetelmä 5 Tämä keksintö koskee metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetra hydro (3,2-c)tienopyridyyli)-(kloorifenyyli)asetaatin oikealle kiertävän enantiomeerin valmistusmenetelmää.
Keksinnön yhdiste vastaa seuraavan kaavan (I) mukaista yhdistettä: 10 COOCH3
uO XJ
15 jossa C* on asymmetrinen hiiliatomi. Tämä kaava esittää itse asiassa sekä patenttivaatimusten mukaista, oikealle kiertävää molekyyliä että sen vasemmalle kiertävää enan- 20 tiomeeriäkin. Tätä kaavaa vastaava raseeminen seos kuvattiin FR-patenttihakemuksessa, joka on julkaistu nrolla 2 530 247. Tästä eteenpäin keksinnön patenttivaatimusten ... mukaista, oikealle kiertävää enantiomeeriä merkitään (Idillä ja vasemmalle kiertävää enantiomeeriä (I^):llä.
: 25 Tiedetään, että yhdisteen optinen kiertokyky riip- :"*· puu liuottimesta, jossa se mitataan ja yhdisteen pitoisuu- desta tässä liuottimessa. Keksinnön mukaisen, oikealle kiertävän isomeerin optinen kiertokyky on positiivinen metanolisessa liuoksessa.
. . 30 Vain oikealle kiertävällä enantiomeerillä (1^) on yllättäen verihiutaleiden aggregaatiota estävää vaikutusta, vasemmalle kiertävä enantiomeeri (1^) on tehoton. Lisäksi inaktiivista, vasemmalle kiertävää enantiomeeriä (1^) siedetään huonommin näistä kahdesta enantiomeeristä.
. . 35 Keksintö koskee myös kaavan (I^) mukaisten yhdis- teiden additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien mineraali- tai orgaanisten happojen kanssa.
2 87216
Yhdiste (1^) on öljyä, kun taas sen hydrokloridi on valkoista jauhetta, öljytuotteet on tavallisesti vaikea puhdistaa ja näin farmaseuttisten koostumusten valmistamiseen on edullista käyttää kiteisiä tuotteita, jotka voi-5 daan puhdistaa tavallisesti uudelleen kiteyttämällä.
Kyseessä olevassa tapauksessa on kuitenkin huomattu, että jotkut yhdisteen (1^) suoloista saostuvat tavallisesti amorfisessa muodossa ja/tai ovat hygroskooppisia, ominaisuus, minkä vuoksi niitä on vaikea käsitellä teol-10 lisessa mittakaavassa. Siten on valmistettu farmasiassa perinnäisesti käytettyjen karboksyyli- ja sulfonihappojen suoloja, happojen, kuten etikka-, bentsoe-, maleiini-, sitruuna-, viini-, gentisiini-, metaanisulfoni-, etaani-sulfoni- ja lauryylisulfonihapon yhtä hyvin kuin dobesii-15 lihapon (sp. 70°C) ja para-tolueenisulfonihapon (sp. 51°C) suolojen puhdistaminen on osoittautunut vaikeaksi.
Kaavan (1^) mukaisen yhdisteen oikealle kiertävän isomeerin mineraali- ja orgaanisten happosuolojen joukosta on löydetty suoloja, jotka kiteytyvät helposti, eivät 20 ole hygroskooppisia ja ovat riittävän vesiliukoisia tekemään niiden käytön vaikuttavana, lääkeaineosana erityisen hyödylliseksi.
Tämä keksintö koskee siten erityisemmin metyyli-: alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloo- : "·· 25 rifenyyli) asetaatin oikealle kiertävän enantiomeerin vety- : sulfaattia, taurokolaattia ja hydrobromidia.
Nämä suolat valmistetaan tavallisella tavalla antamalla vastaavan hapon vaikuttaa liuoksessa olevaan emäkseen liuottimessa, josta ne saostuvat itsestään tai ; 30 sen jälkeen, kun on lisätty liuotinta, johon suola ei liu- I-.' kene.
Metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopy-• ridyyli) - (2-kloorifenyyli) asetaatin oikealle kiertävä iso- t : meeri voidaan valmistaa muodostamalla raseemisen yhdisteen : 35 suola liuottimessa optiivisesti aktiivisen hapon kanssa, kiteyttämällä suola toistuvasti uudelleen, kunnes 3 87216 saadaan tuote, jonka optinen kiertokyky on vakio, minkä jälkeen oikealle kiertävä isomeeri vapautetaan suolastaan emäksen avulla; jos on tarpeen, suola muodostetaan oikealle kiertävän isomeerin ja farmaseuttisesti hyväksyttävän ha-5 pon kesken.
Optisesti aktiivinen happo voi olla edullisesti vasemmalle kiertävä kamferi-10-sulfonihappo.
Suolan muodostamiseen ja uudelleen kiteyttämiseen voidaan käyttää yhtä ja samaa liuotinta: asetoni sopii 10 tässä tapauksessa ihanteellisesti.
Kaavan (11^) mukaisen, kiraalisen, vasemmalle kiertävän kamferi-10-sulfonihapon annetaan reagoida inertissä liuottimessa kaavan (I) mukaisen raseemisen seoksen kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 15
H*° /»J
Y » cCr5o * —’fcöto | io, \ I11*
20 (Il I 9 I
V w n. / «n.» > \ (II vasemmalle kiertävä) \ / 25 Suolan muodostaminen voidaan toteuttaa liuottimissa, kuten esimerkiksi alkoholit, ketonit, dimetyyliformamidi. Suola saostuu itsestään tai se eristetään poistosuolauksella tai haihduttamalla liuotin. Muodostuu kaavan (lila) mukaista, kahden diastereoisomeerin seosta. Toistuvilla uudelleen 30 kiteytyksillä liuottimessa, kuten asetonissa, saostuma rikastetaan yhdisteen (I) oikealle kiertävän isomeerin suolaksi. Jokaisen uudelleen kiteytyksen jälkeen saostuman optinen kiertokyky mitataan metanolissa 20°C:ssa konsentraationa, joka vaihtelec välillä 1,5-2 g/100 ml.
35 Kun A\/ lakkaa suurenemasta, kaavan (lp) mukainen emäs vapautetaan suolasta (lila) antamalla emäksen, kuten nat- 4 87216 rium- tai kaliumvetykarbonaatin vaikuttaa vesipitoisessa väliaineessa lämpötiloissa, jotka vaihtelevat 5 - 20°C:n välillä. Ensimmäisestä uudelleen kiteyttämisestä (IV) saadun suodoksen haihduttamisesta, sen jälkeen kun saostuneen 5 suolan (lila) kiteet on suodatettu pois, saadaan seos, joka on rikastunut enantiomeerin (1^) suolaksi. Tämän diaste-reoisomeerisuolojen seoksen tekeminen emäksiseksi heikon emäksen, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumvetykarbonaatin, vesiliuoksella lämpötiloissa, jotka vaihtelevat 10 5 - 20°C:n välillä, johtaa kahden enantiomeerin (I,) ja d (1^) seokseen, joka on rikastunut vasemmalle kiertäväksi enantiomeeriksi (1-^) .
Tämän seoksen (1^) + (1^), joka on rikastunut enantiomeeriksi (1^), annetaan reagoida liuottimessa oikealle 15 kiertävän kamferi-10-sulfonihapon kanssa, jota merkitään (Il^zllä, seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: "ΛΛ * j°* M «»»s 20 C, ♦ <U> ♦ -’(OÖtO ) jossa on (I^):tä < ylimäärin lil^l 1 (oikealle kiertävä II) ® j ***** 1¾ i
Diastereoisomeerisuolojen (Illb) kiteinen seos, joka saadaan, kiteytetään uudelleen asetonista, kunnes saostuman 20 optinen kiertokyky /x/D pysyy vakiona. Kuten aikaisemmin 30 mainittiin, diastereoisomeerisuolan (Illb) optinen kierto-20 kyky L<\1 D määritetään jokaisen uudelleen kiteytyksen jälkeen .
Stereoisomeeri (1^) vapautetaan suolastaan tavallisella tavalla, kuten yhdisteen (1^) kohdalla käytetyllä 35 tavalla. Vasemmalle kiertävää kamferi-10-sulfonihappoa (II^) voidaan saada kaupallisesti saatavissa olevasta, 8721 6 kaavan (V) mukaisesta ammoniumkamferi-10-sulfonaatista reaktiokaavion mukaisesti: -<r- „ -4· r" tvl (Πι, 10
Ammoniumsuolan (V) vesiliuos kromatografoidaan Amberlite IRN-77 hartsilla. Eluaatin lyofilisoinnin (kylmäkuivaus) jälkeen saadaan kaavan (11^) mukainen kamferi-10-sulfoni-happo talteen.
15 Menetelmän koko ketju esitetään seuraavassa kaava maisesti : , 87216
O
(I) ♦ (Ilf) asetoni p— —— — —— -η tehdään 5 <ΣΣΖ«}·*Ι Liuos (^j^emäksiseksi (Id) + (It} I 1 , τ λ vesipitoisel- v1^ ylimäärin la NaHCCyila +(IId) asetoni uudelleen kiteyttäminen asetoni 10 l ^ (III·) puhdasta (Illb) uudelleen ki- _ ...... ... , . teyttäminen tehdään emäksiseksi vesipitoisella NaHCO :11a , asetoni 15 (Illb) puhdasta Ξ tehdään emäk siseksi vesipitoisella oikealle kiertävä ^ NaHCO., :11a 20 enantiomeeri _ ->
El vasemmalle kiertävä enantiomeeri 25
Kumpikin puhtaista enantiomeereistä (1^) ja (1^) voidaan muuttaa suolaksi perusmenetelmien avulla: esimerkiksi hydrokloridit valmistetaan lisäämällä liuosta, jossa on vetykloridikaasua dietyylieetterissä, liuokseen, 30 jossa on (1^):tä tai (1^):ää dietyylieetterissä.
Oikealle kiertävän (I,) ja vasemmalle kiertävän d (1^) enantiomeerin enantiomeerisen puhtauden määrittäminen____
On käytetty kahta menetelmää: 35 - protoni-NMR-spektroskopia lisäämällä kiraalista, harvinaista maametallia 7 87216 - korkeapainenestekromatografia käyttäen koraalista stationaarifaasia.
a) Protoni-NMR-spektroskopia lisäämällä koraalista, harvinaista maametallia 5 Enantiomeerinen puhtaus (optinen puhtaus) määritet tiin 60 MHz:n ^HNMR-spektroskopialla koraalisen, harvinaisen maametallikompleksin läsnä ollessa G.M. WHITESIDES et al:n (J. Am. chem. Soc. 96, 1974, 1038) kuvaaman menetelmän mukaisesti.
10 Raseemisessa tuotteessa (I) asymmetriakeskukseen liittyvä, esteriryhmään nähden cx-asemassa oleva vety tulee näkyviin singlettinä, kemiallinen siirtymä 6 = 4,87 ppm CDCl^ liuottimena. Harvinaisen maametallikompleksin,
Eu(tfc)2I Ztris-3-(trifluorimetyylihydroksimetyleeni)-d-15 kamforaattoeuropium(111)7 lisääminen näytelaitteeseen, jossa on raseemisen (I) :n liuosta CDCl^ssa, johtaa alkuperäisen singleton erottumiseen kahdeksi, hyvin erottuvaksi singletiksi, jotka vastaavat kummankin kahden enantio-meerin (1^) ja (I^) protonia. Kun moolisuhde harvinainen 20 maametallikompleksi/yhdiste (I) = 0,4, ero kahden single-tin välillä on noin 6 Hz.
Kumpaankin kahdesta valmistetusta enantiomeeristä, (1^) ja (I-^) , käytettiin samanlaista menetelmää kuin ra-semaatiin (I). Pienempi kemiallinen siirtymä vastaa oi-25 kealle kiertävän enantiomeerin (1^) protonia ja suurempi kemiallinen siirtymä vasemmalle kiertävän enantiomeerin (I2) protonia.
Menetelmän tarkkuus määritettiin vertaamalla kummastakin kahdesta enantiomeeristä (1^) ja (1^) puhtaassa 30 olomuodossa tai seoksina, joissa oli toista enantiomeeriä suurenevat määrät, saatuja 60 MHz:n 1HNMR-spektrejä, jotka ajettiin lisäämällä harvinaisen maametallin kompleksia tai ilman sitä. Huomattiin, että toisen enantiomeerin läsnä ollessa toinen enantiomeeri, jota oli enemmän kuin 35 5 paino-%, voitiin havaita helposti.
8721 6 8 b) Korkeapainenestekromatografia käyttäen koraalista satiomaarifaasia
Tutkimus suoritettiin nestekromatografiällä HP-1084 käyttäen UV-detektoria aallonpituudella 215 nm. Kiraali-5 nen stationaarifaasi oli DEAE-silikageeli (10 ^um), johon oli ympätty alfa-l-happoglykoproteiinia (0,4 x 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB). Liikkuva faasi koostui vesipitoisesta fosfaattipuskuriseoksesta, 8 mM (NaH2pO^/Na2HPO^), jossa oli 0,1 M NaCl ja jonka pH oli säädetty 7,4:ään ja 15-%:is-10 ta isopropanolia (v/v). Virtausnopeus oli asetettu 0,3 ml:ksi/min ja kolonnin lämpötila pidettiin 18 - 20°C:ssa. Oikealle kiertävän enantiomeerin (1^) retentioaika on näissä olosuhteissa 45 minuuttia ja vasemmalle kiertävän enantiomeerin (1^) retentioaika 35 minuuttia.
15 Kahden enantiomeerin optisen puhtauden määrittämi sen tarkkuus arvioitiin kromatografoimalla kumpikin kahdesta valmistetusta enantiomeeristä (Id) ja UI^) joko yksinään tai seoksena, jossa toista enantiomeeriä oli suurenevat määrät. Huomattiin, että oli helppo havaita: 20 - 2 % (paino/paino) enantiomeeriä (Id) enantiomee- rissä (1^) - 4 % (paino/paino) enantiomeeriä 1^) enantiomee-rissä (Id).
Näiden edellytysten nojalla voidaan tehdä se johtopäätös, 25 että kahden enantiomeerin (Id) ja (1^) optinen puhtaus, joka on saatu esimerkkien mukaan, on vähintään 96 % oikealle kiertävän enantiomeerin Id> kohdalla ja vähintään 98 % vasemmalle kiertävän enantiomeerin (1^) kohdalla.
Seuraavat esimerkit eivät ole rajoittavia, vaan 30 ne esitetään tämän keksinnön havainnollistamiseksi. Esimerkki 1
Oikealle kiertävän metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)ase-taatin suolat 35 a) Vasemmalle kiertävä kamferi-10-sulfonihappo
Amberlite IRN -hartsista valmistetaan kolonni ja se käsitellään päästämällä sen läpi 1 M:sta vetykloridi- 8721 6 9 happoa ja pesemällä sitten tämä happamaksi tehty hartsi-kolonni runsaalla vedellä. Vasemmalle kiertävä ammonium-kamferi-10-sulfonaatti liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä ja sijoitetaan aikaisemmin valmistettuun 5 hartsikolonniin. Eluointi suoritetaan vedellä. Hapon sisältävät eluoituvat fraktiot lyofilisoidaan.
Valkoisia kiteitä, sp. 198°C; /oc7p^ = -20,53 (c = 2,075 g/100 ml vettä).
b) Metyyli-aifa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tie-10 nopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatin kamferi-10-sulfo-nihapon suola (SR 25990 B) 32 g (0,0994 mol) raseemista metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaat-tia liuotetaan 150 mlraan asetonia. 9,95 g (0,0397 mol) 15 vasemmalle kiertävää kamferi-10-sulfonihappomonohydraat-tia lisätään. Kirkas liuos jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan. 48 tunnin kuluttua on muodostunut joitakin kiteitä. Reaktioseos väkevöidään 50 ml:ksi ja jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan 24 tunniksi. Saadut kiteet 20 suodatetaan pois, pestään asetonilla ja kuivataan (saanto: 55 % lähtörasemaatin perusteella).
Valkoisia kiteitä, sp. 165°C; /c*/^ 0 +24,67 (c = 1,58 g/100 ml metanolia).
Edellä saadut kiteet liuotetaan uudelleen mahdol-25 lisimman pieneen määrään kiehuvaa asetonia (50 ml). Jäähdyttämisen jälkeen saatavat kiteet suodatetaan pois, pestään asetonilla ja kuivataan (saanto: 88 %).
Valkoisia kiteitä, sp. 165°C; /of/^ = +24,75 (c = 1,68 g/100 ml metanolia).
30 c) Oikealle kiertävä metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tet rahydro (3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatti 12 g (0,022 mol) kohdassa b) saatua puhdasta tuotetta liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä.
Sen jälkeen kun saatu liuos on jäähdytetty 5°C:seen, se 35 tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Emäksistä vesifaasia uutetaan dikloori- 10 8721 « metaanilla. Orgaaniset uutokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin haihdutetaan, saadaan vä- - 20 ritöntä öljyä (kvantitatiivinen saanto). öljyä, = +51,52 (c = 1,61 g/100 ml metanolia).
5 d) Metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tieno pyridyyli) -( 2-kloorifenyyli) asetaatin (oikealle kiertävä) hydrokloridi (SR 25990 A) 7 g (0,0228 mol) oikealle kiertävää metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyy-10 li)asetaattia liuotetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä. Lisätään 30 ml liuosta, jossa on 1 M HCl dietyylieetterissä ja saadut kiteet suodatetaan pois. Kiteet pestään dietyy-lieetterillä ja kuivataan (saanto: 94 %).
Valkoisia kiteitä, sp. 117°C; = +62,23 (c = 15 1,82 g/100 ml metanolia).
e) Oikealle kiertävän metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatin vetysulfaatti (SR 25990 C) 800 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesi-20 liuosta lisätään suspensioon, jossa on 200 g SR 25990 B:tä 800 ml:ssa dikloorimetaania. Voimakkaan sekoittamisen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan jääkylmää asetonia ja 20,7 ml 25 väkevää rikkihappoa (93,64 %, d = 1,83) lisätään tipoittaan. Muodostunut saostuma eristetään suodattamalla ja pestään 1 000 ml:11a asetonia, sitten kuivataan vakuumis-sa 50°C:ssa.
Näin saadaan 139 g analyyttisesti puhtaita, valkoi- 30 siä kiteitä, joiden sulamispiste on 184°C. Empiirinen 20 kaava: C16H16C1N02S x H2S04, = +55,10 (c = 1,891 g/100 ml metanolia).
8721 6 11 f) Oikealle kiertävän metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tet-rahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatin hydrobromidi (SR 25990 D)
Suspensioon, jossa on 20 g SR 25990 B:tä 200 ml:ssa 5 dikloorimetaania, lisätään 150 ml natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaanisen faasin erottamisen, liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan 150 ml:aan dietyyli- tai di-isopropyylieetteriä ja siihen lisätään tipoittain 4,4 ml 48-%:ista (w/v) vety-10 bromidihapon vesiliuosta. Muodostunut saostuma eristetään. Kuivaamisen jälkeen saadaan 14,4 g kiteitä, joiden sulamispiste on 111°C (saanto 99 %).
13,4 g näistä kiteistä kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on isopropyylieetteriä (100 ml) ja isopropa-15 nolia (150 ml), jolloin saadaan 10,2 g analyyttisesti puhdasta hydrobromidia: sp. 140°C; empiirinen kaava: 90 C16H16C1N°2S X HBr' = +59'23 ic = 2'09 g/100 ml me- tanolia).
g) Oikealle kiertävän metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tet-20 rahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatin taurokolaatti (SR 25990 E)
Taurokoolihapon natriumsuola kromatografoidaan Amberlite-IRN-77-hartsilla vedellä eluoiden. Saadut fraktiot lyofilisoidaan.
25 3 g (0,0054 mol) SR 25990 B:tä käsitellään natrium vetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja seosta uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu vapaa emäs otetaan 30 ml:aan isopropanolia; tähän liuok-30 seen lisätään 2,8 g (0,0054 mol) taurokoolihappoa liuotettuna 100 ml:aan isopropanolia. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan kuiviin.
Jäännös kiteytyi hierrettäessä sitä eetterillä. Saadaan 3,5 g beigenvärisiä kiteitä. Sp. 120°C, = +39,53 35 (c = 1,791 g/100 ml metanolia) . C^gH^ClN02S x C26H45N07S; C-, H-, N-analyysit sopusoinnussa teorian kanssa.
i2 87216
Esimerkki 2
Vasemmalle kiertävän metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)ase-taatin suolat 5 a) d-kamferi-10-sulfonihapon suola (SR 25989 B)
Sen jälkeen kun esimerkissä 1-b SR 25990 B on erotettu, saadusta asetonisuodoksesta haihdutetaan liuotin.
Jäännös otetaan veteen ja dietyylieetteriin. Eet-terifaasi dekantoidaan. Vesifaasi jäähdytetään 5°C:seen 10 ja tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Emäksistä vesifaasia uutetaan dietyy-lieetterillä. Eetteriuutokset yhdistetään ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla.
Haihduttamalla liuotin saadaan öljyä, joka puhdis-15 tetaan suodattamalla se silikageelikerroksen läpi (eluent-ti: dietyylieetteri). Tästä on saantona väritöntä Öljyä, joka on seosta, jossa on noin 65 % vasemmalle kiertävää enantiomeeriä ja 35 % oikealle kiertävää enantiomeeriä, suhteet määritettiin 60 MHz:n ^HNMR-spektroskopialla ki-20 raalisen, harvinaisen maametallin kompleksin lisäämisen jälkeen.
16,66 g (0,0517 mol) näin saatua seosta liuotetaan 70 ml:aan asetonia. 7,77 g (0,0310 mol) oikealle kiertävää kamferi-10-sulfonihappomonohydraattia lisätään. Homogee-25 ninen seos jätetään seisomaan yön yli huoneen lämpötilaan. Saadut kiteet suodatetaan pois, pestään asetonilla ja kuivataan (saanto: 44 % seokseen perustuen).
Saadut kiteet liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään asetonia (60 ml), jota keitetään palautusjäähdyt-30 täjällä varustetussa kolvissa. Saostuma, joka saadaan jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan, suodatetaan pois, pestään asetonilla ja kuivataan. Valkoisia kiteitä, sp. 167°C, /o(7q^ = -24,85 (c = 1,79 g/100 ml metanolia) .
i3 8721 6 b) vasemmalle kiertävä metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tet-rahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatti 11,3 g (0,0204 mol) a):ssa saatua kamferi-10-sul-fonaattia liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä.
5 Saatu vesiliuos jäähdytetään 5°C:seen ja tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Emäksistä vesifaasia uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen liuos kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Eristetään väritöntä öljyä (kvantitatiivinen saanto).
on 10 öljyä, = -50,74 (c = 1,58 g/100 ml metano- lia) .
c) Vasemmalle kiertävän metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaa-tin hydrokloridi (SR 25989 A) 15 Valmistettu esimerkissä Id) kuvatun menetelmän mu kaisesti. Saanto 94 %.
Valkoisia kiteitä, sp. 117°C, /«y^0 = -62,56 (c = 1,80 g/100 ml metanolia).
d) Vasemmalle kiertävän metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-20 tetrahydro(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaa- tin vetysulfaatti (SR 25989 C) 70 g (0,126 mol) saatua kamferisulfonaattia SR 25989 B käsitellään, kuten edellä a):ssa on kuvattu natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella dikloori-25 metaanin läsnä ollessa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 300 ml:aan asetonia ja 7,2 ml (0,126 mol) väkevää rikkihappoa lisätään tipoittain. Sekoittamisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään aseto-30 nilla. Saadaan 47,8 g valkoisia kiteitä, sp. 182°C, = -51,61 (c = 2,044 g/100 ml metanolia). Analyysit (C, H, N) ovat sopusoinnussa teorian kanssa.
Farmakologinen tutkimus Näiden uusien yhdisteiden verihiutaleiden aggre-35 gaatiota estävää vaikutusta ja toksisuutta verrattiin 14 87216 FR-patentissa nro 82 12 599 (julkaisu-nro 2 530 247) kuvatun raseemisen seoksen vastaaviin ominaisuuksiin.
Nyt esitetään tämän tutkimuksen tulokset, jotka osoittavat vielä yhden keksinnön edun, nimittäin sen, että 5 oikealle kiertävän isomeerin suoloilla on parempi terapeuttinen indeksi kuin raseemisen seoksen suolalla; itse asiassa vasemmalle kiertävä isomeeri ei estä lähes ollenkaan verihiutaleiden aggregaatiota ja se on huomattavasti tok-sisempi kuin oikealle kiertävä homologi.
10 Yhdisteiden verihiutaleiden aggregaatiota estävät vaikutukset ja hyytymistä estävät (antitromboottiset) vaikutukset tutkittiin rotalla perusmenetelmin.
ADP:n tai kollageenin vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon määritettiin ex vivo.
15 Tuotteet, jotka oli liuotettu etanoliin (200 mg/ml) ja laimennettu arabikumia (5 % w/v) sisältävällä vedellä, annettiin oraalisesti viiden, CD-COBS-kantaa olevan naa-rasrotan, jotka painoivat 250 - 300 g, ryhmille kaksi tuntia ennen verinäytteiden ottamista 10 ml:n suspensiomääri-20 nä kg kohti.
Verinäytteet otettiin dietyylieetterillä nukutetuilta eläimiltä vatsa-aortan punktiolla ja pantiin 3,8-%:iseen natriumsitraatin vesiliuokseen (1 tilavuus/ 9 tilavuutta verta). Sitten plasma, jossa verihiutaleita 25 oli runsaasti, eristettiin sentrifugoimalla 200 g:ssä 10 minuuttia.
Aggregaatio aiheutetaan lisäämällä 2 ^ul aggregoi-vaa liuosta 400 ^ul:aan verihiutalepitoista plasmaa. Käytetyt aggregoivat liuokset olivat: Boehringer Mannheimin 30 myymä, ADP:n 500 ^uM:nen vesiliuos (lopullinen konsentraa-tio 2,5 yUM) ja kollageeniliuos, jota Sigma (tyyppi 1) markkinoi konsentraationa 0,25 g/100 ml 3-%:isessa (v/v) etikkahapossa (lopullinen konsentraatio 12,5 ^ug/ml).
Verihiutaleiden aggregoitumista tarkkailtiin C.V.R.
35 Born’in Naturessa 194 (1967), s. 927 kuvaamalla menetel- 15 &72Ϊ6 mällä käyttäen Coultronics aggregometriä 37°C:n lämpötilassa ja 900 rpm:n sekoituksessa.
ADP:n aiheuttamalle aggregaatiolle aggregometri muodostaa käyrän, joka kuvaa verihiutaleiden aggregaatio-5 ta optisen tiheyden (absorbanssi) muutoksen avulla mitattuna. Tämän käyrän korkeus määritellään aggregaation korkeudeksi. Aggregaatioprosentti on suhde mitatun aggregaation korkeuden ja 100-%:ista aggregaatiota vastaavan korkeuden välillä x 100. Estoprosentti määritetään suhteella: 10
Kontrollin aggregaation korkeus - saadun aggregaation korkeus_ χ ^qq
Kontrollin aggregaation korkeus
Tulokset, jotka saatiin toisaalta raseemisen seok-15 sen (PCR 4099) hydrokloridilla, oikealle kiertävien (SR 25990 C) ja vasemmalle kiertävien (SR 25989 C) isomeerien vetysulfaateilla ja toisaalta PCR 4099:llä ja oikealle kiertävien (SR 25990 A) ja vasemmalle kiertävien (SR 25989 A) isomeerien hydroklorideilla, ADP:lla aiheutetus-20 sa aggregaatiossa, esitetään taulukossa I. Ne osoittavat, että vasemmalle kiertävä isomeeri on tehoton ja että oikealle kiertävä isomeeri on ainakin yhtä tehokas kuin ra-semaatti.
16 8721 6
Taulukko I
Tuote Annos Annetun Aggre- Esto-% p** mg/Kg emäksen gaatio-% po määrä 5
Kontrollit 4 2 4 1 2 3'' 1 · 5 PCR t099 4.4Θ 9.8t 29.Θ ♦ / - 2 . t 3 0 0.01 (rasemaatti) Θ.97 7,69 17,2 1/-2.2 59 0,001 17,9 15,38 11,1 »/-2,3 7t 0,001 10 SR 2 5 9 Θ 9 C 2 0 15,3 8 41,0 »/-1.5 3 n. s t0 30,76 3 7,1 »/-1,7 13 n.s SR 2 5 9 9 0 C 1.25 0,96 3 9,t »/-1.3 7 n. s 2,5 1,92 2Θ,t 1/-2,3 33 0,01 5 3.8t 1t,0 +/-1,6 67 0,001 10 7,69 Θ,5 1/-1.6 80 0.001 15
Kontrollit 33 g »/-2 3 SR 2 5 9 9 0 E 10 3,0t 9,6 »/- 3 7 2 0,0 0 1 20 7,69 t »/-1.6 ΘΘ 0,001 20 =SSBSa = ,s = sssssssss-ssss = = s.ssss-s = -- ss = = = = s--- * 1 1
Aggregaation korkeus
Kontrollit 103 »/-5 PCR 10 9 9 2,5 2, 1t Θ6 1/-5 17 0,05 25 (rasemaatti) 5 t.2 0 7 2 »/- 8 30 0,05 12.5 10,71 3 2 ♦/- 9 69 0,001 SR 2 5 9 β 9A 25 22.t6 101 »/-1 2 n.s SR 2 5 9 9 0A 2.5 2,25 6 7 »/- 7 35 0,0 1 5 t,19 2 6 ♦/- 5 75 0.001 12.5 11,23 19 1/-t 82 0,001 30 25 2 2,t6 1 1 1/- 1 89 0.00 1 tulosten keskiarvo +/- keskiarvon keskivirhe (SEM) 2
Studentin testi 3 aggregaation korkeus mm:ssä : keskiarvo +/- SEM (n=5) 35 n.s ei merkitsevä 17 8721 6
Kollageenillä aiheutetun aggregaation kohdalla esto-prosentti on kontrollilla ja tutkittavalla tuotteella saatujen käyrien, jotka esittävät optisen tiheyden muutosta ajan funktiona, kulmakertoimien erotus jaettuna kontrol-5 lien kulmakertoimella x 100. Taulukossa II esitetyt tulokset osoittavat jälleen, että vain oikealle kiertävä isomeeri on tehokas, kun taas suolat vaikuttavat vertai-lukelpoisesti.
18
Taulukko II
8721 6
Tuote Annos Annetun Kulmakerroin Esto-% P1 mg/Kg emäksen määrä 5
Kontrollit 4.8 »/-0,3 P C R 4 0 9 9 4,48 3.84 3,6-/-0,2 25 0,05 8.97 7,69 2,7-/-0,3 44 0,01 >7,9 16,38 1,5-/-0,3 69 0,001 10 SR 2 5 9 8 9 C 2 0 1 5,38 4,3 -/- 0.2 10 n. s 40 30,76 4,0-/-0. 2 17 n. s SR 2 5 9 9 0 C 1.25 0,96 4.5 -/- 0.3 6 n.s 2,5 1,92 4,1-/-0.2 15 n.s 5 3,84 2.3-/-0.1 52 0,001 15 10 7,69 1,7-/-0.3 65 0,001
Kontrollit 3 5 */_g j SR 2 5 9 9 0 E 1 0 3,8 4 2.1 -/- 0.5 40 0,05 20 20 7,69 1,4-/-0.4 60 0,01
Kontrollit 3,97 »/-0,29 P C R 4 0 9 9 2,5 2,14 3,13-/-0,33 21 n. s (rasemaatti) 5 4.28 2,94 */- 0,3 4 26 0,05 25 12,5 10,71 2,19 */-0,42 45 0,01 SR 2 5 9 8 9A 25 22,4 6 4,32 -/- 0.29 1 0 n.s SR25990A 2.5 2,25 3.05-/-0.19 23 0,05 5 4.49 1.24-/-0.22 69 0,001 12,5 11,23 0,86 -/-0,14 78 0,001 30 25 22,46 0,74 -/-0,13 81 0,001
Studentin testi n.s ei merkitsevä 87216 19 Näiden yhdisteiden hyytymistä estävää vaikutusta on myös tutkittu Kumada T. et al:n, Thromb. Res 18 (1980), s. 189, kuvaamalla, ruuvin kierteiden avulla aiheutetulla laskimotukostestillä.
5 Samaa tyyppiä kuin edellä on kuvattu, olevat naa- rasrotat nukutettiin 10 eläimen ryhmissä dietyylieetteril-lä ja niiden alaonttolaskimo (venca cava) eristettiin vatsan aukaisun jälkeen.
Metalliset, 21 mm pitkät, hammaslääkärin porasta 10 nro 30, jota myy Dyna (Ranska), peräisin olevat ruuvin kierteet asetettiin seinämään vahingoittamatta tämän laskimon onteloon juuri sen munuaishaaran alapuolelle, joka laskee kohti suoliluulaskimoita; ruuvin kierteitä istutetaan 19 - 20 mm:n pituudelta ja jäljelle jäävä 1 mm työn-15 netään suljetun mahan läpi ulkopuolelle.
Hyytymät muodostuivat nopeasti ja viisi tuntia myöhemmin vatsa aikaustiin uudelleen eläinten ollessa pento-barbitaalianestesiassa ja sidelangat sidotaan ylä- ja alapuolelle ruuvin kierteitä, jotka poistetaan laskimoon teh-20 tävän pitkittäisviillon jälkeen ja eristetyt hyytymät punnitaan .
Tulokset, jotka esitetään taulukossa III, osoittavat, että vasemmalle kiertävä isomeeri on tehoton tässä kokeessa, päinvastoin kuin oikealle kiertävä isomeeri ja 25 rasemaatti.
Taulukko III
20 87216
Tuote Annettu Emäksen Hyytymien Vaihtelu % P*“ annos määrä paino mg/kg 5 P°
Kontrollit 3.9 »/-0.3 PCR 4 099 4.48 3.84 2.17 */-0,24 44 0.001 (rasemaat ti) 8.97 7.69 1.39 ♦/-O, 15 64 0,001 17.9 15.38 1 00 */-0,19 74 0.001 10 SR 2 5909C 4 0 3 0.7 6 4.1 7 */- 0.4 2 - 7 n. s SR 2 5 9 9 0 C 1.25 0.96 3.11 */-0.32 20 n.s 2.5 1.92 2,29 */-0.22 41 0.01 5 3.84 1,71 */-0,24 56 0,01 10 7.69 1.26 */-0,1 9 67 0 J)1 15 20 15,38 1.20 */-0.13 69 0,01
Kontrollit 3·7β w_0·36 SR 2 5 9 9 0 E 10 3.84 1,48 */-0,1 5 60 0,00 1 20 7,69 1 . 1 8 ♦ / -0 . 1 5 68 0.00 1 20 .........................................................
*Hyytymien paino mg:na +/- keskiarvon keskivirhe P = Kruskal-Wallis'in U-testi 25 Toksisuustutkimuksia varten yhdisteet annettiin oraalisesti suspension muodossa samassa tilavuudessa vettä, jossa oli 10 % (w/v) arabikumia, 120 - 135 g painaville, paastonneille, Sprague Dawley -kannan naarasrotille, jotka olivat 10 ortan ryhmissä.
30 Kuolleiden eläinten lukumäärä määritettiin 14 päi vän kuluttua tutkittavana olevan yhdisteen antamisesta.
Näin määritetyt tappavat annokset, ilmaistuna annetun suolan painona, esitetään taulukossa IV; nämä tulokset osoittavat toisaalta, että raseemisen seoksen ja vasemmal- 35 le kiertävän isomeerin toksisuus on samankaltaista, kun taas oikealle kiertävä isomeeri on huomattavasti vähemmän 21 8721 6 toksinen ja toisaalta, että toksisuus riippuu suolan muodostukseen käytetyn hapon luonteesta.
Taulukko IV
5 Tuotteet D 10 D 50 0 90 Absoluuttinen ( ) tappava annos PCR 4099 1318 1615 1979 2000 (rasemaatti) (1448-1747) 10 SR 25989 A 1259 1702 2299 2000 ( 1 4 4 3 - 1 7 9 7 ) SR 25990 A 3055 4316 6137 5000 (3569-5705) SR 25990 C 2257 2591 2974 4000 15 (2372-2805) SR 25990 D 2634 4268 6914 5000 (3581-6012) 20 ( ) = luotettavuusväli
Juuri esitelty farmakologinen tutkimus on näyttänyt oteen mielenkiintoiset, yhdisteen (1^) verihiutaleiden aggregaatiota estävät ominaisuudet ja vaikutuksen puuttu-25 misen sen isomeeriltä (1^).
Keksinnön mukainen lääke voidaan valmistaa saatavaksi tablettien, sokeripäällysteisten tablettien, kapseleiden, tippojen, rakeiden tai siirapin muodossa, oraalista antamista varten. Se voidaan myös valmistaa saatavaksi 30 peräpuikkojen muodossa rektaalista antamista varten tai injektioliuoksen muodossa parenteraalista antamista varten .
Kukin annosyksikkö sisältää edullisesti 0,001 g:sta 0,100 graan keksinnön johdannaista ja annettavat, vaikut-35 tavan aineosan päivittäiset annokset voivat vaihdella 22 87216 0,001 g:sta 0,500 g:aan potilaan iästä ja hoidettavan sairauden vaikeudesta riippuen.
Alla annetaan esimerkkeinä, jotka eivät ole rajoittavia, keksinnön lääkkeen muutamia farmaseuttisia formu-5 laatioita.
1) Tabletit
Vaikuttava aineosa 0,010 g
Apuaine: laktoosi, sokerijauhe, riisitärkkelys, algiini-happo, magnesiumstearaatti 10 2) Sokeripäällystetyt tabletit
Vaikuttava aineosa 0,005 g
Apuaine: maqncsiumstenraatti, maissitärkkolys, arabi kumi, shellakka, valkoinen sokeri, glukoosi, valkovaha, karnaubavaha, parafiini, kokenilli.
15 3) Kapselit
Vaikuttava aineosa 0,025 g
Apuaine: magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, laktoosi.
4) Injektioliuos
Vaikuttava aineosa 0,050 g 20 Isotoninen suolaliuos 3 ml:aan asti.
5) Peräpuikot
Vaikuttava aineosa 0,030 g
Puolisynteettisiä triglyseridejä yhteen peräpuikkoon tarvittava määrä.
25 Mielenkiintoisten, verihiutaleiden aggregaatiota estävien ominaisuuksiensa ja valtimo- ja laskimotukosten muodostumismekanismiin puuttumisensa vuoksi keksinnön lääkettä voidaan antaa tavallisesti hoidettaessa ja ehkäistäessä verihiutalesairauksia, jotka aiheutuvat ruu-30 miin ulkopuolisista veren kierrätyksistä tai valtimohau-raustuman (aterooma) komplikaatioiden seurauksesta.

Claims (5)

8721 6
1. Menetelmä metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)tienopyridyyli)-(2-kloorifenyyli)asetaatin oikeal-5 le kiertävän isomeerin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että muodostetaan raseemisen metyyli-alfa-5-(4,5,6,7-tet-rahydro( 3,2-c) tienopyridyyli ) - ( 2-kloorifenyyli ) ase taa tin suola optisesti aktiivisen hapon kanssa liuottimessa, suo-10 la kiteytetään toistuvasti uudelleen, kunnes saadaan tuote, jonka optinen kiertokyky on vakio, sitten oikealle kiertävä isomeeri vapautetaan suolastaan emäksellä, ja haluttaessa muodostetaan mainitun isomeerin suola farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että optisesti aktiivinen happo on vasemmalle kiertävä kamferi-10-sulfonihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uudelleenkiteytykset suorite- 20 taan asetonissa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolan muodostus suoritetaan asetonissa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen mene- 25 telmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hy väksyttävä happo valitaan vetykloridihaposta, rikkihaposta, vetybromidihaposta ja taurokoolihaposta. 8721 6
FI880720A 1987-02-17 1988-02-16 Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat FI87216C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702025 1987-02-17
FR8702025A FR2612929B1 (fr) 1987-02-17 1987-02-17 Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR8716516 1987-11-27
FR878716516A FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1987-11-27 Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI880720A0 FI880720A0 (fi) 1988-02-16
FI880720A FI880720A (fi) 1988-08-18
FI87216B FI87216B (fi) 1992-08-31
FI87216C true FI87216C (fi) 1992-12-10

Family

ID=26225786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI880720A FI87216C (fi) 1987-02-17 1988-02-16 Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4847265A (fi)
EP (1) EP0281459B1 (fi)
JP (1) JPH0645622B2 (fi)
KR (1) KR960003615B1 (fi)
AR (1) AR243891A1 (fi)
AT (1) ATE121745T1 (fi)
AU (1) AU597784B2 (fi)
CA (1) CA1336777C (fi)
CS (1) CS274420B2 (fi)
CY (1) CY2087B1 (fi)
DE (2) DE3853643T2 (fi)
DK (1) DK173636B1 (fi)
ES (1) ES2071621T4 (fi)
FI (1) FI87216C (fi)
FR (1) FR2623810B2 (fi)
HK (1) HK1000093A1 (fi)
HR (1) HRP920923B1 (fi)
HU (2) HU197909B (fi)
IE (1) IE66922B1 (fi)
IL (1) IL85294A (fi)
LU (1) LU90324I2 (fi)
LV (1) LV5804B4 (fi)
MA (1) MA21184A1 (fi)
MX (1) MX9203026A (fi)
MY (1) MY103198A (fi)
NL (1) NL990002I1 (fi)
NO (2) NO165924C (fi)
NZ (1) NZ223475A (fi)
OA (1) OA08808A (fi)
PH (1) PH25960A (fi)
PL (1) PL156689B1 (fi)
PT (1) PT86726B (fi)
RO (1) RO99191B1 (fi)
SI (1) SI8810231A8 (fi)
TN (1) TNSN88012A1 (fi)
YU (1) YU46748B (fi)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065421A (en) * 1957-05-21 1962-11-20 John M Hart Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations
US3009149A (en) * 1957-09-30 1961-11-14 Mcdonald Ramsey Automatic dial radio telephone system
US3105118A (en) * 1960-04-13 1963-09-24 Ericsson Telefon Ab L M Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU222283B1 (hu) 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
ES2246575T3 (es) 1998-06-17 2006-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Prevencion del infarto cerebral mediante la administracion de una combinacion de un farmaco antiplaquetario bloqueador del receptor adp y un farmaco antihipertensivo.
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
IN191030B (fi) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
EP1353928B1 (en) * 2001-01-24 2006-12-27 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
IL162461A0 (en) * 2001-12-18 2005-11-20 Teva Pharma Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1860106B1 (en) 2002-04-16 2010-01-20 Schering Corporation Tricyclic thrombin receptor antagonists
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
WO2004048385A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Instytut Farmaceutyczny A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
AU2003238664A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
DK1618111T3 (en) * 2003-04-25 2015-02-16 Cadila Healthcare Ltd Salts of clopidogrel and the process for preparing
DE602004026059D1 (de) * 2003-07-02 2010-04-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs
EP1648903A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
AU2008200919B2 (en) * 2003-09-11 2009-05-21 Generics (Uk) Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
ATE455778T1 (de) * 2003-11-03 2010-02-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
CN1922188A (zh) * 2004-02-24 2007-02-28 齐格弗里德通用国际股份公司 氯吡格雷之药学可接受的盐
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
AU2004318214B2 (en) * 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP1740593B1 (en) * 2004-04-19 2016-04-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i
JP2007533746A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 サノフイ−アベンテイス クロピドグレル塩及びその多形型
ZA200608569B (en) * 2004-04-20 2007-12-27 Sanofi Aventis Polymorphic forms of methyl (+)-(S)-alpha- (2-chlorophenyl)-6, 7-dinydrothieno[3,2-C] pyridine-5(4H) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
WO2005117866A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
EP1704152A2 (en) 2004-09-21 2006-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
CZ295920B6 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
CA2567806C (en) * 2005-02-15 2011-04-26 Usv Limited Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
US20060223845A1 (en) * 2005-02-24 2006-10-05 Eran Turgeman Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
CN101212954A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP1902058A2 (en) * 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
KR100736024B1 (ko) * 2005-09-21 2007-07-06 주식회사종근당 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
DE102005060690B4 (de) * 2005-12-15 2008-09-25 Capsulution Nanoscience Ag Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20070094230A (ko) * 2006-03-17 2007-09-20 한미약품 주식회사 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
CN101460154B (zh) 2006-04-04 2015-07-01 Kg艾克维泽生公司 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型
JP2009543759A (ja) * 2006-04-27 2009-12-10 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製するプロセス
WO2008019053A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
DK2064217T3 (da) * 2006-09-04 2011-05-09 Ranbaxy Lab Ltd Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte
EP1900358A1 (en) 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR100978498B1 (ko) * 2006-10-17 2010-08-30 최중헌 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
CA2673228A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
BRPI0803101A2 (pt) * 2007-04-18 2014-04-22 Teva Pharma Processos melhores para preparação de clopidogrel
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
US20100297621A1 (en) * 2007-06-20 2010-11-25 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
ATE503467T1 (de) * 2007-06-22 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
KR20100033378A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
MX2009013499A (es) * 2007-06-22 2010-01-18 Bristol Myers Squibb Co Composiciones comprimidas que contienen atazanavir.
ES2449074T3 (es) * 2007-06-22 2014-03-18 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Composiciones en forma de comprimidos que contienen atazanavir
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US20110041589A1 (en) * 2007-12-14 2011-02-24 Generics [Uk] Limited New hpcl method
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
ES2376057T3 (es) * 2008-02-26 2012-03-08 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen clopidogrel.
CN101983056A (zh) 2008-04-01 2011-03-02 安斯泰来制药有限公司 血管性疾病的预防剂和/或治疗剂
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
CN102186858A (zh) * 2008-10-24 2011-09-14 桑多斯股份公司 制备s-氯吡格雷的方法
US20120121706A1 (en) 2009-04-10 2012-05-17 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1 Activation by Metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101991367B1 (ko) 2009-05-13 2019-06-21 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
AU2010259003A1 (en) 2009-06-08 2011-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
BRPI1009600A2 (fi) 2009-06-25 2016-03-22 Tetra S A
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN102120744B (zh) * 2010-02-02 2013-01-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN101787033B (zh) * 2010-03-16 2011-08-31 天津市中央药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
US20130203668A1 (en) 2010-04-19 2013-08-08 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
CN101863902B (zh) * 2010-06-29 2012-06-27 天津药物研究院 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199160B (zh) * 2011-03-22 2016-06-22 浙江华海药业股份有限公司 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法
SG195257A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Ipca Lab Ltd Anti-thrombotic compounds
CA2858522A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104761567A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
WO2019004466A1 (ja) 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK80088A (da) 1988-08-18
NZ223475A (en) 1989-05-29
NO165924B (no) 1991-01-21
KR960003615B1 (ko) 1996-03-20
CS274420B2 (en) 1991-04-11
EP0281459B1 (fr) 1995-04-26
IE66922B1 (en) 1996-02-07
PH25960A (en) 1992-01-13
FR2623810A2 (fr) 1989-06-02
HU197909B (en) 1989-06-28
LV5804B4 (lv) 1997-08-20
US4847265A (en) 1989-07-11
DK80088D0 (da) 1988-02-16
HK1000093A1 (en) 1997-11-21
DE3853643T2 (de) 1995-11-30
PT86726B (pt) 1992-05-29
CS96588A2 (en) 1990-09-12
YU46748B (sh) 1994-04-05
PT86726A (pt) 1988-03-01
OA08808A (fr) 1989-03-31
RO99191B1 (ro) 1990-07-30
MA21184A1 (fr) 1988-10-01
TNSN88012A1 (fr) 1990-07-10
EP0281459A1 (fr) 1988-09-07
DE19875053I2 (de) 2001-05-23
FI880720A (fi) 1988-08-18
HUT47291A (en) 1989-02-28
AU597784B2 (en) 1990-06-07
IL85294A (en) 1991-12-15
AU1129288A (en) 1988-08-18
ES2071621T3 (es) 1995-07-01
IL85294A0 (en) 1988-07-31
DK173636B1 (da) 2001-05-14
NO880666D0 (no) 1988-02-16
CY2087B1 (en) 2002-04-05
IE880273L (en) 1988-08-17
PL270677A1 (en) 1988-12-08
CA1336777C (en) 1995-08-22
NL990002I1 (nl) 1999-03-01
HRP920923A2 (hr) 1994-04-30
ES2071621T4 (es) 2011-12-29
MY103198A (en) 1993-05-29
NO1999022I1 (no) 1999-10-11
LU90324I2 (fr) 1999-01-27
FR2623810B2 (fr) 1992-01-24
MX9203026A (es) 1992-07-01
DE3853643D1 (de) 1995-06-01
NO165924C (no) 1991-05-02
FI87216B (fi) 1992-08-31
PL156689B1 (en) 1992-04-30
JPH0645622B2 (ja) 1994-06-15
HRP920923B1 (en) 2001-12-31
LV5804A4 (lv) 1997-02-20
AR243891A1 (es) 1993-09-30
YU23188A (en) 1989-08-31
NO880666L (no) 1988-08-18
FI880720A0 (fi) 1988-02-16
JPS63203684A (ja) 1988-08-23
ATE121745T1 (de) 1995-05-15
KR880009969A (ko) 1988-10-06
SI8810231A8 (en) 1996-08-31
HU210538A9 (en) 1995-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87216C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat
TWI290927B (en) 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts
US4740510A (en) Derivatives of alpha-(2-oxo 2,4,5,6,7,7a-hexahydro thieno[3,2-c]5-pyridyl) phenyl acetic acid, and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitors
NO159725B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater.
CZ292820B6 (cs) Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů
FI72520B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tieno/3,2-c/pyridin-2- -onderivat.
US4097482A (en) 5-O-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno 3,2-c!pyridine maleate
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
RU2716141C2 (ru) Дейтерированные производные тиенопиперидина, способ их получения и применение
NO780050L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
CN112778371B (zh) 一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
PT92494B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do indol
HU185070B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
HU185069B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
FR2612929A1 (fr) Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
NO854982L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten.
JPS60215684A (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩類
DK149626B (da) Azepino(1,2-a)pyrimidinderivater eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og et pharmaceutisk praeparat indeholdende disse

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L138

Extension date: 20130215

FG Patent granted

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 138

Extension date: 20130815