HU197909B - Process for producing the dextrorotating enanthiomer and salts of methyl-alpha-square brackets open 5-(4,5,6,7-tetrahydrothieno square brackets open 3,2-c square brackets closed pyridyl) square brackets closed-alpha-(2-chlorophenyl)-acetate and pharmaceutical compositions comprising these compounds - Google Patents

Process for producing the dextrorotating enanthiomer and salts of methyl-alpha-square brackets open 5-(4,5,6,7-tetrahydrothieno square brackets open 3,2-c square brackets closed pyridyl) square brackets closed-alpha-(2-chlorophenyl)-acetate and pharmaceutical compositions comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU197909B
HU197909B HU88747A HU74788A HU197909B HU 197909 B HU197909 B HU 197909B HU 88747 A HU88747 A HU 88747A HU 74788 A HU74788 A HU 74788A HU 197909 B HU197909 B HU 197909B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
square brackets
salt
alpha
methyl
Prior art date
Application number
HU88747A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47291A (en
Inventor
Alain Badorc
Daniel Frehel
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26225786&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU197909(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8702025A external-priority patent/FR2612929B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUT47291A publication Critical patent/HUT47291A/hu
Publication of HU197909B publication Critical patent/HU197909B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a metil-a-[5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-Cj piridil)] -α-(2· -klór-fenil)-acetát jobbra forgató enantiomerjének és sóinak előállítására.
Ez a vegyület az (I) általános képlettel írható le, a képletben a *-gal jelölt szénatom aszimmetrikus szénatom. Ez a képlet tehát mind a találmány szerint előállított jobbra forgató molekuláimmá a balra forgató enantiomert ábrázolja. A képletnek megfelelő racém elegyet a 2 530 247 számon közzétett francia szabadalmi leírás ismerteti.
A; továbbiakban (Id)-vel jelöljük a találmány szerint .előállított jobbra forgató enantiorriert és (I/J-lel a balra forgató enantiomert. Ismeretes, hogy egy vegyület forgatóképessége függ az oldószertől, amelyben a mérést végzik, és a vegyület koncentrációjától az oldatban. A találmány szerint előállított jobbra forgató izomer metanolos oldatban pozitív forgatóképességgel rendelkezik.
Nemvárt módon, kizárólag az (Id) jobbra forgató enantiomer mutat verlemezkeaggregációt gátló tulajdonságot az (I/) balra forgató enantiomer inaktív.
Egyébként az inaktív balra forgató (I/) enantiomer a két enantiomer közül a toxikusabb is.
A találmány tárgya felöleli az (b) vegyület gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóinak az előállítását is.
Az (b) vegyület olaj, míg hidrogén-kloridja fehér por. Az olajos termékeket általában nehéz tisztítani; gyógyszerkészítmények előállításához szívesebben használunk kristályos termékeket, amelyek általában átkristályosítással tisztíthatok.
Jelen esetben mégis azt tapasztaltuk, hogy az (Id) vegyület bizonyos sói általában amorf alakban csapódnak ki és/vagy higroszkóposak, és ez nagyüzemi méretekben igen megnehezíti a velük való műveletek végzését. Elkészítettük a gyógyszerészetben szokásos karbonsav- és szulfonsav-sókat, így az ecetsav, benzoesav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, gentizinsav, metánszulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav és lauril-szulfonsav sóját, valamint a dobenzilsav sóját op.: 70°C) és a paratoluol-szulfonsav sóját (op.: 51°C), amelyek tisztítása igen nehéznek mutatkozott.
Találtunk azonban az (b) jobbra forgató vegyület szerves és ásványi savakkal képzett sói között olyanokat, amelyek könnyen kristályosodnak, nem higroszkóposak és elég nagy a vízoldhatóságuk és ahhoz, hogy előnyösen lehessen használni őket gyógyszerek hatóanyagaként.
A jelen találmány tehát szorosabban véve a metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-C] piridil) ] -a- (2-klór-fen il) -acetát jobbra fór gató enantiomerje, hidrogén-szulfátja, taurokolátja és hidrogén-bromidja előállítására vonatkozik.
Ezeket a sókat ismert módon állítjuk elő, a megfelelő sav és a bázis egymásrahatásával, a bázist előzetesen olyan oldószerben oldjuk, amelyben a sók spontán vagy egy, a sót nem oldó szer hozzáadására kiválnak.
A metil-a- [5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-C] piridil)] -a-(2-klór-fenil)-acetát jobbra forgató izomerjét úgy állítják elő, hogy a racém vegyületből oldószerben valamely optikailag aktív savval sót képzünk, azt többször átkristályosítjuk, mindaddig, míg állandó forgatóképességű terméket nem kapunk, majd lúggal felszabadítjuk a jobbra forgató izomert a sójából; végül kívánt esetben a jobbra forgató izomerből és egy savból gyógyszerészetileg elfogadható sót készítünk.
Optikailag aktív savként előnyösen a balra forgató kámfor-10-szulfonsavat alkalmazzuk.
A sóképzéshez és az átkristályosításhoz használhatjuk ugyanazt az oldószert; esetünkben áz aceton tökéletesen megfelel.
A (ΙΕ) képletű királis, balra forgató kámfor-10-szulfonsavat iners oldószerben reagáltatjuk az (I) képletü vegyület racém elegyével az 1. reakcióvázlat szerint.
A sóképzést különböző oldószerekben, így alkoholban, ketonokban, dimetil-formamidban végezhetjük. A só spontán kiválik vagy kisózással vagy az oldószer lepárlásával nyerjük ki. A (Illa) képletü vegyület két diasztereoizomerjének keveréke képződik. Oldószerben, például acetonban történő többszöri átkristályosítással a csapadék feldúsul az (I) vegyület jobbra forgató izomerjének sójában. Minden átkristályosítás után mérjük a csapadék [a] p° forgatóképességét 20°C-on, metanolban, 1,5—2 g/100 ml közötti koncentrációban. Amikor az [a]p° már nem változik, felszabadítjuk az (Id) képletű bázist a (Illa) képletű sóból, valamilyen lúg segítségével, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, vizes közegben, 5 és 20°C közötti hőmérsékleten. Ha az első szűrés (IV) jelű szűrletéből, amelyet a (Illa) képletű csapadék-kristályok leszűrése után kapunk, elpárologtatjuk az oldószert, olyan elegyet kapunk, amely az (I;) enantiomer sójában dús.
