CS274420B2 - Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production - Google Patents

Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production Download PDF

Info

Publication number
CS274420B2
CS274420B2 CS96588A CS96588A CS274420B2 CS 274420 B2 CS274420 B2 CS 274420B2 CS 96588 A CS96588 A CS 96588A CS 96588 A CS96588 A CS 96588A CS 274420 B2 CS274420 B2 CS 274420B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
salt
dextrorotatory
tetrahydrothieno
pyridyl
Prior art date
Application number
CS96588A
Other languages
English (en)
Other versions
CS96588A2 (en
Inventor
Alain Badorc
Daniel Frehel
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26225786&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS274420(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8702025A external-priority patent/FR2612929B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS96588A2 publication Critical patent/CS96588A2/cs
Publication of CS274420B2 publication Critical patent/CS274420B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Description

Vynález se týká způsobu výroby pravotočivého isomerů -(4,5(θ(7-tetrahydrothieno- (3 , 2-c)-5-pyridyl)-(2-chlorfeny1)methylácetátu.
Tato sloučenina odpovídá vzorci I
kde uhlíkový atom, označený hvězdičkou je asymetrický. Ve skutečnosti je tento vzorec platný rovněž pro levotočivý enanciomer. Racemická směs, která odpovídá uvedenému vzorci, byla popsána ve francouzském patentovém spisu č. 2 530 247. Pravotočivý enanciomer, jehož způsob výroby je předmětem vynálezu, se označuje 1^, kdežto levotočivý enanciomer bude dále označován I .
e
Je známo, že otáčivost určité sloučeniny závisí na rozpouštědle, v němž se měří a na koncentraci této látky v uvedeném rozpouštědle. Pravotočivý isomer, který je možno získat způsobem podle vynálezu má příslušnou otáčivost v roztoku v methanolu.
Je překvapující, že pouze pravotočivý enanciomer 1^ má účinek proti shlukování krevních destiček, kdežto levotočivý enanciomer tuto účinnost nemá. Mimoto se levotočivý neúčinný enanciomer snáší daleko hůře než enanciomer pravotočivý.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby adičních solí pravotočivé sloučeniny s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Sloučenina vzorce má formu oleje, kdežto její hydrochlorid má formu bílého prášku. Olejovité produkty se obecně nesnadno čistí a je výhodnější v případě výroby farmaceutických prostředků užít krystalické produkty, které je obvykle možno čistit překrystalováním.
Bylo zjištěno, že některé soli sloučeniny 1^ se srážejí v amorfní formě a/nebo jsou hygroskopické, takže manipulace s těmito látkami v průmyslovém měřítku je obtížná. Byly připraveny soli s klasickými karboxylovými a sulfonovými kyselinami, běžně užívanými ve farmacii, jde například o kyselinu octovou, benzoovou, fumarovou, maleinovou, citrónovou, vinnou, gentisinovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou a laurylsulfonovou, dobesilovou (teplota tání 70 *C) a p-toluylsulfonovou (teplota tání 51 'O, čištění všech těchto solí je nesnadné.
Ze solí s organickými a anorganickými kyselinami pravotočivého isomerů byly nalezeny soli, které snadno krystalizují, nejsou hygroskopické a jsou dostatečně' rozpustné ve vodě pro použití jako účinné složky farmaceutických prostředků.
Vynález se tedy zvláště týká způsobu výroby hydrogensulfátu, taurocholátu a hydrobromidu pravotočivého enanciomeru svrchu uvedené látky.
Tyto soli je možno připravit obvyklým způsobem působením odpovídající kyseliny na volnou látku v rozpouštědle, v němž dochází k samovolnému vysrážení vzniklé soli nebo v němž je možno tuto sůl vysrážet přidáním rozpouštědla, v němž vzniklá sůl není rozpustná.
Pravotočivý isomer oL -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-5-pyridyl)-(2-chlorfenyl)-methyl acetátu je možno získat tak, že se z racemické sloučeniny vytvoří sůl při použití opticky aktivní kyseliny v rozpouštědle, načež se nechává překrystalovat sůl pravotočivého isomerů až do získání výsledného produktu se stálou otáčivostí s následným uvolněním pravotočivého isomerů z jeho soli působením zásady. S výhodou se sůl pravotoCS 274420 B2 čivého isomerů vytvoří působením kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Opticky aktivní kyselinou pro toto použití je s výhodou levotočivá kyselina 10-kafrosulfonová.
Pro tvorbu solí i pro překrystalování je možno užít totéž rozpouštědlo, výhodným rozpouštědlem je aceton.
Levotočivá kyselina kafrosulfonová vzorce 11^ se uvádí do reakce v inertním rozpouštědle s racemickou směsí sloučeniny vzorce I podle následujícího reakčniho schématu:
Tvorbu solí je možno uskutečnit v rozpouštědle, například v alkoholech, ketonech nebo v dimethylformamidu. Sůl se samovolně vysráží a je možno ji isolovat odpařením rozpouštědla nebo dekantací. Vytváří se směs obou diastereoisomerů vzorce lila. Postupným překrystalováním z rozpouštědla, například z acetonu se sraženina obohatí solí pravotočivého isomerů sloučeniny vzorce I. Po každém překrystalování se měří optická otáčivost [ oC ] 2° sraženiny při teplotě 20 ’C v methanolu v koncentraci v rozmezí 1,5 až 2 a na 100 ml. Jakmile se otáčivost již nemění, uvolní se volná látka vzorce (I.) ze soli vzor3 ce lila působením zásady, například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného ve vodném prostředí při teplotě 6 až 20 C.
Odpařením filtrátu z prvního překrystalování po odfiltrování krystalů vysrážené soli lila poskytuje směs, obohacenou o enanciomer 1^. Alkalizací této směsi mírnou bází, například hydrogenuhličitanem sodným nebo draselným ve vodném roztoku při teplotě 5 až 20 c se získá směs obou enanciomerů, obohacená o levotočivý enanciomer.
Tato směs se uvede do reakce s pravotočivou kyselinou 10-kafrosulfonovou (11^) podle následujícího schématu:
Získaná krystalická směs diastereoisomerních solí Illb se nechá překrystalovat z acetonu až do dosažení stálé optické otáčivosti sraženiny. Stejně jako v předchozím případě se po každém překrystalování stanoví optická otáčivost diastereoisomerní soli III b.
Uvolnění stereoísomeru 1^ ze soli se provádí klasickým způsobem, stejně jako uvolnění sloučeniny 1^.
Levotočivou kyselinu 10-kafrosulfonovou II^ je možno získat z 10-kafrosulfonátu amonného vzorce V, který se běžně dodává, a to podle reakčního schématu:
Vodný roztok amonné soli vzorce V se chromatografuje na pryskyřici Amberlit IRN“77.
Po lyofilisaci eluátu se získá kyselina 10-kafrosulfonová vzorce 11^. Postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
(X) aceton (lila) + roztok (IV) alkalizace vodný roztok NaHCO, (id) + (ip překrystalování t acetonu (I-,) s převahou aceton (Illb) +(IId)
V (lila) čistá alkalizace vodným v NaHC03 (Id>
pravotočivý enantiomer překrystalování z acetonu
V (Illb)čisté alkalizace vodným NaHCO^ levotočivý enanciomer
Každý z enanciomerů (Id> a (I ) je možno převést na sůl obvyklým způsobem. Například hydrochlorid je možno připravit přidáním roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru k roztoku pravotočivého nebo levotočivého isomeru v diethyletheru.
Stanovení čistoty pravotočivého a levotočivého enanciomerů
K tomuto účelu bylo užito dvou postupů:
- NMR spektroskopie (protonová) s přidáním vzácných zemin,
- vysokotlaká kapalinová chromatografie při použití stacionární chirální fáze.
a) NMR protonová spektroskopie s přidáním chirální vzácné zeminy
Čistota enanciomeru (optická čistota) byla stanovena spektroskopií NMR^H při 60 MHz za přítomnosti chirálního komplexu vzácné zeminy způsobem, popsaným v publikaci G. M. Whitesides a další, J. Am.Chem. Soc. 1974 , 96, 1038.
V případě racemického produktu vzorce I se vodík, vázaný na asymetrický střed v poloze alfa funkčního esteru jeví jako singlet (chemický posun & = 4,87 ppm, v CDCl^ jako rozpouštědle). Přidáním komplexu vzácné zeminy Eu(tfc)3Etris-(trifluormethyl-3-hvdroxymethylen)-d-kafran-europitý3 do sondy s obsahem racemického produktu vzorce I v CDCl^ vede ke zdvojení původního singletu na dva od sebe dobře oddělené singlety, což odpovídá protonu každého z obou enanciomeru. Při molárním poměru komplexu vzácné zeminy a sloučeniny vzorce I s hodnotou 0,4 dochází k oddělení obou singletů při 6 Hz.
Za přítomnosti obou oddělených enanciomeru 1^ a 1^ se užívá téhož postupu jako v případě racemátu I. Slabší chemický posun odpovídá protonu pravotočivého enanciomeru, větší chemický posun odpovídá levotočivému enanciomeru.
Přesnost tohoto postupu byla stanovena srovnáním s týmž spektrem při 60 MHz, které bylo získáno za přítomnosti komplexu vzácné zeminy nebo bez přítomnosti tohoto komplexu pro čisté enanciomery a pro směs těchto látek s rostoucím množstvím jednoho z enanciomerů. Bylo prokázáno, že je možno snadno prokázat množství, které je vyšší o 5 % hmotnostních než množství druhého enanciomeru ve směsi obou enanciomeru.
b) Vysokotlaká kapalinová chromatografie s použitím stacionární chirální fáze
Sledování bylo prováděno pří použití kapalinového chroraatografu (HP—1084) při použití detektoru v ultrafialovém světle při 215 nm. Stacionární chirální fází byl v tomto případě oxid křemičitý (DEAE) s velikostí částic lO^um s naroubovanou kyselinou alfa-1-glykoproteinu, sloupec měl rozměr 0,4 x lOOmrn (ENANTIOPAC R-LKB). Mobilní fáze sestává z vodného roztoku fosfátového pufru, sestávajícího z 8 mmol směsi hydrogenfosforečnanu a dihydrogenfosforečnanu sodného s obsahem 0,1 M chloridu sodného po úpravě pH na 7,4 s obsahem 15 % objemových isopropanolu. Průtok byl 0,3 ml/min a teplota sloupce byla udržována v rozmezí 18 až 20 ’C.
Za těchto podmínek je retenční doba pravotočivého enanciomeru 45 minut a retenční doba levotočivého enanciomeru 1^ je 35 minut.
Přesnost stanovení optické čistoty obou enanciomeru byla stanovena pro oba připravené enanciomery jako takové a také pro směsi se stoupajícím množstvím jednoho z enanciomerů. Bylo prokázáno, že je možno snadno stanovit následující hodnoty:
- 2 % hmotnostní pravotočivého enanciomeru v levotočivém enanciomeru a
- 4 % hmotnostní levotočivého enanciomeru v pravotočivém enanciomeru.
Za svrchu uvedených podmínek bylo prokázáno, že optická čistota obou enanciomerů, získaných způsobem podle následujících příkladů je alespoň 96 % pro pravotočivý enanciomer a alespoň 98 % pro levotočivý enanciomer.
Praktické provedeni způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu způsobu podle vynálezu.
Příklad 1
Soli pravotočivého (4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-2-chlorfenyl)methyl acetátu
a) Levotočivá kyselina 10-kafrosulfonová
Připraví se sloupec s obsahem iontoměničové pryskyřice (Araberlit IRN-77), sloupcem se nechá projít IN kyselina chlorovodíková a po tomto okyselení se sloupec promyje velkým množstvím vody. Pak se rozpustí 10-kafrosulfonát amonný (levotočivý) v co nejmenším množství vody a získaný produkt se nanese na vrchol takto připraveného sloupce. Sloupec se pak promývá vodou a frakce eluátu, které obsahují kyselinu se lyofilisují.
Získaná kyselina má formu bílých krystalů s teplotou tání 198 c. Optická otáčivost L = 20,53 (C = 2,075 g/100 ml, voda).
b) Sůl kyseliny 10-1-kafrosulfonové s c/S -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)-(2-chlorfenyl)-methylacetátem (SR 25990 B)
Rozpustí se 32 g (0,0994 mol) racemického cO -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c) -5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetátu ve 150'ml acetonu. Pak se přidá 9,95 g (0,0397 mol) levotočivé kyseliny 10-kafrosulfonové ve formě monohydrátu. Homogenní prostředí se nechá stát při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se počnou vytvářet krystalky. Reakční prostředí se zahustí na objem 50 ml a nechá se stát 24 hodiny při teplotě místnosti. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí se acetonem a pak se suší. Výtěžek je 55 %, vztaženo na výchozí racemát.
Výsledný produkt má formu bílých krystalů s teplotou tání 165 C, optická otáčivost £ = + 24,67 (C = 1,59 g/100 ml, methanolu).
Získané krystalky se znovu rozpustí v co nejmenším množství, přibližně 50 ml vroucího acetonu. Získané krystalky se po zchlazení odfiltrují, promyjí se acetonem a pak se usuší. Výtěžek je 88 %.
Výsledný produkt má formu bílých krystalků s teplotou tání 165 *C, optická otáčivost [ tfCj = + 24,75 (C = 1,68 g/100 ml methanol).
c) Pravotočivý -(4,5,6, 7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetát g (0,022 mol) čistého produktu, získaného ve stupni b) se rozpustí v co nejmenším množství vody. Po zchlazení na teplotu 5 C se získaný vodný roztok alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Alkalická vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá v kvantitativním výtěžku bezbarvý olej s optickou otáčivostí [ cT] |° = + 51,52 (C = 1,61 g/100 ml, methanol).
d) Hydrochlorid pravotočivého σάζ-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25990 A)
Rozpustí se 7 g (0,0228 mol) pravotočivého oG -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu ve 100 ml diethyletheru. Přidá se 30 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a vzniklé krystaly se zfiltrují. Pak se krystaly promyjí diethyletherem a usuší se. Výsledný produkt se ziská ve výtěžku 94 %.
Produkt má formu bílých krystalů s teplotou tání 117 c, optická otáčivost £ oG,]ρθ = + 62,23 (C = 1,82 g/100 ml, methanol).
e) Hydrogensulfát pravotočivého C>£-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25990 C)
800 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá k suspenzi
200 g sloučeniny SR 25990 B v 800 ml dichlormethanu. Po promíchání se organická fáze slije, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 500 ml acetonu, zchlazeném v ledové drti a po kapkách se přidá 20,7 ml kyseliny sírové o koncentraci 93,64 %, d = 1,83. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 1000 ml acetonu a pak se usuší ve vakuu při teplotě 50 c.
Tímto způsobem se ziská 139 g bílých krystalků, které jsou analyticky čisté a jejich teplota tání je 184 ‘c.
Sumární vzorec: C.rHnrClNOnS.H„SO,
16 2 24 [oó.Jp11 = + 55,10 (C = 1,891 g/100 ml, methanol).
f) Hydrobromid pravotočivého Z •(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl Imethylacetátu (SR 25990 D)
150 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá k suspenzi 20 g sloučeniny SR 25990 D ve 200 ml dichlormethanu. Získaný odparek se po oddělení organické fáze, jejím vysušením a odpařením rozpouštědla, rozpustí ve 150 ml diethyletheru nebo diisopropyletheru a pak se po kapkách přidá 4,4 ml vodného roztoku kyseliny bromovodíkové o koncentraci 48 %. Vzniklá sraženina se isoluje. Po usušení se získá 14,4 g krystalků s teplotou tání 111 *C, výtěžek je 99 %.
13,4 g těchto krystalků se nechá překrystalovat ze směsi 100 ml isopropyletheru a 150 ml isopropanolu, čímž se získá 10,2 g analyticky čistého hydrobromidu s teplotou tání 140 ‘C.
Sumární vzorec: C..H.,C1NO„S.HBr
16 2 ]2° = + 59,23 (C = 2,09 g/100 ml, methanol).
g) Taurocholát pravotočivého -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl) methylacetátu (SR 25990 E)
Na iontoměničové pryskyřici (Amberlit IRN 77) se chromatografuje sodná sůl kyseliny taurocholové, sloupec se vymývá vodou. Získané frakce se lyofilizují.
g (0,0054 mol) sloučeniny SR 25990 B se alkalizuje 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethaněm. Organická fáze se slije, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Získaná volná látka se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a k roztoku se přidá roztok 2,8 g (0,0054 mol) kyseliny taurocholové ve 100 ml isopropanolu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat z etheru. Získá se 3,5 g béžových krystalků s teplotou tání 120 'C.
[ = + 39 ( 53 (c = 7-791 g/100 ml, methanol).
Sumární vzorec: C.,H.^ClNOnS.C~,H.cNOnS.
16 2 26 45 7
Množství uhlíku, vodíku a dusíku bylo potvrzeno analyticky.
Příklad 2
Soli levotočivého CC -(4,5,6, 7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetátu
a) Sůl s kyselinou 10-d-kafrosulfonovou (SR 25989 B)
Z acetonového roztoku, získaného v příkladu lb) se po oddělení sloučeniny SR 25990 B odpaří rozpouštědlo.
Odparek se smísí s vodou a diethyletherem. Etherová fáze se slije. Vodná fáze se zchladí na teplotu 5 'c a alkalizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu β
sodného. Pak se alkalická vodná fáze extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí a vysuší bezvodým síranem sodným.
Odpařením se ziská olej, který se čistí filtrací vrstvou oxidu křemičitého, přičemž jako rozpouštědlo se užije diethylether.
Tímto způsobem se získá bezbarvý olej, který sestává přibližně ze směsi 65 % levoto čivého enanciomeru a 35 % pravotočivého enanciomeru, tento podíl byl stanoven spektrosko pií při NMR, při 60 MHz po přidání chirálního komplexu vzácné zeminy.
16,66 g (0,0517 mol) takto získané směsi se rozpustí v 70 ml acetonu. Pak se přidá 7,77 g (0,0310 mol) pravotočivé kyseliny 10-kafrosulfonové ve formě monohydrátu. Homogenní prostředí se nechá stát přes noc při teplotě místftosti, Získané krystalky se odfiltrují, promyji se acetonem a pak se usuší. Výtěžek je 44 %, vztaženo na výchozí směs.
Získané krystalky se rozpustí v co nejmenším množství acetonu přibližně 60 ml při teplotě varu pod zpětným chladičem. Sraženina, získaná po zchlazení na teplotu místnosti se odfiltruje, promyje se acetonem a usuší. Získají se bílé krystalky s teplotou tání 2 Π
167 C. Optická otáčivost £ oC· ] p = -24,85 (C = 1,78 g/100 ml, methanol).
b) Levotočivý oC .-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetát
Rozpustí se 11,3 g (0.0204 mol) 10-kafrosulfonátu, získaného ve stupni a) v co nejmenším množství vody. Po zchlazení na teplotu 5 *C se vodný roztok alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Alkalická vodná fáze se alkalizuje dichlormethanem. Organický vodný roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaři. Tímto způsobem se v kvantitativním výtěžku získá bezbarvý olej.
Tento olej má optickou otáčivost [ OL ]20 = -50,74 (C = 1,58 g/100 ml, methanol).
c) Hydrochlorid levotočivého cZ -(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl)(2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25989 A)
Tato látka se ve výtěžku 94 % připraví způsobem, který byl popsán v přikladu ld).
Jde o bílé krystalky s teplotou tání 117 'C, optická otáčivost [ OČ J^0 = -62,56 (C = 1,80 g/100 ml, methanol).
d) Levotočivý hydrogensulfát qC - (4,5,6,7~tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu (SR 25989 C) g (0,126 mol) kafrosulfonátu SR 25989 B, získaného ve stupni a) se alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného za přítomnosti dichlormethanu. Organická fáze se slije, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha.
Odparek se smísí s 300 ml acetonu a po kapkách se přidá 7,2 ml (0,126 mol) koncentrované kyseliny sírové. Po promíchání se vytvořené krystalky oddělí filtrací a promyji se acetonem. Tímto způsobem se získá 47,8 g bílých krystalů.
Teplota tání je 182 ‘c, optická otáčivost [ oC ]θ° = -51,61 ( C = 2,044 g/100 ml, methanol).
Množství uhlíku, vodíku a dusíku bylo potvrzeno analyticky.
Farmakologické zkoušky
Účinnost proti shlukování krevních destiček a toxicita nových sloučenin, byla srovnávána s účinností a toxicitou racemické směsi, popsané ve francouzském patentovém spisu č. 2 530 247.
Dále budou popsány výsledky těchto zkoušek, které prokazují výhodu způsobu podle vynálezu, která spočívá v tom, že soli pravotočivého isomerů mají výhodnější terapeuticCS 274420 B2 ký index než racemická směs. Levotočivý isomer ve skutečnosti nemá téměř žádnou účinnost proti shlukování krevních destiček a jeho toxicita je o něco vyšší než toxicita jeho pravotočivého homologu.
Účinnost proti shlukování krevních destiček a antitrombotická účinnost uvedených látek byly zkoumány na krysách běžnými způsoby.
Ex vivo byla stanovena účinnost proti shlukování krevních destiček, vyvolanému ADP nebo kolagenem.
Výsledné produkty v ethanolovém roztoku o koncentraci 200 mg/ml byly ředěny vodou s obsahem 5 % arabské gumy a byly podávány skupinám po 5 krysích samicích kmene CD-COBS o hmotnosti 250 až 300 g v množství 10 ml suspenze na kilogram dvě hodiny před odebráním krve.
Anestetizovaným krysám působením diethyletheru byla odebrána krev s přísadou 3,8 % citrátu sodného v množství 1 objem citrátu na 9 objemů krve. Krev byla odebírána punkcí z břišní aorty. Plasma, bohatá na destičky se pak izoluje odstředěním 10 minut při 200 g
Shlukování se vyvolá přidáním 2/Ul příslušného roztoku na 400/Ul plasmy, bohaté na krevní destičky. Při těchto pokusech bylo použito následujících roztoků, vyvolávajících shlukování krevních destiček: vodného roztoku ADP (adenosindifosfátu), běžně obchodně do dávaného (Boehringer Mennheim) s koncentrací 500/umol při konečné koncentraci v průběhu pokusu 2,5/Umol, druhým roztokem byl běžně dodávaný roztok kolagenu (Sigma, typ 1) s kon centrací 0,25 g/100 ml kyseliny octové s koncentrací 3 % objemová, konečná koncentrace kolagenu v průběhu pokusu byla 12,5/Ug/nl.
Shlukování krevních destiček bylo sledováno způsobem, popsaným v publikaci G. V. R.
p
Born, Nátuře 194, str. 927 (1967), při použití agregometru (Coultronics ) při teplotě 37 c a při frekvenci míchání 900 min .
Při shlukování působením ADP bylo možno získat z uvedeného zařízení křivku, která zaznamenává shlukování krevních destiček na základě změn optické hustoty. Výška této křivky je přimo úměrná shlukování krevních destiček. Procento shlukování je možno vyjádřit jako poměr výšky naměřeného bodu k poměru bodu, který odpovídá 100 % shluknutí destiček x 100. Procento inhibice je tedy možno vyjádřit následujícím vztahem:
Výška shlukování kontrolního vzorku minus výška pro shlukování pokusného vzorku ___ x 100 výška shlukování kontrolního vzorku
V následující tabulce I jsou uvedeny výsledky, získané při shlukování, vyvolaném ADP pro hydrochlorid racemické směsi (PCR 4099), pro hydrogensírany pravotočivého isomeru SR 25990 C a levotočivého isomerů SR 25989 C, jakož i pro hydrochloridy pravotočivého isomerů SR 25990 A a levotočivého isomerů SR 25989 A. Je zřejmé, že levotočivý isomer je neúčinný a pravotočivý isomer má alespoň stejnou účinnost jako racemická směs.
TABULKA 1 látka dávka množství % shlukování X % inhibice P mg/kg
p.o.
kontroly
42,4 + 1,5
PCR 4099 (racemát)
4,48
3,84 29,8 + 2,4
0,01 •C
látka dávka mg/kg p.o. množství % shlukování x % inhibice p xx
8,97 7,69 17,2 + 2,2 59 0,001
17,9 15,38 11,1 + 2,3 74 0,001
SR 25989 C 20 15,38 41,0 + 1,5 3 n. s.
40 30,76 37,1 + 1,7 13 n.s.
SR 25990 C 1,25 0,96 39,4 + 1,3 7 n.s.
2,5 1,92 28,4 + 2,3 33 0,01
5 3,84 14,0 + 1,6 67 0,001
10 7,69 8,5 + 1,6 . 80 0,001
kontroly 33,8 + 2,3
SR 25990 E 10 3,84 9,6 + 3 72 0,001
20 7,69 4 + 1,6 88 0,001
látka dávka mg/kg p.o. množství „v.. xxx vyska % inhibice p * XX
kontroly 103 + 5
PCR 4099 2,5 2,14 86 + 5 17 0,05
(racemát) 5 4,28 72 + 8 30 0,05
12,5 10,71 32 + 9 69 0,001
SR 25989 A 25 22,46 101 + 1 2 n.s.
SR 25990 A 2,5 2,25 67 + 7 35 0,01
5 4,49 26 + 5 75 0,001
12,5 11,23 19 + 4 82 0,001
25 22,46 11 + 1 89 0,001
Průměr výsledků + střední standardní odchylka (ESM)
XX
Studentův test XXX Výška shlukování v křivce v mm, průměr + ESM (n = 5)
n.s. Není statisticky významné.
V případě shlukování, které bylo vyvoláno působením kolagenu je procentem inhibice rozdíl mezi sklonem obou křivek, které vyjadřují změny optické hustoty jako funkce času pro kontrolní pokusy a pro zkoumané látky, dělené sklonem křivky pro kontrolní pokusy a násobené stem. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II a ukazují, že pouze pravotočivý isomer je účinný a soli mají srovnatelný účinek.
TABULKA II
látka dávka mg/kg p.o. množství sklon % inhibice p »
kontroly 4,8 + 0,3
PCR 4099 4,48 3,84 3,6 + 0,2 25 0,05
(racemát) 8,97 7,69 2,7 + 0,3 4 4 0,01
17,9 15,38 1,5 + 0,3 69 0,001
SR 25989 C 20 15,38 4,3 + 0,2 10 n.s.
40 30,76 4,0 + 0,2 17 n.s.
SR 25990 C 1,25 0,96 4,5 + 0,3 6 n.s.
2,5 1,92 4,1 + 0,2 15 n.s.
5 3,84 2,3 + 0,1 52 0,001
10 7,69 1,7 + 0,3 65 0,001
kontroly 3,5 + 0,1
SR 25990 E 10 3,84 2,1 + 0,5 40 0,05
20 7,69 1,4 + 0,4 60 0,01
kontroly 3,97 + 0,29
PCR 4099 2,5 2,14 3,12 + 0,33 21 n.s.
(racemát) 5 4,28 2,94 + 0,34 26 0,05
12,5 10,71 2,19 + 0,42 45 0,01
SR 25989 A 25 22,46 4,32 + 0,29 10 n.s.
SR 25990 A 2,5 2,25 3,05 + 0,19 23 0,05
5 4,49 1,24 + 0,22 69 0,001
12,5 11,23 0,86 + 0,14 78 0,001
25 22,46 0,74 + 0,13 81 0,001
Studentův test
n.s. Není statisticky významné.
Byla rovněž studována antithrombotická účinnost týchž látek způsobem, popsaným v publikaci Kumada T. a další, Thromb. Res. 18, str. 189 (1980).
Krysí samice stejného typu jako svrchu byly anestetizovány ethyletherem a dutá žila byla obnažena. Bylo užito 10 zvířat na skupině.
Do průsvitu uvedené žíly byla zavedena pod rozvětvením ledvinové žíly bez porušení stěny kovová spirála o délce 21 mm, tak, jak se užívá v zubním lékařství a běžně se dodává (Dyna, Francie, velikost č. 30).Spirála se implantuje v délce 19 až 20 mm, 1 mm se nechá vyčnívat a břišní stěna se znovu uzavře.
Rychle se vytvoří thromby, a za 5 hodin se v narkóze (pentobarbital) břicho znovu otevře a před a za spirálou se céva podváže, spirála se vyjme a thrombus se isoluje a zváží.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce III a je z nich zřejmé, že levotočivý isomer 'je při p
tomto testu látka neúčinný, kdežto pravotočivý isomer a racemát III 0 X thrombu jsou účinné. rozdíl %
dávka mg/kg p.o. množství TABULKA hmotnost
kontroly 3,9 + 0,3
PCR 4099 4,48 3,84 2,17 + 0,24 44 0,001
(racemát) 8,97 7,69 1,39 + 0,15 64 0,001
17,9 15,38 1,00 + 0,19 74 0,001
SR 25989 C 40 30,76 4,17 + 0,42 + 7 n. s.
SR 25990 C 1,25 0,96 3,11 + 0,32 20 n. s.
2,5 1,92 2,29 + 0,22 41 0,01
5 3,84 1,71 + 0,24 56 0,01
10 7,69 1,26 + 0,19 67 0,01
20 15,38 1,20 + 0,13 69 0,01
kontroly 3,78 + 0,36
SR 25990 E 10 3,84 1,48 + 0,15 60 0,001
20 7,69 1,18 + 0,15 68 0,001
X = hmotnost trombů v mg + standardní odchylka
= test U podle Kruskala a Wallise
n. s. = není statisticky významné
Při toxikologických z kouskách byly uvedené látky podány perorálně ve formě suspen-
ze ve stejném objemu vody s 10 S arabské gumy skupinám po 10 krysách, samicím kmene
Spraque Dawley o hmotnosti 120 až 135 g na lačno.
Počet uhynulých zvířat byl stanoven 14 dnů po podání . Letální dávka, stanovená
tímto způsobem je uvedena v následující tabulce IV ve formě hmotnosti podané soli.
Získané výsledky ukazují, že toxicita racemické směsi se 1 blíží toxicitě levotočivého
isomerů, kdežto pravotočivý isoraer je o něco méně toxický , na druhé straně závisí toxi-
čita také na povaze kyseliny, která se použije při tvorbě uvedené soli.
TABULKA IV
látka D 10 D 50 ( ' ) D 90 absolutní letální dávka
PCR 4099 1318 1615 1979 2 000
(racemát) (1448-1747)
SR 25989 A 1259 1702 2299 2 000
(1443-1797)
látka D 10 D 50 ( ) D 90 absolutní letální
SR 25990 A 3055 4316 (3569-5705) 6137 5 000
SR 25990 C 2257 2591 (2372-2805) 2974 4 000
SR 25990 D 2634 4268 6914 5 000
(3581-6012) ( ) = meze spolehlivosti.
Farmakologické zkoušky tedy prokázaly zajímavé vlastnosti pravotočivého enanciomeru uvedených látek a neúčinnost isomeru levotočivého.
Uvedené látky je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky pro perorální podání ve formě tablet, dražé, kapslí, kapek, granulátů nebo sirupů. Uvedené sloučeniny je možno podávat také rektálně ve formě čípků nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků.
Jednotlivá dávka je obvykle 0,001 až 0,100 g účinné látky, denní dávky se mohou pohybovat v rozmezí 0,001 až 0,500 g účinné látky podle věku nemocného a podle závažnosti onemocnění.
Dále budou uvedeny některé farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu.
1) Tablety účinná látka pomocná látka:
2) Dražé účinná látka pomocná látka:
3) Kapsle účinná látka pomocná látka:
0,010 g laktosa, řepný cukr, rýžový škrob, kyselina alginová, stearan hořečnatý
0,005 g stearan hořečnatý, kukuřičný škrob, arabská guma, lak, řepný cukr, glukosa, bílý vosk, karnaubový vosk, parafin, a podobně.
0,025 g stearan hořečnatý, kukuřičný škrob, laktosa.
4) Injekční roztok účinná látka 0,050 y isotonické rozpouštědlo do 3 ml.
5) Cípky účinná látka 0,030 g polosyntetické triglyceridy v množství, dostatečném pro 1 čípek.
Uvedené látky je možno užít proti shlukování krevních destiček, tvorbě tepenných a žilných trombú a k prevenci těchto jevů, vznikajících i při mimotělním oběhu a artherioskleróze.

Claims (5)

1. Způsob výroby pravotočivého isomerů oC - (4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlorfenyl)methylacetátu a jeho solí, přijatelných z farmaceutického'hlediska, vyzná čující se tím, že se racemický cC .-(4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-5-pyridyl) (2-chlor fenyl)methylacetát, převede na svou sůl s opticky aktivní kyselinou v rozpouštědle, tato sůl se nechá několikrát překrystalovat do získání výsledného produktu se stálou hodnotou optické otáčivosti, načež se pravotočivý isomer uvolní ze soli působením zásady a popřípadě se převede na svou sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako opticky aktivní kyselina použije levotočivá kyselina 10-kafrosulfonová.
3. Způsob podle bodu i nebo 2, vyznačující se tim, že se sůl s opticky aktivní kyselinou nechá překrystalovat z acetonu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se převedení na sůl provádí v acetonu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako kyselina, přijatelná z farmaceutického hlediska, použije kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromo vodíková nebo kyselina taurocholová.
CS96588A 1987-02-17 1988-02-16 Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production CS274420B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702025A FR2612929B1 (fr) 1987-02-17 1987-02-17 Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR878716516A FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1987-11-27 Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS96588A2 CS96588A2 (en) 1990-09-12
CS274420B2 true CS274420B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=26225786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS96588A CS274420B2 (en) 1987-02-17 1988-02-16 Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4847265A (cs)
EP (1) EP0281459B1 (cs)
JP (1) JPH0645622B2 (cs)
KR (1) KR960003615B1 (cs)
AR (1) AR243891A1 (cs)
AT (1) ATE121745T1 (cs)
AU (1) AU597784B2 (cs)
CA (1) CA1336777C (cs)
CS (1) CS274420B2 (cs)
CY (1) CY2087B1 (cs)
DE (2) DE3853643T2 (cs)
DK (1) DK173636B1 (cs)
ES (1) ES2071621T4 (cs)
FI (1) FI87216C (cs)
FR (1) FR2623810B2 (cs)
HK (1) HK1000093A1 (cs)
HR (1) HRP920923B1 (cs)
HU (2) HU197909B (cs)
IE (1) IE66922B1 (cs)
IL (1) IL85294A (cs)
LU (1) LU90324I2 (cs)
LV (1) LV5804B4 (cs)
MA (1) MA21184A1 (cs)
MX (1) MX9203026A (cs)
MY (1) MY103198A (cs)
NL (1) NL990002I1 (cs)
NO (2) NO165924C (cs)
NZ (1) NZ223475A (cs)
OA (1) OA08808A (cs)
PH (1) PH25960A (cs)
PL (1) PL156689B1 (cs)
PT (1) PT86726B (cs)
RO (1) RO99191B1 (cs)
SI (1) SI8810231A8 (cs)
TN (1) TNSN88012A1 (cs)
YU (1) YU46748B (cs)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065421A (en) * 1957-05-21 1962-11-20 John M Hart Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations
US3009149A (en) * 1957-09-30 1961-11-14 Mcdonald Ramsey Automatic dial radio telephone system
US3105118A (en) * 1960-04-13 1963-09-24 Ericsson Telefon Ab L M Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
ES2246575T3 (es) 1998-06-17 2006-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Prevencion del infarto cerebral mediante la administracion de una combinacion de un farmaco antiplaquetario bloqueador del receptor adp y un farmaco antihipertensivo.
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
WO2002059128A2 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
IN191030B (cs) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
ES2316650T3 (es) * 2001-12-18 2009-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polimorfos de hidrogenosulfato de clopidogrel.
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
KR101026929B1 (ko) 2002-04-16 2011-04-04 쉐링 코포레이션 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
US7872019B2 (en) * 2003-03-12 2011-01-18 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
WO2004106344A2 (en) 2003-04-25 2004-12-09 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
DE602004026059D1 (de) * 2003-07-02 2010-04-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs
WO2005003138A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
AU2008200919B2 (en) * 2003-09-11 2009-05-21 Generics (Uk) Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel
ES2339944T3 (es) * 2003-11-03 2010-05-27 Cadila Healthcare Limited Procedimientos para preparar la forma i de bisulfato de (s)-(+)-clopidogrel.
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
AU2005214469A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Siegfried Generics International Ag Pharmacologically acceptable salts of clopidogrel
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
CA2562532C (en) * 2004-04-09 2010-02-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
ES2577303T3 (es) * 2004-04-19 2016-07-14 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Procedimientos para la preparación de la forma polimórfica I de hidrogenosulfato de clopidogrel
MXPA06012128A (es) * 2004-04-20 2007-01-31 Sanofi Aventis Sal de clopidogrel y formas polimorfas de la misma.
KR20070012675A (ko) * 2004-04-20 2007-01-26 사노피-아벤티스 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
EP1750701A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
WO2006034451A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
CZ295920B6 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
AU2005327776A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of Clopidogrel bisulfate polymorph - Form I
TW200640932A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Teva Pharma Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
BRPI0608771A2 (pt) * 2005-05-10 2010-01-26 Elan Pharma Int Ltd formulações de clopidogrel em nanopartìcula
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP1902058A2 (en) * 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
US7994322B2 (en) * 2005-09-05 2011-08-09 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (S)-(+)-clopidogrel besylate
CN101253179B (zh) * 2005-09-21 2010-12-29 株式会社钟根堂 S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
DE102005060690B4 (de) * 2005-12-15 2008-09-25 Capsulution Nanoscience Ag Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20070094230A (ko) * 2006-03-17 2007-09-20 한미약품 주식회사 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
EP2007362B1 (en) 2006-04-04 2018-09-05 KG Acquisition LLC Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
US20090099363A1 (en) * 2006-04-27 2009-04-16 Saxena Rahul Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate
TW200825093A (en) * 2006-08-03 2008-06-16 Teva Pharma Process for preparing clopidogrel bisulphate
PT2064217E (pt) * 2006-09-04 2011-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR100978498B1 (ko) * 2006-10-17 2010-08-30 최중헌 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
JP2010513516A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 シェーリング コーポレイション 固形剤の湿式顆粒化処方物中の崩壊促進剤
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
BRPI0803101A2 (pt) * 2007-04-18 2014-04-22 Teva Pharma Processos melhores para preparação de clopidogrel
EP3766493B1 (en) 2007-04-27 2023-08-23 CyDex Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the stability of clopidogrel using sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20090042869A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-12 University Of Utah Research Foundation SIGNAL-DEPENDENT SPLICING OF TISSUE FACTOR PRE-mRNA IN PLATELET CELLS
EP2178512B1 (en) * 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
DE602008005896D1 (de) * 2007-06-22 2011-05-12 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
ES2360336T3 (es) * 2007-06-22 2011-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir.
EP2170292B1 (en) * 2007-06-22 2014-01-08 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Tableted compositions containing atazanavir
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
EP2220484A2 (en) * 2007-12-14 2010-08-25 Generics [UK] Limited Hplc method for analysing clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
PT2095815E (pt) * 2008-02-26 2012-02-03 Lesvi Laboratorios Sl Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel
JP5589838B2 (ja) 2008-04-01 2014-09-17 アステラス製薬株式会社 血管性疾患の予防剤及び／又は治療剤
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
CN102186858A (zh) * 2008-10-24 2011-09-14 桑多斯股份公司 制备s-氯吡格雷的方法
DE202010018378U1 (de) 2009-04-10 2016-04-07 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1)
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
US20120141586A1 (en) 2009-06-08 2012-06-07 Rubi Burlage Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2010151095A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Tetra, Sia Novel acetylsalicylic acid salts
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN102120744B (zh) 2010-02-02 2013-01-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN101787033B (zh) * 2010-03-16 2011-08-31 天津市中央药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
EP2560644B1 (en) 2010-04-19 2016-06-29 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
CN101863902B (zh) * 2010-06-29 2012-06-27 天津药物研究院 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199160B (zh) * 2011-03-22 2016-06-22 浙江华海药业股份有限公司 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法
EP2675813A4 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Ipca Lab Ltd ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS
JP5911969B2 (ja) 2011-12-09 2016-04-27 ウォックハート リミテッド 心臓血管障害の治療方法
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104761567A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
KR102512494B1 (ko) 2017-06-30 2023-03-22 교와 가부시키가이샤 의약
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023012479A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Liqmeds Worldwide Limited An oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT86726B (pt) 1992-05-29
HUT47291A (en) 1989-02-28
NO1999022I1 (no) 1999-10-11
DK80088D0 (da) 1988-02-16
HRP920923B1 (en) 2001-12-31
PT86726A (pt) 1988-03-01
NZ223475A (en) 1989-05-29
HU197909B (en) 1989-06-28
FI880720A (fi) 1988-08-18
KR960003615B1 (ko) 1996-03-20
NL990002I1 (nl) 1999-03-01
NO165924C (no) 1991-05-02
FR2623810A2 (fr) 1989-06-02
NO165924B (no) 1991-01-21
FI880720A0 (fi) 1988-02-16
TNSN88012A1 (fr) 1990-07-10
LV5804A4 (lv) 1997-02-20
OA08808A (fr) 1989-03-31
ES2071621T3 (es) 1995-07-01
ATE121745T1 (de) 1995-05-15
AR243891A1 (es) 1993-09-30
HRP920923A2 (hr) 1994-04-30
CS96588A2 (en) 1990-09-12
FI87216B (fi) 1992-08-31
IL85294A (en) 1991-12-15
DK80088A (da) 1988-08-18
MY103198A (en) 1993-05-29
IE66922B1 (en) 1996-02-07
LU90324I2 (fr) 1999-01-27
YU46748B (sh) 1994-04-05
DE3853643D1 (de) 1995-06-01
AU597784B2 (en) 1990-06-07
JPH0645622B2 (ja) 1994-06-15
RO99191B1 (ro) 1990-07-30
EP0281459A1 (fr) 1988-09-07
LV5804B4 (lv) 1997-08-20
FI87216C (fi) 1992-12-10
DE3853643T2 (de) 1995-11-30
IL85294A0 (en) 1988-07-31
DK173636B1 (da) 2001-05-14
AU1129288A (en) 1988-08-18
PL156689B1 (en) 1992-04-30
HU210538A9 (en) 1995-04-28
YU23188A (en) 1989-08-31
HK1000093A1 (en) 1997-11-21
NO880666L (no) 1988-08-18
PL270677A1 (en) 1988-12-08
IE880273L (en) 1988-08-17
EP0281459B1 (fr) 1995-04-26
CY2087B1 (en) 2002-04-05
MA21184A1 (fr) 1988-10-01
DE19875053I2 (de) 2001-05-23
ES2071621T4 (es) 2011-12-29
CA1336777C (en) 1995-08-22
MX9203026A (es) 1992-07-01
KR880009969A (ko) 1988-10-06
SI8810231A8 (en) 1996-08-31
NO880666D0 (no) 1988-02-16
US4847265A (en) 1989-07-11
FR2623810B2 (fr) 1992-01-24
PH25960A (en) 1992-01-13
JPS63203684A (ja) 1988-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS274420B2 (en) Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production
TWI290927B (en) 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts
FI67369B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
EP0567107B1 (en) Quinoline and quinazoline derivatives for treating arthritis
CA3111725C (en) 2,6-diamino pyridine compounds
EP0816338B1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
CZ290711B6 (cs) 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a použití
US4668674A (en) (+)-6-chloro-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,][1,4]diazepin-11-one, the isolation thereof and its use as a pharmaceutical material
US4031223A (en) Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine
JPH0559117B2 (cs)
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
US5310750A (en) Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
FR2555580A1 (fr) Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant
KR100742134B1 (ko) 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
CA1144545A (en) Carboxylic acid derivatives
IE893103A1 (en) "A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative, namely (-)-2-{[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, and its salts"
CN116947743A (zh) 一类亚硝基硫醇化合物及其合成方法、用途
JPS6021156B2 (ja) ベンゾチエピン誘導体およびその製法
FR2459242A1 (fr) Derives du benzimidazole portant en position 1 une chaine aralkyle substituee, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR20050099445A (ko) 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2004052966A1 (en) A novel polymorph of clopidogrel hydrogen sulfate
DD272085A5 (de) Verfahren zur herstellung des rechtsdrehenden isomeren von alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-essigsaeure--methylester

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20080216