ES2592280T3 - Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis - Google Patents

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Abstract

Una composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC que comprende un agente antiplaquetario o su sal farmacéuticamente aceptable y un agente estimulante de eritropoyesis.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición de agentes antiplaquetarios y agentes estimulantes de eritropoyesis adecuada para trastornos de riñón crónicos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a una composición de agentes estimulantes de eritropoyesis (AEE) adecuados y agentes antiplaquetarios para la reducción de la evolución del daño renal debido al uso de un agente estimulante de eritropoyesis en enfermedad renal crónica (ERC). Además, la presente invención se refiere a una combinación de
15 AEE y agentes antiplaquetarios para reducir la reactividad de plaquetas inducida por agentes estimulantes de eritropoyesis en ERC y para reducir el problema de hemorragia asociado con el agente antiplaquetario, que finalmente reduce el riesgo cardiovascular asociado con los AEE en ERC.
El trastorno renal crónico está relacionado con la disminución progresiva e irreversible en la función renal y se considera que es un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares. La reducción en la función renal produce cambios maladaptativos en la retención de líquidos (sobrecarga de líquido extracelular), anemia, alteraciones del metabolismo del hueso y mineral y dislipidemia. En efecto, los pacientes con función renal reducida representan una población no solo en riesgo para evolución de enfermedad renal y para enfermedad renal terminal (ERT), sino también a incluso mayor riesgo para enfermedades cardiovasculares. Actualmente, no hay curas específicas para la
25 reducción de la evolución de enfermedades renales crónicas, y el trasplante renal está limitado por la escasez de órganos, por tanto, la presente composición es útil para la prevención de la evolución de enfermedades renales. Se ha encontrado que el tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) acelera la evolución de enfermedades renales (Garcia DL et al, PNAS, 6142-6146, 1988). Además, rHuEPO también aumenta la reactividad de plaquetas que hace al paciente susceptible a enfermedades cardiovasculares y sucesos trombóticos. Por tanto, parece que cuando el paciente renal crónico se trata con rHuEPO aumentan tanto la alteración de las funciones renales como el riesgo de trombosis coronaria cardiovascular.
La enfermedad cardiovascular es un problema de salud muy común, que es la causa principal de muerte. Los agentes antiplaquetarios son uno entre los agentes de tratamiento conocidos para trastornos cardiovasculares. Hay
35 varios agentes antiplaquetarios conocidos como clopidogrel, prasugrel, etc. La estructura y sus funciones se conocen de los documentos US4847265, US6429210 y US6693115, respectivamente.
Clopidogrel está comercializado como su sal bisulfato bajo el nombre de marca Plavix, que está en forma sólida. Se conocen varias formulaciones sólidas de clopidogrel, pero debido a la baja solubilidad del bisulfato de clopidogrel, es difícil preparar su formulación inyectable. De hecho, no hay formulación inyectable disponible en el mercado para bisulfato de clopidogrel.
Estos agentes antiplaquetarios se asocian con algunos efectos secundarios como que puede llevar más tiempo para detener una hemorragia si se experimenta un corte o herida, cuando se toman estos agentes. Clopidogrel (Plavix) y
45 prasugrel están ambos asociados con este problema (Sanofi-Aventis, BMS, www.plavix.com y NEJM Volumen 361:940-942)
La combinación de clopidogrel y aspirina tiene mejor efecto en el tratamiento de síndrome coronario agudo, pero se ha encontrado que hay alto riesgo de aumento en el tiempo de hemorragia al administrar esta combinación. Este problema se ha observado en población en hemodiálisis también, cuando se administra la combinación de clopidogrel y aspirina (NEJM vol 345 No7, 2001. 494-502 y J Am Soc Nephrol 14: 2313-2321, 2003)
Los pacientes en hemodiálisis o con trastornos renales crónicos se enfrentan a otras complicaciones, que principalmente incluye anemia y trastornos cardiovasculares. Para el tratamiento de anemia, es necesario
55 administrar eritropoyetina a pacientes con trastornos renales crónicos.
La eritropoyetina (EPO), principalmente producida por las células peritubulares del riñón es el regulador principal de la producción de glóbulos rojos y es responsable de la diferenciación terminal de células progenitoras eritroides.
En médula ósea, EPO actúa sobre un receptor específico (EPO-R), con activación posterior de varias rutas de señalización (STAT5, MAPK, PI3/Akt). EPO actúa principalmente como un factor de supervivencia para células progenitoras eritroides, y de esta manera aumenta el número de glóbulos rojos maduros en la circulación.
Actualmente, la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) está aprobada para tratamiento de anemia causada
65 por enfermedades, incluyendo anemia asociada con insuficiencia renal, quimioterapia, y tratamiento antiviral contra VIH o para reducir la necesidad de transfusión en pacientes quirúrgicos preoperatorios. También es uno de los productos usados para el tratamiento de anemia aplásica. La eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) se debe iniciar si la Hb de los pacientes permanece por debajo del 11% gm a pesar de corregir las deficiencias nutricionales y de hierro. Se recomienda la vía intravenosa en pacientes en hemodiálisis mientras que en otros se puede usar por vía subcutánea de dos a tres veces a la semana.
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5 Un estudio en ratas nefrectomizadas mostró que la corrección de anemia con rHuEPO puede tener consecuencias hemodinámicas y estructurales renales adversas (Garcia DL et al, PNAS, 6142-6146, 1988).
Un estudio en perros sugirió que rHuEPO no solo fomenta la síntesis de números aumentados de plaquetas reticuladas, sino que estas plaquetas recién producidas son híper-reactivas comparadas con los controles (Thromb haemost 1997; 78:1505-09, Blood 2000; 95:2983-89). Estas plaquetas recién producidas aumentan la reactividad de las plaquetas y están unidas a un riesgo aumentado de sucesos trombóticos. La EPO parece afectar a varios parámetros cardiovasculares y hemostáticos no relacionados para aumentar el hematocrito (Blood 2000; 95:298389). La EPO también puede ser protrombótica en seres humanos tanto al aumentar la reactividad de las plaquetas
15 como al aumentar la PS sistémica mediante vasoconstricción. También aumentó la absorción y almacenamiento de calcio en plaquetas. (Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10:633-77).
La EPO aumenta los glóbulos rojos significativamente en pacientes lo que puede causar riesgo serio de trombosis venosa (coágulo rojo) y por tanto heparina y heparina de bajo peso molecular (LMWH) son medicamentos preferidos para el tratamiento del coágulo rojo. Además, otra desventaja de rHuEPO es que aumenta el recuento de plaquetas y las hace híper-reactivas lo que puede producir la formación de coágulo rico en plaquetas (coágulo blanco) en arteria coronaria lo que produce infarto de miocardio en el paciente. Sin embargo, la rHuEPO no muestra ningún efecto terapéutico y preventivo adecuado sobre el coágulo blanco. (Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10:633-77, Blood 2000; 95:2983-89, BMJ 1990; 300:573-8, N Engl J Med 1998; 339:584-90, Cancer 2003; 9:1514-20, Clin
25 Invest 1994; 72:S36-S43, Lancet 2007; 369:381-8, Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:1274-82, Am J Hypertension 2006; 19:1286-1292, PNAS USA 1988; 85, 6142-6146).
Por tanto, en pocas palabras el problema asociado con la administración de rHuEPO es que no solo aumenta la alteración de la función renal, sino que también hace al paciente vulnerable a enfermedades cardiovasculares. Estas desventajas son muy graves y complicadas lo que produce un alto índice de mortalidad en pacientes que padecen enfermedades renales. Desgraciadamente, no hay todavía terapia disponible para prevenir los daños renales inducidos por rHuEPO y/o para mejorar la función renal.
Por tanto, es deseable desarrollar una composición que mejore significativamente la función renal y también que
35 prevenga daño adicional causado por rHuEPO y/o disminuya los sucesos trombóticos y problemas de hemorragia en pacientes y también mejore la función renal en el paciente.
Compendio de la invención
La invención se define en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona una composición que comprende un agente/agentes antiplaquetario(s) adecuado(s) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente estimulante de eritropoyesis adecuado para la mejora en la función renal. Específicamente, tal composición proporciona beneficio terapéutico por prevención y
45 tratamiento del daño renal y enfermedades cardiovasculares en pacientes de enfermedades renales crónicas. Además, cuando se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado, el agente/agentes antiplaquetario(s) adecuado(s) y un agente estimulante de eritropoyesis interaccionan de una manera sinérgica para controlar los problemas asociados con rHuEPO y mejora la función renal.
También se describe un kit para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y trastornos renales crónicos, que comprende agente/agentes antiplaquetario(s) adecuado(s) y un agente estimulante de eritropoyesis.
En una característica preferida, la presente invención proporciona una formulación líquida de clopidogrel para administración intravenosa de modo que se pueda administrar simultáneamente con un agente estimulante de
55 eritropoyetina.
Formas de realización de la invención
En una forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende un agente antiplaquetario adecuado o sus sales farmacéuticamente aceptables combinado con un agente estimulante de eritropoyesis adecuado para el tratamiento y mejora de la función renal alterada. Preferiblemente, los compuestos se proporcionan en una proporción adecuada dependiendo de la necesidad del paciente.
En otra forma de realización, la invención proporciona una composición de un agente antiplaquetario adecuado o
65 sus sales farmacéuticamente aceptables combinado con un agente estimulante de eritropoyesis adecuado para la mejora en el daño renal causado por la administración de rHuEPO.
imagen3
En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición que comprende clopidogrel o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con eritropoyetina humana recombinante para la mejora en el daño renal causado por la administración de rHuEPO y.
5 En el presente documento se divulga una composición de clopidogrel o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con eritropoyetina humana recombinante para el tratamiento de trastornos cardiovasculares en donde el problema de hemorragia asociado con clopidogrel o su sal farmacéuticamente aceptable y el riesgo de sucesos trombóticos asociados con la eritropoyetina humana recombinante se reducen.
10 En el presente documento se divulga una combinación de más de un agente antiplaquetario y un agente estimulante de eritropoyesis adecuado para el tratamiento de una o más afecciones descritas anteriormente.
En el presente documento se divulga además usada para el tratamiento curativo, profiláctico de trastornos renales 15 crónicos, así como afecciones asociadas con trastornos renales crónicos donde el riesgo de sucesos trombóticos asociados con eritropoyetina humana recombinantes se reduce.
En una forma de realización adicional, la combinación de la presente invención que comprende un agente antiplaquetario adecuado o sus sales farmacéuticamente aceptables y agentes estimulantes de eritropoyesis se 20 puede administrar por vía de administración oral, intravenosa o subcutánea.
En el presente documento se divulga un kit que comprende agente/agentes antiplaquetario(s) con agente estimulante de eritropoyesis.
25 Breve descripción de las figuras:
Figura 1a-Efecto de rHuEPO sobre la reactividad de plaquetas en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por ADP usando ratas Wistar macho.
30 Figura 1b-Efecto de rHuEPO sobre la reactividad de plaquetas en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por ácido araquidónico usando ratas Wistar macho.
Figura 1c-Efecto de rHuEPO sobre la reactividad de plaquetas en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por trombina usando ratas Wistar macho.
35 Figura 1d-Efecto de rHuEPO sobre la reactividad de plaquetas en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por colágeno usando ratas Wistar macho.
Figura 2a-Efecto de clopidogrel o aspirina o su combinación sobre la reactividad de plaquetas inducidas por 40 rHuEPO en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por ADP usando ratas Wistar macho.
Figura 2b-Efecto de clopidogrel o aspirina o su combinación sobre la reactividad de plaquetas inducidas por rHuEPO en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por ácido araquidónico usando ratas Wistar macho.
45 Figura 2c-Efecto de clopidogrel o aspirina o su combinación sobre la reactividad de plaquetas inducidas por rHuEPO en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por trombina usando ratas Wistar macho.
Figura 2d-Efecto de clopidogrel o aspirina o su combinación sobre la reactividad de plaquetas inducidas por rHuEPO en método de agregación de plaquetas ex vivo inducida por colágeno usando ratas Wistar macho. 50 Figura 3. Alteración del tiempo de hemorragia en ratas Wistar cuando se usan clopidogrel, aspirina y rHuEPO solos
o en combinación entre ellos.
Figura 4. Efectos de varios tratamientos sobre el % de agregación de plaquetas ex vivo usando ADP 2,5 µM como 55 agente agregante en modelo de enfermedad renal crónica en rata.
Figura 5a-Efectos de varios tratamientos sobre recuento de GR (106/µl) en modelo de enfermedad renal crónica en rata.
60 Figura 5b-Efecto de varios tratamientos sobre hemoglobina (Hb) (g/dl) en modelo de enfermedad renal crónica en rata.
Figura 5c-Efecto de varios tratamientos sobre el % de hematocrito (HCT) en modelo de enfermedad renal crónica en rata. 65
imagen4
Figura 6a-Efectos de varios tratamientos sobre creatinina en suero (mg/dl) en modelo de enfermedad renal crónica en rata.
Figura 6b-Efectos de varios tratamientos sobre urea en suero (mg/dl) en modelo de enfermedad renal crónica en 5 rata.
Figura 6c-Efectos de varios tratamientos sobre ácido úrico en suero (mg/dl) en modelo de enfermedad renal crónica en rata.
10 Figura 6d-Efectos de varios tratamientos sobre nitrógeno ureico en sangre (BUN) (mg/dl) en modelo de enfermedad renal crónica en rata.
Figura 6e-Efectos de varios tratamientos sobre proteína total (g/dl) en modelo de enfermedad renal crónica en rata.
15 Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporciona una composición que comprende agente/agentes antiplaquetario(s) adecuado(s) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente estimulante de eritropoyetina para el tratamiento curativo, profiláctico de enfermedades renales crónicas. En el presente documento se divulga una
20 composición que comprende agente/agentes antiplaquetario(s) adecuado(s) y un agente estimulante de eritropoyetina para el tratamiento curativo, profiláctico de enfermedades cardiovasculares.
Por tanto, la presente invención proporciona una composición que comprende un agente antiplaquetario adecuado o sus sales farmacéuticamente aceptables combinado con un agente estimulante de eritropoyesis adecuado para el 25 tratamiento y mejora de función renal alterada. Preferiblemente los compuestos se proporcionan en una proporción adecuada dependiendo de la necesidad del paciente.
En una forma de realización preferida la invención proporciona una composición que comprende un agente antiplaquetario adecuado o sus sales farmacéuticamente aceptables combinado con un agente estimulante de 30 eritropoyesis adecuado para la mejora en el daño renal causado por administración de rHuEPO.
El “agente antiplaquetario” según la presente invención es un agente que disminuye la agregación de plaquetas. Se puede seleccionar de, pero no está limitado a, clopidogrel y su sal farmacéuticamente adecuada, prasugrel y su sal farmacéuticamente adecuada y aspirina.
35 “Agente estimulante de eritropoyesis” según la presente invención es un agente que estimula la eritropoyesis. El agente estimulante de eritropoyesis según la presente invención puede incluir eritropoyetina humana recombinante, darbepoetina, PEG-eritropoyetina humana recombinante, PEG-darbepoetina y otros péptidos cortos, así como moléculas pequeñas etc. que estimulan la eritropoyesis.
40 “Trastornos cardiovasculares” se conoce bien en la técnica y se puede describir como los trastornos asociados con arterias y venas, que pueden incluir angina, ateroesclerosis, accidentes cerebrovasculares, enfermedades cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, arteriopatías coronarias, infarto de miocardio, enfermedades vasculares periféricas y enfermedades cardiovasculares asociadas con enfermedades renales crónicas.
45 “Enfermedades renales crónicas” incluye las enfermedades relacionadas con la función renal y trastornos asociados con esa y las enfermedades asociadas con trastornos renales crónicos como se dan, por ejemplo, en NEJM volumen 351:1296-1305. La enfermedad renal crónica en la población general se caracteriza generalmente por la existencia de creatinina en suero, urea en suero, ácido úrico, nitrógeno ureico en sangre aumentados, y proteína
50 total en suero disminuida y estos se pueden usar como biomarcadores renales. El empeoramiento de la función renal se define como un aumento en aproximadamente el 25% de la creatinina en suero que aproximadamente corresponde a una disminución en la tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 9,0 ml/min/1,73 m2. (Goldstein SL. Kidney International, 2010: 78, 433 —435; A Leelahavanichkul et al. Kidney International, 2010: doi:10.1038/ki.2010.287; Damman K et al., Eur J Heart Fail, 2007:6,17-18; Khan NA et al., J Am Soc Nephrol, 2006:17,244-253; Krumholz HM
55 et al., Am J Cardiol, 2000:85,1110-1113).
En una forma de realización, la presente invención proporciona beneficios terapéuticos mejorados y seguridad cuando se usa una combinación que comprende agentes antiplaquetarios y rHuEPO. Además, la presente combinación de agentes antiplaquetarios o sus sales farmacéuticamente aceptables con rHuEPO reduce la
60 aparición de problemas asociados entre sí y actúa complementario entre sí con mejores beneficios de seguridad. Por ejemplo, rHuEPO se ha ligado con riesgo aumentado de sucesos trombóticos debido a la híper-reactividad de las plaquetas. Por otra parte, el agente antiplaquetario, por ejemplo, clopidogrel o su sal farmacéuticamente aceptable, específicamente esas que son antagonistas del receptor de ADP, se ha asociado con riesgo aumentado de hemorragia y que causa anemia aplásica, así como depresión de la médula ósea.
65 Las sales farmacéuticamente aceptables de clopidogrel que se pueden usar se seleccionan de bisulfato, besilato, tosilato, clorhidrato, bromhidrato y mesilato. En una forma de realización preferida, las sales farmacéuticamente aceptables usadas pueden ser besilato de clopidogrel, bisulfato de clopidogrel, clorhidrato de clopidogrel y bromhidrato de clopidogrel. Sorprendentemente, cuando se usa en combinación, rHuEPO cuida de complicaciones
imagen5
5 de hemorragia de los agentes antiplaquetarios tal como clopidogrel; mientras que el agente/agentes antiplaquetario(s) mejora(n) las funciones renales que están alteradas por la administración de rHuEPO, así como la híper-reactividad de las plaquetas inducida por rHuEPO, reduciendo por tanto el riesgo de sucesos trombóticos.
A menos que se mencione de otra manera, en la especificación siempre que el término agente/agentes antiplaquetario(s) o clopidogrel, prasugrel, etc., así como agentes estimulantes de la eritropoyesis seleccionados de eritropoyetina recombinante humana, darbepoetina, PEG-eritropoyetina humana recombinante, PEG-darbepoetina se usan, el término donde sea aplicable, también incluye su composición farmacéutica adecuada.
En otra forma de realización, un agente antiplaquetario mecanísticamente diferente tal como aspirina se usa en
15 combinación con rHuEPO que también muestra interacción sinérgica y mejora la función renal causada por la administración de rHuEPO en grados variables. En otra forma de realización se usa aspirina en combinación con rHuEPO que muestra interacción sinérgica y normaliza la reactividad de plaquetas inducida por rHuEPO con mejor seguridad en términos de hemorragia. En otra forma de realización, se proporciona una combinación de rHuEPO con uno o dos agentes antiplaquetarios mecanísticamente diferentes para el tratamiento curativo y profiláctico de pacientes de enfermedad renal crónica. En el presente documento se divulga una combinación de uno o más agentes antiplaquetarios adecuados con un agente estimulante de eritropoyesis adecuado, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y trastornos renales crónicos.
En una forma de realización, la combinación de uno o más agente/agentes antiplaquetario(s) y agente estimulante
25 de eritropoyetina usada en dicha combinación se puede formular para administración oral, parenteral o inyectable. La administración inyectable incluye inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Esta combinación de agente/agentes antiplaquetario(s) y eritropoyetina humana recombinante se puede dar simultanea o secuencialmente o a intervalos de tiempo diferentes según el requisito de la dosis. La combinación de la invención se puede administrar sola, pero uno o ambos elementos generalmente se administran con excipientes, diluyentes o soportes farmacéuticos adecuados seleccionados con respecto a la vía pretendida de administración como se sabe en la técnica.
En una forma de realización preferida, los agentes antiplaquetarios tal como clopidogrel o su sal farmacéuticamente
35 aceptable tal como bisulfato de clopidogrel, besilato de clopidogrel, clorhidrato de clopidogrel y bromhidrato de clopidogrel se administra por vía oral o través de la ruta parenteral.
En una forma de realización, las sales de clopidogrel se pueden dar dos veces al día o una vez al día, preferiblemente, una vez al día. La cantidad de dosis de clopidogrel o su sal farmacéuticamente aceptable tal como besilato de clopidogrel está en el intervalo desde 5 mg a 600 mg, más preferiblemente menor que o igual a 75 mg en pacientes dado bien en una única dosis o dividida en múltiples dosis dependiendo de la necesidad del paciente. Se apreciará que la cantidad de dosis también dependerá de la gravedad del estado de enfermedad en un paciente.
En una forma de realización el agente antiplaquetario aspirina se administra por vía oral o a través de la ruta
45 parenteral. La aspirina se puede dar dos veces al día o una vez al día, preferiblemente una vez al día. La cantidad de dosis de aspirina está en el intervalo de 25 a 100 mg en el paciente. Sin embargo, la cantidad de dosis depende de la gravedad del estado de enfermedad en el paciente.
En otra forma de realización el agente estimulante de eritropoyesis tal como rHuEPO se administra mediante inyección. La tHuEPO se puede dar una vez al mes o tres veces a la semana o una vez a la semana, preferiblemente tres veces a la semana. Sin embargo, la frecuencia de administración de dosis depende del perfil farmacocinético del agente estimulante de eritropoyesis, el agente estimulante de eritropoyesis usado, la gravedad de la enfermedad, el perfil del paciente, etc. Preferiblemente, la cantidad de dosis de rHuEPO que se puede usar está en el intervalo desde 0,5 µg/kg a 50 µg/kg, más preferiblemente de 0,5 µg/kg a 2 µg/kg. La dosis se puede
55 variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se trata.
En otra forma de realización, la cantidad terapéutica adecuada del agente antiplaquetario usado en la combinación es al menos suficiente para reducir la coagulación de la sangre. La cantidad terapéutica adecuada de agente estimulante de eritropoyesis usado en la combinación es al menos suficiente para iniciar la eritropoyesis.
En el presente documento se divulga un kit para el tratamiento de uno o más estados de enfermedad a los que se hace referencia en otro lugar de la especificación. El kit comprende como principios activos una cantidad farmacéuticamente eficaz de agente/agentes antiplaquetario(s) adecuado(s) y un agente estimulante de eritropoyesis. Los principios activos se formulan en la misma o diferente forma farmacéutica para la misma o 65 diferente vía de administración. El kit comprende agente/agentes antiplaquetario(s) adecuado(s), que se formulan como forma oral, parenteral o inyectable y un agente estimulante de la eritropoyesis, que se formula en una forma
imagen6
inyectable. Preferiblemente, el agente/agentes antiplaquetario(s) usado(s) en el kit se formulan para administrarse por inyección.
La presente invención se puede ilustrar además con la ayuda de los siguientes ejemplos que divulgan algunas de las 5 formas de realización de llevar a cabo la invención y no se deben considerar como restricción del ámbito de la invención.
Ejemplo 1: Reactividad de plaquetas aumentada por tratamiento con eritropoyetina
10 Se usaron ratas Wistar machos de seis a ocho semanas de edad y los métodos y procedimientos descritos aquí han sido revisados y aprobados por el Comité de Ética Animal Institucional (IAEC). Se dividieron ratas Wistar macho en grupos [cada grupo contenía 6 animales (n=6)]. Los animales control recibieron vehículo solo (solución salina normal de NaCl al 0,9% p/v), los grupos de tratamiento recibieron tres dosis consecutivas de eritropoyetina humana recombinante (25 y 50 µg/kg, s.c.) en un intervalo de 24 horas. Se realizó la recogida de sangre a las 48 horas
15 después de la última inyección de eritropoyetina en tubos con citrato. Se separó el plasma rico en plaquetas (PRP). Se realizó la determinación de la agregación de plaquetas ex vivo usando 1) ADP como agente inductor de la agregación 2) ácido araquidónico como agente inductor de la agregación, 3) trombina como agente inductor de agregación y 4) colágeno como agente inductor de agregación. La agregación de plaquetas se realizó por método turbidométrico usando placas de 96 pocillos de alto rendimiento. Se midió la densidad a 405 nm mediante un lector
20 de placas Spectra Max. Se encontró que rHuEPO causa aumento en la agregación de plaquetas. El aumento en la respuesta de agregación de plaquetas significa aumento en la reactividad de plaquetas cuando se usa la misma concentración de agente de agregación. Cuando se usa concentración constante de agentes de agregación como ADP (1,25 µM), ácido araquidónico (150 µM), trombina (0,0125 UI/ml) y colágeno (0,25 y 0,5 µg/ml), la agregación de plaquetas aumenta al aumentar la concentración de rHuEPO (25 µg/kg, s.c. y 50 µg/kg, s.c, (Fig. 1a, 1b, 1c y 1d).
25 Los resultados se resumen en la tabla 1.
Tabla 1: Efecto de rHuEPO sobre la reactividad de plaquetas
Agentes de agregación
% de agregación de plaquetas
usados
En ratas normales En ratas tratadas con rHuEPO (25 µg/kg, s.c.) En ratas tratadas con rHuEPO (50 µg/kg, s.c.)
ADP (1,25 µM)
40,6±3,2 59,1±3,2 66,4±4,5
Ácido araquidónico (150 µM)
19,4±1,0 50,6±3,1 61,3±3,4
Trombina (0,0125 UI/ml)
14,8±0,6 37,7±3,0 59,5±4,4
Colágeno (0,25 µg/ml)
15,0±1,1 30,5±2,0 45,9±3,2
Colágeno (0,5 µg/ml)
40,4±3,6 56,9±1,7 65,7±1,7
Ejemplo 2: Reducción de la híper-reactividad de plaquetas inducida por rHuEPO en presencia de agentes 30 antiplaquetarios
Se dividieron ratas Wistar macho de seis a ocho semanas de edad en grupos [cada grupo contenía 6 animales (n=6)]. Los animales control recibieron vehículo solo (solución salina normal de NaCl al 0,9% p/v), los grupos de tratamiento recibieron tres dosis consecutivas de eritropoyetina humana recombinante (25 µg/kg, s.c.) en un 35 intervalo de 24 horas. Se dosificaron aspirina (75 mg/kg/kg, p.o.) y clopidogrel (2,5 mg/kg, p.o.) individualmente y en combinación entre sí a los grupos respectivos a las 48 horas después de la última inyección de eritropoyetina. La recogida de sangre se realizó después de 2 horas del tratamiento antiplaquetario. Se separó el plasma rico en plaquetas (PRP). Se realizó la determinación de la agregación de plaquetas ex vivo usando 1) ADP como agente inductor de la agregación 2) ácido araquidónico como agente inductor de la agregación, 3) trombina como agente
40 inductor de agregación y 4) colágeno como agente inductor de agregación. Cuando se usa concentración constante de agentes de agregación como ADP (1,25 µM), ácido araquidónico (150 µM), trombina (0,0125 UI/ml) y colágeno (0,25 y 0,5 µg/ml), sobre la administración de clopidogrel (2,5 mg/ml, p.o.) a ratas tratadas con rHuEPO (25 µg/kg, s.c.), la respuesta de agregación de plaquetas se normaliza (Fig. 2a, 2b, 2c y 2d). La ad ministración de aspirina (75 mg/kg/p.o.) a estos animales normaliza más las plaquetas híper-reactivas. Los resultados se resumen en la tabla 2.
45
Tabla 2: efecto de clopidogrel y aspirina sobre la reactividad de plaquetas inducidas con rHuEPO
Agentes de agregación usados
% de agregación de plaquetas
En ratas normales
En ratas tratadas con rHuEPO (25 µg/kg, s.c.) rHuEPO (25 µg/kg, s.c.) y clopidogrel (2,5 mg/kg p.o.) rHuEPO (25 µg/kg, s.c.) y clopidogrel (2,5 mg/kg p.o.) y aspirina (75 mg/kg/p.o.)
ADP (1,25 µM)
39,3±2,5 59,5±1,4 24,1±1,3 22,6±1,2
Ácido araquidónico (150 µM)
18,25±1,7 44,4±2,5 8,5±0,5 6,5±0,2
Trombina (0,0125 UI/ml)
27,7±2,3 70,8±1,0 49,52±2,51 36,69±1,48
imagen7
Ejemplo 3: Reducción en sucesos de hemorragia cuando se usa combinación de rHuEPO y agentes antiplaquetarios
5 Se dividieron ratas Wistar macho de seis a ocho semanas de edad en grupos [cada grupo contenía 6 animales (n=6)]. Los animales control recibieron vehículo solo (solución salina normal de NaCl al 0,9% p/v), los grupos de tratamiento recibieron tres dosis consecutivas de eritropoyetina humana recombinante (25 µg/kg, s.c.) en un intervalo de 24 horas. Se dosificaron aspirina (75 mg/kg/kg, p.o.) y clopidogrel (2,5 mg/kg, p.o.) individualmente y en combinación entre sí a los grupos respectivos a las 48 horas después de la última inyección de eritropoyetina. Se
10 realizó un experimento de tiempo de hemorragia usando la prueba de transacción de la cola. Cuando se usan clopidogrel y aspirina en combinación, aumenta el tiempo de hemorragia comparado con el normal. Cuando se administra rHuEPO con combinación de clopidogrel y aspirina, reduce significativamente este tiempo de hemorragia aumentado en ratas Wistar (Fig. 3). Se encuentra el mismo efecto con clopidogrel y aspirina, cuando se administran individualmente con rHuEPO. Los resultados se resumen en la tabla 3.
15
Tabla 3: Efecto de rHuEPO sobre el tiempo de hemorragia, cuando se combina con clopidogrel y aspirina
Control normal
Clopidogrel (2,5 mpk) y aspirina (75 mpk) rHuEPO (25 µg/kg, s.c.) rHuEPO (25 µg/kg, s.c.) y aspirina (75 mpk) rHuEPO (25 µg/kg, s.c.) y clopidogrel (2,5 mpk) rHuEPO (25 µg/kg, s.c.), aspirina (75 mpk) y clopidogrel (2,5 mpk)
Tiempo de hemorragia (en segundos)
278±33,4 740±47,5 165±28,1 485,0±18,0 295,0±18,0 511,7±17,6
Ejemplo 4: Inversión de la híper-reactividad de plaquetas inducida por rHuEPO usando combinación de rHuEPO y agente antiplaquetario en modelo de rata de enfermedad renal crónica
20 Se usaron ratas Wistar machos de seis a ocho semanas de edad y los métodos y procedimientos descritos aquí han sido revisados y aprobados por el Comité de Ética Animal Institucional (IAEC). Se usaron dosis terapéuticas humanas de rHuEPO en ratas y la misma frecuencia de administración que en seres humanos (Kirkeby A et al., Thromb Haemost, 2008;99:720-728). Se ha realizado una nefrectomía 5/6 en ratas Wistar macho (Toba H et al.,
25 European Journal of Pharmacology 656, 2011, 81-87) y se ha empezado el tratamiento después de un mes de la nefrectomía.
Las ratas se dividieron en 5 grupos (n=6):
30 1) un grupo control, que recibió una operación fingida (control de referencia); 2) un grupo nefrectomizado 5/6 (NPX), con los polos superior e inferior del riñón izquierdo eliminados y después de una semana el riñón derecho entero con anestesia (NPX vehículo); 3) un grupo nefrectomizado 5/6 + rHuEPO, nefrectomizado e inyectado con rHuEPO a 500 UI/kg 3 veces a la semana por vía intravenosa (i.v.) durante 4 semanas (NPX+EPO); 35 4) un grupo nefrectomizado 5/6 + rHuEPO + clopidogrel, nefrectomizado y administrado con rHuEPO (500 UI/kg) + clopidogrel (10 mg/kg) 3 veces a la semana por vía intravenosa (i.v.) durante 4 semanas 5) un grupo nefrectomizado 5/6 + clopidogrel, nefrectomizado y administrado con rHuEPO (500 UI/kg) + clopidogrel (10 mg/kg) 3 veces a la semana por vía intravenosa (i.v.) durante 4 semanas.
40 Después de 4 semanas de tratamiento, se recogieron muestras de sangre a través de la ruta retro-orbital en tubos que contenían citrato trisódico al 3,8% para recogida de plasma rico en plaquetas (PRP) para estudios de agregación de plaquetas inducida por ADP. También se recogieron muestras de sangre para análisis hematológico en tubos que contenían EDTA al 5%. Se usaron muestras de suero para la medida de varios biomarcadores renales tal como creatinina, urea, ácido úrico, nitrógeno de urea en sangre y proteína total.
45 El aumento en la respuesta de agregación de plaquetas significa aumento en la reactividad de plaquetas cuando se usa la misma concentración de agente de agregación. Cuando se usa concentración constante de agentes de agregación como ADP (2,5 µM), la agregación de plaquetas aumenta con rHuEPO. Cuando se usa concentración constante de agentes de agregación como ADP (2,25 µM), en la administración de rHuEPO (500 UI/kg) + clopidogrel
50 (10 mg/kg) 3 veces a la semana por vía intravenosa (i.v.) durante 4 semanas en ratas nefrectomizadas, la respuesta de agregación de plaquetas se revierte (Fig. 4). Los resultados se resumen en la tabla 4.
Tabla 4:
Agregación de plaquetas ex vivo usando ADP 2,5 µM en ratas nefrectomizadas5/6
imagen8
Grupos
Agregación de plaquetas (%)
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
24,2 2,4
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
28,7 5,5
EPO 500 UI/kg i.v.
55 10,7
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
-1,9 1,1
Clopi 10 mg/kg, i.v.
-2 1,2
Ejemplo 5: rHuEPO mejora los parámetros hematológicos en combinación con agente antiplaquetario, así como solo en modelo de rata de enfermedad renal crónica
Hubo un aumento en el recuento de GR, hemoglobina y hematocrito cuando rHuEPO se usa sola y en combinación con agente antiplaquetario 3 veces a la semana por vía intravenosa (i.v.) durante 4 semanas en ratas nefrectomizadas (Fig. 5a, 5b y 5 c). Los resultados se resumen en la tabla 5a, 5b y 5 c.
Tabla 5a:
Efectos del tratamiento con fármacos en el recuento de glóbulos rojos (GR) en ratas nefrectomizadas5/6
Grupos
Recuento de GR (106/µl)
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
8,46 0,15
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
7,27 0,01
EPO 500 UI/kg i.v.
11,13 0,03
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
11,2 0,06
Clopi 10 mg/kg, i.v.
8,52 0,19
Tabla 5b:
Efectos del tratamiento con fármacos en hemoglobina (Hb) en ratas nefrectomizadas 5/6
Grupos
Hemoglobina (g/dl)
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
14,68 0,21
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
13,17 0,03
EPO 500 UI/kg i.v.
20,4 0,47
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
21,1 0,25
Clopi 10 mg/kg, i.v.
14,77 0,22
Tabla 5c:
Efectos del tratamiento con fármacos en hematocrito (HCT) en ratas nefrectomizadas 5/6
Grupos
Hematocrito (%)
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
45,52 0,57
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
40,6 0,36
EPO 500 UI/kg i.v.
62,3 1,45
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
63,93 0,69
Clopi 10 mg/kg, i.v.
46,07 0,52
15 Ejemplo 6: El tratamiento de rHuEPO sola empeora la función renal que ha sido evidente examinando los biomarcadores renales mientras que rHuEPO en combinación con un agente antiplaquetario mejora la función renal en modelo en rata de enfermedad renal crónica
Hubo aumento en la creatinina en suero, urea en suero, ácido úrico en suero, nitrógeno ureico en sangre, y
20 disminución en la proteína total en suero en animales nefrectomizados. Sorprendentemente, hubo aumento adicional en creatinina en suero, urea en suero, ácido úrico en suero, nitrógeno ureico en sangre en ratas nefrectomizadas + tratadas con rHuEPO que es indicativo de empeoramiento de la función renal tras el tratamiento con rHuEPO. Hubo mejora en la función renal cuando se ha dado una combinación de rHuEPO y un agente antiplaquetario 3 veces a la semana por vía intravenosa (i.v.) durante 4 semanas en ratas nefrectomizadas (Fig. 6a, 6b, 6c, 6d y 6e). Los
25 resultados se resumen en la tabla 6a, 6b, 6c, 6d y 6e.
Tabla 6a:
Efectos del tratamiento con fármacos en la creatinina en suero en ratas nefrectomizadas 5/6
Grupos
Creatinina en suero mg/dl
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
0,29 0,02
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
0,55 0,002
EPO 500 UI/kg i.v.
0,74 0,02
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
0,63 0,002
Tabla 6b:
Efectos del tratamiento con fármacos en urea en suero en ratas nefrectomizadas 5/6
Grupos
Urea en suero mg/dl
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
45,8 1,56
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
85,67 1,76
EPO 500 UI/kg i.v.
134,33 10,81
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
103,67 1,76
Tabla 6c:
Efectos del tratamiento con fármacos en ácido úrico en suero en ratas nefrectomizadas 5/6
Grupos
Ácido úrico en suero mg/dl
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
0,63 0,02
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
0,77 0,01
EPO 500 UI/kg i.v.
1,4 0,21
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
0,91 0,12
Tabla 6d:
Efectos del tratamiento con fármacos en nitrógeno ureico en sangre (BUN) en ratas nefrectomizadas 5/6
Grupos
Nitrógeno ureico en sangre mg/dl
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
21,4 0,78
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
40,6 0,87
EPO 500 UI/kg i.v.
64,33 5,7
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
48,33 0,88
Tabla 6e:
Efectos del tratamiento con fármacos en proteína total (PT) en ratas nefrectomizadas 5/6
Grupos
Urea en suero g/dl
Media
EEM
Control de referencia (2 ml/kg, i.v.)
6,68 0,05
Vehículo NPX (2 ml/kg, i.v.)
6,07 0,03
EPO 500 UI/kg i.v.
6,13 0,09
EPO 500 UI + Clopi 10 mg, i.v.
6,43 0,03

Claims (9)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC que comprende un
    agente antiplaquetario o su sal farmacéuticamente aceptable y un agente estimulante de eritropoyesis. 5
  2. 2. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en la reivindicación 1 en donde los agentes antiplaquetarios se seleccionan de clopidogrel, aspirina, prasugrel o sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas.
    10 3. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en la reivindicación 1 en donde la sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel se selecciona de sales de besilato, clorhidrato, bromhidrato, mesilato, tosilato, bisulfato.
  3. 4. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en 15 la reivindicación 1 en donde el agente antiplaquetario es besilato de clopidogrel.
  4. 5. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el agente estimulante de eritropoyesis se selecciona de eritropoyetina humana recombinante, darbepoetina; PEG-eritropoyetina humana recombinante y PEG-darbepoetina.
    20
  5. 6. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende una cantidad terapéutica eficaz de clopidogrel o sus sales farmacéuticamente aceptables y eritropoyetina humana recombinante en una proporción sinérgica.
    25 7. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la cantidad terapéutica de clopidogrel o sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de 5 a 300 mg.
  6. 8. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en
    30 cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la cantidad terapéutica de clopidogrel se selecciona de 5 a 75 mg.
  7. 9. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en
    cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la cantidad terapéutica de eritropoyetina humana 35 recombinante se selecciona de 0,5 µg/kg a 50 µg/kg.
  8. 10. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en la reivindicación 9 en donde la cantidad terapéutica de eritropoyetina humana recombinante se selecciona de 0,5 µg/kg a 2 µg/kg.
    40
  9. 11. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde los agentes antiplaquetarios se administran por vía oral.
    45 12. La composición para su uso en el tratamiento de la función renal en pacientes de ERC como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde los agentes antiplaquetarios se administran por vía parenteral.
    11
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