Ha ezt a diasztereoizomer sókeveréket gyenge lúggal, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal vizes oldatban, 5 és 20°C közötti hőmérsékleten lúgosítjuk, a két enantiomer, (Id) (íz) keverékét kapjuk, amely a balra forgató (I;) enantiomerben dús.
Ezt a balra forgató (I;) enantiomerben dús (Id) + (I;) keveréket jobbra forgató kámfor-10-szulfonsavval, amelyet (Ild)-vel jelölünk— reagáltatjuk, oldószerben, a 2. reakcióvázlat szerint.
A kapott kristályos (Illb) diasztereoizomer só-keveréket addig kristályosítjuk át acetonból, míg a csapadék forgatóképessége, [a]p° már nem változik.
-2197909
Az előzőekhez hasonlóan minden átkristályosítás után meghatározzuk a (IHb) diasztereoizomer só [a]p° forgatóképességét.
Az (I/)-nek a sztereoizomer sóból való felszabadítását ismert módon, az (Id) vegyületnél leírtak szerint végezzük.
A balra forgató (II/) kámfor-10-szulfonsavat a kereskedelmi forgalomban kapható (V) képletű balra forgató ammónium-kámfor-10-szulfonátból nyerjük, a 3. reakcióvázlat szerint.
Az (V) képletű ammóniumsó vizes oldatát Amberlite IRN-77 nevű ioncserélő gyantán kromatografáljuk. Az eluátum liofilizálása után nyerjük a (II/) jelű kámfor-10-szulfonsavat.
A teljes eljárást a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Mind az (Id), mind az (I/) enantiomerből a klasszikus módszerekkel készíthetünk sókat; például a hidrogén-kloridokat úgy készítjük, hogy az (Id) vagy I/) vegyület dietil-éterrel készített oldatához sósavgáz dietil-éteres oldatát adjuk.
A jobbra, illetve balra forgató (Id), illetve (I/) enantiomerek enantiomer-tisztaságának meghatározása
Két módszert használunk:
— NMR spektroszkópiás módszer királis ritkaföldfém hozzáadásával — királis állófázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer.
a) Proton NMR spektroszkópiás módszer királis ritkaföldfém hozzáadásával:
Az enantiomer-tisztaságot (optikai tisztaság) ’H 60 MHz-es NMR spektroszkópiás méréssel határozzuk meg, királis ritkaföldfém-komplex jelenlétében, G. M. Whitesides és munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1038) módszere szerint.
A racém vegyületnél (I), az aszimmetrikus centrumhoz, azaz az észter-funkcióhoz képest α-helyzetben kapcsolódó hidrogén egy jelként jelenik meg (kémiai eltolódás, δ= =4,87 ppm, CDCI3-ban mint oldószerben). Ha á racém (I) vegyület CDCl3-os oldatát tartalmazó mintatartóba Eu(tfc)3 [európium (III) -trisz-3- (trifluor-metil-hidroxi-meti1 én) - d-kámforát] ritkaföld fém-komplexet adunk, az eredeti egy jel két jól elkülönült jellé kettőződik meg, amely a két enantiomer (Id) és (I/) protonjának felel meg. Ha a ritkaföldfém és az (I) vegyület mólaránya=0,4, akkor a két jel közötti elkülönülés 6 Hz,
A két elkészített enantiomerrel (Id) és (I/) ugyanazt elvégezzük, amit a racém (1) vegyülettel. Megállapítható, hogy a kisebb kémiai eltolódás a jobbra forgató (Id), a nagyobb kémiai eltolódás pedig a balra forgató (I/) enantiomer protonjának felel meg.
A módszer pontosságát úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk a ritkaföldfém-komplex hozzáadásával vagy anélkül kapott Ή NMR (60 MHz) spektrumokat, tiszta (Id) és (I/) enantiomerek, illetve a másik enantiomerből növekvő mennyiségeket tartalma4 zó keverékek esetén. Megállapítottuk, hogy a keverékben 5 tömcg%-nál nagyobb menynyiség már könnyen detektálható.
b) királis álló fázist alkalmazó nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer:
A kísérletet 215 nm-es UV detektorral ellátott HP-1084 folyadékkromatográfiával végeztük. A királis álló fázis DEAE (10 mikronos) szilícium-dioxid volt, amelyhez alfa-1-gliko-proteinsavat kapcsoltunk (0,4— 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB).
A mozgó fázis pH=7,4-re beállított, 0,1 M NaCI-t és 15 térfogat% izopropanolt tartalmazó 8 mM (NaH2PO4/NaHPO4) vizes loszfát-pufferkeverék volt. Az áramlási sebességet 0,3 ml/percre állítottuk be, az oszlop hőmérsékletét 18—20°C-on tartottuk. Ilyen körülmények között a jobbra forgató (ld) enantiomer retenciós ideje 45 perc, a balra forgató (I/) enantiomeré 35 perc.
A két enantiomer optikai tisztasága meghatározásának pontosságát úgy állapítottuk meg, hogy a két elkészített (Id) és (I/) enantiomer részben önmagában, részben a másik enantiomert növekvő mennyiségben tartalmazó keverékként kromatografáltunk. Megállapítottuk, hogy — 2 tömeg% (b) enantiomer az (I/) enantiomerben és — 4 tömeg% (I/) enantiomer az (U) enantiomerben könnyen detektálható.
Az elmondottakból következik tehát, hogy a példák szerinti eljárással előállított (Id) és (I/) enantiomer optikai tisztasága a jobbra forgató (Id) enantiomer esetében legalább 96% és a balra forgató (I/) enantiomer esetében legalább 98%.
A találmány szerinti eljárást a következő példákban mutatjuk be részletesebben.
1. Példa
A jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a-(2-klór-fenil) -acetát és sói
a) balra forgató kámfor-10-szulfonsav Amberlit IRN-77 gyantából készült oszlopon 1 N sósavat engedünk át, majd a savassá tett kolonnát bő vízzel mossuk. A balra forgató ammónium-kámfor-10-szulfonátot a lehető legkevesebb vízben feloldjuk és az így előkészített kolonnára visszük, majd vízzel eluáljuk. A savat tartalmazó eluátumot liofilizáljuk.
Fehér kristályok, op.: 198°C; [a] 20= =—20,53 (c=2,075 g/100 ml, vízben).
b) a metil-α-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridil)] -a-(2-klór-fenil)-acetát l-kámfor-10-szulfonsavval képzett sója (SR 25990 B) g (0,0994 mól) racém metil-α-]5-(4,5,6,
7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil)-acetátot 150 ml acetonban oldunk, majd hozzáadunk 9,95 g (0,0397 mól) balra forgató kámfor-10-szulfonsav-monohidrátot.
A homogén elegyet szobahőmérsékleten pihentetjük, 48 óra után néhány kristály meg3
-3197909 jelenése észlelhető. Ekkor 50 ml-re sűrítjük a reakcióelegyet és újabb 24 órát pihentetjük. A kapott kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 55% a kiindulási racém elegyre vonatkoztatva.
Fehér kristályok, op.: 165°C, [at]p°= =+24,67 (c=l,58 g/100 ml, metanol).
Az előzőleg kapott kristályokat a lehető legkevesebb forrásban lévő acetonban újra feloldjuk (50 ml-ben). A hűtés után kapott kristályokat szűrjük, acetonban mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 88%.
Fehér kristályok, op.: 165°C, [α]2θ= =+24,75 (c= 1,68 g/100 ml; metanol)
c) Jobbra forgató metil-a- [5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-feni 1) -acetát g (0,022 mól) b) lépésben kapott tiszta terméket a lehető legkevesebb vízben oldunk, majd 5°C-ra lehűtjük és a vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával lúgosítjuk. A vizes-lúgos fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után színtelen olaj marad vissza (kvantitatív kitermelés).
Olaj, [aj2ϋ=+51,52 (c=l,61 g/100 ml metanol ).
d) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-f enil) -acetát-hidroklorid (SR 25990 A) g (0,0228 mól) jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil)] -a- (2-klór-fenil)-acetátot 100 ml dietil-éterben oldunk. Hozzáadunk 30 ml dietil-éteres N sósav-oldatot, és a kapott kristályokat szűrjük. A kristályokat dietil-éterrel mossuk és szárítjuk (kitermelés: 94%).
Fehér kristályok, op.: 117°C, [a]20=+62,23 (c=l,82 g/100 ml metanol).
e) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil,] -a- (2-klór-fenil) -acetát-hidrogén-szulfát (SR 25990 C)
200 g SR 25990 B 800 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 800 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Keverés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 500 ml jégbehűtött acetonban oldjuk és cseppenként hozzáadunk 20,7 ml tömény kénsavat (93,64%-os, d=l,83). A megjelenő csapadékot szűréssel elválasztjuk, 1 000 ml acetonnal mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk 50°C-on. 139 g fehér kristályt kapunk, amely analitikailag tiszta, olvadáspontja 184°C. Tapasztalati képlete: Ci6H16CI NO2S—H2SO4, [α]2θ=+55,10 (c= = 1,891 g/100 ml, metanol).
f) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil)] -a- (2-klór-fenil)-acetát-hidrobromid (SR 25990 D).
g SR 25990 B 200 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 150 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldó4 szert lepároljuk, majd a kapott maradékot 150 ml dietil-éterben vagy diizopropil-éterben oldjuk, és cseppenként hozzáadunk 4,4 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot. A képződő csapadékot elválasztjuk. Szárítás után 14,4 g kristályt kapunk, op.: 111°C, kitermelés: 99%.
Ebből a kristályból 13,4 g-ot 100 ml izopropil-éterből és 150 ml izopropanolból álló oldószer-keverékből átkristályosítunk, így 10,2 g analitikailag tiszta hidrobromidot kapunk. Op.: 140°C, tapasztalati képlet: C16H|6 C1NO2S-HBr, [a] ^=+59,23 (c=2,09 g/100 ml, metanol).
g) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil-acetát-taurokolát (SR 25990 E)
Amberlite IRN 77 gyantán kromatografáljuk a taurokolsav nátriumsóját vízzel eluálva. A kapott frakciókat liofilizáljuk. 3 g (0,0054 mól) SR 25990 B-t 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott bázist 30 ml izopropanollal felvesszük; ehhez az oldathoz 2,8 g (0,0054 mól) taurokolsav 100 ml izopropanollal készített oldatát adjuk. Egy éjszakán át keverés közben szobahőmérséleten hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 3,5 g bézs-színű kristályt kapunk. Op.: 120°C, [α] 2O=+39,53 (1,791 g/100 ml metanol).
C,6H16CINO2S-C26H4SNO7S; C, Η, N analízis megfelel a képletnek.
2. Példa
A balra forgató metil-a- [5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil) -acetát és sói
a) d-kámfor-10-szulfonsavval alkotott só (SR 25989 B)
Az l.b) példában az SR 25990 B vegyület elválasztása után kapott acetonos oldatból lepároljuk az oldószert. A maradékot vízzel és dietil-éterrel felvesszük. Az éteres fázist dekantáljuk. A vizes fázist 5°C hőmérsékletre hütjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk. A lúgos vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával olajat kapunk, amelyet szilícium-dioxid-ágyon való szűréssel tisztítunk (eluálószer: dietil-éter). Színtelen olajat kapunk, amely mintegy 65% balra forgató és mintegy 35% jobbra forgató enantiomerből áll. Az összetételt királis ritkaföldfém-komplex hozzáadásával végzett Ή NMR spektroszkópiával (60 MHz) határozzuk meg.
Az így kapott keverékből 16,66 g-ot (0,0517 mól) 70 ml acetonban oldunk. 7,77 g (0,0310 mól) jobbra forgató kámfor-10-szulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A homogén elegyet egy éjszakán át pihentetjük szo-4197909 bahőmérsékleten. Á kapott kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk (kitermelés: 44% a keverékre vonatkoztatva).
A kapott kristályokat a lehető legkevesebb acetonban (60 ml) reflux közben feloldjuk. Szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Fehér kristályok, op.: 167°C, [a]20= =—24,85 (c=l,79 g/100 ml metanol).
b) Balra forgató metil-α-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil) -acetát
11,3 g (0,0204 mól) kámfor-10-szulfonátot, amelyet az a) lépésben kaptunk, minimális vízben feloldunk. Lehűtjük 5°C-ra, a kapott vizes oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk. A vizes lúgos oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk, az oldószert lepároljuk. Színtelen olajat izolálunk (kvantitatív kitermelés). Olaj ]a]20=—50,74 (c=l,58 g/ /100 ml, metanol).
c) Balra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil) -acetát-hidroklorid (SR 25989 A)
Az 1. példa d) lépésében leírt műveleti eljárás szerint készítjük. Kitermelés 94%. Fehér kristályok, op.: 117°C, [a]20=—62,56 (c=l,80 g/100 ml, metanol).
d) Balra forgató metil-α-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil)-acetát-hidrogén-szulfát (SR 25989 C) g (0,126 mól) a) lépésben kapott SR 25989 B kámfor-szulfonátot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgossá teszünk diklór-metán jelenlétében. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml acetonnal felvesszük, majd cseppenként hozzáadunk 7,2 ml (0,126 mól) tömény kénsavat. Keverés után a keletkező kristályokat szűrjük, és acetonnal mossuk. 47,8 g fehér kristályt kapunk.
Op.: 182°C [a]g°=—51,61 (c=2,044 g/100 ml, metanol). A C, Η, N analízis megfelel a képletnek.
Farmakológiai vizsgálatok
Az új vegyületek aggregáció-gátló hatását és toxicitását összehasonlítottuk a 82. 12 599 számú (közzétételi irat száma: 2 530 247) francia szabadalmi leírásból ismert racém elegy ezen tulajdonságaival. A következőkben ennek a vizsgálatnak az eredményét ismertetjük. Ebből a találmány előnye nyilvánvalóvá válik, nevezetesen, hogy a jobbra forgató izomer sóinak nagyobb a gyógyhatása, mint a racém elegynek; tulajdonképpen a balra forgató izomernek gyakorlatilag nincs a vérlemezkék aggregációját gátló hatása és toxicitása lényegesen nagyobb, mint jobbra forgató párjának.
A vegyületek vérlemezkék aggregációját gátló és antitrombotikus hatását patkányokon vizsgáltuk ismert módszerekkel. Ex-vivo határoztuk meg az ADP vagy a kollagén vérlemezkék aggregációjára gyakorolt hatás á t
Az etanolos oldatba vitt (200 mg/ml), 5 tömeg% gumiarábikumot tartalmazó, vízzel hígított terméket szájon át adagoltuk 5, egyenként 250—300 g súlyú, a CD-COBS törzshöz tartozó nőstény patkányból álló csoportnak, kilogrammonként 10 ml szuszpenziót számolva, két órával a vérvétel előtt. A vért 3,8%-os vizes nátrium-citrát-oldatra vettük le (1 térf./9 térf. vér), dietil-éterrel al25 tatott állatokból, a hasi aorta punkciójával. A vérlemezkékben gazdag plazmát ezután 10 percig végzett 200 g-os centrifugálással választottuk el. Az aggregációt úgy váltottuk ki, hogy 2 μΐ aggregációt okozó oldatot adtunk 400 μΐ vérlemezkében dús plazmá30 hoz. Az aggregációt okozó oldatok a következők voltak:
— 500 μΜ-es vizes oldat, amelyet a Boehringer Mannheim cég forgalmaz (végső koncentráció: 2,5 μΜ), 35 — valamint egy, a Sigma cég által forgalmazott kollagén oldat, (1. típus), koncentrációja 0,25 g/100 ml, 3 térf.%-os ecetsavban (végső koncentráció: 12,5 μg/ml).
A vérlemezkék aggregációját a G.V.R. Born 40 által a Natúré 194, p. 927 (1967) helyen leírt módszerrel határoztuk meg, CoultronicsR aggregométert használva, 37°C hőmérsékleten, 900 ford./perc keveréssel.
Az ADP-re bekövetkező aggregációra az agg45 regométer az optikai sűrűség változásával mért, a vérlemezkék aggregációjára jellemző görbét rajzol. Ennek a görbének a magasságát definiáljuk aggregációs magasságnak. Az aggregációs fok a mért aggregációs ma50 gasság és a 100% aggregációnak megfelelő magasság aránya, X 100. Az inhibíciós fokot a következő aránnyal határozzuk meg:
Összehasonlíxó aggregációs - a. termék mért aggregációs magasság magassága
--,- x 1 00 összehasonlító aggregációs magasság
Az eredményeket, amelyeket egyrészt az ADP, a racém elegy klór-hidrátja (PCR 4099), a jobbra és balra forgató izomer hidrogén-szulfátjai (SR 25990 C, illetve SR 25989 C), másrészt a PCR 4099 és a jobbra, illetve balra forgató izomerek klór-hidrátjai (SR 25990 A, illetve SR 25989 A) aggregációjára kaptunk, az I. táblázatban tüntettük Fel. Jól látható, hogy a balra forgató izomer inaktív, és a jobbra forgató izomer legalább olyan aktív, mint a racém elegy.
-5197909
I. táblásat
Termék Dózis mg/kg P.O. Adagolt bázis mennyisége Aggregáció % Inhibíció % XX P
Összehasonlító minta 42,4 +/-1,5
PCR4099 4,48 3,84 29,8 +/-2,'4 30 0,01
(racém) 8,97 7,69 17,2 +/-2,2 59 0,001
17,9 15,38 11,1 +/-2,3 74 0,001
SR 25989C 20 15,38 41,0 +/-1,5 3 η. ü ·
40 30,76 37,1 +/-1,7 13 n. j ·
SR 25990C 1,25 0,96 39,4 +/-1,3 7 n. j
2,5 1,92 28,4 +/-2,3 33 0,01
5’ 3,84 14,0 +/-1,6 67 0,001
10 7,69 8,5 +/-1,6 80 0,001
Összehasonlító minta 33,8 +/-2,3
SR 25990E 10 3,84 9,6 +/-3 72 0,001
20 7,69 4 +/-1,6 88 0,001
Aggregációs magasság
Összehasonlító minta 103 +/-5
íCR 4099 2,5 2,14 86 +/-5 17 0,05
(racém) 5 4,28 72 +/-8 30 0,05
12,5 10,71 32 +/-9 69 0,001
SR 25989A 25 22,46 101 +/-1 2 n.3 ·
SR 25990A 2,5 2,25 67 +/-7 35 0,01
5 4,49 26 +/-5 75 0,001
12,5 11,23 19 +/-4 82 0,001
25 22,46 11 +/-1 89 0,001
6'
-6197909 x az eredmények átlaga +/- standard mérési hiba (SMH) xx
Student teszt XXX aggregációs magasság mm-ben: átlag +/- SMH (n=5) n.j. = nem jellemző
A kollagénre történő aggregációnál az inhibíciós fokot úgy kapjuk, hogy kivonjuk az összehasonlító mintára kapott, az optikai sűrűség időbeli változását mutató görbe meredekségéből a vizsgálandó termékre kapott értéket, elosztjuk az összehasonlító mintára kapott meredekséggel és az eredményt megszorozzuk 100-zal.
A II. táblázatban feltüntetett eredmények 15 szintén igazolják, hogy csak a jobbra forgató izomer aktív, míg a sók aktivitása összemérhető.
II. táblázat
Termék Dózis mg/kg P.O. Adagolt bázis mennyisége Meredek- ség Inhibíció % XX P
Összehasonlító minta 4,8 +/-0,3
PCR 4099 4,48 3,84 3,6 +/-0,2 25 0,05
(racém) 8,97 7,69 2,7 +/-0,3 44 0,01
17,9 15,38 1,5 +/-0,3 69 0,001
SR 25989C 20 15,38 4,3 +/-0,2 10 n.j.
40 30,76 4,0 +/-0,2 17 n.j.
SR 25990C 1,25 0,96 4,5 +/-0,3 6 n.j.
2,5 1,92 4,1 +/-0,2 15 n.j
5 3,84 2,3 +/-0,1 52 0,001
10 7,69 1,7 +/-0,3 65 0,001
Összehasonlító minta 3,5 +/-0,1
SR 25990E 10 3,84 2,1 +/-0,5 40 0,05
20 7,69 1+/-0,4 60 0,01
Összehasonlító minta 3,97 +/-0,29
PCR 4099 2,5 2,14 3,13+/-0,33 21 n.j.
(racém) 5 4,28 2,94+/-0,34 26 0,05
12,5 10,71 2,19+/-0,42 45 0,01
-7197909
14
II. táblázat /folytatás/
Termék Dózis mg/kg P.O. Adagolt bázis mennyisége Meredek- ség Inhibíció % XX P
SR 25989A 25 22,46 4,32+/-0,29 10 n.j.
SR 25990A 2,5 2,25 3,05+/-0,19 23 0,05
5 4,49 1,24+/-0,22 69 0,001
12,5 11,23 0,86+/-0,14 78 0,001
25 22,46 0,74+/-0,13 81 0,001
xx
Student te s zt
n.j. = nem jellemző
Vizsgáltuk a vegyületek antitrombotikus hatását is, a fúróra keletkező vénás trombózis tesztben, amelyet Kumada T. és munkatársai ismertettek a Throm. Rés. 18 189 oldal (1980) irodalmi helyen.
Az előzőekben bemutatott nőstény patkányokat 10-es csoportokban dietil-éterrel altattuk és véna cavajukat hasi bemetszés után izoláltuk. Ennek a vénának üregébe, közvetlenül a vese elágazás alatt, a csípő vénák felé haladva bevezettünk egy 21 mm hoszszú fogorvosi fúróból álló csavarmenetet (a francia Dyna cég forgalmazza, mérete: 30as szám), ügyelve arra, hogy ne sértsük meg a véna falát; csavarmenetet 19—20 cm-re implantáltuk, így 1 mm-re kinyúlt az újra lezárt hasból.
A trombuszok gyorsan kialakultak, öt órával később, pentobarbitallal történő alta35 tás alatt a hasat újra felnyitottuk, a csavarmenettől felfelé és lefelé is érkötőket helyeztünk el, majd a vénát hosszirányban felvágtuk, a csavarmenetet kihúztuk és az izolált trombuszt mértük.
A III. táblázatban szereplő eredmények azt mutatják, hogy a balra forgató izomer ebben a tesztben is inaktív, ellentétben a jobbra forgató izomerrel és a racém eleggyel.
III. táblázat
Termék Dózis mg/kg P.O. Bázis mennyisége Trombusok súlya Variáció % XX P
Összehasonlító minta 3,9 +/-0,3
PCR 4099 4,48 3,84 2,17+/-0,24 44 0,001
(racém) 8,97 7,69 1,39+/-0,15 64 0,001
17,9 15,38 1,0 +/-0,19 74 0,001
SR 25989C 40 30,76 4,17+/-0,42 -7 n.j.
SR 25990G 1,25 0,96 3,11+/-0,32 20 n.j.
2,5 1,92 2,29+/-0,22 41 0,01
-8197909
III. táblázat /f o lyt a tá s /
Termék < z X z XX
Dózis Bázis mennyisége Trombusok Variáció p mg/kg súlya %
P.O.
5 3,84 1,71+/-0,24 56 0,01
10 7,69 1,26+/-0,19 67 0,01
20 15,38 1,20+/-0,13 69 0,01
Összehasonlító minta 3,78+/-0,36
SR 25990E 10 3,84 1,48+/-0,15 60 0,001
20 7,69 1,18+/-0,15 68 0,001
= trombusok súlya mg-ban +/- standard mérési hiba p = Kruskal-Wallis U tesztje.
A toxikológiai vizsgálathoz a vegyületeket orálisan alkalmaztuk, azonos mennyiségű, 10 tömeg% gumiarábikumoi tartalmazó vízben készített szuszpenzió formájában, csoportonként 10 nőstény, a Sprague Dawley törzshöz tartozó, 120—135 g súlyú patkányoknál, éhgyomorra.
Az elhullt állatok számát 14 nappal a vizsgálandó termék beadása után határoztuk meg.
IV. Az így meghatározott letálís dózisokat az adagolt só súlyában kifejezve, a IV. táblázatban tűntetjük fel; az eredmények egyrészt azt mutatják, hogy a racém elegy toxicitása hasonló a balra forgató izomer toxicitásához, míg a jobbra forgató izomer lényegesen kevésbé toxikus, másrészt pedig, hogy a toxi0 citás függ attól, hogy a sóképzéshez milyen savat használunk.
táblázat
Termék D 10 D 50 ( ) E 90 Abszolút letális dózis
POR 4099 (racém) 1318 1615(1448-1747) 1979 2000
SR 25989A 1259 1702(1443-1797) 2299 2000
SR 25990A 3055 4316(3569-5705) 6137 5000
SR 25990C 2257 2591(2372-2805) 2974 4000
SR 25990D 2634 4268(3581-6012) 6914 5000
( ) = megbízhatósági intervallum
-9197909
Az ismertetett farmakológiai vizsgálatból világosan látszik, hogy az (Id) vegyület figyelemre méltó vériemezkeaggregáció gátló tulajdonságokkal rendelkezik, míg (h) izomerje nem mutat ilyen hatást.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény szájon át történő adagoláshoz készülhet tabletta, drazsírozott tabletta, kapszula, csepp, granulátum vagy szirup formában. Rektális alkalmazáshoz készülhet kúp alakban, parenterális adagoláshoz pedig injektálható oldat formájában.
Az egységnyi adagolási dózis előnyösen 0,001—0,100 g találmány szerint előállított származékot tartalmaz, míg a napi adag 0,001—0,500 g aktív anyag között változhat, a beteg életkorának és a kezelt panaszok súlyosságának függvényében.
Az alábbiakban néhány példában mutatjuk be a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények elkészítését.
1) Tabletta:
hatóanyag..............0,010 g kötőanyag: laktóz, finom porcukor, rizskeményítő, alginsav, magnézium-sztearát
2) Drazsírozott tabletta hatóanyag..............0,005 g kötőanyag: magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, gumiarábikum, sellak, fehér cukor, glükóz, fehér viasz, karnaubaviasz, parafin, kosenie
3) Kapszula hatóanyag..............0,025 g kötőanyag: magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, laktóz
4) Injektálható oldat hatóanyag..............0,050 g izotóniás oldószer q.s.p. 3 ml
5) Kúp hatóanyag..............0,30 g félszintetikus trigliceridek q.s.p. 1 kúp
A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény, az artériás és vénás trombózisok mechanizmusába beavatkozó, vérlemezke-aggregációt gát18 ló figyelemreméltó tulajdonságai révén, hatásosan alkalmazható a testen kívüli vérkeringés miatti vagy az aterómakomplikációk következményeként fellépő vérlemezkékkel kapcsolatos zavarok kezelésénél és megelőzésénél.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

10 L Eljárás jóbbra forgató metil-α- [5- (4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil)] -a- (2-klór-fenil)-acetát és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém metil-a- [5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,215 -c] piridil)]-ot-(2-klór-fenil)-acetátból oldószerben valamely optikailag aktív savval sót képzünk, abból többszöri átkristályosítással állandó forgatóképességű sót állítunk elő, majd a jobbra forgató izomert lúggal fel20 szabadítjuk a sójából, és kívánt esetben a kapott jobbra forgató izomert egy gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
25 jellemezve, hogy optikailag aktív savként balra forgató kámfor-10-szulfonsavat alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átkr istá lyosításokat acetonban végezzük.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzést acetonban végezzük.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag alkalmas savként sósavat, kénsavat, hidrogén-bromidot vagy taurokólsavat alkalmazunk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények elő0 állítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet vagy annak egy savaddíciós sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/ /vagy gyógyszerészeti segédanyaggal kever45- jük össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU88747A 1987-02-17 1988-02-16 Process for producing the dextrorotating enanthiomer and salts of methyl-alpha-square brackets open 5-(4,5,6,7-tetrahydrothieno square brackets open 3,2-c square brackets closed pyridyl) square brackets closed-alpha-(2-chlorophenyl)-acetate and pharmaceutical compositions comprising these compounds HU197909B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702025A FR2612929B1 (fr) 1987-02-17 1987-02-17 Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR878716516A FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1987-11-27 Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47291A HUT47291A (en) 1989-02-28
HU197909B true HU197909B (en) 1989-06-28

Family

ID=26225786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88747A HU197909B (en) 1987-02-17 1988-02-16 Process for producing the dextrorotating enanthiomer and salts of methyl-alpha-square brackets open 5-(4,5,6,7-tetrahydrothieno square brackets open 3,2-c square brackets closed pyridyl) square brackets closed-alpha-(2-chlorophenyl)-acetate and pharmaceutical compositions comprising these compounds
HU95P/P00071P HU210538A9 (en) 1987-02-17 1995-02-01 Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00071P HU210538A9 (en) 1987-02-17 1995-02-01 Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4847265A (hu)
EP (1) EP0281459B1 (hu)
JP (1) JPH0645622B2 (hu)
KR (1) KR960003615B1 (hu)
AR (1) AR243891A1 (hu)
AT (1) ATE121745T1 (hu)
AU (1) AU597784B2 (hu)
CA (1) CA1336777C (hu)
CS (1) CS274420B2 (hu)
CY (1) CY2087B1 (hu)
DE (2) DE3853643T2 (hu)
DK (1) DK173636B1 (hu)
ES (1) ES2071621T4 (hu)
FI (1) FI87216C (hu)
FR (1) FR2623810B2 (hu)
HK (1) HK1000093A1 (hu)
HR (1) HRP920923B1 (hu)
HU (2) HU197909B (hu)
IE (1) IE66922B1 (hu)
IL (1) IL85294A (hu)
LU (1) LU90324I2 (hu)
LV (1) LV5804B4 (hu)
MA (1) MA21184A1 (hu)
MX (1) MX9203026A (hu)
MY (1) MY103198A (hu)
NL (1) NL990002I1 (hu)
NO (2) NO165924C (hu)
NZ (1) NZ223475A (hu)
OA (1) OA08808A (hu)
PH (1) PH25960A (hu)
PL (1) PL156689B1 (hu)
PT (1) PT86726B (hu)
RO (1) RO99191B1 (hu)
SI (1) SI8810231A8 (hu)
TN (1) TNSN88012A1 (hu)
YU (1) YU46748B (hu)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065421A (en) * 1957-05-21 1962-11-20 John M Hart Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations
US3009149A (en) * 1957-09-30 1961-11-14 Mcdonald Ramsey Automatic dial radio telephone system
US3105118A (en) * 1960-04-13 1963-09-24 Ericsson Telefon Ab L M Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU225503B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
WO1999065500A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
IN191030B (hu) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
MXPA03006133A (es) * 2001-01-24 2004-05-04 Cadila Healthcare Ltd Proceso para preparar clopidogrel.
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
DE60230327D1 (de) * 2001-12-18 2009-01-22 Teva Pharma Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
SG164279A1 (en) 2002-04-16 2010-09-29 Schering Corp Tricyclic thrombin receptor antagonists
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
WO2004048385A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Instytut Farmaceutyczny A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
AU2003238664A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
DK1618111T3 (en) 2003-04-25 2015-02-16 Cadila Healthcare Ltd Salts of clopidogrel and the process for preparing
ATE461201T1 (de) * 2003-07-02 2010-04-15 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs
JP2007516166A (ja) * 2003-07-02 2007-06-21 エギシュ　ヂョヂセルヂャール　エルテー 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
AU2008200919B2 (en) * 2003-09-11 2009-05-21 Generics (Uk) Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel
CA2544443C (en) * 2003-11-03 2010-08-17 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
JP2007523203A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP4550884B2 (ja) * 2004-04-09 2010-09-22 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
PL1740593T3 (pl) * 2004-04-19 2016-09-30 Sposoby wytwarzania wodorosiarczanu klopidogrelu w formie polimorficznej I
EP1756116A1 (en) * 2004-04-20 2007-02-28 Sanofi-Aventis Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
EA010829B1 (ru) * 2004-04-20 2008-12-30 Санофи-Авентис Клопидогрель и его полиморфные формы
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
EP1750701A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
EP1704152A2 (en) * 2004-09-21 2006-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
WO2006087729A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
CZ20041048A3 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
WO2006091847A2 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
WO2007086914A2 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US8063217B2 (en) * 2005-07-12 2011-11-22 Rpg Life Sciences Limited Process for preparation of methyl-(+)-(S)-alpha-(2-chlorophenyl)-6, 7-dihydrothieno[3,2-C]pyridine-5(4H) -acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
US7994322B2 (en) * 2005-09-05 2011-08-09 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (S)-(+)-clopidogrel besylate
JP2009507014A (ja) * 2005-09-21 2009-02-19 チョン クン ダン ファーマセウティカル コーポレイション Ｓ−クロピドグレルの新規レジネート複合体およびその生成法
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
DE102005060690B4 (de) * 2005-12-15 2008-09-25 Capsulution Nanoscience Ag Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20070094230A (ko) * 2006-03-17 2007-09-20 한미약품 주식회사 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
TR201816133T4 (tr) 2006-04-04 2018-11-21 Kg Acquisition Llc Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari.
CN102014899A (zh) * 2006-04-27 2011-04-13 因-斯韦特实验室有限公司 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法
TW200825093A (en) * 2006-08-03 2008-06-16 Teva Pharma Process for preparing clopidogrel bisulphate
EP2064217B1 (en) * 2006-09-04 2011-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR100978498B1 (ko) * 2006-10-17 2010-08-30 최중헌 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
US20080194560A1 (en) * 2006-12-22 2008-08-14 Zhi Yun Wang Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
EP2084164A2 (en) * 2007-04-18 2009-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for preparing clopidogrel
HUE053158T2 (hu) 2007-04-27 2021-06-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások
US20090042869A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-12 University Of Utah Research Foundation SIGNAL-DEPENDENT SPLICING OF TISSUE FACTOR PRE-mRNA IN PLATELET CELLS
AU2008268627A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
DE602008005896D1 (de) * 2007-06-22 2011-05-12 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
AU2008268630A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
US20100183715A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
CA2709262A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Generics [Uk] Limited New hplc method
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
EP2095815B1 (en) * 2008-02-26 2011-10-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing clopidogrel
JP5589838B2 (ja) 2008-04-01 2014-09-17 アステラス製薬株式会社 血管性疾患の予防剤及び／又は治療剤
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
EP2346879A1 (en) * 2008-10-24 2011-07-27 Sandoz AG A process for the preparation of s-clopidogrel
EP3061460A1 (en) 2009-04-10 2016-08-31 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
PL3100728T3 (pl) 2009-05-13 2020-05-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
MX2011013091A (es) 2009-06-08 2012-01-12 Schering Corp Un antagonista del receptor de trombina y tableta con dosificacion fija de clopidogrel.
EP2445861B1 (en) 2009-06-25 2014-03-26 Tetra, Sia Novel acetylsalicylic acid salts
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN102863457B (zh) 2010-02-02 2013-10-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN101787033B (zh) * 2010-03-16 2011-08-31 天津市中央药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
ES2592280T3 (es) 2010-04-19 2016-11-29 Cadila Healthcare Limited Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis
CN101863902B (zh) * 2010-06-29 2012-06-27 天津药物研究院 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199160B (zh) * 2011-03-22 2016-06-22 浙江华海药业股份有限公司 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法
AU2012277327B2 (en) 2011-06-27 2017-04-27 Ipca Laboratories Limited Anti-thrombotic compounds
CA2858522A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104761567A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
EP3646865A4 (en) 2017-06-30 2021-03-17 Kowa Company, Ltd. MEDICINE
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
MA21184A1 (fr) 1988-10-01
LV5804B4 (lv) 1997-08-20
MX9203026A (es) 1992-07-01
JPS63203684A (ja) 1988-08-23
PL156689B1 (en) 1992-04-30
JPH0645622B2 (ja) 1994-06-15
EP0281459B1 (fr) 1995-04-26
PL270677A1 (en) 1988-12-08
HUT47291A (en) 1989-02-28
FI87216B (fi) 1992-08-31
RO99191B1 (ro) 1990-07-30
IL85294A0 (en) 1988-07-31
YU23188A (en) 1989-08-31
ES2071621T3 (es) 1995-07-01
CA1336777C (en) 1995-08-22
HU210538A9 (en) 1995-04-28
ES2071621T4 (es) 2011-12-29
DE3853643D1 (de) 1995-06-01
FI87216C (fi) 1992-12-10
HRP920923B1 (en) 2001-12-31
LU90324I2 (fr) 1999-01-27
MY103198A (en) 1993-05-29
FR2623810A2 (fr) 1989-06-02
NO880666D0 (no) 1988-02-16
IE66922B1 (en) 1996-02-07
TNSN88012A1 (fr) 1990-07-10
IE880273L (en) 1988-08-17
CS274420B2 (en) 1991-04-11
AU1129288A (en) 1988-08-18
DE19875053I2 (de) 2001-05-23
HRP920923A2 (hr) 1994-04-30
NL990002I1 (nl) 1999-03-01
DK80088D0 (da) 1988-02-16
FI880720A0 (fi) 1988-02-16
ATE121745T1 (de) 1995-05-15
DE3853643T2 (de) 1995-11-30
NO1999022I1 (no) 1999-10-11
KR960003615B1 (ko) 1996-03-20
IL85294A (en) 1991-12-15
AR243891A1 (es) 1993-09-30
PH25960A (en) 1992-01-13
LV5804A4 (lv) 1997-02-20
DK80088A (da) 1988-08-18
PT86726B (pt) 1992-05-29
FR2623810B2 (fr) 1992-01-24
NZ223475A (en) 1989-05-29
AU597784B2 (en) 1990-06-07
NO880666L (no) 1988-08-18
NO165924B (no) 1991-01-21
PT86726A (pt) 1988-03-01
NO165924C (no) 1991-05-02
YU46748B (sh) 1994-04-05
OA08808A (fr) 1989-03-31
FI880720A (fi) 1988-08-18
DK173636B1 (da) 2001-05-14
KR880009969A (ko) 1988-10-06
SI8810231A8 (en) 1996-08-31
CS96588A2 (en) 1990-09-12
CY2087B1 (en) 2002-04-05
EP0281459A1 (fr) 1988-09-07
HK1000093A1 (en) 1997-11-21
US4847265A (en) 1989-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197909B (en) Process for producing the dextrorotating enanthiomer and salts of methyl-alpha-square brackets open 5-(4,5,6,7-tetrahydrothieno square brackets open 3,2-c square brackets closed pyridyl) square brackets closed-alpha-(2-chlorophenyl)-acetate and pharmaceutical compositions comprising these compounds
EP0088903B1 (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
HU199425B (en) Process for producing alpha-alkyl-/4-amino-3-quinolinyl/-methanols and 1-square brackets open 4-/aralkylamino/-3-quinolinyl square brackets closed -alkanones, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0018104B1 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CZ20021416A3 (cs) Derivát imidazopyridinu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4173634A (en) Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
IE871767L (en) PYRROLO £1,2-c| THIAZOLE DERIVATIVES
IL93760A (en) History of N-3] 3-Ariyl) Hydroxyamino (methylphenyl [-3-) pyridyl (- H1, H3-pyrrolo] C-1,2 [thiazole-7-carboxamide, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
PT89805B (pt) Processo para a preparacao de di-hidropiridinas
KR100425953B1 (ko) 티오피란유도체
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
JPH0641465B2 (ja) ベンゾチアジンジオキシド誘導体
US4616023A (en) Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
CA1337201C (en) 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridine derivatives
EP0160451B1 (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
US5494923A (en) Method of ameliorating cerebral circulation
SK175999A3 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
IL91552A (en) 4-] 4-) 3-Benziazothiazolyl (1-piperazinyl [Butyl&#39;s bridged bicarbonate with antipsychotic activity and pharmaceuticals containing the same
FI83516C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4 -dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl)-ester-5 -metylesters a-diastereoisomer.
PL149608B1 (en) A method of obtaining new derivatives of benzothiazine dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR