KR102512494B1 - 의약 - Google Patents

의약 Download PDF

Info

Publication number
KR102512494B1
KR102512494B1 KR1020197038463A KR20197038463A KR102512494B1 KR 102512494 B1 KR102512494 B1 KR 102512494B1 KR 1020197038463 A KR1020197038463 A KR 1020197038463A KR 20197038463 A KR20197038463 A KR 20197038463A KR 102512494 B1 KR102512494 B1 KR 102512494B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pemafibrate
delete delete
salt
solvate
drug
Prior art date
Application number
KR1020197038463A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200021945A (ko
Inventor
류 오시마
마사토시 이토
치사토 나가이
Original Assignee
교와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교와 가부시키가이샤 filed Critical 교와 가부시키가이샤
Publication of KR20200021945A publication Critical patent/KR20200021945A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102512494B1 publication Critical patent/KR102512494B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물에 의한 치료(이하, 페마피브레이트 요법이라고도 한다)가 필요한 환자를 안전하게 처치하기 위한 의약의 제공. 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하고, 상기 치료가, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용 시에 있어서의 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해서, 해당 병용의 회피 혹은 정지를 행하는 공정 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소하는 공정을 포함하는, 의약.

Description

의약
본 발명은, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효하며 안전하게 사용하기 위한 새로운 의약에 관한 것이다.
페마피브레이트(화학명: (2R)-2-[3-({1,3-벤즈옥사졸-2-일[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}메틸)페녹시]부탄산) 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물은, PPARα 활성을 갖는 화합물이며, 지질 이상증 등의 질환의 예방이나 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1).
리팜피신(화학명: (2S, 12Z, 14E, 16S, 17S, 18R, 19R, 20R, 21S, 22R, 23S, 24E) 5, 6, 9, 17, 19-펜타히드록시-23-메톡시-2, 4, 12, 16, 18, 20, 22-헵타메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일이미노에틸)1,11-디옥소-1,2-디히드로-2,7-(에폭시펜타데카[1,11,13]트리엔이미노)나프토[2,1-b]푸란-21일아세테이트)은, 하기 식(1)
Figure 112019134375681-pct00001
의 화학 구조식으로 표시되는 유기 화합물이며, WHO 필수 의약품 모델·리스트(WHO Model List of Essential Medicines, 19th List)에 수록되어 있는 항생 물질이다.
클래리스로마이신은, 하기 식(2)
Figure 112019134375681-pct00002
의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며, WHO 필수 의약품 모델·리스트(WHO Model List of Essential Medicines, 19th List)에 수록되어 있는 항생 물질이다.
시클로스포린은, 신장, 간장, 심장 또는 골수의 장기 이식에 있어서의 거부 반응의 억제나 이식편대 숙주병의 치료 등에 사용되는 면역 제어제이며, WHO 필수 의약품 모델·리스트(WHO Model List of Essential Medicines, 19th List)에 수록되어 있다.
클로피도그렐(화학명:메틸(2S)-2-(2-클로로페닐)-2-[6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일]아세테이트) 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물은, 혈소판 응집 저해 활성 및 항혈전증 활성을 갖는다는 것이 알려져 있는 화합물이다(특허문헌 2).
임상 현장에서는 치료 목적을 달성하기 위해서 복수의 약물을 처방할 경우가 많아，병용 약물간의 상호 작용에 주의가 필요하다. 약물 상호 작용에 의해 위독한 부작용이 드러날 경우나 치료 효과가 감약할 경우가 있다는 이유에서, 신약의 개발에 있어서는, 발생할 가능성이 있는 약물 상호 작용의 성질과 그 정도를 적절하게 평가하여, 환자의 불이익이 되지 않도록 대처할 필요가 있다.
국제 공개 제2005/023777호 팸플릿 일본 특허 공고 평6-45622호 공보
페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 약물 동태나 다른 약물과의 상호 작용에 대해서는 상기 선행 문헌에는 기재되어 있지 않다.
본 발명의 과제는, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물에 의한 치료(이하,페마피브레이트 요법이라고도 한다)가 필요한 환자를 안전하게 처치하기 위한 의약을 제공하는 것이다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 페마피브레이트를 리팜피신과 병용함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승하기 때문에 병용할 때에는 주의를 요한다는 것이 판명되었다. 또한, 페마피브레이트와 리팜피신과의 병용에 의한 상호 작용이, 리팜피신이 간 도입 트랜스포터인 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP1B)의 저해제인 것에 기인하는 것도 발견했다. 그리고, 본 발명자들은, 페마피브레이트와 리팜피신 등의 OATP1B 저해제와의 병용 투여를 회피 또는 정지하거나, 혹은 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소함으로써, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물에 의한 치료가 필요한 환자를 안전하게 처치할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명의 완성에 이르렀다.
또한, 페마피브레이트를 클래리스로마이신, 시클로스포린, 또는 클로피도그렐과 병용함으로써도, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승하기 때문에 병용할 때에는 주의를 요하는 것이 판명되었다. 본 발명자들은, 페마피브레이트와 클래리스로마이신, 시클로스포린, 또는 클로피도그렐과의 병용에 의한 상호 작용이, 클래리스로마이신, 시클로스포린, 또는 클로피도그렐이 OATP1B를 저해하고, 또한 특정한 시토크롬 P450(CYP)의 작용을 저해하는 약물인 것에 기인하는 것도 발견했다. 그리고, 본 발명자들은, 페마피브레이트와 OATP1B 저해제 및／또는 CYP 저해제와의 병용 투여를 회피 또는 정지하거나, 혹은 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소함으로써, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물에 의한 치료가 필요한 환자를 안전하게 처치할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [58]을 제공하는 것이다.
[1] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하고, 상기 치료가, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 의약.
[2] 제1항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물이 페마피브레이트인 것인, 의약.
[3] 제1항 또는 제2항에 있어서, OATP1B 저해제가 클래리스로마이신(clarithromycin), 리팜피신(rifampicin), 시클로스포린(cyclosporine), 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 아타자나비르(atazanavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 다루나비르(darunavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 클로피도그렐(clopidogrel), 엘트롬보팍(eltrombopag), 사퀴나비르(saquinavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 티프라나비르(tipranavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제 및 겜피브로질(gemfibrozil)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약.
[4] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자가, 고지혈증, 지질이상증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 환자인 것인, 의약.
[5] 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 OATP1B 저해제에 의한 치료중에 추가로 페마피브레이트 요법이 필요하게 된 환자인 것인, 의약.
[6] 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 페마피브레이트 요법중에 추가로 OATP1B 저해제에 의한 치료가 필요하게 된 환자인 것인, 의약.
[7] 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정이, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 해당 약물을 단독으로 투여할 때 양의 1/2 이하로 감소시킨 양으로 하는 공정인 것인, 의약.
[8] 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정이, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 0.1 mg 내지 0.2 mg/일로 하는 공정인 것인, 의약.
[9] 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물이 1일 2회로 나누어 투여되는 것인, 의약.
[10] (A) 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 의약과, (B) 상기 (A)와 OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용을 회피 또는 중지시키는 것, 또는 상기 병용시 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시킬 것을 지시하는 지시서를 포함하는, 의약 키트.
[11] 제10항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물이 페마피브레이트인 것인, 의약 키트.
[12] 제10항 또는 제11항에 있어서, OATP1B 저해제가 클래리스로마이신(clarithromycin), 리팜피신(rifampicin), 시클로스포린(cyclosporine), 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 아타자나비르(atazanavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 다루나비르(darunavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 클로피도그렐(clopidogrel), 엘트롬보팍(eltrombopag), 사퀴나비르(saquinavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 티프라나비르(tipranavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제 및 겜피브로질(gemfibrozil)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약 키트.
[13] 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (A)의 의약이 고지혈증, 지질이상증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료약인 것인, 의약 키트.
[14] 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을, 당해 약물을 단독으로 투여할 때 양의 1/2 이하로 감소시킨 양으로 할 것을 지시하는, 의약 키트.
[15] 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을, 0.1 내지 0.2 mg/일로 할 것을 지시하는, 의약 키트.
[16] 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 1일 2회로 나누어 투여할 것을 지시하는, 의약 키트.
[17] 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 지시서가 패키지 삽입물, 패키지 라벨 또는 사용 설명서인 것인, 의약 키트.
[18] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하고, 상기 치료가, CYP 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 의약.
[19] 제18항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물이 페마피브레이트인 것인, 의약.
[20] 제18항 또는 제19항에 있어서, CYP 저해제가 CYP3A를 저해하는 약물인 것인, 의약.
[21] 제20항에 있어서, CYP3A를 저해하는 약물이 클래리스로마이신(clarithromycin), 시클로스포린(cyclosporine), 코비시스타트(cobicistat), 인디나비르(indinavir), 이트라코나졸(itraconazole), 리토나비르(ritonavir), 텔라프레비르(telaprevir), 보리코나졸(voriconazole), 넬피나비르(nelfinavir), 사퀴나비르(saquinavir), 보세프레비르(boceprevir), 코니밥탄(conivaptan), 케토코나졸(ketoconazole), 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 미베프라딜(mibefradil), 네파조돈(nefazodone), 포사코나졸(posaconazole), 텔리트로마이신(telithromycin), 플루코나졸(fluconazole), 암프레나비르(amprenavir), 아프레피탄트(aprepitant), 아타자나비르(atazanavir), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 크리조티닙(crizotinib), 다루나비르(darunavir)와 리토나비르(ritonavir)의 배합제, 딜티아젬(diltiazem), 에리스로마이신(erythromycin), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 이마티닙(imatinib), 이스트라데필린(istradefylline), 미코나졸(miconazole), 토피소팜(tofisopam), 카소피탄트(casopitant), 드로네다론(dronedarone) 및 베라파밀(verapamil)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약.
[22] 제18항 또는 제19항에 있어서, CYP 저해제가 CYP2C8을 저해하는 약물인 것인, 의약.
[23] 제22항에 있어서, CYP2C8을 저해하는 약물이 겜피브로질(gemfibrozil), 클로피도그렐(clopidogrel), 시클로스포린(cyclosporine), 데페라시록스(deferasirox) 및 테리플루노마이드(teriflunomide)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약.
[24] 제18항 또는 제19항에 있어서, CYP 저해제가 CYP2C9을 저해하는 약물인 것인, 의약.
[25] 제24항에 있어서, CYP2C9을 저해하는 약물이 플루오로유라실(fluorouracil) 유도체, 카르모푸르(carmofur), 설파페나졸(sulfaphenazole), 아미오다론(amiodarone), 부콜롬(bucolome), 시클로스포린(cyclosporine), 플루코나졸(fluconazole), 미코나졸(miconazole) 및 옥산드롤론(oxandrolone)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약.
[26] 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자가 고지혈증, 지질이상증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 환자인 것인, 의약.
[27] 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 CYP 저해제에 의한 치료 중에 추가로 페마피브레이트 요법이 필요하게 된 환자인 것인, 의약.
[28] 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 페마피브레이트 요법 중에 추가로 CYP 저해제에 의한 치료가 필요하게 된 환자인 것인, 의약.
[29] 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정이, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을, 당해 약물을 단독으로 투여할 때 양의 1/2 이하로 감소시킨 양으로 하는 공정인 것인, 의약.
[30] 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정이, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 0.1 내지 0.2 mg /일로 하는 공정인 것인, 의약.
[31] 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물이 1일 2회로 나누어 투여되는 것인, 의약.
[32] 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, CYP 저해제가 추가로 OATP1B의 저해 작용을 나타내는 약물인 것인, 의약.
[33] (A) 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 의약과, (B) 상기 (A)와 CYP 저해제를 함유하는 의약과의 병용을 회피 또는 중지시키는 것, 또는 상기 병용시 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 것을 지시하는 지시서를 포함하는, 의약 키트.
[34] 제33항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물이 페마피브레이트인 것인, 의약 키트.
[35] 제33항 또는 제34항에 있어서, CYP 저해제가 CYP3A를 저해하는 약물인 것인, 의약 키트.
[36] 제35항에 있어서, CYP3A를 저해하는 약물이 클래리스로마이신(clarithromycin), 시클로스포린(cyclosporine), 코비시스타트(cobicistat), 인디나비르(indinavir), 이트라코나졸(itraconazole), 리토나비르(ritonavir), 텔라프레비르(telaprevir), 보리코나졸(voriconazole), 넬피나비르(nelfinavir), 사퀴나비르(saquinavir), 보세프레비르(boceprevir), 코니밥탄(conivaptan), 케토코나졸(ketoconazole), 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)와의 배합제, 미베프라딜(mibefradil), 네파조돈(nefazodone), 포사코나졸(posaconazole), 텔리트로마이신(telithromycin), 플루코나졸(fluconazole), 암프레나비르(amprenavir), 아프레피탄트(aprepitant), 아타자나비르(atazanavir), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 크리조티닙(crizotinib), 다루나비르(darunavir)와 리토나비르(ritonavir)의 배합제, 딜티아젬(diltiazem), 에리스로마이신(erythromycin), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 이마티닙(imatinib), 이스트라데필린(istradefylline), 미코나졸(miconazole), 토피소팜(tofisopam), 카소피탄트(casopitant), 드로네다론(dronedarone) 및 베라파밀(verapamil)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약 키트.
[37] 제33항 또는 제34항에 있어서, CYP 저해제가 CYP2C8을 저해하는 약물인 것인, 의약 키트.
[38] 제37항에 있어서, CYP2C8을 저해하는 약물이 겜피브로질(gemfibrozil), 클로피도그렐(clopidogrel), 시클로스포린(cyclosporine), 데페라시록스(deferasirox) 및 테리플루노마이드(teriflunomide)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약 키트.
[39] 제33항 또는 제34항에 있어서, CYP 저해제가 CYP2C9을 저해하는 약물인 것인, 의약 키트.
[40] 제39항에 있어서, CYP2C9을 저해하는 약물이 플루오로유라실(fluorouracil) 유도체, 카르모푸르(carmofur), 설파페나졸(sulfaphenazole), 아미오다론(amiodarone), 부콜롬(bucolome), 시클로스포린(cyclosporine), 플루코나졸(fluconazole), 미코나졸(miconazole) 및 옥산드롤론(oxandrolone)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물인 것인, 의약 키트.
[41] 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, (A)의 의약이 고지혈증, 지질이상증, 동맥 경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료약인 것인, 의약 키트.
[42] 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을, 당해 약물을 단독으로 투여할 때 양의 1/2 이하로 감소시킨 양으로 할 것을 지시하는, 의약 키트.
[43] 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을, 0.1 내지 0.2 mg/일로 할 것을 지시하는, 의약 키트.
[44] 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 1일 2회로 나누어 투여할 것을 지시하는, 의약 키트.
[45] 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 지시서가 패키지 삽입물, 패키지 라벨 또는 사용 설명서인 것인, 의약 키트.
[46] 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, CYP 저해제가 추가로 OATP1B의 저해 작용을 나타내는 약물인 것인, 의약 키트.
[47] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하고, 상기 치료가, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 필요에 따라 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 의약 .
[48] (A) 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 의약과, (B) 상기 (A)와 OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용을 필요에 따라 회피 또는 중지시키는 것, 또는 상기 병용시 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시킬 것을 지시하는 지시서를 포함하는, 의약 키트.
[49] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하고, 상기 치료가, CYP 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 필요에 따라 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 의약 .
[50] (A) 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 의약과, (B) 상기 (A)와 CYP 저해제를 필요에 따라 함유하는 의약과의 병용을 회피 또는 중지시키는 것, 또는 상기 병용시 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시킬 것을 지시하는 지시서를 포함하는, 의약 키트.
[51] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자의 치료 방법으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 치료 방법.
[52] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자의 치료 방법으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 필요에 따라 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 치료 방법.
[53] 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
[54] 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 필요에 따라 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
[55] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자의 치료 방법으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 CYP 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 치료 방법.
[56] 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자의 치료 방법으로서, 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 CYP 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 필요에 따라 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 치료 방법.
[57] 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 CYP 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 상기 병용의 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
[58] 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약과 CYP 저해제를 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 필요에 따라 상기 병용시에 회피 또는 중지를 실시하는 공정 또는 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하는, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 페마피브레이트 또는 이의 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
본 발명에 따르면, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 혈장 중 농도의 상승이 억제되기 때문에, 유효하며 안전하게 사용하기 위한 의약을 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 페마피브레이트는 하기 식(3):
Figure 112019134375681-pct00003
의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이다.
본 명세서에 있어서, "페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물"은, 페마피브레이트 바로 그 자체 외에, 의약으로서 허용되는 염, 나아가 페마피브레이트나 그 의약으로서 허용되는 염과 물 등과의 용매화물이 포함된다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물은, 페마피브레이트이다.
또한, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물은, 예를 들어 국제 공개 제2005/023777호 팸플릿 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 당해 화합물을 의약으로서 제공하기 위해서, 문헌에 기재된 방법에 준해서 제제화할 수도 있다.
페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약으로서는, 경구 투여용 약이 바람직하고, 정제, 캡슐제, 과립제 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "OATP1B 저해제"는, 복용에 따라 체내의 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 1B1 및／또는 OATP1B3의 작용을 저해하는 약물이며, 예를 들어 클래리스로마이신, 리팜피신, 시클로스포린, 로피나비르와 리토나비르와의 배합제, 아타자나비르와 리토나비르와의 배합제, 다루나비르와 리토나비르와의 배합제, 클로피도그렐, 엘트롬보팍, 사퀴나비르와 리토나비르와의 배합제, 티프라나비르와 리토나비르와의 배합제 및 겜피브로질로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 또한, "의약 개발과 적정한 정보 제공을 위한 약물 상호 작용 가이드 라인(최종안)" (후생 노동성 의약 식품국 심사 관리과, 2014년 7월 8일）, 미국 식품 의약품국(Food and Drug Administration)의 가이드 라인(Guidance for Industry Drug Interaction Studies -Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations Draft Guidance(February 2012)), 또는 유럽 의약품청(European Medicines Agency)의 가이드 라인(Guideline on the investigation of drug interactions(21 June 2012))에 기재된 OATP1B 저해제이어도 좋다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, OATP1B 저해제는 클래리스로마이신이다. 또한, 본 발명이 다른 일 실시 형태에 있어서, OATP1B 저해제는 리팜피신이다. 또한, 본 발명이 다른 일 실시 형태에 있어서, OATP1B 저해제는 시클로스포린이다. 또한, 본 발명이 다른 일 실시 형태에 있어서, OATP1B 저해제는 클로피도그렐이다.
또한, "OATP1B1을 저해하는 약물", "OATP1B3을 저해하는 약물" 및 "OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물" 등도 OATP1B 저해제에 포함된다. "OATP1B1을 저해하는 약물"로서는, 예를 들어 시클로스포린, 리팜피신, 클래리스로마이신, 로피나비르와 리토나비르와의 배합제, 아타자나비르와 리토나비르와의 배합제, 다루나비르와 리토나비르와의 배합제, 사퀴나비르와 리토나비르와의 배합제, 겜피브로질, 엘트롬보팍, 티프라나비르와 리토나비르와의 배합제 및 클로피도그렐을 들 수 있다. "OATP1B3을 저해하는 약물"로서는 예를 들어 시클로스포린, 리팜피신, 클래리스로마이신, 로피나비르와 리토나비르와의 배합제, 아타자나비르와 리토나비르와의 배합제, 다루나비르와 리토나비르와의 배합제, 사퀴나비르와 리토나비르와의 배합제 및 겜피브로질을 들 수 있다. "OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물"로서는 예를 들어 시클로스포린, 리팜피신, 클래리스로마이신, 로피나비르와 리토나비르와의 배합제, 아타자나비르와 리토나비르와의 배합제, 다루나비르와 리토나비르와의 배합제, 사퀴나비르와 리토나비르와의 배합제 및 겜피브로질을 들 수 있다.
OATP1B 저해제를 함유하는 의약으로서는, 경구 투여용 약이 바람직하고, 정제, 캡슐제, 과립제를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 시토크롬 P450 또는 "CYP"는 간장에 있어서 약물의 대사에 관계되는 효소이며, "CYP 저해제"는, 복용에 의해 체내의 CYP의 작용을 저해하는 약물이다. "CYP 저해제"에는, "CYP3A를 저해하는 약물", "CYP2C8을 저해하는 약물", "CYP2C9을 저해하는 약물" 등이 포함되지만, 특별히 이것으로 한정되는 것은 아니다. "CYP3A를 저해하는 약물"로서는, 예를 들어 클래리스로마이신, 시클로스포린, 코비시스타트, 인디나비르, 이트라코나졸, 리토나비르, 텔라프레비르, 보리코나졸, 넬피나비르, 사퀴나비르, 보세프레비르, 코니밥탄, 케토코나졸, 로피나비르와 리토나비르와의 배합제, 미베프라딜, 네파조돈, 포사코나졸, 텔리트로마이신, 플루코나졸, 암프레나비르, 아프레피탄트, 아타자나비르, 시프로플록사신, 크리조티닙, 다루나비르와 리토나비르의 배합제, 딜티아젬, 에리스로마이신, 포삼프레나비르, 이마티닙, 이스트라데필린, 미코나졸, 토피소팜, 카소피탄트, 드로네다론 및 베라파밀을 들 수 있다. "CYP2C8을 저해하는 약물"로서는, 예를 들어 겜피브로질, 클로피도그렐, 시클로스포린, 데페라시록스 및 테리플루노마이드를 들 수 있다. "CYP2C9을 저해하는 약물"로서는, 예를 들어 플루오로우라실 유도체, 카르모푸르, 설파페나졸, 아미오다론, 부콜롬, 시클로스포린, 플루코나졸, 미코나졸 및 옥산드롤론을 들 수 있다.
또한, "CYP 저해제"는, "의약 개발과 적정한 정보 제공을 위한 약물 상호 작용 가이드 라인(최종안)" (후생 노동성 의약 식품국 심사 관리과, 2014년 7월 8일）, 미국 식품 의약품국 (Food and Drug Administration)의 가이드 라인(Guidance for Industry Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations Draft Guidance(February 2012)), 또는 유럽 의약품청(European Medicines Agency)의 가이드 라인(Guideline on the investigation of drug interactions(21 June 2012))에 기재된 "CYP3A를 저해하는 약물", "CYP2C8을 저해하는 약물", 또는 "CYP2C9을 저해하는 약물"이어도 좋다.
또한, CYP 효소에 관해서, 미국 식품 의약품국은, 일반적으로 "강력한 저해제"를, 임상적인 평가에 있어서, 혈장 AUC값에 있어서 >5배의 증대 또는 CYP 기질(감수성의 CYP 기질로 한정되지 않는다)의 클리어런스에 있어서 80% 초과의 감소를 야기한 저해제로서 정의한다. 미국 식품 의약품국은, 일반적으로 "중정도의 저해제"를, 임상적인 평가에 있어서, 저해제를 인가된 가장 많은 용량으로, 또한 가장 짧은 투약 간격으로 부여했을 경우에, AUC값에 있어서 >2배이지만 <5배의 증대, 또는 감수성의 CYP 기질의 클리어런스에 있어서 50% 내지 80%의 감소를 야기한 저해제로서 정의한다. 상술한 미국 식품 의약품국의 가이드 라인에 있어서, "CYP3A를 저해하는 약물" 중, 강력한 CYP3A 저해제로서, 보세프레비르, 클래리스로마이신, 코니밥탄, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르와 리토나비르와의 배합제, 미베프라딜, 네파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르 및 보리코나졸이 기재되어 있고, 중정도의 CYP3A 저해제로서, 암프레나비르, 아프레피탄트, 아타자나비르, 시프로플록사신, 크리조티닙, 다루나비르와 리토나비르의 배합제, 딜티아젬, 에리스로마이신, 플루코나졸, 포삼프레나비르, 이마티닙 및 베라파밀이 기재되어 있다. 또한, 상술한 미국 식품 의약품국의 가이드 라인에 있어서, "CYP2C8을 저해하는 약물" 중, 강력한 CYP2C8 저해제로서, 겜피브로질이 기재되어 있다. 또한, 상술한 미국 식품 의약품국의 가이드 라인에 있어서, "CYP2C9을 저해하는 약물" 중, 중정도의 CYP2C9저해제로서, 아미오다론, 플루코나졸, 미코나졸 및 옥산드롤론이 기재되어 있다.
본 명세서에 있어서, "리팜피신"은, 리팜피신 그 자체 외에, 의약으로서 허용되는 염, 나아가 리팜피신이나 그 의약으로서 허용되는 염과 물 등과의 용매화물이 포함된다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 리팜피신은, 제17 개정 일본 약전에 수록된 리팜피신이다.
본 명세서에 있어서, "클래리스로마이신"은, 클래리스로마이신 그 자체 외에, 의약으로서 허용되고 있는 염, 나아가 클래리스로마이신이나 그 의약으로서 허용되는 염과 물 등과의 용매화물이 포함된다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 클래리스로마이신은, 제17 개정 일본 약전에 기재된 클래리스로마이신이다.
본 명세서에 있어서, "시클로스포린"은, 하기 식(4):
Figure 112019134375681-pct00004
의 화학 구조식으로 표시되는 시클로스포린 A; 시클로스포린 A의 유사체인 시클로스포린 B, 시클로스포린 C, 시클로스포린 D, 시클로스포린 E, 시클로스포린 F, 시클로스포린 G 및 시클로스포린 H; 시클로스포린의 의약으로서 허용되는 염, 나아가 시클로스포린이나 그 의약으로서 허용되는 염과 물 등과의 용매화물이 포함된다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 시클로스포린은, 시클로스포린 A이며, 바람직하게는 제17 개정 일본 약전에 수록된 시클로스포린(cyclosporine A)이다.
본 명세서에 있어서, "클로피도그렐"은, 클로피도그렐 그 자체 외에, 의약으로서 허용되는 염, 나아가 클로피도그렐이나 그 의약으로서 허용되는 염과 물 등과의 용매화물이 포함된다. 클로피도그렐의 염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 황산수소염, 브롬화수소산염 및 타우로콜산염을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 클로피도그렐은, 클로피도그렐 황산염이며, 바람직하게는 제17 개정 일본 약전에 수록된 클로피도그렐 황산염이다.
본 명세서에 있어서, "페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자" 또는 "페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물에 의한 치료가 필요한 환자"로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 고지혈증, 지질이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알콜성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2이상의 질환을 발현하고 있는 환자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "OATP1B 저해제에 의한 치료"는, 질환의 치료를 위해서 OATP1B 저해제를 투여하는 것이며, 치료하는 질환에 따라 사용하는 OATP1B 저해제는 다르다. 예를 들어 리팜피신은, 폐결핵 및 그 밖의 결핵증, 마이코박테리움·아비움 복합체(MAC)증을 포함하는 비결핵성 항산균증 및 한센증의 치료에 사용된다. 클래리스로마이신은, 일반 감염증(포도상 구균(Staphylococcus aureus)속, 연쇄 구균속, 폐렴 구균, 모락셀라(브란하멜라)·카타랄리스, 인플루엔자균, 레지오넬라속, 캄필로박터속, 펩토스트렙토코커스속, 클라미디아속 및 마이코플라즈마속으로 이루어지는 군으로부터 1개 이상 선택되는 균종에 의한, 표재성 피부 감염증, 심재성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 만성 농피증, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 항문 주위 농양, 인두·후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 폐농양, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 요도염, 자궁경관염, 감염성 장염, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관 주위 염, 또는 악염), 마이코박테리움·아비움 복합체(MAC)증을 포함하는 비결핵성 항산균증 및 헬리코백터 필로리 감염증의 치료에 사용된다. 시클로스포린은, 장기(신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 소장) 이식에 있어서의 거부 반응 및 골수 이식에 있어서의 거부 반응 및 이식편대 숙주병의 억제, 베체트병(눈증상이 있을 경우) 및 그 밖의 비감염성 포도막염(기존 치료로 효과 불충분하며, 시력 저하의 우려가 있는 활동성의 중간부 또는 후부의 비감염성 포도막염으로 한정한다), 건선(심상성 건선(피진이 전신의 30% 이상에 달하는 것 혹은 난치성의 경우), 농포성 건선, 건선성 홍피증, 관절증성 건선)의 치료, 빈혈(재생 불량성 빈혈(중증), 적아구로(pure red cell aplasia)), 네프로제 증후군(빈회 재발형 혹은 스테로이드에 저항성을 나타내는 경우), 전신형 중증 근무력증(흉선 적출 후의 치료에 있어서, 스테로이드제의 투여가 효과 불충분, 또는 부작용에 의해 곤란한 경우), 아토피성 피부염(기존 치료로 충분한 효과를 얻지 못하는 환자)의 치료에 사용된다. 클로피도그렐은, 허혈성 뇌혈관 장애(심원성 뇌색전증을 제외한다) 후의 재발 억제, 경피적 관동맥 형성술(PCI)이 적용되는 허혈성 심질환(급성관 증후군(불안정 협심증, 비ST 상승 심근경색, ST 상승 심근경색), 안정 협심증, 진구성 심근경색)의 치료, 말초 동맥 질환에 있어서의 혈전·색전 형성의 억제에 사용된다. 단, OATP1B 저해제에 의한 치료는, 이들 질환의 치료로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자는, 추가로 OATP1B 저해제에 의한 치료를 필요로 하고 있는 환자이다. 그러한 환자로서는 예를 들어 OATP1B 저해제에 의한 치료 중에 추가로 페마피브레이트 요법이 필요해진 환자, 페마피브레이트 요법 중에 추가로 OATP1B 저해제에 의한 치료가 필요해진 환자, 페마피브레이트 요법 및 OATP1B 저해제에 의한 치료를 동시에 개시하는 것이 필요해진 환자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "CYP 저해제에 의한 치료"는, 질환의 치료를 위해서 CYP 저해제를 투여하는 것이며, 치료하는 질환에 따라 사용하는 CYP 저해제는 다르다. 예를 들어 클래리스로마이신은, 일반 감염증(포도상 구균(Staphylococcus aureus) 속, 연쇄구균속, 폐렴 구균, 모락셀라(브란하멜라)·카타랄리스, 인풀루엔자균, 레지오넬라속, 캄필로박터속, 펩토스트렙토코커스속, 클라미디아속 및 마이코플라즈마속으로 이루어지는 군으로부터 1개 이상 선택되는 균종에 의한, 표재성 피부 감염증, 심재성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 만성 농피증, 외상·화상 및 수술창 등의 2차 감염, 항문 주위 농양, 인두·후두염, 편도염, 급성기관지염, 폐렴, 폐농양, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 요도염, 자궁경관염, 감염성 장염, 중이염, 부비강염, 치주 조직염, 치관 주위염, 또는 악염), 마이코박테리움·아비움 복합체(MAC)증을 포함하는 비결핵성 항산균증 및 헬리코백터 필로리 감염증의 치료에 사용된다. 시클로스포린은, 장기(신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 소장) 이식에 있어서의 거부 반응 및 골수 이식에 있어서의 거부 반응 및 이식편대 숙주병의 억제, 베체트병(눈증상이 있을 경우) 및 그 밖의 비감염성 포도막염(기존 치료로 효과 불충분하며, 시력 저하의 우려 있는 활동성의 중간부 또는 후부의 비감염성 포도막염으로 한정한다), 건선(심상성 건선(피진이 전신의 30% 이상에 달하는 것 혹은 난치성의 경우), 농포성 건선, 건선성 홍피증, 관절증성 건선)의 치료, 빈혈(재생 불량성 빈혈(중증), 적아구로), 네프로제 증후군(빈회 재발형 혹은 스테로이드에 저항성을 나타내는 경우), 전신형 중증 근무력증(흉선 적출 후의 치료에 있어서, 스테로이드제의 투여가 효과 불충분, 또는 부작용에 의해 곤란한 경우), 아토피성 피부염(기존 치료로 충분한 효과를 얻지 못하는 환자)의 치료에 사용된다. 클로피도그렐은, 허혈성 뇌혈관 장애(심원성 뇌색전증을 제외한다) 후의 재발 억제, 경피적 관동맥 형성술(PCI)이 적용되는 허혈성 심질환(급성관 증후군(불안정 협심증, 비ST 상승 심근경색, ST 상승 심근경색), 안정 협심증, 진구성 심근 경색)의 치료, 말초 동맥 질환에 있어서의 혈전·색전 형성의 억제에 사용된다. 단, CYP 저해제에 의한 치료는, 이들의 질환의 치료로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자는, 추가로 CYP 저해제에 의한 치료를 필요로 하고 있는 환자이다. 그러한 환자로서는 예를 들어 CYP 저해제에 의한 치료 중에 추가로 페마피브레이트 요법이 필요해진 환자, 페마피브레이트 요법 중에 추가로 CYP 저해제에 의한 치료가 필요해진 환자, 페마피브레이트 요법 및 CYP 저해제에 의한 치료를 동시에 개시하는 것이 필요해진 환자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "병용"란, 2개 이상의 의약을 환자가 복용하는 것 또는 환자에게 복용시키는 것이다. 또한, 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 환자가 2개의 의약을 복용할 경우, 예를 들어 환자는 2개의 의약을 동시, 또는 시간 간격을 두어서 1개씩 복용할 수 있다.
본 발명자들의 검토에 의해, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 리팜피신과 병용하면, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 단독으로 투여한 경우에 비교해서 상승한다는 것이 판명되었다(후기 실시예 참조). 이러한 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승은, 예기하지 않는 부작용을 발생할 우려가 있다. 따라서, 본 발명에 있어서는, 이러한 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승을 억제하기 위해서, 상기 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량 감소를 하는 것으로 했다.
또한, 리팜피신은, 단회 투여에 의해 OATP1B1 및 OATP1B3의 저해제로서 작용하는 것이 알려져 있는 약물이며, 상기 저해 작용이 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승에 관여하고 있다는 것을 생각할 수 있다. 즉, OATP1B 저해제를 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물과 병용함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 따라서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승을 억제하기 위해서, 상기 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량 감소를 하는 것으로 했다.
또한, 클래리스로마이신은, CYP3A, OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하고, 약물 상호 작용을 야기한다는 것이 알려져 있고, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승에 관여하고 있다는 것을 생각할 수 있다. 즉, CYP3A, OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물이라면, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물과의 병용에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 따라서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승을 억제하기 위해서, 상기 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량 감소를 하는 것으로 했다.
본 명세서에 있어서, "CYP3A, OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물"로서는, 클래리스로마이신, 시클로스포린 및 HIV프로테아제 저해제를 들 수 있다. HIV프로테아제 저해제로서는, 예를 들어 아타자나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물(아타자나비르황산염 등), 인디나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물(인디나비르황산염 에탄올 부가물 등), 사퀴나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물(사퀴나비르메실산염 등), 다루나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물(다루나비르에탄올 부가물 등), 넬피나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물(넬피나비르메실산염 등), 포삼프레나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물(포삼프레나비르칼슘 수화물 등), 리토나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물 및 로피나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 들 수 있고, 특히 리토나비르 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물은 CYP3A, OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 것이 알려져 있다.
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, "CYP3A, OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물을 함유하는 의약"에는 클래리스로마이신, 시클로스포린 또는 HIV프로테아제 저해제 중 어느 것을 유일한 약리 작용을 나타내는 화합물로서 포함하는 의약 이외에도 다른 약리 작용을 나타내는 화합물과 조합하여 이루어지는 배합제가 포함된다. 상기의 배합제로서는, 리토나비르와 로피나비르와의 배합제(예를 들어 칼레트라 배합정), 리토나비르와 옴비타스비르 수화물 및 파리타프레비르 수화물과의 배합제(비키락스 배합정), 리토나비르와 다루나비르에탄올 부가물과의 배합제, 다루나비르에탄올 부가물과 코비시스타트와의 배합제(프레즈코빅스 배합정)를 들 수 있다.
또한, "CYP3A를 저해하는 약물"과 "OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물"과의 병용에 의해, CYP3A, OATP1B1 및 OATP1B3이 저해되고, 추가로 동일 환자에게 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 투여함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 그 때문에, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 "CYP3A를 저해하는 약물" 또는 "OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물"과 병용할 때에도 주의가 필요하고, 해당 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제할 수 있다.
또한, 시클로스포린은, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하고, 약물 상호 작용을 야기한다는 것이 알려져 있고, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승에 관여하고 있다는 것을 생각할 수 있다. 즉, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물이라면, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물과의 병용에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 따라서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승을 억제하기 위해서, 상기 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량 감소를 하는 것으로 했다.
또한, "CYP3A를 저해하는 약물", "CYP2C8을 저해하는 약물", "CYP2C9을 저해하는 약물" 및 "OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물"을 병용함으로써, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, OATP1B1 및 OATP1B3이 저해되고, 추가로 동일 환자에게 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 투여함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 그 때문에, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 "CYP3A를 저해하는 약물", "CYP2C8을 저해하는 약물", "CYP2C9을 저해하는 약물" 및 "OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물"로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물과 병용할 때에도 주의가 필요하고, 해당 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제할 수 있다.
또한, 클로피도그렐은, CYP2C8 및 OATP1B1을 저해하고, 약물 상호 작용을 야기한다는 것이 알려져 있고, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승에 관여하고 있다는 것을 생각할 수 있다. 즉, CYP2C8 및 OATP1B1을 저해하는 약물이라면, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물과의 병용에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 따라서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승을 억제하기 위해서, 상기 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량 감소를 하는 것으로 했다.
또한, "CYP2C8을 저해하는 약물"과 "OATP1B1을 저해하는 약물"과의 병용에 의해, CYP2C8 및 OATP1B1이 저해되고, 추가로 동일 환자에게 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 투여함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 그 때문에, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 "CYP2C8을 저해하는 약물" 또는 "OATP1B1을 저해하는 약물"과 병용할 때에도 주의가 필요하고, 해당 병용의 회피 혹은 정지, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 감소함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용의 회피 또는 정지를 행하는 공정"이란, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 하기의 (i) 내지 (vii) 중 어느 1개의 공정을 포함한다.
(i)페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과 병용함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승하기 때문에, 병용이 금기인 것을 환자에게 권고하는 공정.
(ii)페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과 병용함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승하기 때문에, 병용을 회피 또는 정지해야 하는 것을 환자에게 권고하는 공정.
(iii)페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을 사용하기 전에, OATP1B 저해제를 함유하는 의약의 사용을 정지해야 하는 것을 환자에게 권고하는 공정.
(iv)페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과 병용함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승하기 때문에, 원칙적으로 병용이 금기인 것을 환자에게 권고하는 공정.
(v) 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과 병용함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승하기 때문에, 원칙적으로 병용을 회피 또는 정지해야 하는 것을 환자에게 권고하는 공정.
(vi)페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약을, OATP1B 저해제를 함유하는 의약과 병용함으로써, 페마피브레이트의 혈장 중 농도가 상승하기 때문에, 부작용의 발현에 주의하면서 병용하는 것을 환자에게 권고하는 공정.
(vii)페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물이 정상적인 대사가, OATP1B 저해제를 함유하는 의약의 복용에 의해 저해되는 것을 환자에게 설명한 후에 이루어지는 (i) 내지 (vi)로부터 선택되는 어느 하나의 공정.
또한, 상기의 (i) 내지 (vii)은, "OATP1B 저해제"를 임의인 약물로 치환하고, 임의의 약물에 대한 공정이라고 바꾸어 읽는 것이 가능하다. 임의의 약물에 대해서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 "CYP 저해제", "CYP3A를 저해하는 약물", "CYP2C8을 저해하는 약물", "CYP2C9을 저해하는 약물", "OATP1B1 및 OATP1B3을 저해하는 약물" 및 "OATP1B1을 저해하는 약물"로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물이다.
본 명세서에 있어서, "투여량"은, 1일에 사용되는 유효 성분의 양을 의미하고, g/일 또는 mg/일의 단위로 표현된다. 본 발명의 일 실시 형태로서, 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자에 대한 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량은, 0.1 내지 0.4mg/일이 바람직하지만, 환자가 추가로 OATP1B 저해제에 의한 치료를 필요로 하고 있을 경우는 0.4mg/일보다 적은 것이 바람직하고, 0.1 내지 0.2mg/일이 보다 바람직하다. 본 발명의 일 실시 형태로서, 페마피브레이트를 클래리스로마이신 또는 클로피도그렐과 병용하는 경우에는, 페마피브레이트의 1일 투여량을 0.1mg으로 하고 최대 투여량은 1일 0.2mg까지로 하는 것이 바람직하지만, 특별히 이것으로 한정되는 것이 아니다. 또한, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물은, 상기 1일 투여량을 2회로 나누어서 투여되는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, "페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소하는 공정"은, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을, 0.4mg/일에서 0.35mg/일로 하는 공정, 0.4mg/일에서 0.3mg/일로 하는 공정, 0.4mg/일에서 0.25mg/일로 하는 공정, 0.4mg/일에서 0.2mg/일로 하는 공정, 0.4mg/일에서 0.15mg/일로 하는 공정, 0.4mg/일에서 0.1mg/일로 하는 공정, 0.4mg/일에서 0.05mg/일로 하는 공정, 0.35mg/일에서 0.3mg/일로 하는 공정, 0.35mg/일에서 0.25mg/일로 하는 공정, 0.35mg/일에서 0.2mg/일로 하는 공정, 0.35mg/일에서 0.15mg/일로 하는 공정, 0.35mg/일에서 0.1mg/일로 하는 공정, 0.35mg/일에서 0.05mg/일로 하는 공정, 0.3mg/일에서 0.25mg/일로 하는 공정, 0.3mg/일에서 0.2mg/일로 하는 공정, 0.3mg/일에서 0.15mg/일로 하는 공정, 0.3mg/일에서 0.1mg/일로 하는 공정, 0.3mg/일에서 0.05mg/일로 하는 공정, 0.25mg/일에서 0.2mg/일로 하는 공정, 0.25mg/일에서 0.15mg/일로 하는 공정, 0.25mg/일에서 0.1mg/일로 하는 공정, 0.25mg/일에서 0.05mg/일로 하는 공정, 0.2mg/일에서 0.15mg/일로 하는 공정, 0.2mg/일에서 0.1mg/일로 하는 공정, 0.2mg/일에서 0.05mg/일로 하는 공정, 0.15mg/일에서 0.1mg/일로 하는 공정, 0.15mg/일에서 0.05mg/일로 하는 공정 및 0.1mg/일에서 0.05mg/일로 하는 공정로 이루어지는 군으로부터 선택되는 공정이어도 좋다. 이 중, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을, 당해 약물을 단독으로 투여할 때의 양의 1/2 이하로 감소시킨 양으로 하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서의, "페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소한다"는, 예를 들어 "투여하는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 감한다", "페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 감량한다", 또는 "페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 저감시킨다"라고 표현할 수 있다.
본 발명이 다른 실시 형태로서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도의 상승을 억제하기 위한, "병용의 회피 혹은 정지를 행하는 공정" 및 "페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량 감소하는 공정"은, 필요에 따라서 행할 수 있고, 그 경우의 실시 형태로서는 예를 들어 상기 [47] 및 [49]에 기재된 의약, [48] 및 [50]에 기재된 의약 키트, [52] 및 [56]에 기재된 치료 방법, [54] 및 [58]에 기재된 치료를 위한 사용 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 클래리스로마이신에 의한 치료가 필요한 환자에게 대한 클래리스로마이신의 투여량은, 200 내지 1600mg/일이며, 바람직하게는 일반 감염증의 치료에는 200 내지 800mg/일을, 비결핵성 항산균증의 치료에는 400 내지 1600mg/일을, 헬리코백터 필로리 감염증의 치료에는 200 내지 800mg/일을, 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시 형태에 있어서, 클로피도그렐 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물에 의한 치료가 필요한 환자에게 대한 클로피도그렐 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량은, 75 내지 400mg/일이며, 바람직하게는 클로피도그렐로서 75 내지 300mg/일이며, 보다 바람직하게는 투여 1일째에 클로피도그렐 황산염 391.5mg/일(클로피도그렐 300mg/일 상당), 투여 2일째 이후에 클로피도그렐 황산염 97.875mg/일(클로피도그렐 75mg/일 상당)이다.
본 발명의 일 실시 형태로서는, (A)페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약과, (B)상기 (A)와 OATP1B 저해제를 함유하는 의약과의 병용을 회피 혹은 정지하는 것, 또는 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 투여량을 감소하는 것을 지시하는 지시서를 포함하는 의약 키트를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "병용의 회피 또는 정지를 지시하는 지시서"는, 특정한 2개의 의약의 병용이 행하여지는 상황을 회피 또는 정지해야 하는 것이 기재된 지시서다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어서, "의약 A와 의약 B와의 병용의 회피 또는 정지를 지시하는 지시서"는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 하기 (a) 내지 (h)를 지시하는 지시서를 들 수 있다.
(a) 의약 A를 투여 중인 환자에게는 의약 B를 투여하지 말것
(b) 의약 A와 의약 B를 병용하지 말것
(c) 의약 B를 투여 중의 환자에게는 의약 A를 투여하지 말것을 원칙으로 하지만, 특히 필요로 하는 경우에는 신중하게 투여할 것
(d) 의약 A와 의약 B를 원칙적으로 병용하지 말것으로 하지만, 치료상 어쩔 수 없다고 판단될 경우에만 신중하게 병용할 것
(e) 의약 B를 투여 중인 환자에게 의약 A를 투여할 경우에는 주의할 것
(f) 의약 A와 의약 B를 병용하는 경우에는 주의할 것
(g) 의약 B를 복약하고 있을 경우에는, 의약 A를 사용하기 전에 약제의 복약을 중지할 것
(h) 의약 B를 복약하고 있을 경우에는, 의약 A를 사용하기 전에 현재의 복약 상태를 의사 또는 약사에 설명할 것
본 명세서에 있어서, "지시서"는, 패키지 삽입물, 패키지 라벨 또는 사용 설명서를 포함하고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 첨부 문서, 인터뷰 폼, 처방 정보(Prescribing Information), 리플렛(Leaflet)을 들 수 있다.
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 페마피브레이트와 리팜피신과의 약물 상호 작용 시험
건강한 성인 피험자를 대상으로 리팜피신이 페마피브레이트의 약물 동태에 미치는 영향을 검토하는 것을 목적으로 하여 시험을 행했다.
[대상]
건강한 성인 피험자 20명
[용법·용량]
이하의 스케줄로 피험자에게 경구 투여했다. 1일째 및 4일째의 페마피브레이트 0.4mg 투여는, 적어도 8시간의 절식 하에 행하고, 투여 후 4시간은 절식을 유지했다.
·1일째: 페마피브레이트 0.4mg 단독 투여
·4일째: 페마피브레이트 0.4mg 및 리팜피신 600mg의 병용 단회 투여
·5 내지 6일째: 리팜피신 600mg 단독 투여
[측정]
1일째 및 4일째의 약물의 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72시간 경과시에 채취된 환자의 혈액 샘플에 대해서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도를 측정하였다.
페마피브레이트의 Cmax 및 무한대 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-inf)의 추정값에 대해서, 기하 평균값 및 단독 투여 시에 대한 병용 투여 시의 기하 평균값의 비를 표 1에 나타낸다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 페마피브레이트와 리팜피신의 병용 투여에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도는 페마피브레이트 단독 투여와 비교해서 증가가 인정되었다.
파라미터 단독 투여 시 병용 투여 시 대비(병용시/단독시)
90% 신뢰 구간
Cmax(ng/mL) 5.672 53.512 9.4336
8.3626-10.6419
AUC0-inf(ng.h/mL) 20.069 218.774 10.9009
9.9154-11.9844
실시예 2 페마피브레이트와 클래리스로마이신과의 약물 상호 작용 시험
건강한 성인 피험자를 대상으로 클래리스로마이신이 페마피브레이트의 약물 동태에 미치는 영향을 검토하는 것을 목적으로 하여 시험을 행했다.
[대상]
건강한 성인 피험자 20명
[용법·용량]
이하의 스케줄로 피험자에게 경구 투여했다. 1일째 및 9일째의 페마피브레이트 0.4mg 투여는, 적어도 8시간의 절식 하에 행하고, 투여 후 4시간은 절식을 유지했다.
·1일째: 페마피브레이트 0.4mg 단독 투여
·4 내지 8일째:클래리스로마이신 500mg의 1일 2회 반복 투여 (1000mg/일）
·9일째: 페마피브레이트 0.4mg 단회 투여 및 클래리스로마이신 500mg의 1일 2회 반복 투여 (1000mg/일）
·10, 11일째:클래리스로마이신 500mg을 1일 2회 반복 투여 (1000mg/일）
[측정]
1일째 및 9일째의 페마피브레이트 0.4mg의 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72시간 경과 시에 채취된 환자의 혈액 샘플에 대해서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도를 측정하였다.
페마피브레이트의 Cmax 및 무한대 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-inf)의 추정값에 대해서, 기하 평균값 및 단독 투여 시에 대한 병용 투여 시의 기하 평균값의 비를 표 2에 나타낸다. 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 페마피브레이트와 클래리스로마이신의 병용 투여에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도는 페마피브레이트 단독 투여와 비교해서 증가가 인정되었다.
파라미터 단독 투여 시 병용 투여 시 대비(병용시/단독시)
90% 신뢰 구간
Cmax(ng/mL) 4.673 11.331 2.4246
2.1632-2.7174
AUC0-inf(ng.h/mL) 17.006 35.670 2.0975
1.9158-2.2964
실시예 3 페마피브레이트와 시클로스포린과의 약물 상호 작용 시험
건강한 성인 피험자를 대상으로 시클로스포린이 페마피브레이트의 약물 동태에 미치는 영향을 검토하는 것을 목적으로 하여 시험을 행했다.
[대상]
건강한 성인 피험자 20명
[용법·용량]
이하의 스케줄로 피험자에게 경구 투여했다. 약제 투여는, 적어도 8시간의 절식 하에 행하고, 투여 후 4시간은 절식을 유지했다.
·1일째: 페마피브레이트 0.4mg 단독 투여
·4일째: 페마피브레이트 0.4mg 및 시클로스포린(네오랄(등록 상표) 또는 그 동등물) 600mg의 병용 단회 투여
[측정]
1일째 및 4일째의 약물의 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72시간 경과시에 채취된 환자의 혈액 샘플에 대해서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도를 측정하였다.
페마피브레이트의 Cmax 및 무한대 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-inf)의 추정값에 대해서, 기하 평균값 및 단독 투여 시에 대한 병용 투여 시의 기하 평균값의 비를 표 3에 나타낸다. 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 페마피브레이트와 시클로스포린의 병용 투여에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도는 페마피브레이트 단독 투여와 비교해서 증가가 인정되었다.
파라미터 단독 투여 시 병용 투여 시 대비(병용시/단독시)
90% 신뢰 구간
Cmax(ng/mL) 4.593 41.175 8.9644
7.5151-10.6931
AUC0-inf(ng.h/mL) 13.388 187.363 13.9947
12.6175-15.5223
실시예 4 페마피브레이트와 클로피도그렐과의 약물 상호 작용 시험
건강한 성인 피험자를 대상으로 클로피도그렐이 페마피브레이트의 약물 동태에 미치는 영향을 검토하는 것을 목적으로 하여 시험을 행했다.
[대상]
건강한 성인 피험자 20명
[용법·용량]
이하의 스케줄로 피험자에게 경구 투여했다. 1일째, 4일째 및 7일째의 페마피브레이트 투여는, 적어도 8시간의 절식 하에 행하고, 투여 후 4시간은 절식을 유지했다.
·1일째: 페마피브레이트 0.4mg 단독 투여
·4일째: 페마피브레이트 0.4mg 및 클로피도그렐 황산염 391.5mg (클로피도그렐 300mg 상당)의 병용 단회 투여
·5, 6일째: 클로피도그렐 황산염 91.875mg (클로피도그렐 75mg 상당) 단독 투여
·7일째: 페마피브레이트 0.4mg 및 클로피도그렐 황산염 91.875mg (클로피도그렐 75mg 상당) 병용 단회 투여
·8, 9일째: 클로피도그렐 황산염 91.875mg (클로피도그렐 75mg 상당) 단독 투여
[측정]
1일째, 4일째 및 7일째의 약물의 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48, 72시간 경과시에 채취된 환자의 혈액 샘플에 대해서, 페마피브레이트의 혈장 중 농도를 측정하였다.
페마피브레이트의 Cmax 및 무한대 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-inf)의 추정값에 대해서, 기하 평균값 및 단독 투여 시(1일째)에 대한 단회 병용 투여시(4일째)의 기하 평균값의 비를 표 4에 나타낸다. 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 페마피브레이트와 클로피도그렐의 병용 투여에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도는 페마피브레이트 단독 투여와 비교해서 증가가 인정되었다.
파라미터 단독 투여 시 병용 투여 시 대비(병용시/단독시)
90% 신뢰 구간
Cmax(ng/mL) 4.7661 7.0799 1.4855
1.3915-1.5858
AUC0-inf(ng.h/mL) 16.0763 38.1452 2.3728
2.2473-2.5052
페마피브레이트의 Cmax 및 AUC0-inf에 대해서, 기하 평균값 및 단독 투여시(1일째)에 대한 클로피도그렐 반복 투여 후 투여 시(7일째)의 기하 평균값의 비를 표 5에 나타낸다. 표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 페마피브레이트와 클로피도그렐의 병용 투여에 의해, 페마피브레이트의 혈장 중 농도는 페마피브레이트 단독 투여와 비교해서 증가가 인정되었다.
파라미터 단독 투여 시 병용 투여 시 대비(병용시/단독시)
90% 신뢰 구간
Cmax(ng/mL) 4.7661 6.3935 1.3415
1.2583-1.4302
AUC0-inf(ng.h/mL) 16.0763 33.5611 2.0876
1.9811-2.1998
<산업상 이용가능성>
본 발명에 따르면, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물의 혈장 중 농도의 상승을 회피할 수 있다. 따라서, 페마피브레이트 혹은 이의 염 또는 이들의 용매화물을 유효하며 안전하게 사용하기 위한 의약을 제공할 수 있다.

Claims (58)

  1. 페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물을 유효 성분으로 함유하고, 상기 치료는 리팜피신(rifampicin), 클래리스로마이신(clarithromycin), 시클로스포린(cyclosporine) 및 클로피도그렐(clopidogrel)로 이루어진 군에서 선택되는 약물을 함유하는 의약과의 병용시에 페마피브레이트의 혈장 중 농도 상승을 억제하기 위해, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정을 포함하고,
    페마피브레이트 요법을 필요로 하는 환자는 고지혈증, 지질이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 염증, 비알코올성 지방성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 환자인 의약.
  2. 제1항에 있어서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물은 페마피브레이트인 의약.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 리팜피신, 클래리스로마이신, 시클로스포린 및 클로피도그렐로 이루어진 군에서 선택되는 약물에 의한 치료중에 추가로 페마피브레이트 요법이 필요하게 된 환자인 의약.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 페마피브레이트 요법중에 추가로 리팜피신, 클래리스로마이신, 시클로스포린 및 클로피도그렐로 이루어진 군에서 선택되는 약물에 의한 치료가 필요하게 된 환자인 의약.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정은 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물의 투여량을 해당 약물을 단독으로 투여할 때 양의 1/2 이하로 감소시킨 양으로 하는 공정인 의약.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물의 투여량을 감소시키는 공정은 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물의 투여량을 0.1 내지 0.2 mg/일로 하는 공정인 의약.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 페마피브레이트; 이의 염; 또는 페마피브레이트 또는 이의 염의 용매화물은 1일 2회로 나누어 투여되는 의약.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
KR1020197038463A 2017-06-30 2018-06-29 의약 KR102512494B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017128188 2017-06-30
JPJP-P-2017-128188 2017-06-30
PCT/JP2018/024954 WO2019004466A1 (ja) 2017-06-30 2018-06-29 医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200021945A KR20200021945A (ko) 2020-03-02
KR102512494B1 true KR102512494B1 (ko) 2023-03-22

Family

ID=64741618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197038463A KR102512494B1 (ko) 2017-06-30 2018-06-29 의약

Country Status (6)

Country Link
US (4) US20200113873A1 (ko)
EP (1) EP3646865A4 (ko)
JP (2) JP6467545B2 (ko)
KR (1) KR102512494B1 (ko)
CN (1) CN110831592A (ko)
WO (1) WO2019004466A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102512494B1 (ko) * 2017-06-30 2023-03-22 교와 가부시키가이샤 의약
CN110237077A (zh) * 2019-05-10 2019-09-17 辽宁大学 考尼伐坦在制备降血脂药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2943126B2 (ja) 1992-07-23 1999-08-30 キヤノン株式会社 太陽電池及びその製造方法
EA009374B1 (ru) 2003-09-03 2007-12-28 Кова Ко., Лтд. Активирующее ppar соединение и содержащая его фармацевтическая композиция
TWI407955B (zh) * 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
WO2012154587A2 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing toxic drug-drug interactions in combination therapies comprising anti-erbb3 agents
TWI696462B (zh) * 2013-07-10 2020-06-21 日商興和股份有限公司 非酒精性脂肪性肝疾病治療劑
CN110831590A (zh) * 2017-06-30 2020-02-21 兴和株式会社 含有培马贝特的医药
KR102512494B1 (ko) * 2017-06-30 2023-03-22 교와 가부시키가이샤 의약
JPWO2019004452A1 (ja) * 2017-06-30 2020-04-30 興和株式会社 医薬組成物
US11446282B2 (en) * 2017-12-21 2022-09-20 Kowa Company, Ltd. Methods of treating mixed dyslipidemia and hypertriglycertdemia

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Atherosclerosis, 249, 36-43, 2016.
PMDA, Report on the Deliberation Results(000226672), 1-71(2017. 6. 13).*

Also Published As

Publication number Publication date
US11554109B2 (en) 2023-01-17
EP3646865A4 (en) 2021-03-17
JP2019011321A (ja) 2019-01-24
US20220257627A1 (en) 2022-08-18
JP2019052192A (ja) 2019-04-04
WO2019004466A1 (ja) 2019-01-03
JP6467545B2 (ja) 2019-02-13
US11554110B2 (en) 2023-01-17
CN110831592A (zh) 2020-02-21
US20200113873A1 (en) 2020-04-16
US11857540B2 (en) 2024-01-02
EP3646865A1 (en) 2020-05-06
KR20200021945A (ko) 2020-03-02
US20230115867A1 (en) 2023-04-13
US20220296588A1 (en) 2022-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Quindós et al. Therapeutic tools for oral candidiasis: Current and new antifungal drugs
Chen et al. Antifungal agents
US11857540B2 (en) Pemafibrate dosing regimens
Perna et al. Levofloxacin-based triple therapy for Helicobacter pylori re-treatment: role of bacterial resistance
Marty et al. Voriconazole and sirolimus coadministration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
US20240122977A1 (en) Compositions and methods for parenteral administration of therapeutic agents
JP2006335773A (ja) 抗生剤の投与方法
BR112020008362A2 (pt) composição farmacêutica, combinação, uso de uma combinação, e, método para tratar câncer.
US20210100786A1 (en) Pharmaceutical Formulations
Zhao et al. Interactions of linezolid and second-line anti-tuberculosis agents against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in vitro and in vivo
JP2006511538A (ja) 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ｎｎｒｔｉ）とプロテアーゼ阻害剤などのシトクロムｐ４５０の阻害剤とを含む組み合わせの使用
US20220241294A1 (en) Bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds for treating notch-activated breast cancer
McManus et al. Antifungal drugs
KR20210095652A (ko) 스테로이드에 대한 내성을 극복하기 위한 글루타르이미드 유도체
JP6420923B1 (ja) 医薬
JP2022551228A (ja) 抗生物質併用療法
JP4589126B2 (ja) 抗感染剤の生物学的有効性に影響を及ぼすためのクミン（ｃｕｍｉｎｕｍｃｙｍｉｎｕｍ）抽出物及びピペリンの使用
JP2023524802A (ja) コロナウイルス感染の治療または予防方法
De Weger et al. Boosting of orally administered paclitaxel by CYP3A4 inhibition
Akhtar et al. Effect of antipyrine on disposition kinetics of ciprofloxacin in dogs
Kazmi New drugs for TB
WO2022238884A1 (en) Dosing regimens
Wang et al. Interactions of linezolid and second-line anti-TB agents
OA20849A (en) Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling.
Groll et al. 27 Antifungal drugs

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant